سیلدنافیل سیترات

بزرگسالان REVATIO برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (سازمان بهداشت جهانی [WHO] گروه I) در بزرگسالان برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران اطفال (1 تا 17 سال) REVATIO در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه اول سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود توانایی ورزش و در بیماران اطفال بسیار جوان برای انجام تست ورزش استاندارد شده، همودینامیک ریوی به نظر می رسد که زمینه ساز ورزش است (14) بزرگسالان REVATIO یک مهارکننده فسفودی استراز 5 (PDE-5) است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (سازمان بهداشت جهانی [WHO] گروه I) در بزرگسالان برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی نشان داده شده است. (1) بیماران اطفال (1 تا 17 سال) REVATIO در بیماران کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه اول سازمان جهانی بهداشت) برای بهبود توانایی ورزش و در بیماران اطفال خیلی جوان برای انجام تست ورزش استاندارد، همودینامیک ریوی بهبود می یابد، که فکر می شود همودینامیک ریوی در ورزش کمتر است (1)

• بزرگسالان: 20 میلی گرم خوراکی سه بار در روز. دوز ممکن است بر اساس علائم و تحمل افزایش یابد. (2.1)
• بیماران اطفال (2.2) o ≤ 20 کیلوگرم: 10 میلی گرم سه بار در روز یا 20 کیلوگرم تا 45 کیلوگرم: 20 میلی گرم سه بار در روز o > 45 کیلوگرم: 20 میلی گرم سه بار در روز. دوز ممکن است بر اساس علائم و تحمل افزایش یابد.
• تزریق (بزرگسالان): 10 میلی گرم سه بار در روز به صورت تزریق بولوس داخل وریدی تجویز می شود. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز خوراکی دوز توصیه شده REVATIO 20 میلی گرم سه بار در روز است. دوز ممکن است بر اساس علائم و تحمل، در صورت لزوم تا حداکثر 80 میلی گرم سه بار در روز تیتر شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اگرچه بهبود دوز-پاسخ در توانایی ورزش در مطالعات کوتاه مدت در بزرگسالان مبتلا به PAH مشاهده نشد، تاخیر در بدتر شدن بالینی با استفاده طولانی مدت از سیلدنافیل در مطالعه A1481324 از دوز حداکثر 80 میلی گرم سه بار در روز پشتیبانی می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوز داخل وریدی دوز توصیه شده 10 میلی گرم است که به صورت تزریق بولوس داخل وریدی سه بار در روز تجویز می شود. دوز تزریق REVATIO نیازی به تنظیم وزن بدن ندارد. دوز 10 میلی گرمی تزریق REVATIO برای ایجاد اثر فارماکولوژیک سیلدنافیل و متابولیت N-desmethyl آن معادل دوز خوراکی 20 میلی گرم پیش بینی می شود.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال دوز خوراکی دوز توصیه شده در بیماران ≤ 20 کیلوگرمی 10 میلی گرم سه بار در روز است. برای کودکان 20 کیلوگرم تا 45 کیلوگرم، دوز توصیه شده 20 میلی گرم سه بار در روز است. برای کودکان 45 کیلوگرم و بیشتر، دوز توصیه شده 20 میلی گرم سه بار در روز است. حداکثر دوز در بیماران اطفال مشخص نشده است. بر اساس تجربه در بزرگسالان، در صورت لزوم، بر اساس علائم و تحمل، دوز ممکن است تا حداکثر 40 میلی گرم سه بار در روز برای بیماران کودکان با وزن 45 کیلوگرم بیشتر شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

2.3 بازسازي پودر سوسپانسيون خوراكي توجه: محتويات بطري را با حجم كلي 90 ميلي ليتر (60 ميلي ليتر و سپس 30 ميلي ليتر) بازسازي كنيد. به دستورالعمل های دقیق زیر مراجعه کنید. 1. روی بطری ضربه بزنید تا پودر شل شود. 2. 60 میلی لیتر آب به بطری اضافه کنید. 3. درپوش را عوض کنید و بطری را به شدت به مدت حداقل 30 ثانیه تکان دهید. 4. 30 میلی لیتر آب دیگر به بطری اضافه کنید. 5. درپوش را عوض کرده و بطری را به شدت به مدت حداقل 30 ثانیه تکان دهید. 6. درپوش را بردارید و آداپتور بطری را در گردن بطری فشار دهید. درپوش بطری را تعویض کنید. 7. تاریخ انقضای سوسپانسیون خوراکی بازسازی شده را روی برچسب بطری بنویسید (تاریخ انقضای سوسپانسیون خوراکی بازسازی شده 60 روز از تاریخ آماده سازی است). ناسازگاری ها با هیچ دارو یا ماده طعم دهنده اضافی مخلوط نشود.

