Serdexmethylphenidate و Dexmethylphenidate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی: از مصرف آن در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی شناخته شده، کاردیومیوپاتی، آریتمی های جدی قلبی، بیماری عروق کرونر، یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری شود. (5.2) افزایش فشار خون و ضربان قلب: فشار خون و نبض را کنترل کنید. (5.3) واکنش های نامطلوب روانپزشکی: قبل از شروع AZSTARYS، بیماران را از نظر عوامل خطر برای ایجاد دوره مانیک غربال کنید. در صورت بروز علائم روان پریشی یا شیدایی، قطع مصرف AZSTARYS را در نظر بگیرید. (5.4) پریاپیسم: اگر نعوظ غیرطبیعی یا مکرر و دردناک رخ دهد، بیماران باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. (5.5) واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود: مشاهده دقیق تغییرات دیجیتال در طول درمان AZSTARYS با محرک‌های ADHD ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیمارانی که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی ایجاد می کنند مناسب باشد. (5.6) سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال: قد و وزن را در فواصل زمانی مناسب در بیماران اطفال پایش کنید. (5.7) گلوکوم حاد زاویه بسته: بیماران تحت درمان با AZSTARYS که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند. (5.8) افزایش فشار داخل چشم (IOP) و گلوکوم: AZSTARYS را برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم فقط در صورتی تجویز کنید که منافع درمان بیشتر از خطر باشد. بیماران با سابقه افزایش فشار داخل چشم یا گلوکوم با زاویه باز را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (5.9) تیک های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت: قبل از شروع AZSTARYS، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. به طور منظم بیماران را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت تحت نظر بگیرید. در صورت مناسب بودن بالینی، درمان را قطع کنید. (5.10)

5.1 سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد AZSTARYS پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء استفاده دارد. استفاده از AZSTARYS افراد را در معرض خطرات سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد که می تواند منجر به ایجاد یک اختلال مصرف مواد از جمله اعتیاد شود. AZSTARYS را می توان برای استفاده غیرپزشکی به کانال ها یا توزیع غیرقانونی هدایت کرد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید]. استفاده نادرست و سوء استفاده از محرک های CNS، از جمله AZSTARYS، می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]، و این خطر با دوزهای بالاتر یا روش های تجویز تایید نشده، مانند خرخر کردن یا تزریق، افزایش می یابد. قبل از تجویز AZSTARYS، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را ارزیابی کنید. به بیماران و خانواده های آنها در مورد این خطرات و دفع صحیح هر گونه داروی استفاده نشده آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید که AZSTARYS را در مکانی امن و ترجیحاً قفل شده نگهداری کنند و به بیماران آموزش دهید که از دادن AZSTARYS به دیگران خودداری کنند. در طول درمان AZSTARYS، خطر سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد هر بیمار را مجدداً ارزیابی کنید و مرتباً علائم و نشانه‌های سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد را بررسی کنید.

5.2 خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی مرگ ناگهانی در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختاری قلبی یا سایر بیماری های جدی قلبی که با دوز توصیه شده ADHD تحت درمان با محرک های CNS قرار گرفتند، گزارش شده است. از مصرف AZSTARYS در بیماران مبتلا به ناهنجاری های ساختمانی شناخته شده قلبی، کاردیومیوپاتی، آریتمی قلبی جدی، بیماری عروق کرونر یا سایر بیماری های جدی قلبی خودداری کنید.

5.3 افزایش فشار خون و ضربان قلب محرک های CNS باعث افزایش فشار خون (میانگین افزایش تقریباً 2 تا 4 میلی متر جیوه) و ضربان قلب (افزایش متوسط ​​تقریباً 3 تا 6 ضربه در دقیقه) می شوند. برخی از بیماران ممکن است افزایش بیشتری داشته باشند. تمام بیماران تحت درمان با AZSTARYS را از نظر فشار خون بالا و تاکی کاردی تحت نظر بگیرید.

5.4 واکنش های نامطلوب روانپزشکی تشدید سایکوز از قبل موجود محرک های CNS ممکن است علائم اختلال رفتاری و اختلال فکری را در بیماران مبتلا به اختلال روانپریشی از قبل موجود تشدید کند. القای یک دوره شیدایی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی، محرک‌های CNS ممکن است باعث ایجاد یک دوره شیدایی یا خلقی مختلط در بیماران شود. قبل از شروع درمان با AZSTARYS، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به دوره شیدایی (مانند همبودی یا سابقه علائم افسردگی یا سابقه خانوادگی خودکشی، اختلال دوقطبی یا افسردگی) غربال کنید. علائم جدید روان پریشی یا شیدایی محرک های CNS، در دوز توصیه شده، ممکن است علائم روان پریشی یا شیدایی (مانند توهم، تفکر هذیانی، یا شیدایی) را در بیماران بدون سابقه قبلی بیماری روان پریشی یا شیدایی ایجاد کنند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از چندین مطالعه کوتاه‌مدت و کنترل‌شده با دارونما درباره محرک‌های CNS، علائم روان‌پریشی یا شیدایی در تقریباً 0.1٪ از بیماران تحت درمان با محرک CNS رخ داد، در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما. در صورت بروز چنین علائمی، قطع مصرف AZSTARYS را در نظر بگیرید.

