سیلدنافیل سیترات

بزرگسالان تزریق سیلدنافیل برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (سازمان بهداشت جهانی [WHO] گروه I) در بزرگسالان برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران اطفال (1 تا 17 سال) تزریق سیلدنافیل در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه اول سازمان جهانی بهداشت) به منظور بهبود توانایی ورزش و در بیماران اطفال بسیار جوان برای انجام تست ورزش استاندارد، بهبود همودینامیک ریوی در مطالعات انجام شده نشان داده شده است. بزرگسالان تزریق سیلدنافیل یک مهارکننده فسفودی استراز 5 (PDE-5) است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (سازمان بهداشت جهانی [WHO] گروه I) در بزرگسالان برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی نشان داده شده است. ( 1 ) بیماران اطفال (1 تا 17 سال) تزریق سیلدنافیل در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه اول سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود توانایی ورزش و در بیماران اطفال خیلی جوان برای انجام تست ورزش استاندارد، تمرینات همودینامیک ریوی (1 تمرین همودینامیک زیر 1 تا 1 مورد) توصیه می شود.

تزریق (بزرگسالان): 10 میلی گرم سه بار در روز به صورت تزریق بولوس داخل وریدی تجویز می شود. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز داخل وریدی دوز توصیه شده 10 میلی گرم است که به صورت تزریق بولوس داخل وریدی سه بار در روز تجویز می شود. دوز تزریقی سیلدنافیل نیازی به تنظیم وزن بدن ندارد. دوز 10 میلی گرمی تزریق سیلدنافیل پیش بینی می شود که اثر دارویی سیلدنافیل و متابولیت N-desmethyl آن معادل دوز خوراکی 20 میلی گرم را فراهم کند.

سیلدنافیل تزریقی ویال تک دوز حاوی 10 میلی گرم / 12.5 میلی لیتر (0.8 میلی گرم / میلی لیتر) سیلدنافیل. تزریق: 10 میلی گرم / 12.5 میلی لیتر (0.8 میلی گرم در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز (3)

سیلدنافیل در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: استفاده همزمان از نیترات های آلی به هر شکل، به طور منظم یا متناوب، به دلیل خطر بیشتر افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان ریوسیگوات، یک محرک گوانیلات سیکلاز. مهارکننده های فسفودی استراز-5 (PDE-5)، از جمله سیلدنافیل، ممکن است اثرات کاهش فشار خون ریوسیگوات را تشدید کند. حساسیت شناخته شده به سیلدنافیل یا هر جزء تزریقی. حساسیت مفرط، از جمله واکنش آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک و واکنش آنافیلاکتوئید، در ارتباط با استفاده از سیلدنافیل گزارش شده است. با نیترات های آلی یا ریوسیگوات استفاده کنید. ( 4 ) سابقه واکنش حساسیت مفرط به سیلدنافیل یا هر جزء تزریقی. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات اتساع عروق ممکن است در بیماران مبتلا به افت فشار خون یا تحت درمان ضد فشار خون شایع تر باشد. (5.1) استفاده در بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) ممکن است باعث ادم ریوی شود و توصیه نمی شود. (5.2) اختلال شنوایی یا بینایی: اگر کاهش ناگهانی یا از دست دادن بینایی یا شنوایی رخ داد، به دنبال مراقبت پزشکی باشید. (5.4، 5.5) پرفشاری خون ریوی (PH) ثانویه به بیماری سلول داسی شکل: سیلدنافیل ممکن است باعث بحران‌های جدی انسداد عروق شود. (5.8)

5.1 کاهش فشار خون سیلدنافیل دارای خاصیت گشاد کنندگی عروق است که منجر به کاهش خفیف و گذرا در فشار خون می شود. قبل از تجویز سیلدنافیل، به دقت در نظر بگیرید که آیا بیمارانی که شرایط زمینه‌ای خاص دارند می‌توانند تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار بگیرند (مثلاً بیمارانی که تحت درمان ضد فشار خون هستند یا افت فشار خون در حالت استراحت [فشار خون کمتر از 50/90]، کاهش مایعات، انسداد شدید خروجی بطن چپ، یا اختلال عملکرد اتونومیک). هنگام مصرف همزمان داروهای کاهش دهنده فشار خون با سیلدنافیل، فشار خون را کنترل کنید.