قرص REVATIO قرص های سفید تا مایل به سفید، روکش شده با فیلم، قرص های گرد با حکاکی "RVT 20" در یک طرف و "VLE" در طرف دیگر. هر قرص حاوی سیلدنافیل سیترات معادل 20 میلی گرم سیلدنافیل است. REVATIO برای سوسپانسیون خوراکی پودر سفید تا صورتی ملایم حاوی 1.57 گرم سیلدنافیل سیترات (معادل 1.12 گرم سیلدنافیل) در یک بطری برای بازسازی تا 10 میلی گرم در میلی لیتر. پس از بازسازی با 90 میلی لیتر آب، حجم کل سوسپانسیون خوراکی 112 میلی لیتر است. یک سرنگ دوز خوراکی 2 میلی لیتری (با نشانه های دوز 1 میلی لیتری و 2 میلی لیتری) و یک آداپتور بطری پرس داخل نیز ارائه می شود. ویال تزریقی REVATIO یک دوز حاوی 10 میلی گرم / 12.5 میلی لیتر (0.8 میلی گرم / میلی لیتر) سیلدنافیل.

• قرص: 20 میلی گرم (3)
• برای سوسپانسیون خوراکی: 10 میلی گرم در میلی لیتر (هنگام بازسازی) (3)
• تزریق: 10 میلی‌گرم/12.5 میلی‌لیتر (0.8 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) در یک ویال تک دوز (3)

REVATIO در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد:

• استفاده همزمان از نیترات های آلی به هر شکل، به طور منظم یا متناوب، به دلیل خطر بیشتر افت فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• مصرف همزمان ریوسیگوات، یک محرک گوانیلات سیکلاز. مهارکننده های فسفودی استراز-5 (PDE-5)، از جمله سیلدنافیل، ممکن است اثرات کاهش فشار خون ریوسیگوات را تشدید کند.
• حساسیت مفرط شناخته شده به سیلدنافیل یا هر جزء قرص، تزریقی یا سوسپانسیون خوراکی. حساسیت مفرط، از جمله واکنش آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک و واکنش آنافیلاکتوئید، در ارتباط با استفاده از سیلدنافیل گزارش شده است.
• با نیترات های آلی یا ریوسیگوات استفاده کنید. (4)
• سابقه واکنش حساسیت به سیلدنافیل یا هر جزء از قرص، تزریقی یا سوسپانسیون خوراکی. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اثرات اتساع عروق ممکن است در بیماران مبتلا به افت فشار خون یا تحت درمان ضد فشار خون شایع تر باشد. (5.1)
• استفاده در بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) ممکن است باعث ادم ریوی شود و توصیه نمی شود. (5.2)
• اختلال شنوایی یا بینایی: در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن بینایی یا شنوایی، به پزشک مراجعه کنید. ( 5.4 , 5.5 )
• فشار خون ریوی (PH) ثانویه به بیماری سلول داسی شکل: REVATIO ممکن است باعث بحران های انسداد عروقی شود. (5.8)

5.1 Hypotension REVATIO دارای خاصیت گشاد کنندگی عروق است که منجر به کاهش خفیف و گذرا در فشار خون می شود. قبل از تجویز REVATIO، به دقت بررسی کنید که آیا بیمارانی که شرایط زمینه‌ای خاص دارند می‌توانند تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار بگیرند (مثلاً بیمارانی که تحت درمان ضد فشار خون هستند یا با افت فشار خون در حالت استراحت [فشار خون کمتر از 50/90]، کاهش مایعات، انسداد شدید خروجی بطن چپ، یا دیس‌فونکسیون اتونومیک). هنگام مصرف همزمان داروهای کاهش دهنده فشار خون با REVATIO، فشار خون را کنترل کنید.

