ستملانوتید

بیمارانی را برای درمان انتخاب کنید که دارای تشخیص بالینی HO یا BBS اکتسابی هستند یا از نظر ژنتیکی به کمبود POMC، PCSK1 یا LEPR مشکوک هستند. (2.1) دوز اولیه توصیه شده تزریق زیر جلدی برای: بزرگسالان و بیماران اطفال 4 سال و بالاتر با HO اکتسابی 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) یک بار در روز به مدت 2 هفته است. (2.2) بزرگسالان و بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR 2 میلی گرم (0.2 میلی لیتر) یک بار در روز به مدت 2 هفته است. (2.3) بیماران اطفال 6 تا کمتر از 12 سال با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) یک بار در روز به مدت 2 هفته است. (2.3) بیماران کودکان 2 تا کمتر از 6 سال با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) یک بار در روز به مدت 2 هفته است. (2.4) دوز نگهدارنده توصیه شده برای بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر برای همه موارد 3 میلی گرم (0.3 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود. (2.2، 2.3) دوز نگهدارنده توصیه شده برای بیماران کودکان مبتلا به HO اکتسابی از 4 سال تا کمتر از 6 سال و برای بیماران کودکان مبتلا به کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR در سنین 2 تا کمتر از 6 سال بر اساس وزن بدن تعیین می شود. (2.2، 2.3) برای دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4) برای تیتراسیون و توصیه های تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4، 2.5)

2.1 انتخاب بیمار HO اکتسابی بیمارانی را برای درمان با IMCIVREE که HO کسب کرده اند انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. BBS بیمارانی را برای درمان با IMCIVREE انتخاب کنید که دارای تشخیص بالینی BBS هستند [به مطالعات بالینی (14.2، 14.4) مراجعه کنید. تایید ژنتیکی را در کودکان زیر 6 سال در نظر بگیرید. کمبود POMC، PCSK1 یا LEPR بیمارانی را برای درمان با IMCIVREE انتخاب کنید که از نظر ژنتیکی به کمبود POMC، PCSK1 یا LEPR مشکوک هستند [به مطالعات بالینی (14.3، 14.4) مراجعه کنید]. بیمارانی را با انواع ژن‌های POMC، PCSK1 یا LEPR که در زمینه بالینی بیمار به‌عنوان بیماری‌زا، احتمالاً بیماری‌زا، یا اهمیت نامشخص (VUS) تفسیر می‌شوند، درمان کنید [مطالعات بالینی (14.3، 14.4) را ببینید]. آزمایش مورد تایید FDA برای تشخیص انواع ژن‌های POMC، PCSK1 یا LEPR در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به HO اکتسابی بیماران را از نظر عوارض جانبی دستگاه گوارش (GI) در طول شروع و تیتراسیون مانیتور کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز اولیه: قابل تحمل نیست، محصول را قطع کنید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را همانطور که در جدول 1 یا جدول 2 ارائه شده است افزایش دهید. بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته است. بیماران کودکان 4 تا کمتر از 6 سال دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته است. توضیحات تصویر شرح تصویر 2.3 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر دوز اولیه توصیه شده 2 میلی گرم (0.2 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در بیماران مسن و کودکان 12 سال تزریق می شود. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز شروع: قابل تحمل نیست، دوز را به 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) یک بار در روز کاهش دهید. اگر دوز 1 میلی گرم یک بار در روز حداقل به مدت 1 هفته تحمل شود، دوز را به 2 میلی گرم (0.2 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را به 3 میلی گرم (0.3 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. اگر دوز 3 میلی گرم یک بار در روز تحمل نشد، دوز را به 2 میلی گرم (0.2 میلی لیتر) یک بار در روز کاهش دهید. دوز نگهدارنده توصیه شده 3 میلی گرم (0.3 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود. بیماران کودکان 6 تا کمتر از 12 سال دوز اولیه توصیه شده 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال تزریق می شود. