سیلدنافیل سیترات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اگر فعالیت جنسی به دلیل وضعیت قلبی عروقی توصیه نمی شود، بیماران نباید از سیلدنافیل استفاده کنند (5.1) اگر نعوظ بیش از 4 ساعت طول کشید، بیماران باید به دنبال درمان اورژانسی باشند. در بیماران مستعد پریاپیسم با احتیاط از سیلدنافیل استفاده کنید (5.2) اگر از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم رخ داد که می تواند نشانه نوروپاتی ایسکمیک بینایی قدامی غیر شریانی (NAION) باشد، بیماران باید قرص سیلدنافیل را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. قرص سیلدنافیل باید با احتیاط مصرف شود و تنها زمانی که فواید پیش بینی شده بیشتر از خطرات آن باشد، در بیماران با سابقه NAION استفاده شود. بیمارانی که دارای دیسک بینایی شلوغ هستند نیز ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به NAION باشند. (5.3) بیماران باید قرص سیلدنافیل را قطع کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند (5.4) هنگام تجویز همزمان سیلدنافیل با آلفا بلوکرها یا داروهای ضد فشار خون احتیاط می شود. مصرف همزمان ممکن است منجر به افت فشار خون شود (5.5). کاهش فشار خون، سنکوپ و نعوظ طولانی مدت ممکن است در مواجهه با سیلدنافیل بیشتر رخ دهد. در بیمارانی که از مهارکننده های قوی CYP مانند ریتوناویر استفاده می کنند، قرار گرفتن در معرض سیلدنافیل افزایش می یابد. کاهش دوز سیلدنافیل توصیه می شود (2.4، 5.6)

5.1 قلبی عروقی احتمال خطر قلبی فعالیت جنسی در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی از قبل وجود دارد. بنابراین، درمان های اختلال نعوظ، از جمله سیلدنافیل، نباید به طور کلی در مردانی که فعالیت جنسی برای آنها توصیه نمی شود، به دلیل وضعیت قلبی عروقی زمینه ای آنها استفاده شود. ارزیابی اختلال نعوظ باید شامل تعیین علل بالقوه زمینه ای و شناسایی درمان مناسب پس از یک ارزیابی کامل پزشکی باشد. سیلدنافیل دارای خواص گشادکننده عروق سیستمیک است که منجر به کاهش گذرا فشار خون در حالت خوابیده به پشت در داوطلبان سالم شد (میانگین حداکثر کاهش 8.4/5.5 میلی متر جیوه)، [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. در حالی که معمولاً انتظار می رود که این امر در اکثر بیماران پیامد کمی داشته باشد، قبل از تجویز سیلدنافیل، پزشکان باید به دقت بررسی کنند که آیا بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی زمینه ای ممکن است تحت تأثیر چنین اثرات گشادکننده عروقی قرار گیرند، به ویژه در ترکیب با فعالیت جنسی. در بیماران مبتلا به شرایط زیربنایی زیر که می تواند به ویژه نسبت به اعمال گشادکننده عروق از جمله سیلدنافیل حساس باشد - کسانی که دارای انسداد خروجی بطن چپ هستند (مانند تنگی آئورت، تنگی زیر آئورت هیپرتروفیک ایدیوپاتیک) و افرادی که به شدت اختلال در کنترل اتونوم فشار خون دارند، با احتیاط مصرف شود. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی سیلدنافیل در گروه های زیر وجود ندارد. در صورت تجویز، این کار باید با احتیاط انجام شود. بیمارانی که در 6 ماه گذشته دچار انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی یا آریتمی تهدید کننده زندگی شده اند. بیماران مبتلا به افت فشار خون در حال استراحت (BP <90/50 mmHg) یا فشار خون بالا (BP>170/110 mmHg)؛ بیماران مبتلا به نارسایی قلبی یا بیماری عروق کرونر که باعث آنژین ناپایدار می شود.

5.2 نعوظ طولانی مدت و پریاپیسم نعوظ طولانی مدت بیش از 4 ساعت و پریاپیسم (نعوظ دردناک بیش از 6 ساعت در مدت زمان) از زمان تایید بازار قرص سیلدنافیل به ندرت گزارش شده است. در صورت وجود نعوظ که بیش از 4 ساعت ادامه داشته باشد، بیمار باید فورا به دنبال کمک پزشکی باشد. اگر پریاپیسم فوراً درمان نشود، آسیب بافت آلت تناسلی و از دست دادن دائمی قدرت می تواند منجر شود. سیلدنافیل باید با احتیاط در بیماران مبتلا به تغییر شکل آناتومیک آلت تناسلی (مانند زاویه، فیبروز حفره ای یا بیماری پیرونی) یا در بیمارانی که شرایطی دارند که ممکن است آنها را مستعد پریاپیسم کند (مانند کم خونی داسی شکل، مولتیپل میلوما یا لوسمی) استفاده شود. با این حال، هیچ اطلاعات بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی سیلدنافیل در بیماران مبتلا به سلول داسی شکل یا کم خونی های مرتبط وجود ندارد.

5.3 تأثیرات روی چشم پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که استفاده از تمام مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) از جمله سیلدنافیل را متوقف کنند و در صورت از دست دادن ناگهانی بینایی در یک یا هر دو چشم به پزشک مراجعه کنند. چنین رویدادی ممکن است نشانه ای از نوروپاتی اپتیک ایسکمیک قدامی غیر شریانی (NAION)، یک بیماری نادر و علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی باشد، که به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از تمام مهارکننده های PDE5 گزارش شده است. بر اساس ادبیات منتشر شده، بروز سالانه NAION 2.5-11.8 مورد در هر 100000 در مردان بالای 50 سال است. یک مطالعه موردی-تقاطعی مشاهده‌ای خطر NAION را زمانی که استفاده از مهارکننده PDE5 به‌عنوان یک کلاس، بلافاصله قبل از شروع NAION (در 5 نیمه عمر) رخ می‌داد، در مقایسه با استفاده از مهارکننده PDE5 در دوره‌های زمانی قبلی، ارزیابی کرد. نتایج حاکی از افزایش تقریبی 2 برابری در خطر NAION، با برآورد ریسک 2.15 (95% فاصله اطمینان (CI 1.06، 4.34) است. یک مطالعه مشابه یک نتیجه ثابت را با برآورد ریسک 2.27 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.99، 5.20) گزارش کرد. سایر عوامل خطر برای NAION، مانند وجود دیسک نوری "ازدحام"، ممکن است در بروز NAION در این مطالعات نقش داشته باشد. نه گزارش‌های نادر پس از بازاریابی، و نه ارتباط استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION در مطالعات مشاهده‌ای، رابطه علّی بین استفاده از مهارکننده‌های PDE5 و NAION را اثبات نمی‌کنند [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پزشکان باید در نظر داشته باشند که آیا استفاده از مهارکننده‌های PDE5 روی بیماران مبتلا به عوامل خطر زمینه‌ای NAION تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر. افرادی که قبلا NAION را تجربه کرده اند در معرض خطر عود NAION هستند. بنابراین، مهارکننده‌های PDE5، از جمله سیلدنافیل، باید با احتیاط در این بیماران و تنها زمانی استفاده شوند که فواید پیش‌بینی‌شده بر خطرات آن بیشتر باشد. افرادی که دیسک بینایی «مجموعه» دارند نیز در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای NAION در نظر گرفته می‌شوند، با این حال، شواهد برای حمایت از غربالگری کاربران احتمالی مهارکننده‌های PDE5، از جمله سیلدنافیل، برای این وضعیت غیر معمول کافی نیست. هیچ داده بالینی کنترل شده ای در مورد ایمنی یا اثربخشی سیلدنافیل در بیماران مبتلا به رتینیت پیگمانتوزا وجود ندارد (تعدادی از این بیماران دارای اختلالات ژنتیکی فسفودی استرازهای شبکیه هستند). در صورت تجویز، این کار باید با احتیاط انجام شود.

5.4 کم شنوایی پزشکان باید به بیماران توصیه کنند که مصرف مهارکننده‌های PDE5 از جمله سیلدنافیل را متوقف کنند و در صورت کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی به دنبال مراقبت فوری پزشکی باشند. این حوادث، که ممکن است با وزوز گوش و سرگیجه همراه باشد، در ارتباط زمانی با مصرف مهارکننده های PDE5، از جمله سیلدنافیل گزارش شده است. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با استفاده از مهارکننده های PDE5 مرتبط هستند یا به سایر عوامل [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید].