5.2 بدتر شدن بیماری انسداد عروق ریوی گشادکننده عروق ریوی ممکن است به طور قابل توجهی وضعیت قلبی عروقی بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) را بدتر کند. از آنجایی که هیچ اطلاعات بالینی در مورد تجویز REVATIO در بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی وجود ندارد، تجویز REVATIO در چنین بیمارانی توصیه نمی شود. اگر علائم ادم ریوی هنگام تجویز REVATIO رخ دهد، احتمال PVOD مرتبط را در نظر بگیرید.

5.3 اپیستاکسی بروز اپیستاکسی در بیمارانی که REVATIO را با PAH ثانویه به CTD مصرف می کردند، 13 درصد بود. این اثر در بیماران PAH ایدیوپاتیک (REVATIO 3%، دارونما 2%) مشاهده نشد. بروز اپیستاکسی نیز در بیماران تحت درمان با REVATIO با آنتاگونیست خوراکی ویتامین K بیشتر بود (9٪ در مقابل 2٪ در بیمارانی که با آنتاگونیست ویتامین K همزمان درمان نمی شدند). ایمنی REVATIO در بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی یا زخم معده فعال ناشناخته است.

5.4 از دست دادن بینایی هنگامی که برای درمان اختلال نعوظ استفاده می شود، نوروپاتی ایسکمیک قدامی غیر شریانی اپتیکال (NAION)، که یک علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی است، پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE-5، از جمله سیلدنافیل، گزارش شده است. اکثر بیماران دارای عوامل خطرزای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION بودند، از جمله نسبت کم فنجان به دیسک ("دیسک شلوغ"). به بیماران توصیه کنید در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم در حین مصرف REVATIO، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی REVATIO در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا، که تعداد کمی از آنها دارای اختلالات ژنتیکی فسفودی استرازهای شبکیه هستند، وجود ندارد. بنابراین استفاده از REVATIO در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا توصیه نمی شود.

5.5 کاهش شنوایی مواردی از کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی، که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد، در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE-5، از جمله REVATIO گزارش شده است. در برخی از موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً با استفاده از REVATIO، به عوامل خطر زمینه ای بیمار برای کاهش شنوایی، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط هستند. به بیماران توصیه کنید در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی در حین مصرف مهارکننده های PDE-5، از جمله REVATIO، به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند.

5.6 ترکیب با سایر مهارکننده های PDE-5 سیلدنافیل نیز با نام VIAGRA به بازار عرضه می شود. ایمنی و اثربخشی ترکیبات REVATIO با VIAGRA یا سایر مهارکننده‌های PDE-5 مورد مطالعه قرار نگرفته است. به بیمارانی که REVATIO مصرف می کنند اطلاع دهید که از VIAGRA یا سایر مهارکننده های PDE-5 استفاده نکنند.

5.7 پریاپیسم در بیمارانی که دچار تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی هستند (مانند زاویه، فیبروز حفره ای یا بیماری پیرونی) یا در بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم خونی داسی شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) از REVATIO با احتیاط استفاده کنید. در صورت وجود نعوظ که بیش از 4 ساعت ادامه داشته باشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت) فوراً درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت می تواند منجر شود.

5.8 بحران انسداد عروقی در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی ثانویه به بیماری سلول داسی شکل در یک مطالعه کوچک و خاتمه یافته قبل از موعد بر روی بیماران مبتلا به فشار خون ریوی (PH) ثانویه به بیماری سلول داسی شکل، بحران‌های انسداد عروقی که نیاز به بستری شدن داشتند، معمولاً توسط بیمارانی که با RboATIO در بیمارستان بستری شده بودند، گزارش شد. اثربخشی و ایمنی REVATIO در درمان PH ثانویه به بیماری سلول داسی شکل ثابت نشده است.