5.2 بدتر شدن بیماری انسداد عروق ریوی گشادکننده عروق ریوی ممکن است به طور قابل توجهی وضعیت قلبی عروقی بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) را بدتر کند. از آنجایی که هیچ اطلاعات بالینی در مورد تجویز سیلدنافیل در بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی وجود ندارد، تجویز سیلدنافیل در چنین بیمارانی توصیه نمی شود. اگر علائم ادم ریوی هنگام تجویز سیلدنافیل رخ دهد، احتمال PVOD مرتبط را در نظر بگیرید.

5.3 اپیستاکسی بروز اپیستاکسی در بیمارانی که سیلدنافیل را با PAH ثانویه به CTD مصرف می کردند، 13 درصد بود. این اثر در بیماران PAH ایدیوپاتیک (سیلدنافیل 3%، دارونما 2%) مشاهده نشد. بروز اپیستاکسی نیز در بیماران تحت درمان با سیلدنافیل با آنتاگونیست خوراکی ویتامین K بیشتر بود (9٪ در مقابل 2٪ در بیمارانی که با آنتاگونیست ویتامین K همزمان درمان نمی شدند). ایمنی سیلدنافیل در بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی یا زخم معده فعال ناشناخته است.

5.4 از دست دادن بینایی هنگامی که برای درمان اختلال نعوظ استفاده می شود، نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیر شریانی بینایی (NAION)، که یکی از علل کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی است، پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE-5 از جمله سیلدنافیل گزارش شده است. اکثر بیماران دارای عوامل خطر آناتومیک یا عروقی زمینه ای برای ایجاد NAION بودند، از جمله نسبت کم فنجان به دیسک ("دیسک شلوغ"). به بیماران توصیه کنید در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم در حین مصرف سیلدنافیل، فوراً به پزشک مراجعه کنند. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی سیلدنافیل در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا، که تعداد کمی از آنها دارای اختلالات ژنتیکی فسفودی استرازهای شبکیه هستند، وجود ندارد. بنابراین استفاده از سیلدنافیل در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا توصیه نمی شود.

5.5 کاهش شنوایی مواردی از کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی، که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد، در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE-5 از جمله سیلدنافیل گزارش شده است. در برخی از موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً با استفاده از سیلدنافیل، به عوامل خطر زمینه ای بیمار برای کاهش شنوایی، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط است یا خیر. به بیماران توصیه کنید در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی در حین مصرف مهارکننده های PDE-5، از جمله سیلدنافیل، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.6 ترکیب با سایر مهارکننده های PDE-5 سیلدنافیل نیز با نام VIAGRA به بازار عرضه می شود. ایمنی و اثربخشی ترکیبات سیلدنافیل با VIAGRA یا سایر مهارکننده های PDE-5 مورد مطالعه قرار نگرفته است. به بیمارانی که سیلدنافیل مصرف می کنند اطلاع دهید که از VIAGRA یا سایر مهارکننده های PDE-5 استفاده نکنند.

5.7 پریاپیسم در بیماران مبتلا به تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی (مانند زاویه، فیبروز حفره ای یا بیماری پیرونی) یا در بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم خونی داسی شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) با احتیاط استفاده کنید. در صورت وجود نعوظ که بیش از 4 ساعت ادامه داشته باشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت) فوراً درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت می تواند منجر شود.