5.5 افت فشار خون هنگام تجویز همزمان با آلفا بلوکرها یا ضد فشار خون آلفا بلوکرها هنگام تجویز همزمان مهارکننده های PDE5 با آلفا بلوکرها احتیاط توصیه می شود. مهارکننده های PDE5، از جمله سیلدنافیل، و عوامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، هر دو گشادکننده عروق با اثرات کاهش فشار خون هستند. هنگامی که از گشادکننده عروق به صورت ترکیبی استفاده می شود، ممکن است اثر افزایشی بر فشار خون ایجاد شود. در برخی بیماران، مصرف همزمان این دو دسته دارویی می تواند فشار خون را به طور قابل توجهی کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید] که منجر به افت فشار خون علامتی می شود (به عنوان مثال، سرگیجه، سبکی سر، غش). موارد زیر باید مورد توجه قرار گیرد: بیمارانی که بی‌ثباتی همودینامیک را تنها با درمان با مسدودکننده‌های آلفا نشان می‌دهند، با مصرف همزمان مهارکننده‌های PDE5 در معرض خطر افت فشار خون علامت‌دار هستند. قبل از شروع مهارکننده PDE5، بیماران باید در درمان آلفا بلاکر ثابت باشند. در بیمارانی که در درمان با مسدود کننده آلفا پایدار هستند، مهارکننده‌های PDE5 باید با کمترین دوز شروع شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که قبلاً دوز بهینه از مهارکننده‌های PDE5 مصرف می‌کنند، درمان با مسدودکننده آلفا باید با کمترین دوز شروع شود. افزایش تدریجی دوز آلفا بلاکر ممکن است با کاهش بیشتر فشار خون در هنگام مصرف مهارکننده PDE5 همراه باشد. ایمنی استفاده ترکیبی از مهارکننده‌های PDE5 و آلفا بلوکرها ممکن است تحت تأثیر متغیرهای دیگری از جمله کاهش حجم داخل عروقی و سایر داروهای ضد فشار خون قرار گیرد. داروهای ضد فشار خون سیلدنافیل دارای خواص گشادکننده عروق سیستمیک است و ممکن است در بیمارانی که از داروهای ضد فشار خون استفاده می کنند فشار خون را کاهش دهد. در یک مطالعه تداخل دارویی جداگانه، زمانی که آملودیپین، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم، و سیلدنافیل، 100 میلی گرم به صورت خوراکی در بیماران مبتلا به فشار خون تجویز می شد، میانگین کاهش فشار خون اضافی 8 میلی متر جیوه سیستولیک و 7 میلی متر جیوه دیاستولیک مشاهده شد [به تداخلات دارویی (2.2) و Clinary مراجعه کنید.

5.6 عوارض جانبی مصرف همزمان ریتوناویر تجویز همزمان ریتوناویر مهارکننده پروتئاز به طور قابل ملاحظه ای غلظت سرمی سیلدنافیل را افزایش می دهد (افزایش 11 برابری در AUC). در صورت تجویز سیلدنافیل برای بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند، باید احتیاط کرد. اطلاعات مربوط به افراد در معرض سطوح بالای سیستمیک سیلدنافیل محدود است. کاهش فشار خون، سنکوپ و نعوظ طولانی مدت در برخی از داوطلبان سالمی که در معرض دوزهای بالای سیلدنافیل (200-800 میلی گرم) قرار داشتند، گزارش شد. برای کاهش احتمال عوارض جانبی در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند، کاهش دوز سیلدنافیل توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، تداخلات دارویی (7.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5.7 ترکیب با سایر مهارکننده‌های PDE5 یا سایر درمان‌های اختلال نعوظ ایمنی و اثربخشی ترکیب سیلدنافیل با سایر مهارکننده‌های PDE5، از جمله REVATIO یا سایر درمان‌های فشار خون شریانی ریوی (PAH) حاوی سیلدنافیل، یا سایر درمان‌های اختلال نعوظ مورد مطالعه قرار نگرفته است. چنین ترکیباتی ممکن است فشار خون را بیشتر کاهش دهد. بنابراین استفاده از چنین ترکیباتی توصیه نمی شود.

5.8 اثرات بر خونریزی گزارش‌های پس از فروش در مورد حوادث خونریزی در بیمارانی که سیلدنافیل مصرف کرده‌اند، گزارش شده است. رابطه علّی بین سیلدنافیل و این رویدادها ثابت نشده است. در انسان، سیلدنافیل زمانی که به تنهایی یا همراه با آسپرین مصرف شود، تاثیری بر زمان خونریزی ندارد. با این حال، مطالعات آزمایشگاهی با پلاکت‌های انسانی نشان می‌دهد که سیلدنافیل اثر ضد تجمعی سدیم نیتروپروساید (یک اهداکننده اکسید نیتریک) را تقویت می‌کند. علاوه بر این، ترکیب هپارین و سیلدنافیل اثر افزایشی بر زمان خونریزی در خرگوش بیهوش داشت، اما این تداخل در انسان مطالعه نشده است. ایمنی سیلدنافیل در بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی و بیماران مبتلا به زخم معده فعال ناشناخته است.

5.9 مشاوره بیماران در مورد بیماری های مقاربتی استفاده از سیلدنافیل هیچ محافظتی در برابر بیماری های مقاربتی ایجاد نمی کند. مشاوره بیماران در مورد اقدامات حفاظتی لازم برای محافظت در برابر بیماری های مقاربتی، از جمله ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، ممکن است در نظر گرفته شود.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نعوظ طولانی مدت و پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اثرات روی چشم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] کاهش شنوایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) با فشار خون همراه با هیپوتانسیون یا هیپوتانسیون. داروهای ضد فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عوارض جانبی با استفاده همزمان از ریتوناویر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ترکیب با سایر مهارکننده‌های PDE5 یا سایر درمان‌های اختلال نعوظ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] اثرات بر خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] (5.9) ] شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی (≥ 2%) عبارتند از سردرد، برافروختگی، سوء هاضمه، دید غیر طبیعی، احتقان بینی، کمردرد، میالژی، حالت تهوع، سرگیجه و بثورات پوستی. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) شامل سردرد، گرگرفتگی، سوء هاضمه، دید غیر طبیعی، احتقان بینی، کمردرد، میالژی، حالت تهوع، سرگیجه و بثورات پوستی (6.1) برای گزارش واکنش های جانبی مشکوک، با Umedica Laboratories USA Inc تماس بگیرید. در 1-855-288-5777 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. سیلدنافیل به بیش از 3700 بیمار (19 تا 87 ساله) در طول آزمایشات بالینی قبل از بازاریابی در سراسر جهان تجویز شد. بیش از 550 بیمار بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی سیلدنافیل (2.5٪) تفاوت معنی داری با دارونما (2.3٪) نداشت. در مطالعات با دوز ثابت، بروز برخی از عوارض جانبی با دوز افزایش یافت. نوع واکنش‌های جانبی در مطالعات با دوز انعطاف‌پذیر، که منعکس‌کننده رژیم دوز توصیه‌شده است، شبیه به مطالعات با دوز ثابت بود. در دوزهای بالاتر از محدوده دوز توصیه شده، واکنش‌های جانبی مشابه با مواردی که در جدول 1 در زیر شرح داده شده است، بودند، اما به طور کلی بیشتر گزارش شدند. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥2٪ از بیماران تحت درمان با سیلدنافیل و بیشتر از دارونما در مطالعات فاز II/III با دوز ثابت. 7% گرگرفتگی 10% 19% 18% 2% سوء هاضمه 3% 9% 17% 2% دید غیرطبیعی † 1% 2% 11% 1% گرفتگی بینی 4% 4% 9% 2% کمردرد 3% 4% 4% 2% 2% 2% درد عضلانی 2% استفاده 2% 3% 1% سرگیجه 3% 4% 3% 2% بثورات 1% 2% 3% 1% † دید غیر طبیعی: شدت خفیف تا متوسط ​​و گذرا، عمدتاً رنگی به بینایی، اما همچنین افزایش حساسیت به نور یا تاری دید. هنگامی که سیلدنافیل طبق توصیه (بر اساس نیاز) در کارآزمایی‌های بالینی با دوز انعطاف‌پذیر و کنترل‌شده با دارونما به مدت دو تا بیست و شش هفته مصرف شد، بیماران حداقل یک بار در هفته از سیلدنافیل استفاده کردند و عوارض جانبی زیر گزارش شد: جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥2% از بیماران تحت درمان با سیلدنافیل و بیشتر از دارونما در مطالعات فاز II/III با دوز انعطاف پذیر واکنش نامطلوب SILDENAFIL CITRATE PLACEBO N=734 N=725 سردرد 16% 4% Flushing 71% 2% spion 10 4% 2% دید غیر طبیعی † 3% 0% کمردرد 2% 2% سرگیجه 2% 1% راش 2% 1% † دید غیر طبیعی: خفیف و گذرا، عمدتاً ته رنگ برای بینایی، اما همچنین افزایش حساسیت به نور یا تاری دید. در این مطالعات تنها یک بیمار به دلیل دید غیرطبیعی درمان را قطع کرد. وقایع