5.5 پریاپیسم نعوظ های طولانی و دردناکی که گاهی نیاز به مداخله جراحی دارند، با استفاده از متیل فنیدات در بیماران مرد بزرگسال و اطفال گزارش شده است. اگرچه پریاپیسم با شروع متیل فنیدات گزارش نشد، اما پس از مدتی با متیل فنیدات، اغلب به دنبال افزایش دوز، ایجاد شد. پریاپیسم همچنین در طول ترک متیل فنیدات (تعطیلات دارویی یا در طول قطع مصرف) رخ داد. بیماران تحت درمان با AZSTARYS که دچار نعوظ غیرطبیعی یا مکرر و دردناک می شوند، باید فورا به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.6 واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، محرک های CNS مورد استفاده برای درمان ADHD، از جمله AZSTARYS، با واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، مرتبط هستند. علائم و نشانه ها معمولا متناوب و خفیف هستند. با این حال، عواقب شامل زخم دیجیتال و / یا تجزیه بافت نرم است. اثرات واسکولوپاتی محیطی، از جمله پدیده رینود، در گزارش های پس از بازاریابی و در دوز درمانی محرک های CNS در تمام گروه های سنی در طول دوره درمان مشاهده شد. علائم و نشانه ها عموماً پس از کاهش دوز یا قطع محرک CNS بهبود یافتند. مشاهده دقیق تغییرات دیجیتال در طول درمان با AZSTARYS ضروری است. ارزیابی بالینی بیشتر (به عنوان مثال، ارجاع روماتولوژی) ممکن است برای بیماران تحت درمان با AZSTARYS که علائم یا علائم واسکولوپاتی محیطی ایجاد می کنند مناسب باشد.

5.7 سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال AZSTARYS برای استفاده تایید نشده است و در بیماران کودکان زیر 6 سال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. محرک های CNS با کاهش وزن و کاهش سرعت رشد در بیماران اطفال مرتبط است. در یک مطالعه ایمنی طولانی مدت و با برچسب باز با AZSTARYS که در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به ADHD انجام شد، به طور متوسط ​​در مقایسه با بیماران کودکان هم سن و جنس، افزایش کمتر از حد انتظار در قد و وزن مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. رشد (وزن و قد) را در بیماران اطفال تحت درمان با AZSTARYS به دقت کنترل کنید. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا قد یا وزن نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند.

5.8 گلوکوم حاد زاویه بسته گزارش هایی از گلوکوم زاویه بسته همراه با درمان متیل فنیدات گزارش شده است. اگرچه مکانیسم مشخص نیست، بیماران تحت درمان با AZSTARYS که در معرض خطر ابتلا به گلوکوم حاد زاویه بسته هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دوربینی قابل توجه) باید توسط چشم پزشک ارزیابی شوند.