5.8 بحران انسداد عروقی در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی ثانویه به بیماری سلول داسی شکل در یک مطالعه کوچک و خاتمه‌یافته بر روی بیماران مبتلا به فشار خون ریوی (PH) ثانویه به بیماری سلول داسی شکل، بحران‌های انسداد عروقی که نیاز به بستری شدن داشتند، معمولاً توسط بیمارانی که به صورت تصادفی در بیمارستان بستری شده بودند، گزارش شد. اثربخشی و ایمنی سیلدنافیل در درمان PH ثانویه به بیماری سلول داسی شکل ثابت نشده است.

نیترات ها مصرف همزمان سیلدنافیل با نیترات ها به هر شکلی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A استفاده همزمان از سیلدنافیل با مهارکننده های قوی CYP3A توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القا کننده های متوسط ​​تا قوی CYP3A مصرف همزمان سیلدنافیل با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی (مانند بوزنتان) قرار گرفتن در معرض سیلدنافیل را کاهش می دهد. افزایش دوز سیلدنافیل ممکن است هنگام شروع درمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی مورد نیاز باشد. در صورت قطع درمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی، دوز سیلدنافیل را به 20 میلی گرم سه بار در روز کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده با مهارکننده های قوی CYP3A: توصیه نمی شود. (7، 12.3) همزمان با مهارکننده های PDE-5: از مصرف با Viagra® یا سایر مهارکننده های PDE-5 خودداری کنید. (5.6)

در مطالعات با داوطلبان سالم با دوزهای منفرد تا 800 میلی گرم، عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در دوزهای پایین مشاهده می شد، اما میزان و شدت آن افزایش یافت. در موارد مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد باید در صورت لزوم اتخاذ شود. انتظار نمی رود که دیالیز کلیوی باعث تسریع ترخیص کالا از گمرک سیلدنافیل شود زیرا سیلدنافیل به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است و از طریق ادرار دفع نمی شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های محدود منتشر شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، کارآزمایی‌های مورد-کنترل‌شده و سری موارد، ارتباط واضحی با سیلدنافیل و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده از سیلدنافیل در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی انجام شده با سیلدنافیل هیچ شواهدی دال بر سمیت جنینی- جنینی یا تراتوژنیسیته در دوزهای حداکثر 32 و 65 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) 20 میلی گرم سه بار در روز به ترتیب در موش و خرگوش نشان نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده‌های حیوانی هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیتی، سمیت جنینی یا جنینی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که با سیلدنافیل 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی مصرف شده بودند، مشاهده نشد، سطحی که بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، به ترتیب 32 و 65 برابر سه میلی‌گرم دوز توصیه‌شده در روز انسان (RHD) است. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، دوز بدون عوارض جانبی مشاهده نشد 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5 برابر RHD بر اساس mg/m2) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود منتشر شده از یک گزارش موردی وجود سیلدنافیل و متابولیت فعال آن را در شیر انسان توصیف می کند. اطلاعات کافی در مورد اثرات سیلدنافیل بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سیلدنافیل بر تولید شیر وجود ندارد. داده های بالینی محدود در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر سیلدنافیل برای نوزاد در دوران شیردهی می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیلدنافیل در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان PAH (گروه اول سازمان جهانی بهداشت) به منظور بهبود توانایی ورزش و در بیمارانی که برای انجام تست‌های ورزشی استاندارد کمتر از آن هستند، ثابت شده است، همودینامیک ریوی که به نظر می‌رسد زمینه ساز بهبود ورزش است. استفاده از سیلدنافیل برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های PK و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر حمایت می شود [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی سیلدنافیل در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. در طول انجام مطالعات اطفال (STARTS-1 و STARTS-2) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، عدم تعادل در تعداد مرگ و میرها مشاهده شد: 5/55 (9.1%)، 10/74 (13.5%)، و 22/100 (22/100 (22%) در گروه های سیلدنافیل با دوز بالا، متوسط ​​و متوسط. علل مرگ مربوط به پیشرفت PAH بود. این مشاهدات ایمنی در اطفال در مطالعه‌ای که برای ارزیابی این خطر در بزرگسالان انجام شد تأیید نشد (مطالعه A1481324). با توجه به اثرات مفید روی بدتر شدن بالینی و مرگ مشاهده شده در بزرگسالان با افزایش دوز (مطالعه A1481324) و شباهت مورد انتظار بیماری در اطفال و بزرگسالان، یک ارتباط علتی برای اثر مرتبط با دوز مشاهده شده بر مرگ و میر در بیماران اطفال بعید است، و بنابراین، داده های موجود از دوز 5 میلی گرم تا حداکثر 34 میلی گرم در بیماران اطفال بیش از 34 حمایت می کند. بار در روز