زیر در کمتر از 2% بیماران در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده رخ داد. رابطه علی با سیلدنافیل نامشخص است. رویدادهای گزارش شده شامل مواردی است که ارتباط قابل قبولی با مصرف مواد دارند. رویدادهای جزئی حذف شده و گزارش‌ها بیش از حد نادقیق هستند که معنادار نیستند: بدن به طور کلی: ادم صورت، واکنش حساسیت به نور، شوک، آستنی، درد، لرز، سقوط تصادفی، درد شکم، واکنش آلرژیک، درد قفسه سینه، آسیب تصادفی. قلبی عروقی: آنژین صدری، بلوک AV، میگرن، سنکوپ، تاکی کاردی، تپش قلب، افت فشار خون، افت فشار خون وضعیتی، ایسکمی میوکارد، ترومبوز مغزی، ایست قلبی، نارسایی قلبی، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، کاردیومیوپاتی. دستگاه گوارش: استفراغ، گلوسیت، کولیت، دیسفاژی، گاستریت، گاستروانتریت، ازوفاژیت، استوماتیت، خشکی دهان، آزمایشات عملکرد کبد غیر طبیعی، خونریزی مقعدی، ورم لثه. همیک و لنفاوی: کم خونی و لکوپنی. متابولیک و تغذیه: تشنگی، ادم، نقرس، دیابت ناپایدار، هیپرگلیسمی، ادم محیطی، هیپراوریسمی، واکنش هیپوگلیسمی، هیپرناترمی. عضلانی اسکلتی: آرتریت، آرتروز، میالژی، پارگی تاندون، تنوسینوویت، درد استخوان، میاستنی، سینوویت. عصبی: آتاکسی، هیپرتونی، نورالژی، نوروپاتی، پارستزی، لرزش، سرگیجه، افسردگی، بی خوابی، خواب آلودگی، رویاهای غیرطبیعی، کاهش رفلکس، هیپستزی. تنفسی: آسم، تنگی نفس، لارنژیت، فارنژیت، سینوزیت، برونشیت، افزایش خلط، افزایش سرفه. پوست و ضمائم: کهیر، هرپس سیمپلکس، خارش، تعریق، زخم پوستی، درماتیت تماسی، درماتیت لایه بردار. حواس خاص: کاهش یا از دست دادن ناگهانی شنوایی، میدریاز، ورم ملتحمه، فتوفوبیا، وزوز گوش، درد چشم، گوش درد، خونریزی چشم، آب مروارید، خشکی چشم. دستگاه ادراری تناسلی: سیستیت، شب ادراری، تکرر ادرار، بزرگ شدن سینه، بی اختیاری ادرار، انزال غیر طبیعی، ادم تناسلی و آنورگاسمی. تجزیه و تحلیل پایگاه داده ایمنی از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، تفاوت آشکاری را در واکنش‌های جانبی در بیمارانی که سیلدنافیل با و بدون داروهای ضد فشار خون مصرف می‌کنند، نشان نداد. این تجزیه و تحلیل به صورت گذشته نگر انجام شد و برای تشخیص هیچ تفاوت از پیش تعیین شده در واکنش های نامطلوب قدرت نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سیلدنافیل شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها یا به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش، عدم وجود علت جایگزین روشن یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. قلبی عروقی و مغزی وقایع جدی قلبی عروقی، عروقی مغزی و عروقی از جمله انفارکتوس میوکارد، مرگ ناگهانی قلبی، آریتمی بطنی، خونریزی عروق مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، فشار خون بالا، خونریزی ساب عنکبوتیه و خون ریزی داخل مغزی، خونریزی داخلی ریه و همور گزارش شده است. پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از سیلدنافیل. بیشتر، اما نه همه، از این بیماران دارای عوامل خطر قلبی عروقی از قبل موجود بودند. گزارش شده است که بسیاری از این رویدادها در حین یا مدت کوتاهی پس از فعالیت جنسی رخ می دهند و تعداد کمی نیز در مدت کوتاهی پس از مصرف سیلدنافیل بدون فعالیت جنسی رخ می دهند. گزارش شده است که برخی دیگر ساعات تا چند روز پس از مصرف سیلدنافیل و فعالیت جنسی رخ داده اند. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادها مستقیماً با سیلدنافیل، به فعالیت جنسی، بیماری قلبی عروقی زمینه ای بیمار، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. همیک و لنفاوی: بحران انسداد عروق: در یک مطالعه کوچک که زودتر از موعد خاتمه یافت REVATIO (سیلدنافیل) در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH) ثانویه به بیماری سلول داسی شکل، بحران‌های انسداد عروقی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند، در بیمارانی که سیلدنافیل دریافت کرده بودند بیشتر از بیمارانی که به طور تصادفی به دارونما تقسیم شدند، گزارش شد. ارتباط بالینی این یافته برای مردان تحت درمان با سیلدنافیل برای ED مشخص نیست. عصبی: تشنج، عود تشنج، اضطراب و فراموشی جهانی گذرا. تنفسی: اپیستاکسی حواس خاص: شنوایی: مواردی از کاهش ناگهانی یا از دست دادن شنوایی پس از فروش در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های PDE5 از جمله سیلدنافیل گزارش شده است. در برخی از موارد، شرایط پزشکی و عوامل دیگری گزارش شده است که ممکن است در عوارض جانبی گوش نیز نقش داشته باشند. در بسیاری از موارد، اطلاعات پیگیری پزشکی محدود بود. نمی توان تعیین کرد که آیا این رویدادهای گزارش شده مستقیماً به استفاده از سیلدنافیل، به عوامل خطر زمینه ای بیمار برای کاهش شنوایی، ترکیبی از این عوامل یا سایر عوامل مرتبط هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید. چشمی: دوبینی، از دست دادن موقت بینایی/کاهش بینایی، قرمزی چشم یا ظاهر خونی، سوزش چشم، تورم/فشار چشم، افزایش فشار داخل چشم، ادم شبکیه، بیماری یا خونریزی عروقی شبکیه، و کشش/ جدا شدن زجاجیه. نوروپاتی ایسکمیک قدامی اپتیک غیر شریانی (NAION)، یک علت کاهش بینایی از جمله از دست دادن دائمی بینایی، به ندرت پس از بازاریابی در ارتباط زمانی با استفاده از مهارکننده های فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) از جمله سیلدنافیل گزارش شده است. اکثر این بیماران، اما نه همه، عوامل خطرزای آناتومیک یا عروقی برای ایجاد NAION داشتند، از جمله اما نه لزوماً به موارد زیر: نسبت فنجان به دیسک کم («دیسک شلوغ»)، سن بالای 50 سال، دیابت، فشار خون بالا، بیماری عروق کرونر، چربی خون بالا و سیگار کشیدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی و اطلاعات Counsel (5). دستگاه ادراری تناسلی: نعوظ طولانی مدت، پریاپیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید] و هماچوری.

12.1 مکانیسم عمل مکانیسم فیزیولوژیک نعوظ آلت تناسلی شامل آزاد شدن اکسید نیتریک (NO) در جسم غار در طی تحریک جنسی است. سپس NO آنزیم گوانیلات سیکلاز را فعال می‌کند که منجر به افزایش سطح گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) می‌شود و آرامش عضلات صاف را در جسم غارنوزوم ایجاد می‌کند و اجازه ورود خون را می‌دهد. سیلدنافیل اثر NO را با مهار فسفودی استراز نوع 5 (PDE5) که مسئول تخریب cGMP در جسم غار است، افزایش می دهد. سیلدنافیل هیچ اثر شل کننده مستقیمی بر جسم غارهای جدا شده انسان ندارد. هنگامی که تحریک جنسی باعث آزادسازی موضعی NO می شود، مهار PDE5 توسط سیلدنافیل باعث افزایش سطح cGMP در جسم غارنوردی می شود که در نتیجه شل شدن عضلات صاف و جریان خون به جسم کاورنوزوم ایجاد می شود. سیلدنافیل در دوزهای توصیه شده در غیاب تحریک جنسی تأثیری ندارد. ویژگی های اتصال مطالعات in vitro نشان داده اند که سیلدنافیل برای PDE5 انتخابی است. تأثیر آن بر PDE5 نسبت به سایر فسفودی استرازهای شناخته شده قوی تر است (10 برابر برای PDE6، 80 برابر برای PDE1، > 700 برابر برای PDE2، PDE3، PDE4، PDE7، PDE8، PDE9، PDE10، و PDE11). سیلدنافیل تقریباً 4000 برابر برای PDE5 در مقایسه با PDE3 انتخابی تر است. PDE3 در کنترل انقباض قلب نقش دارد. سیلدنافیل تنها 10 برابر برای PDE5 در مقایسه با PDE6، آنزیمی که در شبکیه یافت می شود و در مسیر انتقال نوری شبکیه دخیل است، قوی است. تصور می‌شود که این انتخاب‌پذیری پایین‌تر مبنای ناهنجاری‌های مربوط به بینایی رنگی است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. علاوه بر عضله صاف جسم غارهای انسان، PDE5 در بافت های دیگر از جمله پلاکت ها، ماهیچه صاف عروقی و احشایی و ماهیچه های اسکلتی، مغز، قلب، کبد، کلیه، ریه، لوزالمعده، پروستات، مثانه، بیضه و وزیکول منی نیز یافت می شود. مهار PDE5 در برخی از این بافت ها توسط سیلدنافیل ممکن است مبنایی برای افزایش فعالیت ضد تجمعی پلاکتی NO مشاهده شده در شرایط آزمایشگاهی، مهار تشکیل ترومب پلاکتی در داخل بدن و اتساع شریانی-وریدی محیطی در داخل بدن باشد.