5.9 افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم گزارش هایی از افزایش فشار داخل چشم (IOP) مرتبط با درمان متیل فنیدات گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. AZSTARYS را برای بیماران مبتلا به گلوکوم با زاویه باز یا افزایش غیرطبیعی فشار داخل چشم فقط در صورتی تجویز کنید که منافع درمان بیشتر از خطر باشد. بیماران تحت درمان با AZSTARYS با سابقه افزایش غیرطبیعی IOP یا گلوکوم با زاویه باز را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.10 تیک‌های حرکتی و کلامی و تشدید سندرم تورت محرک‌های CNS، از جمله متیل فنیدیت، با شروع یا تشدید تیک‌های حرکتی و کلامی مرتبط است. بدتر شدن سندرم تورت نیز گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از شروع AZSTARYS، سابقه خانوادگی را ارزیابی کنید و بیماران را از نظر تیک یا سندرم تورت ارزیابی بالینی کنید. به طور منظم بیماران تحت درمان با AZSTARYS را از نظر ظهور یا بدتر شدن تیک یا سندرم تورت تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم درمان را قطع کنید.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: سوء استفاده، سوء استفاده و اعتیاد [به هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) در جعبه مراجعه کنید، و سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2، 9.3)] حساسیت مفرط شناخته شده به متیل فنیدیت یا سایر مواد تشکیل دهنده AZSTARYS [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] خطرات برای بیماران مبتلا به بیماری جدی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] افزایش فشار خون و ضربان قلب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] واکنش های نامطلوب روانپزشکی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] بیماری های محیطی، بیماری های محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] سرکوب طولانی مدت رشد در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] گلوکوم حاد زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] افزایش فشار داخل چشم و گلوکوم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] تیک‌های حرکتی و کلامی و بدتر شدن سندرم تورت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مبنی بر داده‌های دیگر مراجعه کنید] (5). محصولات متیل فنیدیت، شایع ترین (> 5٪ و دو برابر میزان دارونما) عوارض جانبی اشتها هستند. کاهش، بی خوابی، تهوع، استفراغ، سوء هاضمه، درد شکم، کاهش وزن، اضطراب، سرگیجه، تحریک پذیری، بی تحرکی، تاکی کاردی و فشار خون افزایش یافت. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Corium، LLC با شماره 1-855-253-2407 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی در مطالعات با سایر محصولات متیل فنیدیت در بیماران اطفال و بزرگسالان مبتلا به ADHD معمولاً (≥ 5٪ از گروه متیل فنیدات و حداقل دو برابر میزان گروه دارونما) واکنش های نامطلوب از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما محصولات متیل فنیدات شامل: کاهش اشتها، کاهش وزن، حالت تهوع، درد شکم، سوء هاضمه، استفراغ، بی خوابی، اضطراب، بی ثباتی، تحریک پذیری، سرگیجه، افزایش فشار خون و تاکی کاردی. عوارض جانبی در مطالعات با AZSTARYS در بیماران اطفال (6 تا 12 سال) با ADHD مطالعه کوتاه مدت یک مطالعه کوتاه مدت که بر روی بیماران کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به ADHD انجام شد شامل یک مرحله بهینه سازی دوز 3 هفته ای، برچسب باز، بود که در آن 1 تا 1 بیمار توسط AZSTA5، به دنبال آن 1=1 بیمار دریافت کردند. فاز کنترل شده دوسوکور که در آن بیماران به صورت تصادفی انتخاب شدند AZSTARYS را ادامه دهید (74=n) یا به دارونما بروید (76=n). به دلیل طراحی مطالعه، نرخ واکنش نامطلوب گزارش شده را نمی توان برای پیش بینی نرخ هایی که ممکن است در عمل بالینی انتظار می رود استفاده کرد. مطالعه بلندمدت یک مطالعه ایمنی طولانی مدت و با برچسب باز در کودکان 6 تا 12 ساله مبتلا به ADHD انجام شد که یا مطالعه کوتاه مدت را تکمیل کردند یا بیماران جدید بودند. این مطالعه شامل یک مرحله بهینه‌سازی دوز 3 هفته‌ای برای بیمارانی بود که اخیراً با AZSTARYS درمان نشده‌اند و سپس یک مرحله درمان 12 ماهه برای همه بیماران انجام شد که طی آن 238 بیمار AZSTARYS برچسب باز دریافت کردند و داده‌های ایمنی قابل ارزیابی داشتند. در مجموع 154 بیمار به مدت 12 ماه تحت درمان قرار گرفتند. به دلیل طراحی بدون برچسب و کنترل نشده این مطالعه، نرخ واکنش نامطلوب گزارش شده را نمی توان از نظر رابطه علّی با درمان AZSTARYS ارزیابی کرد. برای تنظیم رشد نرمال، z-score به دست آمد (در انحراف استاندارد [SD] اندازه گیری شد). z- نمرات برای رشد طبیعی کودکان و نوجوانان با مقایسه با استانداردهای جمعیتی همسان با سن و جنس عادی می شود. تغییر امتیاز z کمتر از 0.5 SD از نظر بالینی قابل توجه نیست. در این مطالعه، میانگین افزایش وزن از پایه تا ماه دوازدهم در بین تکمیل کنندگان مطالعه 3.4 کیلوگرم بود. میانگین تغییر در امتیاز z از پایه تا ماه 12 - 0.20 بود که نشان دهنده افزایش کمتر از حد انتظار در وزن بدن در مقایسه با کودکان هم سن و جنس است. بیشتر کاهش وزن z-score در 4 ماه اول درمان رخ داد. میانگین