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی سیلدنافیل شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای نارسایی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. اختلال شدید مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست (از جمله اختلال شدید CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

مخاطرات محدود اطلاعات منتشر شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، کارآزمایی‌های مورد-کنترل‌شده، و سری‌های موردی، ارتباط واضحی با سیلدنافیل و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده از سیلدنافیل در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی انجام شده با سیلدنافیل هیچ شواهدی دال بر سمیت جنینی- جنینی یا تراتوژنیسیته در دوزهای حداکثر 32 و 65 برابر دوز توصیه شده انسانی (RHD) 20 میلی گرم سه بار در روز به ترتیب در موش و خرگوش نشان نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده‌های حیوانی هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیتی، سمیت جنینی یا جنینی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که با سیلدنافیل 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی مصرف شده بودند، مشاهده نشد، سطحی که بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، به ترتیب 32 و 65 برابر سه میلی‌گرم دوز توصیه‌شده در روز انسان (RHD) است. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، دوز بدون عوارض جانبی مشاهده نشد 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5 برابر RHD بر اساس mg/m2) بود.

ایمنی و اثربخشی سیلدنافیل در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان PAH (گروه یک سازمان جهانی بهداشت) به منظور بهبود توانایی ورزش و در بیمارانی که برای انجام تست‌های ورزشی استاندارد بسیار کم سن هستند، ثابت شده است، همودینامیک ریوی زمینه ساز بهبود ورزش است. استفاده از سیلدنافیل برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های PK و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر حمایت می شود [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی سیلدنافیل در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. در طول انجام مطالعات اطفال (STARTS-1 و STARTS-2) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، عدم تعادل در تعداد مرگ و میرها مشاهده شد: 5/55 (9.1%)، 10/74 (13.5%)، و 22/100 (22/100 (22%) در گروه های سیلدنافیل با دوز بالا، متوسط ​​و متوسط. علل مرگ مربوط به پیشرفت PAH بود. این مشاهدات ایمنی در اطفال در مطالعه‌ای که برای ارزیابی این خطر در بزرگسالان انجام شد تأیید نشد (مطالعه A1481324). با توجه به اثرات مفید روی بدتر شدن بالینی و مرگ مشاهده شده در بزرگسالان با افزایش دوز (مطالعه A1481324) و شباهت مورد انتظار بیماری در اطفال و بزرگسالان، یک ارتباط علتی برای اثر مرتبط با دوز مشاهده شده بر مرگ و میر در بیماران اطفال بعید است، و بنابراین، داده های موجود از دوز 5 میلی گرم تا حداکثر 34 میلی گرم در بیماران اطفال بیش از 34 حمایت می کند. بار در روز