12.2 اثرات فارماکودینامیک سیلدنافیل بر پاسخ نعوظ: در هشت مطالعه متقاطع دوسوکور، کنترل شده با دارونما روی بیماران مبتلا به اختلال نعوظ ارگانیک یا روان زا، تحریک جنسی منجر به بهبود نعوظ شد، همانطور که با اندازه گیری عینی سختی و مدت زمان تجویز sifild با پلاسبو (R) مقایسه شد. اکثر مطالعات اثربخشی سیلدنافیل را تقریباً 60 دقیقه پس از دوز ارزیابی کردند. پاسخ نعوظ، همانطور که توسط RigiScan ® ارزیابی شد، به طور کلی با افزایش دوز سیلدنافیل و غلظت پلاسما افزایش یافت. دوره زمانی اثر در یک مطالعه مورد بررسی قرار گرفت که تا 4 ساعت اثر نشان داد اما پاسخ نسبت به 2 ساعت کاهش یافت. اثرات سیلدنافیل بر فشار خون: تک دوز خوراکی سیلدنافیل (100 میلی گرم) که برای داوطلبان سالم تجویز شد باعث کاهش فشار خون نشسته شد (میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک/دیاستولیک 8.3/5.3 میلی متر جیوه). کاهش فشار خون در حالت نشسته تقریباً 2-1 ساعت پس از دوز مشخص شد و تفاوتی با دارونما در 8 ساعت نداشت. اثرات مشابهی روی فشار خون با 25 میلی گرم، 50 میلی گرم و 100 میلی گرم سیلدنافیل مشاهده شد، بنابراین اثرات مربوط به دوز یا سطوح پلاسما در این محدوده دوز نیست. اثرات بزرگتری در بین بیمارانی که همزمان نیترات دریافت می کردند ثبت شد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. شکل 1: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک نشسته از سطح پایه، داوطلبان سالم. اثرات سیلدنافیل بر فشار خون هنگامی که نیتروگلیسیرین متعاقباً تجویز می شود: بر اساس مشخصات فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی که به داوطلبان سالم سالم داده می شود، سطوح پلاسمایی سیلدنافیل در 24 ساعت پس از دوز تقریباً 2 نانوگرم در میلی لیتر است (در مقایسه با سطوح حداکثر 4 پلاسمای لیتر). در بیماران زیر: سن بالاتر از 65 سال، نارسایی کبدی (مانند سیروز)، نارسایی شدید کلیوی (به عنوان مثال، کلیرانس کراتینین کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه)، و استفاده همزمان از اریترومایسین یا مهارکننده های قوی CYP3A4، سطوح پلاسمایی سیلدنافیل در 24 ساعت بالاتر از 3 بار پس از دوز در افراد سالم مشاهده شده است. اگرچه سطوح پلاسمایی سیلدنافیل در 24 ساعت پس از دوز بسیار کمتر از غلظت اوج آن است، اما مشخص نیست که آیا نیترات ها می توانند به طور ایمن همزمان تجویز شوند یا خیر [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. اثرات سیلدنافیل بر فشار خون در صورت مصرف همزمان با آلفا بلاکرها: سه مطالعه متقاطع دو طرفه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، تصادفی شده، برای ارزیابی تعامل سیلدنافیل با دوکسازوسین، یک عامل مسدودکننده آلفا آدرنرژیک، انجام شد. مطالعه 1: سیلدنافیل با دوکسازوسین در مطالعه اول، یک دوز خوراکی سیلدنافیل 100 میلی گرم یا دارونمای مشابه در یک طرح متقاطع 2 دوره ای به 4 مرد به طور کلی سالم مبتلا به هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) تجویز شد. به دنبال حداقل 14 دوز روزانه متوالی دوکسازوسین، سیلدنافیل 100 میلی گرم یا دارونمای مشابه به طور همزمان با دوکسازوسین تجویز شد. پس از بررسی داده های این 4 نفر اول (جزئیات ارائه شده در زیر)، دوز سیلدنافیل به 25 میلی گرم کاهش یافت. پس از آن، 17 نفر با سیلدنافیل 25 میلی گرم یا دارونمای مشابه در ترکیب با دوکسازوسین 4 میلی گرم (15 نفر) یا دوکسازوسین 8 میلی گرم (2 نفر) تحت درمان قرار گرفتند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 5/66 سال بود. برای 17 نفری که سیلدنافیل 25 میلی‌گرم و دارونمای مشابه دریافت کردند، میانگین ماکزیمم کاهش فشار خون سیستولیک از سطح پایه (95٪ CI) کاهش یافته با دارونما به شرح زیر بود: میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک (میلی‌متر جیوه) سیلدنافیل سیترات 25 میلی‌گرم خوابیده به پشت 7.4 (0.9-، 15.7) ایستاده 6.0 (0.8-، 12.8) میانگین پروفایل‌های تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده در افراد تحت درمان با داروی سیستولیک 2 میلی‌گرم در افراد تحت درمان با داروی سیستولیک 5 میلی‌گرم است. در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده از فشار خون پایه بلافاصله قبل از دوز و در 15، 30، 45 دقیقه، و 1، 1.5، 2، 2.5، 3، 4، 6 و 8 ساعت پس از سیلدنافیل یا دارونمای مشابه اندازه گیری شد. موارد پرت به عنوان افراد با فشار خون سیستولیک ایستاده کمتر از 85 میلی‌متر جیوه یا کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده بیش از 30 میلی‌متر جیوه در یک یا چند نقطه زمانی از سطح پایه تعریف شد. هیچ آزمودنی تحت درمان با سیلدنافیل 25 میلی گرمی که SBP ثابت کمتر از 85 میلی متر جیوه داشتند، وجود نداشت. سه آزمودنی با کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده بیش از 30 میلی‌متر جیوه به دنبال سیلدنافیل 25 میلی‌گرم، یک فرد با کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از دارونما و دو نفر با کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه به دنبال هر دو داروی سیلدنافیل و دارونما بودند. هیچ عارضه جانبی شدید به طور بالقوه مرتبط با اثرات فشار خون در این گروه گزارش نشده است. از چهار نفری که در بخش اول این مطالعه 100 میلی گرم سیلدنافیل دریافت کردند، یک عارضه جانبی شدید مربوط به اثر فشار خون در یک بیمار گزارش شد (افت فشار خون وضعیتی که 35 دقیقه پس از مصرف سیلدنافیل با علائمی به مدت 8 ساعت شروع شد)، و عوارض جانبی خفیف به طور بالقوه مرتبط با اثرات فشار خون در دو بیمار دیگر (سرگیجه، سردرد) گزارش شد. و خستگی در 1 ساعت پس از دوز. و سرگیجه، سبکی سر و حالت تهوع 4 ساعت پس از مصرف). هیچ گزارشی از سنکوپ در بین این بیماران وجود نداشت. برای این چهار آزمودنی، میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک در حالت خوابیده و ایستاده به ترتیب 14.8 میلی‌متر جیوه و 21.5 میلی‌متر جیوه بود. دو نفر از این افراد SBP ثابت < 85mmHg داشتند. هر دوی این افراد ناقض پروتکل بودند، یکی به دلیل پایین بودن SBP ثابت پایه، و دیگری به دلیل افت فشار خون پایه ارتواستاتیک. مطالعه 2: سیلدنافیل با دوکسازوسین در مطالعه دوم، یک دوز خوراکی سیلدنافیل 50 میلی گرمی یا دارونمای مشابه در یک طرح متقاطع 2 دوره ای برای 20 مرد به طور کلی سالم با BPH تجویز شد. پس از حداقل 14 روز متوالی دوکسازوسین، سیلدنافیل 50 میلی گرم یا دارونمای مشابه به طور همزمان با دوکسازوسین 4 میلی گرم (17 نفر) یا با دوکسازوسین 8 میلی گرم (3 نفر) تجویز شد. میانگین سنی افراد در این مطالعه 63.9 سال بود. 20 نفر سیلدنافیل 50 میلی گرم دریافت کردند، اما تنها 19 نفر دارونما مشابه دریافت کردند. یک بیمار به دلیل یک عارضه جانبی افت فشار خون به دنبال دوز 50 میلی گرم سیلدنافیل مطالعه را پیش از موعد قطع کرد. این بیمار در طول مطالعه از ماینوکسیدیل، یک گشادکننده عروق قوی استفاده کرده بود. برای 19 آزمودنی که هم سیلدنافیل و هم دارونمای مشابه دریافت کردند، میانگین حداکثر کاهش میانگین کاهش یافته با پلاسبو از سطح پایه (95٪ CI) در فشار خون سیستولیک به شرح زیر بود: میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک (میلی‌متر جیوه) سیلدنافیل سیترات 50 میلی‌گرم (95% CI) خوابیده به پشت 9.08 (5.48، 12.68) ایستاده 11.62 (7.34، 15.90) میانگین پروفایل‌های تغییر از سطح اولیه سیزولین با فشار خون در حالت ایستاده 50 میلی گرم سیلدنافیل یا دارونمای مشابه در شکل 3 نشان داده شده است. شکل 3: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده از فشار خون پایه پس از تجویز سیلدنافیل در همان زمان‌هایی که برای اولین مطالعه دوکسازوسین مشخص شده بود اندازه‌گیری شد. دو آزمودنی وجود داشتند که SBP ثابت کمتر از 85 میلی‌متر جیوه داشتند. در این دو مورد، افت فشار خون به عنوان یک عارضه جانبی نسبتاً شدید گزارش شد که تقریباً 1 ساعت پس از تجویز سیلدنافیل 50 میلی گرم شروع می شود و پس از تقریباً 7.5 ساعت برطرف می شود. یک آزمودنی با کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از 50 میلی‌گرم سیلدنافیل و یک نفر با کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از سیلدنافیل 50 میلی‌گرم و دارونما مشاهده شد. هیچ عارضه جانبی شدید به طور بالقوه مرتبط با فشار خون و هیچ دوره سنکوپ در این مطالعه گزارش نشده است. مطالعه 3: سیلدنافیل با دوکسازوسین در مطالعه سوم، یک دوز خوراکی سیلدنافیل 100 میلی گرمی یا دارونمای مشابه در یک طرح متقاطع 3 دوره ای به 20 مرد به طور کلی سالم با BPH تجویز شد. در دوره دوز 1، افراد پس از حداقل 14 روز متوالی دوکسازوسین، دوکسازوسین برچسب باز و یک دوز واحد 50 میلی گرم سیلدنافیل را به طور همزمان تجویز کردند. اگر یک آزمودنی این دوره اولین دوز را با موفقیت کامل نکرد، از مطالعه منصرف شد. آزمودنی هایی که مطالعه قبلی برهمکنش دوکسازوسین (با استفاده از سیلدنافیل 50 میلی گرم) را با موفقیت به پایان رسانده بودند، از جمله عوارض جانبی قابل توجه همودینامیکی، اجازه داشتند دوره دوز 1 را رد کنند. درمان با دوکسازوسین حداقل 7 روز پس از دوره دوز 1 ادامه یافت. پس از آن، سیلدنافیل 100 میلی گرم یا دارونمای مشابه به طور همزمان با دوکسازوسین 4 میلی گرم (14 نفر) یا دوکسازوسین 8 میلی گرم (6 نفر) به روش متقاطع استاندارد تجویز شد. میانگین سنی افراد در این مطالعه 66.4 سال بود. بیست و پنج آزمودنی غربالگری شدند. دو مورد پس از دوره مطالعه 1 متوقف شدند: یکی نتوانست شرایط