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز شروع: قابل تحمل نیست، دوز را به 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) یک بار در روز کاهش دهید. اگر دوز 0.5 میلی گرم یک بار در روز حداقل به مدت 1 هفته تحمل شود، دوز را به 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را به 2 میلی گرم (0.2 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. اگر دوز 2 میلی گرم در روز: قابل تحمل نیست، دوز را به 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) یک بار در روز کاهش دهید. در صورت تحمل، دوز را به 3 میلی گرم (0.3 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. دوز نگهدارنده توصیه شده 3 میلی گرم (0.3 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود. بیماران کودکان 2 تا کمتر از 6 سال دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در کودکان 2 تا کمتر از 6 سال تزریق می شود. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز اولیه: قابل تحمل نیست، محصول را قطع کنید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را بر اساس وزن اولیه بدن افزایش دهید، همانطور که در جدول 3 ارائه شده است. شرح تصویر 2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی [فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 15 میلی‌لیتر IMC/15 توصیه می‌شود. در بیماران مبتلا به مرحله نهایی بیماری کلیوی استفاده شود. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر با HO اکتسابی IMCIVREE برای استفاده در بزرگسالان و بیماران اطفال اکتسابی و 4 سال نارسایی شدید و مسن تر توصیه نمی شود. بزرگسالان و کودکان 12 سال و بالاتر با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بالاتر با نارسایی شدید کلیوی تزریق می شود. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز اولیه توصیه شده [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] است: قابل تحمل نیست، IMCIVREE را قطع کنید. با تحمل 2 هفته، دوز را به 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. اگر دوز 1 میلی گرم روزانه حداقل به مدت 1 هفته تحمل شود، دوز را به 1.5 میلی گرم (0.15 میلی لیتر) یک بار در روز افزایش دهید. دوز نگهدارنده توصیه شده 1.5 میلی گرم (0.15 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران کودکان 6 سال تا کمتر از 12 سال با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در کودکان 6 تا کمتر از 12 سال با نارسایی شدید کلیوی تزریق می شود. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز اولیه توصیه شده [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] است: قابل تحمل نیست، IMCIVREE را قطع کنید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را به 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز افزایش دهید. دوز نگهدارنده توصیه شده 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران اطفال 2 تا کمتر از 6 سال با وزن حداقل 20 کیلوگرم با کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم (0.05 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز به مدت 2 هفته در کودکان با وزن کم 2 سال تا 2 کیلوگرم با نارسایی شدید 2 تا 0 کیلوگرم است. استفاده از IMCIVREE در کودکان 2 تا کمتر از 6 سال با وزن کمتر از 20 کیلوگرم و نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی GI در طول شروع و تیتراژ دوز تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اگر دوز اولیه توصیه شده [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] است: قابل تحمل نیست، IMCIVREE را قطع کنید. با تحمل به مدت 2 هفته، دوز را بر اساس وزن اولیه بدن افزایش دهید، همانطور که در جدول 4 ارائه شده است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز نگهدارنده توصیه شده 1 میلی گرم (0.1 میلی لیتر) به صورت زیر جلدی یک بار در روز تزریق