نیترات ها استفاده همزمان REVATIO با نیترات ها به هر شکلی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های قوی CYP3A استفاده همزمان از REVATIO با مهارکننده‌های قوی CYP3A توصیه نمی‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی مصرف همزمان REVATIO با القاء کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی (مانند بوسنتان) قرار گرفتن در معرض سیلدنافیل را کاهش می دهد. افزایش دوز REVATIO ممکن است هنگام شروع درمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی مورد نیاز باشد. در صورت قطع درمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​تا قوی، دوز REVATIO را به 20 میلی گرم سه بار در روز کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

• استفاده با مهارکننده های قوی CYP3A: توصیه نمی شود. ( 7 , 12.3 )
• همزمان با مهارکننده های PDE-5: از مصرف با Viagra® یا سایر مهارکننده های PDE-5 خودداری کنید. (5.6)

در مطالعات با داوطلبان سالم با دوزهای منفرد تا 800 میلی گرم، عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در دوزهای پایین مشاهده می شد، اما میزان و شدت آن افزایش یافت. در موارد مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد باید در صورت لزوم اتخاذ شود. انتظار نمی رود که دیالیز کلیوی باعث تسریع ترخیص کالا از گمرک سیلدنافیل شود زیرا سیلدنافیل به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است و از طریق ادرار دفع نمی شود.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های محدود منتشر شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، کارآزمایی‌های مورد-کنترل‌شده و سری موارد، ارتباط واضحی با سیلدنافیل و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده از سیلدنافیل در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی انجام شده با سیلدنافیل هیچ شواهدی از سمیت جنینی- جنینی یا تراتوژنیسیته را در دوزهای حداکثر 32 و 65 برابر دوز توصیه شده (RHD) 20 میلی گرمی سه بار در روز در روز در موش و خرگوش نشان نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده‌های حیوانی هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیتی، سمیت جنینی یا جنینی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که با سیلدنافیل 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی مصرف شده بودند، مشاهده نشد، سطحی که بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، به ترتیب 32 و 65 برابر سه میلی‌گرم دوز توصیه‌شده در روز انسان (RHD) است. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، دوز عوارض جانبی مشاهده نشده 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5 برابر RHD بر اساس mg/m2) بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود منتشر شده از یک گزارش موردی وجود سیلدنافیل و متابولیت فعال آن را در شیر انسان توصیف می کند. اطلاعات کافی در مورد اثرات سیلدنافیل بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سیلدنافیل بر تولید شیر وجود ندارد. داده های بالینی محدود در دوران شیردهی مانع از تعیین واضح خطر REVATIO برای نوزاد در دوران شیردهی می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی REVATIO در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان PAH (گروه اول WHO) به منظور بهبود توانایی ورزش و در بیمارانی که برای انجام تست‌های ورزشی استاندارد بسیار کم سن هستند، ثابت شده است، همودینامیک ریوی زمینه ساز پیشرفت در ورزش است. استفاده از REVATIO برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های PK و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر حمایت می شود [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی REVATIO در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. در طول انجام مطالعات اطفال (STARTS-1 و STARTS-2) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، عدم تعادل در تعداد مرگ و میرها مشاهده شد: 5/55 (9.1%)، 10/74 (13.5%)، و 22/100 (22/100 (22%) در گروه های سیلدنافیل با دوز بالا، متوسط ​​و متوسط. علل مرگ مربوط به پیشرفت PAH بود. این مشاهدات ایمنی در اطفال در مطالعه‌ای که برای ارزیابی این خطر در بزرگسالان انجام شد تأیید نشد (مطالعه A1481324). با توجه به اثرات مفید روی بدتر شدن بالینی و مرگ مشاهده شده در بزرگسالان با افزایش دوز (مطالعه A1481324) و شباهت مورد انتظار بیماری در اطفال و بزرگسالان، یک ارتباط علتی برای اثر مرتبط با دوز مشاهده شده بر مرگ و میر در بیماران اطفال بعید است، و بنابراین، داده های موجود از دوز 5 میلی گرم تا حداکثر 34 میلی گرم در بیماران اطفال بیش از 34 حمایت می کند. بار در روز

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی REVATIO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای نارسایی خفیف تا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. اختلال شدید مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست (از جمله اختلال شدید CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