غربالگری قبل از دوز را برآورده کند و دیگری افت فشار خون علامت دار را به عنوان یک عارضه جانبی نسبتاً شدید 30 دقیقه پس از مصرف 50 میلی گرم سیلدنافیل با برچسب باز تجربه کرد. از بیست نفری که در نهایت به درمان اختصاص داده شدند، در مجموع 13 نفر دوره دوز 1 را با موفقیت به پایان رساندند و هفت نفر مطالعه قبلی دوکسازوسین (با استفاده از سیلدنافیل 50 میلی گرم) را با موفقیت به پایان رساندند. برای 20 آزمودنی که سیلدنافیل 100 میلی گرم و دارونمای مشابه دریافت کردند، میانگین حداکثر کاهش میانگین کاهش یافته با پلاسبو از سطح پایه (95٪ CI) در فشار خون سیستولیک به شرح زیر بود: میانگین حداکثر کاهش فشار خون سیستولیک (میلی‌متر جیوه) سیلدنافیل سیترات 100 میلی‌گرم به پشت خوابیده 7.9 (4.6، 11.1) ایستاده 4.3 (-1.8، 10.3) میانگین پروفایل‌های تغییر از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده در افراد تحت درمان با داروی سیستولیک 1 میلی‌گرم در گروه درمان شده با داروی پلاسبوسین 0 است. در شکل 4 نشان داده شده است. شکل 4: میانگین تغییر فشار خون سیستولیک ایستاده از فشار خون پایه پس از تجویز سیلدنافیل در همان زمان‌هایی که برای مطالعات قبلی دوکسازوسین مشخص شده بود اندازه‌گیری شد. سه نفر بودند که SBP ثابت کمتر از 85 میلی‌متر جیوه داشتند. هر سه نفر 100 میلی گرم سیلدنافیل مصرف می کردند و هر سه عوارض جانبی خفیف را در زمان کاهش SBP در حالت ایستاده گزارش کردند، از جمله اتساع عروق و سبکی سر. چهار آزمودنی با کاهش فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه به دنبال سیلدنافیل 100 میلی‌گرم، یک آزمودنی با کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه پس از دارونما و یک مورد با کاهش از سطح پایه در فشار خون سیستولیک ایستاده > 30 میلی‌متر جیوه به دنبال هر دو سیلدنافیل و دارونما مشاهده شدند. در حالی که هیچ عارضه جانبی شدید به طور بالقوه مرتبط با فشار خون در این مطالعه گزارش نشده است، یک نفر پس از سیلدنافیل 50 میلی گرم و 100 میلی گرم، اتساع متوسط ​​عروق را گزارش کرد. هیچ قسمتی از سنکوپ در این مطالعه گزارش نشده است. اثر سیلدنافیل بر فشار خون در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد فشار خون: هنگامی که سیلدنافیل 100 میلی گرم خوراکی همراه با آملودیپین، 5 میلی گرم یا 10 میلی گرم خوراکی، برای بیماران مبتلا به فشار خون بالا تجویز شد، میانگین کاهش اضافی فشار خون به پشت خوابیده 8 میلی متر جیوه سیستولیک و 7 میلی گرم جیوه دیاستولیک بود. اثر سیلدنافیل بر فشار خون در صورت مصرف همزمان با الکل: سیلدنافیل (50 میلی گرم) اثر کاهش فشار الکل (0.5 گرم بر کیلوگرم) را در داوطلبان سالم با میانگین حداکثر سطح الکل خون 0.08٪ تقویت نکرد. حداکثر کاهش مشاهده شده در فشار خون سیستولیک 18.5- میلی متر جیوه بود که سیلدنافیل همزمان با الکل تجویز شد در مقابل 17.4- میلی متر جیوه زمانی که الکل به تنهایی تجویز شد. حداکثر کاهش مشاهده شده در فشار خون دیاستولیک 17.2- میلی‌متر جیوه بود که سیلدنافیل همزمان با الکل تجویز شد در مقابل 11.1- میلی‌متر جیوه زمانی که الکل به تنهایی تجویز شد. هیچ گزارشی از سرگیجه وضعیتی یا افت فشار خون ارتواستاتیک وجود نداشت. حداکثر دوز توصیه شده 100 میلی گرم سیلدنافیل در این مطالعه ارزیابی نشد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. اثرات سیلدنافیل بر پارامترهای قلبی: دوزهای خوراکی منفرد سیلدنافیل تا 100 میلی گرم هیچ تغییر بالینی مرتبطی در ECG داوطلبان مرد عادی ایجاد نکرد. مطالعات داده های مرتبطی را در مورد اثرات سیلدنافیل بر برون ده قلبی تولید کرده اند. در یک مطالعه آزمایشی کوچک، برچسب باز، کنترل نشده، هشت بیمار مبتلا به بیماری ایسکمیک قلبی پایدار تحت کاتتریزاسیون سوان گانز قرار گرفتند. دوز کلی 40 میلی گرم سیلدنافیل توسط چهار انفوزیون داخل وریدی تجویز شد. نتایج حاصل از این مطالعه آزمایشی در جدول 3 نشان داده شده است. میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در حالت استراحت در این بیماران به میزان 7 و 10 درصد نسبت به پایه کاهش یافت. میانگین مقادیر استراحت برای فشار دهلیز راست، فشار شریان ریوی، فشار مسدود شده شریان ریوی و برون ده قلبی به ترتیب 28، 28، 20 و 7 درصد کاهش یافت. حتی اگر این دوز کل غلظت سیلدنافیل پلاسما را تولید کرد که تقریباً 2 تا 5 برابر بیشتر از میانگین حداکثر غلظت پلاسما پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم در داوطلبان مرد سالم بود، پاسخ همودینامیک به ورزش در این بیماران حفظ شد. جدول 3. داده های همودینامیک در بیماران مبتلا به بیماری قلبی ایسکمیک پایدار پس از تجویز داخل وریدی 40 میلی گرم سیلدنافیل میانگین ± انحراف معیار در حالت استراحت پس از 4 دقیقه ورزش N پایه (B2) n سیلدنافیل (D1) n پایه n سیلدنافیل PAOP (mmHg) 8 8.1 ± 4.5.8 ± 4.5. 36.0 ± 13.7 8 27.8 ± 15.3 میانگین PAP (mmHg) 8 16.7 ± 4 8 12.1 ± 3.9 8 39.4 ± 12.9 8 31.7 ± 13.2 ± 13.2 میانگین RAP 7.7 ± 0.7 ± 3.7 - - - - SAP سیستولیک (mmHg) 8 12.4 ± 150.4 8 16.5 ± 140.6 8 8 199.5 ± 37.4 8 187.8 ± 30.0 دیاستولیک SAP (mmHg) 8 73.6 ± 16.8 16.8 16.8 ± 8.7. 9.7 ± 8 9.4 ± 79.5 برون ده قلبی (L/min) 8 5.6 ± 0.9 8 5.2 ± 1.1 8 11.5 ± 2.4 8 10.2 ± 3.5 ضربان قلب (bpm) 8.9 ± 116.9 8.9 116. 11.6 ± 8 99.0 ± 20.4 در یک مطالعه دوسوکور، 144 بیمار مبتلا به اختلال نعوظ و آنژین مزمن پایدار محدود شدند با ورزش، بدون دریافت نیترات خوراکی مزمن، به یک دوز واحد دارونما یا سیلدنافیل 100 میلی گرم 1 ساعت قبل از تست ورزش تصادفی شدند. نقطه پایانی اولیه زمان محدود کردن آنژین در گروه قابل ارزیابی بود. میانگین زمان شروع آنژین محدود کننده (تعدیل شده برای شروع) برای سیلدنافیل (N=70) و دارونما به ترتیب 423.6 و 403.7 ثانیه بود. این نتایج نشان داد که اثر سیلدنافیل بر نقطه پایانی اولیه از نظر آماری کمتر از دارونما بود. اثرات سیلدنافیل بر بینایی: در دوزهای خوراکی منفرد 100 میلی گرم و 200 میلی گرم، اختلال گذرا مربوط به دوز در تمایز رنگ با استفاده از آزمون 100 رنگی Farnsworth-Munsell با حداکثر اثرات نزدیک به زمان اوج سطح پلاسما شناسایی شد. این یافته با مهار PDE6 که در انتقال نوری در شبکیه نقش دارد، مطابقت دارد. افراد در مطالعه این یافته را به عنوان مشکل در تمایز آبی/سبز گزارش کردند. ارزیابی عملکرد بینایی در دوزهای تا دو برابر حداکثر دوز توصیه شده هیچ اثری از سیلدنافیل بر حدت بینایی، فشار داخل چشم یا مردمک سنجی نشان نداد. اثرات سیلدنافیل بر اسپرم: هیچ تاثیری بر تحرک یا مورفولوژی اسپرم پس از دوزهای خوراکی 100 میلی گرمی سیلدنافیل در داوطلبان سالم مشاهده نشد. سیلدنافیل-سیترات-شکل-1 سیلدنافیل-سیترات-شکل-2 سیلدنافیل-سیترات-شکل-3 سیلدنافیل-سیترات-شکل-4 12.3 فارماکوکینتیک سیلدنافیل پس از تجویز خوراکی به سرعت جذب می شود، با میانگین فراهمی زیستی مطلق 425-63٪ (حدود 63%). فارماکوکینتیک سیلدنافیل متناسب با دوز در محدوده دوز توصیه شده است. این دارو عمدتاً توسط متابولیسم کبدی (عمدتاً CYP3A4) از بین می‌رود و به یک متابولیت فعال با خواصی مشابه سیلدنافیل تبدیل می‌شود. سیلدنافیل و متابولیت هر دو نیمه عمر نهایی حدود 4 ساعت دارند. میانگین غلظت سیلدنافیل پلاسمایی اندازه‌گیری شده پس از تجویز یک دوز خوراکی 100 میلی‌گرم به داوطلبان مرد سالم در زیر نشان داده شده است: شکل 5: میانگین غلظت پلاسمای سیلدنافیل در داوطلبان مرد سالم. جذب و توزیع: سیلدنافیل به سرعت جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده طی 30 تا 120 دقیقه (متوسط ​​60 دقیقه) پس از مصرف خوراکی در حالت ناشتا به دست می آید. هنگامی که سیلدنافیل با یک وعده غذایی پرچرب مصرف می شود، سرعت جذب کاهش می یابد، با میانگین تاخیر در T max 60 دقیقه و کاهش متوسط ​​Cmax 29٪. میانگین حجم توزیع حالت پایدار (Vss) برای سیلدنافیل 105 لیتر است که نشان دهنده توزیع در بافت ها است. سیلدنافیل و متابولیت N-desmethyl اصلی در گردش آن هر دو تقریباً 96٪ به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت کل دارو است. بر اساس اندازه گیری سیلدنافیل در مایع منی داوطلبان سالم 90 دقیقه پس از مصرف، کمتر از 0.001٪ از دوز تجویز شده ممکن است در مایع منی بیماران ظاهر شود. متابولیسم و ​​دفع: سیلدنافیل عمدتاً توسط ایزوآنزیم های میکروزومی کبدی CYP3A4 (مسیر اصلی) و CYP2C9 (مسیر فرعی) پاکسازی می شود. متابولیت اصلی در گردش ناشی از N-desmethylation سیلدنافیل است و خود بیشتر متابولیزه می شود. این متابولیت دارای مشخصات انتخابی PDE مشابه سیلدنافیل و یک قدرت آزمایشگاهی برای PDE5 تقریباً 50 درصد از داروی اصلی است. غلظت پلاسمایی این متابولیت تقریباً 40٪ از غلظت های مشاهده شده برای سیلدنافیل است، به طوری که متابولیت حدود 20٪ از اثرات دارویی سیلدنافیل را تشکیل می دهد. پس از تجویز خوراکی یا داخل وریدی، سیلدنافیل به صورت متابولیت ها عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً 80 درصد دوز خوراکی تجویز شده) و به میزان کمتری از طریق ادرار (تقریباً 13 درصد از دوز خوراکی تجویز شده) دفع می شود. مقادیر مشابهی برای پارامترهای فارماکوکینتیک در داوطلبان عادی و در جمعیت بیمار با استفاده از رویکرد فارماکوکینتیک جمعیت مشاهده شد. فارماکوکینتیک در جمعیت‌های خاص سالمندان: داوطلبان سالمند سالم (65 سال یا بیشتر) دارای کاهش کلیرانس سیلدنافیل بودند که در نتیجه تقریباً 84% و 107% مقادیر AUC پلاسمایی سیلدنافیل و متابولیت N-دسمتیل