می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا متوسط (eGFR 30 تا 59 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع) نارسایی کلیوی دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به HO، BBS، کم‌سنگی اکتسابی، PCPR یا PCLE، یا کمبود اکتسابی نارسایی کلیوی مانند آنهایی است که عملکرد طبیعی کلیه دارند [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. توضیحات تصویر 2.5 دستورالعمل های تجویز قبل از شروع IMCIVREE، به بیماران و مراقبان آنها در مورد روش صحیح تزریق آموزش دهید. به آنها آموزش دهید که از یک سرنگ 1 میلی لیتری با سوزن گیج 28 یا 29 مناسب برای تزریق زیر جلدی استفاده کنند. IMCIVREE را تقریباً 15 دقیقه قبل از مصرف از یخچال خارج کنید. روش دیگر، IMCIVREE را قبل از تجویز با چرخاندن ویال به آرامی بین کف دست ها به مدت 60 ثانیه گرم کنید. IMCIVREE را قبل از استفاده به صورت بصری بررسی کنید. باید شفاف تا کمی مادی، بی رنگ تا کمی زرد به نظر برسد. در صورت مشاهده ذرات معلق یا تغییر رنگ از آن استفاده نکنید. IMCIVREE را یک بار در روز، در ابتدای روز، بدون توجه به وعده های غذایی تجویز کنید. IMCIVREE را به صورت زیر جلدی در شکم، ران یا بازو تزریق کنید و هر روز به محل دیگری بچرخانید. IMCIVREE را به صورت داخل وریدی یا عضلانی تجویز نکنید. اگر یک دوز فراموش شد، رژیم یک بار در روز را همانطور که تجویز شده است با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اختلال در برانگیختگی جنسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] افسردگی و افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های حساسیت بیش از حد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] هیپرپیگمانتاسیون پوست، ایجاد تیره شدن پیش از رنگدانه ها هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] نارسایی حاد آدرنال در بیماران مبتلا به HO اکتسابی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] عدم تعادل سدیم در بیماران مبتلا به HO اکتسابی و دیابت بی مزه مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز ≥20٪ در حداقل 1 نشانه) شامل پرپیگمانتاسیون پوست، سر درد، تهوع، واکنش های تهوع در ناحیه داخل بدن درد، استفراغ، افسردگی و نعوظ خود به خود آلت تناسلی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Rhythm Pharmaceuticals به شماره 1-833-789-6337 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. HO اکتسابی (بزرگسالان و بیماران اطفال 4 سال به بالا) ایمنی IMCIVREE در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که شامل یک دوره تیتراسیون دوز 4 تا 8 هفته و یک دوره درمان 52 هفته ای، در 142 بیمار 14 ساله و مسن HOT در سنین 142 سال بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. مطالعات بالینی (14.1)]. مدت زمان آزمایش 56 تا 60 هفته بود. جدول 5 عوارض جانبی را که در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با IMCIVREE و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 1 رخ داده است، خلاصه می کند. سایر عوارض جانبی در بیماران 4 سال و بالاتر با اختلال اکتسابی HO در برانگیختگی جنسی نعوظ خود به خود آلت تناسلی و افزایش دفعات نعوظ آلت تناسلی در 7 درصد از بیماران تحت درمان با IMCIVREE و 4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. نارسایی حاد آدرنال واکنش های جانبی جدی مربوط به نارسایی حاد آدرنال توسط 5% از بیماران تحت درمان با IMCIVREE و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شده است. عدم تعادل سدیم در میان بیماران مبتلا به HO اکتسابی و کمبود دیابت مرکزی بی مزه (DI)/آرژنین وازوپرسین (AVP)، هیپوناترمی در 6 درصد بیماران تحت درمان با IMCIVREE و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما و هیپرناترمی در 5 درصد از بیماران تحت درمان با IMCIVREE و 4 درصد از بیماران تحت درمان با IMCIVREE گزارش شده است. سندرم Bardet-Biedl (بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال به بالا) ایمنی IMCIVREE در یک کارآزمایی بالینی، که شامل یک دوره 14 هفته ای، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و به دنبال آن یک دوره 52 هفته ای 52 هفته ای با تشخیص BBS و یک دوره درمان بالینی بازتر از 64 سال بود، ارزیابی شد. (کارآزمایی 2) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مدت زمان آزمایش 66 هفته بود. در طول دوره 14 هفته ای کنترل شده با دارونما در کارآزمایی 2، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در بیماران تحت درمان با IMCIVREE در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما، اختلالات هیپرپیگمانتاسیون (به ترتیب 67٪ در مقابل 0٪) و استفراغ (به ترتیب 11٪ در مقابل 0٪) بود. واکنش‌های جانبی نیز در طول دوره 52 هفته‌ای درمان فعال، که به‌عنوان دوره‌ای از تصادفی‌سازی تا هفته 52 در بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی به IMCIVREE و از هفته 14 تا هفته 66 در بیمارانی که در ابتدا به صورت تصادفی به دارونما تقسیم شدند، ارزیابی شد. جدول 6 واکنش های نامطلوبی را که در 2 یا چند بیمار تحت درمان با IMCIVREE در کارآزمایی 2 در طول دوره درمان فعال 52 هفته ای رخ داده است، خلاصه می کند. کمبود POMC، PCSK1 و LEPR (بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال به بالا) ایمنی IMCIVREE در دو کارآزمایی بالینی 52 هفته‌ای برچسب باز روی 27 بیمار 6 ساله و بالاتر مبتلا به چاقی ناشی از POMC، PCSK1، یا با ژن POMC، PCSKLE یا LEPRMC، مورد بررسی قرار گرفت. به عنوان بیماری زا، احتمالاً بیماری زا یا دارای اهمیت نامشخص تفسیر می شود (کارآزمایی 3 و کارآزمایی 4) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. جدول 7 واکنش های نامطلوبی را که در کارآزمایی های برچسب باز در طول 52 هفته اول درمان در 3 یا بیشتر از بیماران تحت درمان با IMCIVREE رخ داده اند، خلاصه می کند. کمبود POMC، PCSK1 و LEPR و BBS (بیماران اطفال 2 تا کمتر از 6 سال) ایمنی IMCIVREE در یک کارآزمایی بالینی 52 هفته ای با برچسب باز روی 12 بیمار 2 تا کمتر از 6 سال مبتلا به چاقی به دلیل کمبود POMC، PCPRSK1، یا PCPRLE با کمبود POMC، PCPRLE، یا PCPRLE مورد ارزیابی قرار گرفت. ژن‌هایی که به‌عنوان بیماری‌زا، احتمالاً بیماری‌زا، یا دارای اهمیت نامشخص یا چاقی تفسیر می‌شوند. به BBS (کارآزمایی 5) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. هیچ بیمار مبتلا به PCSK1 در کارآزمایی ثبت نام نکرد. جدول 8 عوارض جانبی را که در کارآزمایی با برچسب باز در طول 52 هفته درمان در 3 یا بیشتر از بیماران تحت درمان با IMCIVREE رخ داده است، خلاصه می کند. سایر عوارض جانبی در بیماران 2 تا کمتر از 6 سال مبتلا به چاقی ناشی از کمبود POMC یا LEPR یا اختلال BBS در برانگیختگی جنسی نعوظ خود به خود آلت تناسلی در 8 درصد از بیماران تحت درمان با IMCIVREE گزارش شده است. افسردگی خلق افسرده در 8 درصد از بیماران تحت درمان با IMCIVREE گزارش شده است شرح تصویر شرح تصویر شرح تصویر شرح تصویر شرح تصویر 6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید IMCIVREE شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی

شیردهی: در دوران شیردهی توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی در صورت تشخیص بارداری، IMCIVREE را قطع کنید، مگر اینکه مزایای درمان بر خطرات احتمالی برای جنین بیشتر باشد. IMCIVREE حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل است. از آنجایی که بنزیل الکل به سرعت توسط یک زن باردار متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در جنین بعید است. هیچ داده‌ای در مورد IMCIVREE در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مطلع شود. برای جمعیت عمومی ایالات متحده، کاهش وزن هیچ مزیت بالقوه ای برای یک زن باردار ندارد و ممکن است منجر به آسیب جنین شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، ستملانوتید تجویز شده به صورت زیر جلدی به موش‌های باردار از قبل از جفت‌گیری تا پایان اندام‌زایی، در