مخاطرات محدود اطلاعات منتشر شده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، کارآزمایی‌های مورد-کنترل‌شده، و سری‌های موردی، ارتباط واضحی با سیلدنافیل و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین هنگام استفاده از سیلدنافیل در دوران بارداری گزارش نمی‌کنند. فشار خون شریانی ریوی درمان نشده خطراتی برای مادر و جنین دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثل حیوانی انجام شده با سیلدنافیل هیچ شواهدی از سمیت جنینی- جنینی یا تراتوژنیسیته را در دوزهای حداکثر 32 و 65 برابر دوز توصیه شده (RHD) 20 میلی گرمی سه بار در روز در روز در موش و خرگوش نشان نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به فشار خون شریانی ریوی درمان نشده در معرض خطر نارسایی قلبی، سکته مغزی، زایمان زودرس و مرگ مادر و جنین هستند. داده‌های حیوانی هیچ مدرکی مبنی بر تراتوژنیسیتی، سمیت جنینی یا جنینی در موش‌های باردار یا خرگوش‌هایی که با سیلدنافیل 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول اندام‌زایی مصرف شده بودند، مشاهده نشد، سطحی که بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، به ترتیب 32 و 65 برابر سه میلی‌گرم دوز توصیه‌شده در روز انسان (RHD) است. در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، دوز عوارض جانبی مشاهده نشده 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (معادل 5 برابر RHD بر اساس mg/m2) بود.

ایمنی و اثربخشی REVATIO در کودکان 1 تا 17 ساله برای درمان PAH (گروه اول WHO) به منظور بهبود توانایی ورزش و در بیمارانی که برای انجام تست‌های ورزشی استاندارد جوان‌تر از آن هستند، ثابت شده است، همودینامیک ریوی زمینه ساز بهبود ورزش است. استفاده از REVATIO برای این اندیکاسیون با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های PK و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 1 ساله و بالاتر حمایت می شود [به عوارض جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی REVATIO در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. در طول انجام مطالعات اطفال (STARTS-1 و STARTS-2) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، عدم تعادل در تعداد مرگ و میرها مشاهده شد: 5/55 (9.1%)، 10/74 (13.5%)، و 22/100 (22/100 (22%) در گروه های سیلدنافیل با دوز بالا، متوسط ​​و متوسط. علل مرگ مربوط به پیشرفت PAH بود. این مشاهدات ایمنی در اطفال در مطالعه‌ای که برای ارزیابی این خطر در بزرگسالان انجام شد تأیید نشد (مطالعه A1481324). با توجه به اثرات مفید روی بدتر شدن بالینی و مرگ مشاهده شده در بزرگسالان با افزایش دوز (مطالعه A1481324) و شباهت مورد انتظار بیماری در اطفال و بزرگسالان، یک ارتباط علتی برای اثر مرتبط با دوز مشاهده شده بر مرگ و میر در بیماران اطفال بعید است، و بنابراین، داده های موجود از دوز 5 میلی گرم تا حداکثر 34 میلی گرم در بیماران اطفال بیش از 34 حمایت می کند. بار در روز