فعال آن را در مقایسه با افراد جوان‌تر (18-4 سال جوانتر) افزایش داد. به دلیل تفاوت های سنی در اتصال به پروتئین پلاسما، افزایش متناظر در AUC سیلدنافیل آزاد (ناباید) و متابولیت N-desmethyl فعال آن به ترتیب 45% و 57% بود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید. نارسایی کلیه: در داوطلبان با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr=50-80 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط ​​(CLcr=30-49 میلی لیتر در دقیقه)، فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی سیلدنافیل (50 میلی گرم) تغییری نکرد. در داوطلبان با نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه)، کلیرانس سیلدنافیل کاهش یافت، که منجر به دو برابر شدن AUC و C max در مقایسه با داوطلبان همتا با سن بدون نارسایی کلیوی شد [دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص را ببینید] (8.6). علاوه بر این، مقادیر AUC و Cmax N-desmethyl متابولیت به ترتیب 200٪ و 79٪ در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی به طور قابل توجهی افزایش یافت. نارسایی کبدی: در داوطلبان مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس A و B)، کلیرانس سیلدنافیل کاهش یافت که منجر به افزایش AUC (85٪) و Cmax (47٪) در مقایسه با داوطلبان همسان با سن بدون اختلال کبدی شد. فارماکوکینتیک سیلدنافیل در بیماران مبتلا به اختلال شدید عملکرد کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. بنابراین، سن بالای 65، نارسایی کبدی و نارسایی شدید کلیوی با افزایش سطح پلاسمایی سیلدنافیل همراه است. دوز خوراکی اولیه 25 میلی گرم باید در آن بیماران در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی اثرات سایر داروها بر متابولیسم سیلدنافیل سیلدنافیل عمدتاً توسط CYP3A4 (مسیر اصلی) و CYP2C9 (مسیر جزئی) واسطه می شود. بنابراین، مهارکننده های این ایزوآنزیم ها ممکن است کلیرانس سیلدنافیل را کاهش دهند و القا کننده های این ایزوآنزیم ها ممکن است کلیرانس سیلدنافیل را افزایش دهند. استفاده همزمان از اریترومایسین یا مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ساکویناویر، کتوکونازول، ایتراکونازول) و همچنین مهارکننده غیراختصاصی CYP، سایمتیدین، با افزایش سطح پلاسمایی سیلدنافیل همراه است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. مطالعات in vivo: سایمتیدین (800 میلی گرم)، یک مهارکننده غیراختصاصی CYP، باعث افزایش 56 درصدی غلظت سیلدنافیل در پلاسما در هنگام تجویز همزمان با سیلدنافیل (50 میلی گرم) در داوطلبان سالم شد. هنگامی که یک دوز 100 میلی گرمی سیلدنافیل همراه با اریترومایسین، یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، در حالت پایدار (500 میلی گرم هر بار در روز برای 5 روز) تجویز شد، افزایش 160 درصدی در C max سیلدنافیل و افزایش 182 درصدی در AUC سیلدنافیل مشاهده شد. علاوه بر این، در مطالعه‌ای که بر روی داوطلبان مرد سالم انجام شد، مصرف همزمان ساکویناویر مهارکننده پروتئاز HIV، همچنین یک مهارکننده CYP3A4، در حالت ثابت (1200 میلی‌گرم در روز) با سیلدنافیل (100 میلی‌گرم یک‌دوز) منجر به افزایش 140 درصدی در سیلدنافیل 21 درصد افزایش Cmax و AUC a. سیلدنافیل هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک ساکویناویر نداشت. می‌توان انتظار داشت که یک مهارکننده قوی‌تر CYP3A4 مانند کتوکونازول یا ایتراکونازول تأثیر بیشتری نسبت به ساکویناویر داشته باشد. داده‌های فارماکوکینتیک جمعیت بیماران در کارآزمایی‌های بالینی همچنین کاهش کلیرانس سیلدنافیل را هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 (مانند کتوکونازول، اریترومایسین، یا سایمتیدین) نشان داد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. در مطالعه دیگری بر روی داوطلبان مرد سالم، مصرف همزمان با ریتوناویر مهارکننده پروتئاز HIV، که یک مهارکننده P450 بسیار قوی است، در حالت ثابت (500 میلی گرم در روز) با سیلدنافیل (100 میلی گرم دوز تک دوز) منجر به افزایش 300٪ (4 برابر) در C10 و 10٪ در سیلدنافیل شد. سیلدنافیل پلاسما AUC. در 24 ساعت، سطوح پلاسمایی سیلدنافیل همچنان تقریباً 200 نانوگرم در میلی لیتر بود، در حالی که زمانی که سیلدنافیل به تنهایی دوز می شد، تقریباً 5 نانوگرم در میلی لیتر بود. این با اثرات مشخص ریتوناویر روی طیف وسیعی از سوبستراهای P450 مطابقت دارد. سیلدنافیل هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک ریتوناویر نداشت [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.4)]. اگرچه تعامل بین سایر مهارکننده های پروتئاز و سیلدنافیل مطالعه نشده است، انتظار می رود مصرف همزمان آنها باعث افزایش سطح سیلدنافیل شود. در یک مطالعه بر روی داوطلبان مرد سالم، تجویز همزمان سیلدنافیل در حالت پایدار (80 میلی گرم روزانه) با آنتاگونیست گیرنده اندوتلین، بوسنتان (یک القاء کننده متوسط CYP3A4، CYP2C9 و احتمالاً CYP2C19. AUC سیلدنافیل و کاهش 55 درصدی Cmax سیلدنافیل. انتظار می رود مصرف همزمان با القاء کننده های قوی CYP3A4، مانند ریفامپین، باعث کاهش بیشتر در سطوح پلاسمایی سیلدنافیل شود. دوزهای منفرد آنتی اسید (هیدروکسید منیزیم/هیدروکسید آلومینیوم) بر فراهمی زیستی سیلدنافیل تأثیری نداشت. در داوطلبان مرد سالم، شواهدی مبنی بر اثر بالینی قابل توجه آزیترومایسین (500 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز) بر مواجهه سیستمیک با سیلدنافیل یا متابولیت اصلی در گردش آن وجود نداشت. داده‌های فارماکوکینتیک از بیماران در آزمایش‌های بالینی هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک سیلدنافیل مهارکننده‌های CYP2C9 (مانند تولبوتامید، وارفارین)، مهارکننده‌های CYP2D6 (مانند مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای)، تیازید، بلوک‌کننده‌های ACE و دیوره‌های مربوطه نشان نداد. AUC متابولیت فعال، N-desmethyl sildenafil، 62٪ با مدرهای حلقه و نگهدارنده پتاسیم و 102٪ توسط بتا بلوکرهای غیر اختصاصی افزایش یافت. انتظار نمی رود این اثرات روی متابولیت پیامد بالینی داشته باشد. اثرات سیلدنافیل بر سایر داروها مطالعات آزمایشگاهی: سیلدنافیل یک مهار کننده ضعیف ایزوفرم های CYP 1A2، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1 و 3A4 (IC50 > 150 میکرومولار) است. با توجه به حداکثر غلظت پلاسمایی سیلدنافیل تقریباً 1 میکرومولار پس از دوزهای توصیه شده، بعید است که سیلدنافیل پاکسازی بسترهای این ایزوآنزیم ها را تغییر دهد. مطالعات in vivo: هیچ تداخل قابل توجهی با تولبوتامید (250 میلی گرم) یا وارفارین (40 میلی گرم) نشان داده نشد که هر دو توسط CYP2C9 متابولیزه می شوند. در یک مطالعه بر روی داوطلبان مرد سالم، سیلدنافیل (100 میلی گرم) بر فارماکوکینتیک حالت پایدار مهارکننده های پروتئاز HIV، ساکویناویر و ریتوناویر، که هر دو سوبسترای CYP3A4 هستند، تأثیری نداشت. سیلدنافیل (50 میلی گرم) افزایش زمان خونریزی ناشی از آسپرین (150 میلی گرم) را تقویت نکرد. سیلدنافیل در حالت پایدار، با دوزی که برای درمان اختلال نعوظ تایید نشده است (80 میلی گرم در روز) منجر به افزایش 50 درصدی AUC و افزایش 42 درصدی در C max بوزنتان (125 میلی گرم روزانه) شد. سیلدنافیل-سیترات-شکل-5

Effects of sildenafil on Erectile Response: In eight double-blind, placebo-controlled crossover studies of patients with either organic or psychogenic erectile dysfunction, sexual stimulation resulted in improved erections, as assessed by an objective measurement of hardness and duration of erections (RigiScan ® ), after sildenafil administration compared with placebo. Most studies assessed the efficacy of sildenafil approximately 60 minutes post dose. The erectile response, as assessed by RigiScan ® , generally increased with increasing sildenafil dose and plasma concentration. The time course of effect was examined in one study, showing an effect for up to 4 hours but the response was diminished compared to 2 hours. Effects of sildenafil on Blood Pressure: Single oral doses of sildenafil (100 mg) administered to healthy volunteers produced decreases in sitting blood pressure (mean maximum decrease in systolic/diastolic blood pressure of 8.3/5.3 mmHg). The decrease in sitting blood pressure was most notable approximately 1-2 hours after dosing, and was not different than placebo at 8 hours. Similar effects on blood pressure were noted with 25 mg, 50 mg and 100 mg of sildenafil, therefore the effects are not related to dose or plasma levels within this dosage range. Larger effects were recorded among patients receiving concomitant nitrates [ see Contraindications (4.1) ]. Figure 1: Mean Change from Baseline in Sitting Systolic Blood Pressure, Healthy Volunteers. Effects of sildenafil on Blood Pressure When Nitroglycerin is Subsequently Administered: Based on the pharmacokinetic profile of a single 100 mg oral dose given to healthy normal volunteers, the plasma levels of sildenafil at 24 hours post dose are approximately 2 ng/mL (compared to peak plasma levels of approximately 440 ng/mL). In the following patients: age >65 years, hepatic impairment (e.g., cirrhosis), severe