دوزهای 11 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 3 میلی‌گرم تراتوژن نبود. ستملانوتید به صورت زیر جلدی در خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی در دوزهای بالینی تراتوژن نبود. ستملانوتید تجویز شده به صورت زیر جلدی در موش‌های باردار در طول ارگانوژنز از طریق شیردهی در دوزهای 7 برابر MRHD منجر به اثرات نامطلوب رشدی نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری چاقی مادری خطر ناهنجاری های مادرزادی از جمله نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی، شکاف های دهانی و نقص های کاهش اندام را افزایش می دهد. علاوه بر این، کاهش وزن در دوران بارداری ممکن است منجر به آسیب جنین از جمله افزایش خطر کوچک برای سن حاملگی شود. افزایش وزن مناسب بر اساس وزن قبل از بارداری به دلیل افزایش وزن اجباری که در بافت های مادر در دوران بارداری اتفاق می افتد، در حال حاضر برای همه زنان باردار، از جمله کسانی که در حال حاضر اضافه وزن دارند یا چاقی دارند، توصیه می شود. داده‌های حیوانی رشد جنین و جنین در موش‌های ماده که ستملانوتید را به صورت زیر جلدی در طول جفت‌گیری تا پایان اندام‌زایی اصلی (14 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 17 بارداری) در دوزهای 0.5، 3 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت، که منجر به قرار گرفتن در معرض تا 11 برابر MHDR در انسان تا 3 برابر MHDR در انسان شد. کاهش وابسته به دوز در مصرف غذای مادر و افزایش وزن بدن در طول دوره بارداری مشاهده شد اما در دوران بارداری مشاهده نشد. هیچ شواهدی از سمیت جنینی-جنی مشاهده نشد. رشد جنین و جنین در خرگوش‌های باردار که ستملانوتید را به صورت زیر جلدی در طول اندام‌زایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) در دوزهای 0.05، 0.1 و 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت که منجر به مواجهه بالینی مرتبط در MRHD، بر اساس AUC شد. کاهش مصرف غذای مادر و وزن بدن در تمام دوزها مشاهده شد. افزایش تحلیل‌های جنینی و جنینی و تلفات پس از لانه‌گزینی در حضور سمیت قابل‌توجه مادری با mg/kg 1/0 ≥ مشاهده شد و وزن بدن جنین 7 درصد کمتر از گروه شاهد با mg/kg 0.2 بود. رشد قبل و بعد از تولد در موش‌هایی که به صورت زیر جلدی ستملانوتید در طول اندام‌زایی تجویز شده بود و تا زمان از شیر گرفتن (روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی) در دوزهای 0.5، 3.0 و 5.0 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مورد بررسی قرار گرفت، که منجر به قرار گرفتن در معرض تا 7 برابر MHD در انسان شد. وزن بدن توله سگ در بدو تولد 9% کمتر از گروه شاهد در دوزهای 3.0 و 5.0 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود که با کاهش افزایش وزن بدن مادر و مصرف غذا در دوران بارداری مطابقت داشت. هیچ اثر نامطلوب مرتبط با ستملانوتید بر روی بقا، رشد، بلوغ، عملکرد بینایی، عملکرد عصبی رفتاری، یا عملکرد تولید مثلی تا بالاترین دوز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی درمان با IMCIVREE برای استفاده در دوران شیردهی توصیه نمی شود. IMCIVREE از ویال های چند دوز حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل است. از آنجا که بنزیل الکل به سرعت توسط یک زن شیرده متابولیزه می شود، قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل در نوزاد شیرده بعید است. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ستملانوتید یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، ستملانوتید در شیر موش ها وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر موش وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. داده ها غلظت ستملانوتید وابسته به دوز در شیر 2 ساعت پس از تزریق زیر جلدی در مرحله قبل از شیر گرفتن در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش مشاهده شد. هیچ غلظت ستملانوتید قابل اندازه گیری در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 11 پس از زایمان مشاهده نشد.