مطالعات بالینی سیلدنافیل شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

سیلدنافیل تزریقی، مهارکننده فسفودی استراز-5 (PDE-5)، نمک سیترات سیلدنافیل، یک مهارکننده انتخابی فسفودی استراز نوع 5 (PDE-5) خاص گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) است. سیلدنافیل همچنین به عنوان VIAGRA ® برای اختلال نعوظ به بازار عرضه می شود. سیلدنافیل سیترات از نظر شیمیایی به عنوان 1-[[3-(6،7-دی هیدرو-1-متیل-7-اکسو-3-پروپیل-1H-پیرازولو [4,3-d] پیریمیدین-5-یل)-4-اتوکسی فنیل] سولفونیل]-4- متیل سیفیلتراست و دارای فرمول US متیل پیپرازین سیفیلتراست. یک پودر کریستالی سفید یا تقریباً سفید کمی مرطوب با حلالیت 3.5 میلی گرم در میلی لیتر در آب و وزن مولکولی 666.7. تزریق سیلدنافیل به صورت محلول شفاف، بی رنگ، استریل و آماده مصرف در یک ویال تک دوز حاوی 10 میلی گرم / 12.5 میلی لیتر سیلدنافیل عرضه می شود. هر میلی لیتر محلول حاوی 1.124 میلی گرم سیلدنافیل سیترات USP معادل 0.8 میلی گرم سیلدنافیل، 50.5 میلی گرم دکستروز و آب تزریقی است. سیلدنافیل سیترات ساختار شیمیایی

سیلدنافیل یک مهارکننده PDE-5 خاص cGMP در عضله صاف عروق ریوی است، جایی که PDE-5 مسئول تخریب cGMP است. بنابراین، سیلدنافیل، cGMP را در سلول های ماهیچه صاف عروق ریوی افزایش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. در بیماران مبتلا به PAH، این می تواند منجر به اتساع عروقی بستر عروق ریوی و به میزان کمتری، اتساع عروق در گردش خون سیستمیک شود. مطالعات in vitro نشان داده است که سیلدنافیل برای PDE5 انتخابی است. تأثیر آن روی PDE5 بیشتر از سایر فسفودی استرازهای شناخته شده است (10 برابر برای PDE6، بیشتر از 80 برابر برای PDE1، بیش از 700 برابر برای PDE2، PDE3، PDE4، PDE7، PDE8، PDE9، PDE10، و PDE11). انتخاب تقریباً 4000 برابری برای PDE-5 در مقابل PDE3 مهم است زیرا PDE3 در کنترل انقباض قلب نقش دارد. سیلدنافیل در مقایسه با PDE6، آنزیمی که در شبکیه یافت می شود و در مسیر انتقال نوری شبکیه دخیل است، تنها حدود 10 برابر قوی تر از PDE5 است. تصور می‌شود که این انتخاب‌پذیری پایین‌تر مبنای ناهنجاری‌های مربوط به دید رنگ است که با دوزهای بالاتر یا سطوح پلاسمایی مشاهده می‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. علاوه بر ماهیچه صاف عروق ریوی و جسم غار، PDE5 در سایر بافت ها از جمله ماهیچه صاف عروقی و احشایی و در پلاکت ها نیز یافت می شود. مهار PDE5 در این بافت ها توسط سیلدنافیل ممکن است مبنایی برای افزایش فعالیت ضد تجمع پلاکتی اکسید نیتریک مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی، و اتساع خفیف شریانی-وریدی محیطی در داخل بدن باشد.

اثرات سیلدنافیل بر معیارهای همودینامیک بزرگسالان بیماران در تمام دوزهای سیلدنافیل به کاهش آماری معنی‌داری در فشار متوسط ​​شریانی ریوی (mPAP) در مقایسه با گروه دارونما در مطالعه‌ای بدون گشادکننده‌های عروقی پس‌زمینه دست یافتند [به SUPER-1 در مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به سایر اقدامات همودینامیک برای سیلدنافیل 20 میلی گرم سه بار در روز و رژیم های دوز دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. رابطه بین این اثرات و بهبودها در فاصله 6 دقیقه پیاده روی ناشناخته است. جدول 2. تغییرات پارامترهای همودینامیک از سطح پایه در هفته 12 [میانگین (95٪ CI)] برای سیلدنافیل 20 میلی گرم سه بار در روز و گروه دارونما mPAP = فشار شریانی ریوی متوسط. PVR = مقاومت عروق ریوی. SVR = مقاومت عروقی سیستمیک؛ RAP = فشار دهلیز راست. CO = برون ده قلبی؛ HR = ضربان قلب *تعداد بیماران در هر گروه درمانی برای هر پارامتر به دلیل عدم ارزیابی کمی متفاوت بود. دارونما (n = 65) * سیلدنافیل 20 میلی گرم (n = 65) * mPAP (mmHg) 0.6 (-0.8، 2) -2.1 (-4.3، 0) PVR (dyn