مطالعات بالینی REVATIO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

REVATIO، مهارکننده فسفودی استراز-5 (PDE-5)، نمک سیترات سیلدنافیل، یک مهارکننده انتخابی فسفودی استراز خاص گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) نوع 5 (PDE-5) است. سیلدنافیل همچنین به عنوان VIAGRA ® برای اختلال نعوظ به بازار عرضه می شود. سیلدنافیل سیترات از نظر شیمیایی به عنوان 1-[[3-(6،7-دی هیدرو-1-متیل-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl] سولفونیل]-4- متیل سیفیلتراست و فرمول هاس متیل پیپرازین سیفیلترآدن سفید است. به پودر کریستالی مایل به سفید با حلالیت 3.5 میلی گرم در میلی لیتر در آب و وزن مولکولی 666.7. قرص REVATIO (سیلدنافیل): REVATIO به صورت قرص های سفید تا مایل به سفید، روکش شده با فیلم و قرص های گرد برای مصرف خوراکی فرموله شده است. هر قرص حاوی سیلدنافیل سیترات معادل 20 میلی گرم سیلدنافیل است. علاوه بر ماده فعال، سیلدنافیل سیترات، هر قرص حاوی مواد غیرفعال زیر است: فسفات کلسیم دوبازیک بی آب، کراسکارملوز سدیم، هیپروملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، دی اکسید تیتانیوم و تری استین. REVATIO (سیلدنافیل) تزریقی: REVATIO به عنوان یک محلول شفاف، بی رنگ، استریل و آماده مصرف در یک ویال تک دوز حاوی 10 میلی گرم / 12.5 میلی لیتر سیلدنافیل عرضه می شود. هر میلی لیتر محلول حاوی 1.124 میلی گرم سیلدنافیل سیترات (معادل 0.8 میلی گرم سیلدنافیل)، 50.5 میلی گرم دکستروز و آب تزریقی است. REVATIO (سیلدنافیل) برای سوسپانسیون خوراکی: REVATIO به صورت پودر سفید تا صورتی ملایم حاوی 1.57 گرم سیلدنافیل سیترات (معادل 1.12 گرم سیلدنافیل) در یک بطری شیشه ای کهربایی برای بازسازی عرضه می شود. پس از بازسازی با 90 میلی لیتر آب، حجم کل سوسپانسیون خوراکی 112 میلی لیتر و سوسپانسیون خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر سیلدنافیل است. مواد غیرفعال شامل اسید سیتریک بی آب، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی بی آب، طعم انگور، بنزوات سدیم، دی هیدرات سیترات سدیم، سوربیتول، سوکرالوز، دی اکسید تیتانیوم و صمغ زانتان می باشد. علاوه بر بطری، یک آداپتور بطری با فشار داخل و یک سرنگ دوز خوراکی (با دوز 1 میلی لیتری و 2 میلی لیتری) ارائه می شود. فرمول ساختاری سیلدنافیل سیترات

سیلدنافیل یک مهارکننده PDE-5 خاص cGMP در عضله صاف عروق ریوی است، جایی که PDE-5 مسئول تخریب cGMP است. بنابراین، سیلدنافیل، cGMP را در سلول های ماهیچه صاف عروق ریوی افزایش می دهد و در نتیجه باعث آرامش می شود. در بیماران مبتلا به PAH، این می تواند منجر به اتساع عروقی بستر عروق ریوی و به میزان کمتری، اتساع عروق در گردش خون سیستمیک شود. مطالعات in vitro نشان داده است که سیلدنافیل برای PDE5 انتخابی است. تأثیر آن روی PDE5 بیشتر از سایر فسفودی استرازهای شناخته شده است (10 برابر برای PDE6، بیشتر از 80 برابر برای PDE1، بیش از 700 برابر برای PDE2، PDE3، PDE4، PDE7، PDE8، PDE9، PDE10، و PDE11). انتخاب تقریباً 4000 برابری برای PDE-5 در مقابل PDE3 مهم است زیرا PDE3 در کنترل انقباض قلب نقش دارد. سیلدنافیل در مقایسه با PDE6، آنزیمی که در شبکیه یافت می شود و در مسیر انتقال نوری شبکیه دخیل است، تنها حدود 10 برابر قوی تر از PDE5 است. تصور می‌شود که این انتخاب‌پذیری پایین‌تر مبنای ناهنجاری‌های مربوط به دید رنگ است که با دوزهای بالاتر یا سطوح پلاسمایی مشاهده می‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. علاوه بر ماهیچه صاف عروق ریوی و جسم غار، PDE5 در سایر بافت ها از جمله ماهیچه صاف عروقی و احشایی و در پلاکت ها نیز یافت می شود. مهار PDE5 در این بافت ها توسط سیلدنافیل ممکن است مبنایی برای افزایش فعالیت ضد تجمع پلاکتی اکسید نیتریک مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی، و اتساع خفیف شریانی-وریدی محیطی در داخل بدن باشد.