افزایش قد از پایه تا ماه 12 در بین تکمیل کنندگان 4.9 سانتی متر بود. با استفاده از همان تجزیه و تحلیل z-score برای قد، میانگین تغییر در z-score از پایه تا ماه 12 - 0.21 بود که نشان دهنده افزایش کمتر از حد انتظار در قد در مقایسه با بیماران اطفال هم سن و جنس است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید محصولات متیل فنیدیت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی به شرح زیر است: اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک اختلالات قلبی: آنژین صدری، برادی کاردی، اکستراسیستول، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول بطنی، تپش قلب، افزایش ضربان قلب، اختلالات بینایی تراپیکولار، افزایش ضربان قلب، اختلالات بینایی تراپیکولار. اختلال، تاری دید اختلالات عمومی: درد قفسه سینه، ناراحتی قفسه سینه، هیپرتکسی اختلالات گوارشی: خشکی دهان اختلالات کبدی صفراوی: آسیب سلولی کبدی، نارسایی حاد کبدی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط مانند آنژیوادم، واکنش‌های آنافیلاکتیک، تورم گوش، بیماری‌های بولوز، التهاب گوش، بیماری‌های بولوز، بولوز، التهاب گوش فوران ها و اگزانتماها تحقیقات NEC: آلکالین فسفاتاز افزایش یافت، بیلی روبین افزایش یافت، آنزیم کبدی افزایش یافت، تعداد پلاکت ها کاهش یافت، تعداد گلبول های سفید غیرطبیعی اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان: آرترالژی، میالژی، انقباض عضلانی، رابدومیولیز، گرفتگی عضلانی سیستم عصبی: تشنج، تشنج بزرگ، دیسکینزی، سندرم سروتونین در ترکیب با داروهای سروتونرژیک، عصبی بودن، سردرد، لرزش، خواب آلودگی، سرگیجه، تیک های حرکتی و کلامی اختلالات روانپزشکی: اختلال در جهت گیری، تغییرات میل جنسی، توهم، توهم شنوایی، توهم بینایی، توهم بینایی، آرمیدگی، بی قراری، لوگویتان، بی قراری اختلالات بافتی: آلوپسی، اریتم، هیپرهیدروزیس دستگاه ادراری تناسلی: پریاپیسم اختلالات عروقی: پدیده رینود

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ADHD از جمله AZSTARYS قرار گرفته اند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای محرک های روانی به شماره 2388-866-961-1 ثبت نام کنند. خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از AZSTARYS در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. با این حال، AZSTARYS حاوی دگز متیل فنیدات و سردکس متیل فنیدات، یک پیش داروی دکس متیل فنیدات است. دکس متیل فنیدات انانتیومر d-threo متیل فنیدات راسمیک است. مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد استفاده از متیل فنیدات در دوران بارداری، خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. ممکن است خطراتی برای جنین در ارتباط با استفاده از محرک های CNS در دوران بارداری وجود داشته باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها نشان داد که استخوان‌سازی استخوانی جنین با دوزهای 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز دگزمتیل فنیدات هیدروکلراید داده‌شده به بزرگسالان بر اساس سطوح پلاسما، به تأخیر افتاده است. کاهش وزن توله سگ در نرها در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان با تجویز خوراکی دکس متیل فنیدات در موش‌ها در طول بارداری و شیردهی با دوزهای 3 برابر MRHD 40 میلی‌گرم دگز متیل فنیدات هیدروکلراید در روز که به بزرگسالان بر اساس سطوح پلاسما داده می‌شود، مشاهده شد (داده‌ها را ببینید). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی با تجویز خوراکی سردکس متیل فنیدات به خرگوش ها در طول اندام زایی با دوزهای تقریباً 49 برابر MRHD 52 میلی گرم در روز سردکس متیل فنیدات که به بزرگسالان بر اساس سطوح پلاسما داده می شود، شواهدی یافت نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی محرک‌های CNS، مانند AZSTARYS، می‌توانند باعث انقباض عروق و در نتیجه کاهش پرفیوژن جفت شوند. هیچ عارضه جانبی جنینی و/یا نوزادی با استفاده از دوزهای درمانی متیل فنیدات در دوران بارداری گزارش نشده است. با این حال، زایمان زودرس و نوزادان کم وزن در مادران وابسته به آمفتامین گزارش شده است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین که در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد، دگز متیل فنیدات هیدروکلراید به ترتیب تا 20 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری ها در مطالعه موش یا خرگوش یافت نشد. با این حال، تاخیر در استخوان سازی اسکلتی جنین در بالاترین سطح دوز در موش مشاهده شد. هنگامی که دکس متیل فنیدات هیدروکلراید در طول بارداری و شیردهی در دوزهای حداکثر 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش ها داده شد، افزایش وزن بدن پس از شیرگیری در فرزندان نر در بالاترین دوز کاهش یافت، اما هیچ اثر دیگری بر رشد پس از زایمان مشاهده نشد. در بالاترین دوزهای آزمایش‌شده، سطوح پلاسمایی [ناحیه زیر منحنی‌ها (AUCs)] دکس‌متیل فنیدات در موش‌های باردار و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً ۳ و ۱ برابر، در بزرگسالان دوز ۴۰ میلی‌گرم در روز دگز متیل فنیدات هیدروکلراید بود. نشان داده شده است که راسمیک متیل فنیدات هیدروکلراید باعث ایجاد ناهنجاری ها (افزایش بروز اسپینا بیفیدا جنینی) در خرگوش ها می شود که در دوزهای 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در سراسر اندام زایی تجویز شود. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با تجویز خوراکی سردکس متیل فنیدات در خرگوش در طول اندام زایی با دوزهای حداکثر 374 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ مدرکی از اثرات رشدی یافت نشد. در بالاترین دوز آزمایش شده، سطح پلاسمایی [ناحیه زیر منحنی (AUC)] سردکس متیل فنیدات در خرگوش های باردار تقریباً 49 برابر در بزرگسالان بود که با دوز 52 میلی گرم در روز سردکس متیل فنیدات مصرف می شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سردکس متیل فنیدات در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. دکس متیل فنیدات انانتیومر d-threo متیل فنیدات راسمیک است. ادبیات منتشر شده محدود، بر اساس نمونه‌گیری شیر از هفت مادر گزارش می‌دهد که متیل فنیدات در شیر انسان وجود دارد، که منجر به دوزهای 0.16٪ تا 0.7٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 1.1 و 2.7 می‌شود. هیچ گزارشی از اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اثری بر تولید شیر وجود ندارد. اثرات رشد عصبی طولانی مدت بر روی نوزادان از قرار گرفتن در معرض محرک ناشناخته است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AZSTARYS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از AZSTARYS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی شیرخواران شیرده را از نظر واکنش های نامطلوب مانند بی قراری، بی اشتهایی و کاهش افزایش وزن تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AZSTARYS در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. در مطالعاتی که محصولات متیل فنیدیت طولانی رهش را ارزیابی کردند، بیماران 4 تا کمتر از 6 سال در معرض متیل فنیدات سیستمیک بالاتری نسبت به بیماران اطفال مسن با دوز مشابه داشتند. بیماران اطفال 4 تا <6 سال نیز بروز عوارض جانبی بالاتری از جمله کاهش وزن داشتند. ایمنی و اثربخشی AZSTARYS در کودکان 6 تا 17 ساله برای درمان ADHD ثابت شده است. استفاده از AZSTARYS در بیماران 6 تا 12 ساله توسط یک کارآزمایی گروهی موازی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در 155 بیمار کودک مبتلا به ADHD و یک کارآزمایی ایمنی طولانی مدت 12 ماهه بر روی 238 بیمار پشتیبانی می شود [به عوارض جانبی (14.1) مراجعه کنید. استفاده از AZSTARYS در بیماران اطفال 13 تا 17 ساله با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک اضافی که نمایه‌های مشابه غلظت پلاسمایی دکس‌متیل فنیدات را در نوجوانان و بزرگسالان پس از تجویز همان دوز از AZSTARYS نشان می‌دهد، پشتیبانی می‌شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. سرکوب طولانی مدت رشد باید در طول درمان با محرک ها از جمله AZSTARYS کنترل شود. بیماران اطفال که طبق انتظار رشد نمی کنند یا وزن اضافه نمی کنند ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های تحت درمان با متیل فنیدات راسمیک در اوایل دوره پس از تولد از طریق بلوغ جنسی، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی را در بزرگسالی نشان دادند. کسری در اکتساب یک تکلیف یادگیری خاص فقط در زنان مشاهده شد. دوزهایی که در آنها این یافته ها مشاهده شد، حداقل 3 برابر MRHD 40 میلی گرم در روز دکس متیل فنیدات هیدروکلراید داده شده به کودکان بر اساس mg/m2 است. در مطالعه‌ای که بر روی موش‌های جوان انجام شد، راسمیک متیل فنیدات هیدروکلراید به صورت خوراکی در دوزهای حداکثر 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 9 هفته، از اوایل دوره پس از زایمان (روز 7 پس از زایمان) شروع شد و تا بلوغ جنسی (هفته 10 پس از زایمان) ادامه یافت. هنگامی که این حیوانات به عنوان بزرگسالان (هفته‌های 13 تا 14 پس از زایمان) مورد آزمایش قرار گرفتند، کاهش فعالیت حرکتی خود به خودی در نرها و ماده‌هایی که قبلاً با 50 میلی‌گرم/کیلوگرم راسمیک متیل فنیدات هیدروکلراید راسمیک (تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) از هیدروکلورمید 00 mg/kg/day به هیدروکلراید هیدروکلراید دریافت کرده بودند مشاهده شد. mg/m2 بر اساس] یا بیشتر، و کسری در کسب یک کار یادگیری خاص در زنانی که در معرض بالاترین دوز قرار داشتند (6 برابر MRHD 40 میلی گرم دکس متیل فنیدات هیدروکلراید داده شده به کودکان بر اساس mg/m2) مشاهده شد. سطح بدون تأثیر برای رشد عصبی رفتاری نوجوانان در موش‌ها 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز راسمیک متیل فنیدات هیدروکلراید بود (کمتر از MRHD 40 میلی‌گرم دکس متیل فنیدات هیدروکلراید که به کودکان بر اساس mg/m2 داده می‌شود). اهمیت بالینی اثرات رفتاری طولانی مدت مشاهده شده در موش ناشناخته است. سردکس متیل فنیدات به صورت خوراکی به خرگوش‌های جوان در دوزهای تا 280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 50 برابر MRHD 52 میلی‌گرم در روز سردکس متیل فنیدات که به کودکان بر اساس mg/m2 داده می‌شود) به ترتیب به مدت 6 ماه، از روز 8 بعد از تولد و بلوغ جنسی، تجویز شد. 196). هیچ یافته نامطلوبی در بالاترین دوز سردکس متیل فنیدات مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی AZSTARYS هیچ بیمار 65 سال و بالاتر را شامل نشد.