renal impairment (e.g., creatinine clearance <30 mL/min), and concomitant use of erythromycin or strong CYP3A4 inhibitors, plasma levels of sildenafil at 24 hours post dose have been found to be 3 to 8 times higher than those seen in healthy volunteers. Although plasma levels of sildenafil at 24 hours post dose are much lower than at peak concentration, it is unknown whether nitrates can be safely co-administered at this time point [ see Contraindications (4.1) ]. Effects of sildenafil on Blood Pressure When Co-administered with Alpha-Blockers: Three double-blind, placebo-controlled, randomized, two-way crossover studies were conducted to assess the interaction of sildenafil with doxazosin, an alpha-adrenergic blocking agent. Study 1: Sildenafil with Doxazosin In the first study, a single oral dose of sildenafil 100 mg or matching placebo was administered in a 2-period crossover design to 4 generally healthy males with benign prostatic hyperplasia (BPH). Following at least 14 consecutive daily doses of doxazosin, sildenafil 100 mg or matching placebo was administered simultaneously with doxazosin. Following a review of the data from these first 4 subjects (details provided below), the sildenafil dose was reduced to 25 mg. Thereafter, 17 subjects were treated with sildenafil 25 mg or matching placebo in combination with doxazosin 4 mg (15 subjects) or doxazosin 8 mg (2 subjects). The mean subject age was 66.5 years. For the 17 subjects who received sildenafil 25 mg and matching placebo, the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline (95% CI) in systolic blood pressure were as follows: Placebo-subtracted mean maximum decrease in systolic blood pressure (mm Hg) sildenafil citrate 25 mg Supine 7.4 (-0.9, 15.7) Standing 6.0 (-0.8, 12.8) The mean profiles of the change from baseline in standing systolic blood pressure in subjects treated with doxazosin in combination with 25 mg sildenafil or matching placebo are shown in Figure 2. Figure 2: Mean Standing Systolic Blood Pressure Change from Baseline Blood pressure was measured immediately pre-dose and at 15, 30, 45 minutes, and 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6 and 8 hours after sildenafil or matching placebo. Outliers were defined as subjects with a standing systolic blood pressure of <85 mmHg or a decrease from baseline in standing systolic blood pressure of >30 mmHg at one or more timepoints. There were no subjects treated with sildenafil 25 mg who had a standing SBP < 85mmHg. There were three subjects with a decrease from baseline in standing systolic BP >30mmHg following sildenafil 25 mg, one subject with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following placebo and two subjects with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following both sildenafil and placebo. No severe adverse events potentially related to blood pressure effects were reported in this group. Of the four subjects who received sildenafil 100 mg in the first part of this study, a severe adverse event related to blood pressure effect was reported in one patient (postural hypotension that began 35 minutes after dosing with sildenafil with symptoms lasting for 8 hours), and mild adverse events potentially related to blood pressure effects were reported in two others (dizziness, headache and fatigue at 1 hour after dosing; and dizziness, lightheadedness and nausea at 4 hours after dosing). There were no reports of syncope among these patients. For these four subjects, the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline in supine and standing systolic blood pressures were 14.8 mmHg and 21.5 mmHg, respectively. Two of these subjects had a standing SBP < 85mmHg. Both of these subjects were protocol violators, one due to a low baseline standing SBP, and the other due to baseline orthostatic hypotension. Study 2: Sildenafil with Doxazosin In the second study, a single oral dose of sildenafil 50 mg or matching placebo was administered in a 2-period crossover design to 20 generally healthy males with BPH. Following at least 14 consecutive days of doxazosin, sildenafil 50 mg or matching placebo was administered simultaneously with doxazosin 4 mg (17 subjects) or with doxazosin 8 mg (3 subjects). The mean subject age in this study was 63.9 years. Twenty subjects received sildenafil 50 mg, but only 19 subjects received matching placebo. One patient discontinued the study prematurely due to an adverse event of hypotension following dosing with sildenafil 50 mg. This patient had been taking minoxidil, a potent vasodilator, during the study. For the 19 subjects who received both sildenafil and matching placebo, the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline (95% CI) in systolic blood pressure were as follows: Placebo-subtracted mean maximum decrease in systolic blood pressure (mm Hg) sildenafil citrate 50 mg(95% CI) Supine 9.08 (5.48, 12.68) Standing 11.62 (7.34, 15.90) The mean profiles of the change from baseline in standing systolic blood pressure in subjects treated with doxazosin in combination with 50 mg sildenafil or matching placebo are shown in Figure 3. Figure 3: Mean Standing Systolic Blood Pressure Change from Baseline Blood pressure was measured after administration of sildenafil at the same times as those specified for the first doxazosin study. There were two subjects who had a standing SBP of < 85 mmHg. In these two subjects, hypotension was reported as a moderately severe adverse event, beginning at approximately 1 hour after administration of sildenafil 50 mg and resolving after approximately 7.5 hours. There was one subject with a decrease from baseline in standing systolic BP >30mmHg following sildenafil 50 mg and one subject with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following both sildenafil 50 mg and placebo. There were no severe adverse events potentially related to blood pressure and no episodes of syncope reported in this study. Study 3: Sildenafil with Doxazosin In the third study, a single oral dose of sildenafil 100 mg or matching placebo was administered in a 3-period crossover design to 20 generally healthy males with BPH. In dose period 1, subjects were administered open-label doxazosin and a single dose of sildenafil 50 mg simultaneously, after at least 14 consecutive days of doxazosin. If a subject did not successfully complete this first dosing period, he was discontinued from the study. Subjects who had successfully completed the previous doxazosin interaction study (using sildenafil 50 mg), including no significant hemodynamic adverse events, were allowed to skip dose period 1. Treatment with doxazosin continued for at least 7 days after dose period 1. Thereafter, sildenafil 100 mg or matching placebo was administered simultaneously with doxazosin 4 mg (14 subjects) or doxazosin 8 mg (6 subjects) in standard crossover fashion. The mean subject age in this study was 66.4 years. Twenty-five subjects were screened. Two were discontinued after study period 1: one failed to meet pre-dose screening qualifications and the other experienced symptomatic hypotension as a moderately severe adverse event 30 minutes after dosing with open-label sildenafil 50 mg. Of the twenty subjects who were ultimately assigned to treatment, a total of 13 subjects successfully completed dose period 1, and seven had successfully completed the previous doxazosin study (using sildenafil 50 mg). For the 20 subjects who received sildenafil 100 mg and matching placebo, the placebo-subtracted mean maximum decreases from baseline (95% CI) in systolic blood pressure were as follows: Placebo-subtracted mean maximum decrease in systolic blood pressure (mm Hg) sildenafil citrate 100 mg Supine 7.9 (4.6, 11.1) Standing 4.3 (-1.8,10.3) The mean profiles of the change from baseline in standing systolic blood pressure in subjects treated with doxazosin in combination with 100 mg sildenafil or matching placebo are shown in Figure 4. Figure 4: Mean Standing Systolic Blood Pressure Change from Baseline Blood pressure was measured after administration of sildenafil at