تأثیرات REVATIO بر معیارهای همودینامیک بزرگسالان بیماران در تمام دوزهای REVATIO به کاهش آماری معنی‌داری در فشار متوسط ​​شریانی ریوی (mPAP) در مقایسه با گروه دارونما در مطالعه‌ای که فاقد گشادکننده عروق پس‌زمینه بود، دست یافتند [به SUPER-1 در مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به سایر اقدامات همودینامیک برای REVATIO 20 میلی گرم سه بار در روز و رژیم های دوز دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. رابطه بین این اثرات و بهبودها در فاصله 6 دقیقه پیاده روی ناشناخته است. جدول 2. تغییرات از سطح پایه در پارامترهای همودینامیک در هفته 12 [میانگین (95٪ CI)] برای REVATIO 20 میلی گرم سه بار در روز و گروه دارونما mPAP = فشار شریانی ریوی متوسط. PVR = مقاومت عروق ریوی. SVR = مقاومت عروقی سیستمیک؛ RAP = فشار دهلیز راست. CO = برون ده قلبی؛ HR = ضربان قلب دارونما (تعداد = 65) تعداد بیماران در هر گروه درمانی برای هر پارامتر به دلیل ارزیابی های از دست رفته اندکی متفاوت بود. REVATIO 20 میلی گرم (n = 65) mPAP (mmHg) 0.6 (-0.8، 2.0) -2.1 (-4.3، 0.0) PVR (dyn

• s/cm 5 ) 49 (-54, 153) -122 (-217, -27) SVR (dyn
• s/cm 5) -78 (-197، 41) -167 (-307، -26) RAP (میلی‌متر جیوه) 0.3 (-0.9، 1.5) -0.8 (-1.9، 0.3) CO (L/min) -0.1 (-0.4، 0.2 (7.0 ats/min) 0.4 -1.3 (-4.1، 1.4) -3.7 (-5.9، 1.4-) بیماران اطفال در گروه‌های با دوز متوسط و بالا REVATIO بهبودهای مرتبط با دوز را در شاخص مقاومت عروق ریوی (PVRI) و میانگین فشار شریان ریوی (mPAP) در مقایسه با گروه دارونما به دست آوردند. [به STARTS-1 در مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بهبودی در شاخص قلبی در هر سه گروه دوز REVATIO نسبت به دارونما مشاهده شد. داده‌های مربوط به سایر معیارهای همودینامیک برای گروه‌های با دوز کم، متوسط ​​و بالا REVATIO در مقایسه با دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. HR = ضربان قلب؛ mPAP = فشار شریانی متوسط; PVRI = شاخص مقاومت عروق ریوی. RAP = فشار دهلیز راست. SVRI = شاخص مقاومت عروقی سیستمیک. توجه: n = 52، 56، 55، 54، 56، و 56 بیمار دارونما برای PVRI، mPAP، CI، SVRI، RAP و HR به ترتیب. پارامتر [تخمین (95% CI)] PVRI با دوز متوسط با دوز پایین (%) -2% (20-٪، 20%) n = 37 -18٪ (32-٪٪، -2٪) n = 51 -27٪ (39-٪، -14٪) n = 68 mPAP (mmHg) 5.6 - 5.6، 5.6 - (8.9-، 1.9) n = 55 -7.3 (-12.4، 2.1-) n = 71 CI (%) 10% (4-%، 26%) n = 37 4% (-7%، 18%) n = 51 15% (3%، 29%) n = 7% RI، 29% n = 7% SV -5٪ (-17٪، 10٪) n = 50 -16٪ (-26٪، -4٪) n = 68 RAP (mmHg) -0.17 (1.91-، 1.57) n = 39 -0.19 (-1.73، 1.36) n = 55 -1.14 (-2.61، 0.33) n = 71 HR (%) 3% (-5٪، 12%) n = 39 2٪ (5-% n = 5٪) 71 اثرات REVATIO بر فشار خون دوزهای خوراکی سیلدنافیل 100 میلی گرم به داوطلبان سالم باعث کاهش فشار خون به پشت خوابیده شدند (میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک/دیاستولیک 8/5 میلی‌متر جیوه). کاهش فشار خون تقریباً 2-1 ساعت پس از مصرف مشخص شد و تفاوتی با دارونما در 8 ساعت نداشت. اثرات مشابهی بر فشار خون با دوزهای 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 100 میلی گرم سیلدنافیل مشاهده شد، بنابراین اثرات مربوط به دوز یا سطوح پلاسما در این محدوده دوز نیست. اثرات بزرگتری در بین بیمارانی که همزمان نیترات دریافت می کردند ثبت شد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تک دوز خوراکی سیلدنافیل تا 100 میلی گرم در داوطلبان سالم هیچ اثر بالینی مرتبطی بر الکتروکاردیوگرام (ECG) نداشت. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز برای بیماران مبتلا به PAH، هیچ اثر بالینی مرتبط بر ECG گزارش نشد. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل برای داوطلبان سالم، بیشترین میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک به پشت خوابیده به ترتیب 9.0 میلی‌متر جیوه و 8.4 میلی‌متر جیوه نسبت به حالت اولیه بود. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل برای بیماران مبتلا به فشار خون سیستمیک، میانگین تغییر فشار خون سیستولیک و دیاستولیک از سطح پایه به ترتیب 9.4 و 9.1 میلی متر جیوه کاهش یافت. پس از دوز مزمن 80 میلی گرم سه بار در روز سیلدنافیل در بیماران مبتلا به PAH، کاهش کمتری نسبت به بالا در فشار خون سیستولیک و دیاستولیک مشاهده شد (کاهش در هر دو 2 میلی متر جیوه). اثرات REVATIO بر بینایی در دوزهای خوراکی منفرد 100 میلی گرم و 200 میلی گرم، اختلال گذرا مربوط به دوز در تمایز رنگ (آبی/سبز) با استفاده از آزمون 100 رنگی Farnsworth-Munsell با حداکثر اثرات نزدیک به زمان اوج سطوح پلاسما شناسایی شد. این یافته با مهار PDE6 که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. ارزیابی عملکرد بینایی در دوزهای تا 200 میلی گرم هیچ اثری از REVATIO بر حدت بینایی، فشار داخل چشم یا مردمک سنجی نشان نداد.