12.1 Mechanism of Action Serdexmethylphenidate is a prodrug of dexmethylphenidate. Dexmethylphenidate HCl is a central nervous system (CNS) stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

12.2 Pharmacodynamics Dexmethylphenidate Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic d,l- methylphenidate. Methylphenidate blocks the reuptake of norepinephrine and dopamine into the presynaptic neuron and increase the release of these monoamines into the extraneuronal space. In vitro studies with serdexmethylphenidate showed little or no binding of the prodrug to monoaminergic reuptake transporters. Cardiac Electrophysiology The effect of serdexmethylphenidate on QTc interval was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled, human abuse potential study (intranasal administration) in 46 healthy subjects. At a mean concentration 40 times the C max for the highest dose of AZSTARYS (52.3/10.4 mg base equivalent), serdexmethylphenidate does not prolong the QT interval to any clinically relevant extent.

12.3 Pharmacokinetics Serdexmethylphenidate is a prodrug of dexmethylphenidate. Following a single dose administration of 52.3 mg/10.4 mg AZSTARYS and 40 mg of an dexmethylphenidate hydrochloride extended-release (ER) capsule in healthy volunteers under fasted conditions: The mean peak plasma concentration (C max ) of dexmethylphenidate was 14.0 ng/mL and 28.2 ng/mL, respectively; The mean area under concentration curve (AUC) of dexmethylphenidate was 186 hour*ng/mL and 248 hour*ng/mL, respectively. The plasma PK profiles of dexmethylphenidate following administration of AZSTARYS or dexmethylphenidate hydrochloride extended-release (ER) capsule are presented in Figure 1 . Figure 1: Mean Dexmethylphenidate Plasma Concentration-Time Profiles After A Single Dose Administration of AZSTARYS or Dexmethylphenidate Hydrochloride Extended-Release (ER) Capsule in Healthy Adults Under Fasted Conditions Approximate linear PK was demonstrated for dexmethylphenidate following single dose administration of AZSTARYS in the dose range of 26.1 mg/5.2 mg to 52.3 mg/10.4 mg. Steady state of dexmethylphenidate was approached after the third once-daily dose. At steady-state, dexmethylphenidate mean exposures (C max and AUC 0-24h ) were approximately 37% higher relative to a single-dose administration of AZSTARYS. No accumulation of serdexmethylphenidate was observed after once-daily administration of AZSTARYS. The mean relative exposure of serdexmethylphenidate to dexmethylphenidate based on molar concentrations for C max , C min , and AUC 0-24hr was about 101%, 8.5%, and 55.7%, respectively, following multiple once-daily oral dosing under fasted conditions. Absorption Cross-study calculation estimated an absolute oral bioavailability for serdexmethylphenidate of less than 3%. The median time to reach C max of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate (T max ) is about 2 hours following a single dose administration of AZSTARYS under fasted conditions. Following oral administration of serdexmethylphenidate single moiety alone, dexmethylphenidate T max is reached at about 8 hours post dose. Effect of Food No clinically meaningful differences in the exposure of dexmethylphenidate were observed when administered after an overnight fast, with a high-fat, high-caloric meal, or sprinkled onto applesauce or water. The median time to peak plasma concentration (T max ) was lengthened from 2 to 4-4.5 hours in the presence of food. Distribution Plasma protein binding of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate is approximately 56% and 47%, respectively, at 5 µM (about 60-fold higher than the therapeutic concentrations at the highest recommended dose). The mean apparent volume of distribution for serdexmethylphenidate was about 29.3 L/kg after AZSTARYS administration. Dexmethylphenidate shows a mean volume of distribution of 2.65 L/kg after intravenous administration. Elimination The mean plasma terminal elimination half-life of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate in healthy adult subjects was about 5.7 hours and 11.7 hours, respectively, following a single dose of 52.3 mg/10.4 mg AZSTARYS. The mean apparent clearance for serdexmethylphenidate was about 3.6 L/hr/kg after AZSTARYS administration. Dexmethylphenidate was eliminated with a mean clearance of 0.40 L/hr/kg after intravenous administration. Metabolism Serdexmethylphenidate is a prodrug of dexmethylphenidate and is likely converted to dexmethylphenidate mainly in the lower gastrointestinal tract. Enzymes involved in the conversion process are not identified. Dexmethylphenidate