8.4 استفاده در کودکان HO اکتسابی ایمنی و اثربخشی IMCIVREE برای کاهش وزن اضافی بدن و حفظ کاهش وزن طولانی مدت در بیماران کودکان 4 سال و بالاتر با HO اکتسابی ثابت شده است. استفاده از IMCIVREE برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 56 تا 60 هفته که شامل 76 بیمار کودک مبتلا به HO اکتسابی در سنین 4 تا 17 سال بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید] پشتیبانی می شود. واکنش های جانبی با درمان IMCIVREE در کودکان 4 تا 17 ساله مبتلا به HO اکتسابی به طور کلی مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان گزارش شده بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان با IMCIVREE یک معاینه پوستی کامل بدن انجام دهید تا ضایعات رنگدانه شده پوستی از قبل موجود و جدید را بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی IMCIVREE در کودکان کمتر از 4 سال مبتلا به HO اکتسابی ثابت نشده است. کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR ایمنی و اثربخشی IMCIVREE برای کاهش وزن اضافی بدن و حفظ کاهش وزن طولانی مدت در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر با چاقی به دلیل موارد زیر ثابت شده است: BBS [نگاه کنید به مطالعات بالینی (14.2، 14.4)] کمبود POMC، PCSK1 یا LEPR با انواع ژن‌های POMC، PCSK1 یا LEPR که به‌عنوان بیماری‌زا، احتمالاً بیماری‌زا یا با اهمیت نامشخص (VUS) تفسیر می‌شوند [مطالعات بالینی را مشاهده کنید. توسط شواهدی از یک کارآزمایی 66 هفته ای، که شامل یک کارآزمایی 14 هفته ای، تصادفی، دوسوکور بود، پشتیبانی می شود. دوره کنترل شده با دارونما و به دنبال آن یک دوره 52 هفته ای با برچسب باز، و شامل 22 بیمار کودک مبتلا به BBS در سنین 6 تا 17 سال (کارآزمایی 2) بود. از دو کارآزمایی 1 ساله با برچسب باز که شامل 9 بیمار کودک مبتلا به کمبود POMC، PCSK1 یا LEPR در سنین 6 تا 17 سال بود (کارآزمایی 3 و کارآزمایی 4). و یک کارآزمایی 1 ساله با برچسب باز که شامل 12 بیمار کودک مبتلا به کمبود POMC یا LEPR یا BBS در سنین 2 تا کمتر از 6 سال بود (کارآزمایی 5) [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3، 14.4) مراجعه کنید]. عوارض جانبی درمان با IMCIVREE در کودکان 2 تا کمتر از 6 سال مبتلا به کمبود BBS، POMC، PCSK1 یا LEPR به طور کلی مشابه آنچه در بزرگسالان و در کودکان 6 سال و بالاتر گزارش شده بود، بود. بیماران کودکان مبتلا به کمبود BBS، POMC، PCSK1 یا LEPR که با IMCIVREE درمان می‌شوند، در مقایسه با بزرگسالان مبتلا به کمبود BBS، POMC، PCSK1 یا LEPR که با IMCIVREE درمان می‌شوند، در مقایسه با بزرگسالان مبتلا به کمبود BBS، POMC، PCSK1 یا LEPR که با IMCIVREE درمان می‌شوند، بروز بیشتری از استفراغ، هیپرپیگمانتاسیون پوست و خال‌های جدید یا تیره‌تر داشتند. قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان با IMCIVREE برای نظارت بر ضایعات رنگدانه شده پوستی قبلی و جدید، یک معاینه پوستی کامل بدن انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی IMCIVREE در کودکان کمتر از 2 سال با کمبود BBS، POMC، PCSK1 یا LEPR ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی IMCIVREE شامل بیماران 65 سال و بالاتر نمی‌شد. مشخص نیست که آیا بیماران سالمند نسبت به بیماران بالغ جوان پاسخ متفاوتی خواهند داشت یا خیر.