جهش زایی، اختلال در باروری سیلدنافیل زمانی که تا 24 ماه با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز روی موش ها تجویز شد، سرطان زا نبود، دوزی که منجر به قرار گرفتن در معرض کل سیستمیک (AUC) با سیلدنافیل و متابولیت اصلی آن 33 و 37 بار در موش های صحرایی ماده و نر HD بود. 20 میلی گرم سه بار در روز. سیلدنافیل زمانی که به ترتیب تا 21 و 18 ماه روی موش های نر و ماده در دوزهای حداکثر تحمل 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، دوز معادل RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع، سرطان زا نبود. سیلدنافیل در آزمایش‌های آزمایشگاهی باکتریایی و سلول‌های تخمدان همستر چینی برای تشخیص جهش‌زایی، و لنفوسیت‌های انسانی در شرایط آزمایشگاهی و سنجش میکرونوکلئوس موش آزمایشگاهی برای تشخیص clastogenicity منفی بود. هیچ اختلالی در باروری در موش‌های صحرایی نر یا ماده تا 60 میلی‌گرم سیلدنافیل/کیلوگرم در روز مشاهده نشد، دوزی که یک مواجهه سیستمیک کل (AUC) با سیلدنافیل غیرپیوندی و متابولیت اصلی آن به ترتیب 19 و 38 برابر برای نرها و ماده‌ها، سه میلی‌گرم RHD در روز در روز ایجاد می‌کند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار و دستورالعمل های استفاده) را مطالعه کند.

• بیماران را از موارد منع مصرف REVATIO با استفاده منظم و/یا متناوب از نیترات های آلی آگاه کنید.
• به بیماران اطلاع دهید که سیلدنافیل نیز به عنوان VIAGRA برای اختلال نعوظ به بازار عرضه می شود. به بیمارانی که REVATIO مصرف می کنند توصیه کنید که VIAGRA یا سایر مهارکننده های PDE-5 را مصرف نکنند.
• به بیماران توصیه کنید برای از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم در حین مصرف REVATIO، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. چنین رویدادی ممکن است نشانه NAION باشد.
• به بیماران توصیه کنید در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی در حین مصرف REVATIO به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند. این حوادث ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد. توزیع شده توسط: Viatris Specialty LLC Morgantown، WV 26505 U.S.A © 2024 Viatris Inc. REVATIO یک علامت تجاری ثبت شده Viatris Specialty LLC، یک شرکت Viatris است. UPJ:RVTTOSI:R2