is metabolized primarily via de-esterification to d -α-phenyl-piperidine acetic acid (also known as d -ritalinic acid). Ritalinic acid has little or no pharmacological activity. There is no in vivo interconversion to the l-threo -enantiomer observed. Excretion After oral dosing of radiolabeled serdexmethylphenidate in humans, about 62% and 37% of the radioactivity was recovered in urine and feces, respectively. Metabolite ritalinic acid accounted for approximately 63% of the total recovered dose in urine and feces. About 0.4% and 11% of the dose was excreted as unchanged serdexmethylphenidate in the urine and feces, respectively. After oral dosing of radiolabeled racemic methylphenidate in humans, about 90% of the radioactivity was recovered in urine. The main urinary metabolite of racemic d,l -methylphenidate was d,l -ritalinic acid, accountable for approximately 80% of the dose. Urinary excretion of unchanged methylphenidate accounted for 0.5% of an intravenous dose. Specific Populations Sex No significant pharmacokinetic differences based on sex have been observed for AZSTARYS. Race There is insufficient experience with the use of AZSTARYS to detect ethnic variations in pharmacokinetics. Age The shapes of the plasma concentration time profiles for dexmethylphenidate were similar in pediatric patients (6 to 17 years of age) with ADHD and healthy adults. After the same dose administration of AZSTARYS, dexmethylphenidate exposure in pediatric patients (13 to 17 years of age) and adults was about half of that in pediatric patients 6 to 12 years of age. Plasma concentrations of dexmethylphenidate when adjusted for dose and body weight were similar across all age groups. Renal Impairment There is no experience with the use of AZSTARYS in patients with renal impairment. Since renal clearance is not an important route of serdexmethylphenidate or methylphenidate elimination, renal impairment is expected to have little effect on the pharmacokinetics of AZSTARYS. Hepatic Impairment There is no experience with the use of AZSTARYS in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Clinical Studies CYP2D6 substrate : No clinically significant differences in desipramine (CYP2D6 substrate) were observed when co-administered with methylphenidate. In Vitro Studies Alcohol : No clinically significant differences in the rate or amount of release of either serdexmethylphenidate or methylphenidate were observed with alcohol concentrations of 5% and 40%. Cytochrome P450 (CYP) enzymes : Serdexmethylphenidate and methylphenidate do not appear to be substrates, inducers or inhibitors of CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A. Transporters : Serdexmethylphenidate does not appear to be a substrate or inhibitor of P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT2, or MATE1/2-K. Figure 1

Serdexmethylphenidate is a prodrug of dexmethylphenidate. Following a single dose administration of 52.3 mg/10.4 mg AZSTARYS and 40 mg of an dexmethylphenidate hydrochloride extended-release (ER) capsule in healthy volunteers under fasted conditions: The mean peak plasma concentration (C max ) of dexmethylphenidate was 14.0 ng/mL and 28.2 ng/mL, respectively; The mean area under concentration curve (AUC) of dexmethylphenidate was 186 hour*ng/mL and 248 hour*ng/mL, respectively. The plasma PK profiles of dexmethylphenidate following administration of AZSTARYS or dexmethylphenidate hydrochloride extended-release (ER) capsule are presented in Figure 1 . Figure 1: Mean Dexmethylphenidate Plasma Concentration-Time Profiles After A Single Dose Administration of AZSTARYS or Dexmethylphenidate Hydrochloride Extended-Release (ER) Capsule in Healthy Adults Under Fasted Conditions Approximate linear PK was demonstrated for dexmethylphenidate following single dose administration of AZSTARYS in the dose range of 26.1 mg/5.2 mg to 52.3 mg/10.4 mg. Steady state of dexmethylphenidate was approached after the third once-daily dose. At steady-state, dexmethylphenidate mean exposures (C max and AUC 0-24h ) were approximately 37% higher relative to a single-dose administration of AZSTARYS. No accumulation of serdexmethylphenidate was observed after once-daily administration of AZSTARYS. The mean relative exposure of serdexmethylphenidate to dexmethylphenidate based on molar concentrations for C max , C min , and AUC 0-24hr was about 101%, 8.5%, and 55.7%, respectively, following multiple once-daily oral dosing under fasted conditions. Absorption Cross-study calculation estimated an absolute oral bioavailability for serdexmethylphenidate of less than 3%. The median time to reach C