8.6 نارسایی کلیوی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیه در معرض ستملانوتید بیشتری قرار دارند. IMCIVREE برای استفاده در بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر با HO اکتسابی و نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به کمبود BBS یا POMC، PCSK1 یا LEPR، دوز توصیه شده اولیه و نگهدارنده IMCIVREE را در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید (eGFR 15 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). استفاده از IMCIVREE در کودکان 2 تا کمتر از 6 سال با وزن کمتر از 20 کیلوگرم و نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دوز توصیه شده در بیماران با نارسایی خفیف (eGFR 60 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه است [به فارماکولوژی بالینی (12.3 مراجعه کنید)]. IMCIVREE برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر ستملانوتید یک آگونیست گیرنده MC4 با فعالیت 20 برابر کمتر در گیرنده های ملانوکورتین 3 (MC3) و ملانوکورتین 1 (MC1) است. گیرنده های MC4 در مغز در تنظیم گرسنگی، سیری و مصرف انرژی نقش دارند. بر اساس شواهد غیر بالینی، ستملانوتید ممکن است فعالیت مسیر گیرنده MC4 را برای کاهش مصرف غذا و ترویج کاهش وزن از طریق کاهش کالری دریافتی و افزایش مصرف انرژی در بیماران مبتلا به چاقی ناشی از کمبود HO، BBS، یا POMC، PCSK1 یا LEPR اکتسابی مرتبط با فعال سازی ناکافی گیرنده MC4، بازسازی کند. گیرنده MC1 بر روی ملانوسیت ها بیان می شود و فعال شدن این گیرنده منجر به تجمع ملانین و افزایش رنگدانه پوست مستقل از اشعه ماوراء بنفش می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در دوز 2.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، IMCIVREE فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. مصرف انرژی تجویز کوتاه مدت IMCIVREE در 12 بیمار سالم مبتلا به چاقی، مصرف انرژی در حالت استراحت را افزایش داد و اکسیداسیون بستر را به چربی تغییر داد. ایمنی و اثربخشی IMCIVREE در چنین بیمارانی ثابت نشده است و IMCIVREE برای درمان چنین بیمارانی تایید نشده است [به موارد مصرف و استفاده (1) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک میانگین Cmax، ss، AUCtau و غلظت پایین ستملانوتید حالت پایدار برای دوز 3 میلی گرمی که به صورت زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود، به ترتیب 31 نانوگرم در میلی لیتر، 373 h*ng/ml، و 5 نانوگرم بر میلی لیتر با استفاده از بیماران بالغ با مدل PK10 پارامتر بود. عملکرد کلیه غلظت پلاسمایی حالت پایدار ستملانوتید طی 2 روز با دوز روزانه 1-3 میلی گرم ستملانوتید به دست آمد. تجمع ستملانوتید در گردش خون سیستمیک طی دوز یک بار در روز در طی 12 هفته تقریباً 30٪ بود. AUC و Cmax ستملانوتید به دنبال تجویز زیر جلدی چند دوز در محدوده دوز پیشنهادی (1-3 میلی گرم) به طور متناسب افزایش یافت. جذب پس از تزریق زیر جلدی IMCIVREE، غلظت پلاسمایی ستملانوتید با میانگین tmax 8 ساعت پس از دوز به حداکثر غلظت رسید. توزیع میانگین حجم ظاهری توزیع ستملانوتید پس از تجویز زیر جلدی IMCIVREE 3 میلی گرم یک بار در روز 75.2 لیتر تخمین زده شد. اتصال پروتئین ستملانوتید 79.1٪ است. حذف نیمه عمر موثر حذف (t½) ستملانوتید تقریباً 11 ساعت بود. کلیرانس کل ظاهری حالت ثابت ستملانوتید پس از تجویز زیر جلدی IMCIVREE 3 میلی گرم یک بار در روز 7.15 لیتر در ساعت در یک بیمار مرد معمولی با وزن 120 کیلوگرم (وزن واقعی بدن) با عملکرد کلیوی طبیعی تخمین زده شد. متابولیسم انتظار می رود ستملانوتید توسط مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک متابولیزه شود. دفع تقریباً 39٪ از دوز ستملانوتید تجویز شده بدون تغییر از طریق ادرار در طول دوز 24 ساعته پس از