• s/cm 5 ) 49 (-54, 153) -122 (-217, -27) SVR (dyn
• s/cm 5) -78 (-197، 41) -167 (-307، -26) RAP (میلی‌متر جیوه) 0.3 (-0.9، 1.5) -0.8 (-1.9، 0.3) CO (L/min) -0.1 (-0.4، 0.2 (7.0 ats/min) 0.4 -1.3 (-4.1، 1.4) -3.7 (-5.9، 1.4-) بیماران اطفال بیمارانی که در گروه‌های دوز متوسط و بالا سیلدنافیل استفاده می‌کردند، بهبودهای مرتبط با دوز را در شاخص مقاومت عروق ریوی (PVRI) و فشار متوسط شریان ریوی (mPAP) در مقایسه با بیماران دریافت کردند. دارونما [به STARTS-1 در مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بهبودی در شاخص قلبی در هر سه گروه دوز سیلدنافیل نسبت به دارونما مشاهده شد. داده‌های مربوط به سایر معیارهای همودینامیک برای گروه‌های با دوز کم، متوسط ​​و بالا سیلدنافیل در مقایسه با دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. HR = ضربان قلب؛ mPAP = فشار شریانی متوسط; PVRI = شاخص مقاومت عروق ریوی. RAP = فشار دهلیز راست. SVRI = شاخص مقاومت عروقی سیستمیک. توجه: n = 52، 56، 55، 54، 56، و 56 بیمار دارونما برای PVRI، mPAP، CI، SVRI، RAP و HR به ترتیب. پارامتر [تخمین (95% CI)] PVRI با دوز متوسط با دوز پایین (%) -2% (20-٪، 20%) n = 37 -18٪ (32-٪٪، -2٪) n = 51 -27٪ (39-٪، -14٪) n = 68 mPAP (mmHg) 5.6 - 5.6، 5.6 - (8.9-، 1.9) n = 55 -7.3 (-12.4، 2.1-) n = 71 CI (%) 10% (4-%، 26%) n = 37 4% (-7%، 18%) n = 51 15% (3%، 29%) n = 7% RI، 29% n = 7% SV -5٪ (-17٪، 10٪) n = 50 -16٪ (-26٪، -4٪) n = 68 RAP (mmHg) -0.17 (1.91-، 1.57) n = 39 -0.19 (-1.73، 1.36) n = 55 -1.14 (-2.61، 0.33) n = 71 HR (%) 3% (-5٪، 12%) n = 39 2٪ (5-% n = 5٪) اثرات سیلدنافیل بر فشار خون تنها دوز خوراکی سیلدنافیل 100 میلی گرمی که به داوطلبان سالم تجویز می شود باعث کاهش فشار خون به پشت خوابیده می شود (میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک/دیاستولیک 8/5 میلی متر جیوه). کاهش فشار خون تقریباً 1 تا 2 ساعت پس از مصرف مشخص شد و تفاوتی با دارونما در 8 ساعت نداشت. اثرات مشابهی بر فشار خون با دوزهای 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 100 میلی گرم سیلدنافیل مشاهده شد، بنابراین اثرات مربوط به دوز یا سطوح پلاسما در این محدوده دوز نیست. اثرات بزرگتری در بین بیمارانی که همزمان نیترات دریافت می کردند ثبت شد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تک دوز خوراکی سیلدنافیل تا 100 میلی گرم در داوطلبان سالم هیچ اثر بالینی مرتبطی بر الکتروکاردیوگرام (ECG) نداشت. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز برای بیماران مبتلا به PAH، هیچ اثر بالینی مرتبط بر ECG گزارش نشد. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل برای داوطلبان سالم، بیشترین میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده به ترتیب 9 میلی‌متر جیوه و 4/8 میلی‌متر جیوه نسبت به حالت پایه تغییر کرد. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل برای بیماران مبتلا به فشار خون سیستمیک، میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک از سطح پایه به ترتیب 9.4 و 9.1 میلی متر جیوه کاهش یافت. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل در بیماران مبتلا به PAH، کاهش کمتری نسبت به بالا در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک مشاهده شد (کاهش در هر دو 2 میلی متر جیوه). اثرات سیلدنافیل بر بینایی در دوزهای خوراکی منفرد 100 میلی گرم و 200 میلی گرم، اختلال گذرا مربوط به دوز در تمایز رنگ (آبی/سبز) با استفاده از آزمون 100 رنگی Farnsworth-Munsell، با حداکثر اثرات نزدیک به زمان اوج سطوح پلاسمایی تشخیص داده شد. این یافته با مهار PDE6 که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. ارزیابی عملکرد بینایی در دوزهای تا 200 میلی گرم هیچ اثری از سیلدنافیل بر حدت بینایی، فشار داخل چشم یا مردمک سنجی نشان نداد.