max of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate (T max ) is about 2 hours following a single dose administration of AZSTARYS under fasted conditions. Following oral administration of serdexmethylphenidate single moiety alone, dexmethylphenidate T max is reached at about 8 hours post dose. Effect of Food No clinically meaningful differences in the exposure of dexmethylphenidate were observed when administered after an overnight fast, with a high-fat, high-caloric meal, or sprinkled onto applesauce or water. The median time to peak plasma concentration (T max ) was lengthened from 2 to 4-4.5 hours in the presence of food. Distribution Plasma protein binding of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate is approximately 56% and 47%, respectively, at 5 µM (about 60-fold higher than the therapeutic concentrations at the highest recommended dose). The mean apparent volume of distribution for serdexmethylphenidate was about 29.3 L/kg after AZSTARYS administration. Dexmethylphenidate shows a mean volume of distribution of 2.65 L/kg after intravenous administration. Elimination The mean plasma terminal elimination half-life of serdexmethylphenidate and dexmethylphenidate in healthy adult subjects was about 5.7 hours and 11.7 hours, respectively, following a single dose of 52.3 mg/10.4 mg AZSTARYS. The mean apparent clearance for serdexmethylphenidate was about 3.6 L/hr/kg after AZSTARYS administration. Dexmethylphenidate was eliminated with a mean clearance of 0.40 L/hr/kg after intravenous administration. Metabolism Serdexmethylphenidate is a prodrug of dexmethylphenidate and is likely converted to dexmethylphenidate mainly in the lower gastrointestinal tract. Enzymes involved in the conversion process are not identified. Dexmethylphenidate is metabolized primarily via de-esterification to d -α-phenyl-piperidine acetic acid (also known as d -ritalinic acid). Ritalinic acid has little or no pharmacological activity. There is no in vivo interconversion to the l-threo -enantiomer observed. Excretion After oral dosing of radiolabeled serdexmethylphenidate in humans, about 62% and 37% of the radioactivity was recovered in urine and feces, respectively. Metabolite ritalinic acid accounted for approximately 63% of the total recovered dose in urine and feces. About 0.4% and 11% of the dose was excreted as unchanged serdexmethylphenidate in the urine and feces, respectively. After oral dosing of radiolabeled racemic methylphenidate in humans, about 90% of the radioactivity was recovered in urine. The main urinary metabolite of racemic d,l -methylphenidate was d,l -ritalinic acid, accountable for approximately 80% of the dose. Urinary excretion of unchanged methylphenidate accounted for 0.5% of an intravenous dose. Specific Populations Sex No significant pharmacokinetic differences based on sex have been observed for AZSTARYS. Race There is insufficient experience with the use of AZSTARYS to detect ethnic variations in pharmacokinetics. Age The shapes of the plasma concentration time profiles for dexmethylphenidate were similar in pediatric patients (6 to 17 years of age) with ADHD and healthy adults. After the same dose administration of AZSTARYS, dexmethylphenidate exposure in pediatric patients (13 to 17 years of age) and adults was about half of that in pediatric patients 6 to 12 years of age. Plasma concentrations of dexmethylphenidate when adjusted for dose and body weight were similar across all age groups. Renal Impairment There is no experience with the use of AZSTARYS in patients with renal impairment. Since renal clearance is not an important route of serdexmethylphenidate or methylphenidate elimination, renal impairment is expected to have little effect on the pharmacokinetics of AZSTARYS. Hepatic Impairment There is no experience with the use of AZSTARYS in patients with hepatic impairment. Drug Interaction Studies Clinical Studies CYP2D6 substrate : No clinically significant differences in desipramine (CYP2D6 substrate) were observed when co-administered with methylphenidate. In Vitro Studies Alcohol : No clinically significant differences in the rate or amount of release of either serdexmethylphenidate or methylphenidate were observed with alcohol concentrations of 5% and 40%. Cytochrome P450 (CYP) enzymes : Serdexmethylphenidate and methylphenidate do not appear to be substrates, inducers or inhibitors of CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 or 3A. Transporters : Serdexmethylphenidate does not appear to be a substrate or inhibitor of P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT2, or MATE1/2-K. Figure 1