تجویز زیر جلدی 3 میلی گرم یک بار در روز دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ستملانوتید بر اساس جنسیت یا بیماری مشاهده نشد. تأثیر سن 65 سال یا بیشتر، حاملگی یا نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک ستملانوتید ناشناخته است. بیماران اطفال IMCIVREE در کودکان 2 تا کمتر از 6 سال، 6 تا کمتر از 12 سال و 12 تا 17 سال بررسی شده است. شبیه‌سازی‌ها با استفاده از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت برای بیماران اطفال 2 تا کمتر از 6 سال، به دنبال حداکثر دوزهای توصیه شده در هر یک از گروه‌های وزن بدن - 2 میلی‌گرم، 1.5 میلی‌گرم، 1 میلی‌گرم، و 0.5 میلی‌گرم در بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم، 30 تا <40 کیلوگرم، 20 تا <30 تا <5 کیلوگرم، به ترتیب انجام شد. تجزیه و تحلیل ها نشان می دهد که AUC و Cmax در بیماران کودکان 2 تا کمتر از 6 سال 52٪ و 75٪ در بیماران با وزن ≥40 کیلوگرم، 45٪ و 63٪ بیشتر در بیماران با وزن 30 تا 40 کیلوگرم، 24٪ و 38٪ در بیماران با وزن 20 تا 40 کیلوگرم بیشتر و در بیماران با وزن 20 تا 17٪ بیشتر است. 15 تا <20 کیلوگرم در مقایسه با بیماران بزرگتر یا مساوی 18 سال (دوز 3 میلی گرم). برای بیماران 6 تا کمتر از 12 سال، AUC و Cmax ستملانوتید 88٪ و 89٪ بیشتر از بیماران بزرگتر یا مساوی 18 سال بود. برای بیماران 12 تا 17 ساله، AUC و Cmax ستملانوتید هر دو 26 درصد بیشتر از بیماران بالای 18 سال یا مساوی بود [به دوز و تجویز (2.2، 2.3) مراجعه کنید. بیماران با پارامترهای مواجهه با نارسایی کلیوی، AUC0-t و AUC0-inf، تقریباً 13٪ -15٪، 34٪ -35٪ و 86٪ 96٪ برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید، در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، تقریباً 13٪، 35٪، و 86٪ 96٪ بیشتر از بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بود (2.4 و تجویز را ببینید). به نظر نمی رسد که نارسایی کلیوی بر اتصال پروتئین پلاسما تأثیر بگذارد. میانگین کسر غیر محدود (fu) تقریباً 0.2 بود و مستقل از عملکرد کلیه بود. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارو-دارو ستملانوتید پتانسیل پایینی برای تداخلات دارویی-دارویی فارماکوکینتیک مربوط به سیتوکروم P450 (CYP)، ناقل ها و اتصال پروتئین پلاسما دارد. ارزیابی in vivo تداخلات دارو-دارو هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارو-دارو ستملانوتید انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش مانع از مقایسه معنی‌دار بروز ADA در کارآزمایی‌های شرح داده شده در زیر با بروز ADA در کارآزمایی‌های دیگر، از جمله موارد IMCIVREE یا سایر محصولات ستملانوتید می‌شود. در 5 کارآزمایی بالینی با زمان قرار گرفتن در معرض حداقل 52 هفته، 4 نفر از 245 نفر (1.6٪) از نظر آنتی بادی علیه ستملانوتید مثبت بودند. شیوع آنتی بادی های ضد ستملانوتید بر اساس نشانه: BBS 3/50 (6.0%)، AS 1/8 (12.5%)، کمبود POMC (0/16)، کمبود PCSK1 (0/2)، کمبود LEPR (0/21) و HO اکتسابی (0/142). تیترهای گزارش شده در میان افراد ADA مثبت به طور کلی پایین بود. در 5 کارآزمایی بالینی با زمان قرار گرفتن در معرض حداقل 52 هفته، آنتی بادی های ضد α-MSH در 17 نفر از 245 نفر (6.9٪) اندازه گیری شد. آنتی بادی های Anti-α-MSH بر اساس کمبود ژنتیکی: BBS 5/50 (10.0%)، AS 1/8 (12.5%)، POMC 1/16 (6.3%)، LEPR 6/21 (28.6%)، PCSK1 0/2 (0%)، و HO اکتسابی 4/142٪ (2). تیتر گزارش شده ADA در برابر α-MSH به طور کلی پایین بود. در بیماران مبتلا به کمبود اکتسابی HO، BBS، یا POMC، PCSK1 یا LEPR، اطلاعات کافی برای توصیف پاسخ ADA به ستملانوتید یا α-MSH و اثرات ADA بر فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک، ایمنی، یا اثربخشی محصولات ستملانوتید وجود ندارد.