جهش زایی، اختلال در باروری سیلدنافیل زمانی که تا 24 ماه با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز روی موش ها تجویز شد، سرطان زا نبود، دوزی که منجر به قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک (AUC) با سیلدنافیل و متابولیت اصلی آن 33 و 37 بار در موش های صحرایی ماده و نر HD بود. 20 میلی گرم سه بار در روز. سیلدنافیل زمانی که به ترتیب تا 21 و 18 ماه روی موش های نر و ماده در دوزهای حداکثر تحمل 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، دوز معادل RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع، سرطان زا نبود. سیلدنافیل در آزمایش‌های آزمایشگاهی باکتریایی و سلول‌های تخمدان همستر چینی برای تشخیص جهش‌زایی، و لنفوسیت‌های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش میکرونوکلئوس موش آزمایشگاهی برای تشخیص clastogenicity منفی بود. هیچ اختلالی در باروری در موش‌های صحرایی نر یا ماده تا 60 میلی‌گرم سیلدنافیل/کیلوگرم در روز مشاهده نشد، دوزی که یک مواجهه سیستمیک کل (AUC) با سیلدنافیل غیرپیوندی و متابولیت اصلی آن به ترتیب 19 و 38 برابر برای نرها و ماده‌ها، سه میلی‌گرم RHD در روز در روز ایجاد می‌کند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند. بیماران را از موارد منع مصرف سیلدنافیل با استفاده منظم و/یا متناوب از نیترات های آلی آگاه کنید. به بیماران اطلاع دهید که سیلدنافیل نیز به عنوان VIAGRA برای اختلال نعوظ به بازار عرضه می شود. به بیمارانی که سیلدنافیل مصرف می کنند توصیه کنید از VIAGRA یا سایر مهارکننده های PDE-5 استفاده نکنند. به بیماران توصیه کنید در هنگام مصرف سیلدنافیل به دلیل از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. چنین رویدادی ممکن است نشانه NAION باشد. به بیماران توصیه کنید در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی در حین مصرف سیلدنافیل، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. این حوادث ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد. همه مارک های ذکر شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند و علائم تجاری Eugia Pharma Specialties Limited نیستند. توزیع شده توسط: Eugia US LLC 279 Princeton-Hightstown Rd. E. Windsor, NJ 08520 سازنده: Eugia Pharma Specialties Limited Hyderabad - 500032 India