the same times as those specified for the previous doxazosin studies. There were three subjects who had a standing SBP of < 85 mmHg. All three were taking sildenafil 100 mg, and all three reported mild adverse events at the time of reductions in standing SBP, including vasodilation and lightheadedness. There were four subjects with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following sildenafil 100 mg, one subject with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following placebo and one subject with a decrease from baseline in standing systolic BP > 30 mmHg following both sildenafil and placebo. While there were no severe adverse events potentially related to blood pressure reported in this study, one subject reported moderate vasodilatation after both sildenafil 50 mg and 100 mg. There were no episodes of syncope reported in this study. Effect of sildenafil on Blood Pressure When Co-administered with Anti-hypertensives: When sildenafil 100 mg oral was co-administered with amlodipine, 5 mg or 10 mg oral, to hypertensive patients, the mean additional reduction on supine blood pressure was 8 mmHg systolic and 7 mmHg diastolic. Effect of sildenafil on Blood Pressure When Co-administered with Alcohol: Sildenafil (50 mg) did not potentiate the hypotensive effect of alcohol (0.5 g/kg) in healthy volunteers with mean maximum blood alcohol levels of 0.08%. The maximum observed decrease in systolic blood pressure was -18.5 mmHg when sildenafil was co-administered with alcohol versus -17.4 mmHg when alcohol was administered alone. The maximum observed decrease in diastolic blood pressure was -17.2 mmHg when sildenafil was co-administered with alcohol versus -11.1 mmHg when alcohol was administered alone. There were no reports of postural dizziness or orthostatic hypotension. The maximum recommended dose of 100 mg sildenafil was not evaluated in this study [ see Drug Interactions (7.5) ]. Effects of sildenafil on Cardiac Parameters: Single oral doses of sildenafil up to 100 mg produced no clinically relevant changes in the ECGs of normal male volunteers. Studies have produced relevant data on the effects of sildenafil on cardiac output. In one small, open-label, uncontrolled, pilot study, eight patients with stable ischemic heart disease underwent Swan-Ganz catheterization. A total dose of 40 mg sildenafil was administered by four intravenous infusions. The results from this pilot study are shown in Table 3; the mean resting systolic and diastolic blood pressures decreased by 7% and 10% compared to baseline in these patients. Mean resting values for right atrial pressure, pulmonary artery pressure, pulmonary artery occluded pressure and cardiac output decreased by 28%, 28%, 20% and 7% respectively. Even though this total dosage produced plasma sildenafil concentrations which were approximately 2 to 5 times higher than the mean maximum plasma concentrations following a single oral dose of 100 mg in healthy male volunteers, the hemodynamic response to exercise was preserved in these patients. Table 3. Hemodynamic Data in Patients with Stable Ischemic Heart Disease after Intravenous Administration of 40 mg of Sildenafil Means ± SD At rest After 4 minutes of exercise N Baseline (B2) n Sildenafil (D1) n Baseline n Sildenafil PAOP (mmHg) 8 8.1 ± 5.1 8 6.5 ± 4.3 8 36.0 ± 13.7 8 27.8 ± 15.3 Mean PAP (mmHg) 8 16.7 ± 4 8 12.1 ± 3.9 8 39.4 ± 12.9 8 31.7 ± 13.2 Mean RAP (mmHg) 7 5.7 ± 3.7 8 4.1 ± 3.7 - - - - Systolic SAP (mmHg) 8 150.4 ± 12.4 8 140.6 ± 16.5 8 199.5 ± 37.4 8 187.8 ± 30.0 Diastolic SAP (mmHg) 8 73.6 ± 7.8 8 65.9 ± 10 8 84.6 ± 9.7 8 79.5 ± 9.4 Cardiac output (L/min) 8 5.6 ± 0.9 8 5.2 ± 1.1 8 11.5 ± 2.4 8 10.2 ± 3.5 Heart rate (bpm) 8 67 ± 11.1 8 66.9 ± 12 8 101.9 ± 11.6 8 99.0 ± 20.4 In a double-blind study, 144 patients with erectile dysfunction and chronic stable angina limited by exercise, not receiving chronic oral nitrates, were randomized to a single dose of placebo or sildenafil 100 mg 1 hour prior to exercise testing. The primary endpoint was time to limiting angina in the evaluable cohort. The mean times (adjusted for baseline) to onset of limiting angina were 423.6 and 403.7 seconds for sildenafil (N=70) and placebo, respectively. These results demonstrated that the effect of sildenafil on the primary endpoint was statistically non-inferior to placebo. Effects of sildenafil on Vision: At single oral doses of 100 mg and 200 mg, transient dose-related impairment of color discrimination was detected using the Farnsworth-Munsell 100-hue test, with peak effects near the time of peak plasma levels. This finding is consistent with the inhibition of PDE6, which is involved in phototransduction in the retina. Subjects in the study reported this finding as difficulties in discriminating blue/green. An evaluation of visual function at doses up to twice the maximum recommended dose revealed no effects of sildenafil on visual acuity, intraocular pressure, or pupillometry. Effects of sildenafil on Sperm: There was no effect on sperm motility or morphology after single 100 mg oral doses of sildenafil in healthy volunteers. sildenafil-citrate-figure-1 sildenafil-citrate-figure-2 sildenafil-citrate-figure-3 sildenafil-citrate-figure-4

Sildenafil is rapidly absorbed after oral administration, with a mean absolute bioavailability of 41% (range 25-63%). The pharmacokinetics of sildenafil are dose-proportional over the recommended dose range. It is eliminated predominantly by hepatic metabolism (mainly CYP3A4) and is converted to an active metabolite with properties similar to the parent, sildenafil. Both sildenafil and the metabolite have terminal half lives of about 4 hours. Mean sildenafil plasma concentrations measured after the administration of a single oral dose of 100 mg to healthy male volunteers is depicted below: Figure 5: Mean Sildenafil Plasma Concentrations in Healthy Male Volunteers. Absorption and Distribution: Sildenafil is rapidly absorbed. Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. When sildenafil is taken with a high fat meal, the rate of absorption is reduced, with a mean delay in T max of 60 minutes and a mean reduction in C max of 29%. The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 L, indicating distribution into the tissues. Sildenafil and its major circulating N-desmethyl metabolite are both approximately 96% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations. Based upon measurements of sildenafil in semen of healthy volunteers 90 minutes after dosing, less than 0.001% of the administered dose may appear in the semen of patients. Metabolism and Excretion: Sildenafil is cleared predominantly by the CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route) hepatic microsomal isoenzymes. The major circulating metabolite results from N-desmethylation of sildenafil, and is itself further metabolized. This metabolite has a PDE selectivity profile similar to sildenafil and an in vitro potency for PDE5 approximately 50% of the parent drug. Plasma concentrations of this metabolite are approximately 40% of those seen for sildenafil, so that the metabolite accounts for about 20% of sildenafil’s pharmacologic effects. After either oral or intravenous administration, sildenafil is excreted as metabolites predominantly in the feces (approximately 80% of administered oral dose) and to a lesser extent in the urine (approximately 13% of the administered oral dose). Similar values for pharmacokinetic parameters were seen in normal volunteers and in the patient population, using a population pharmacokinetic approach. Pharmacokinetics in Special Populations Geriatrics: Healthy elderly volunteers (65 years or over) had a reduced clearance of sildenafil, resulting in approximately 84% and 107% higher plasma AUC values of sildenafil and its active N-desmethyl metabolite, respectively, compared to those seen in healthy younger volunteers (18-45 years). Due to age-differences in plasma protein binding, the corresponding increase in the AUC of free (unbound) sildenafil and its active N-desmethyl metabolite were 45% and 57%, respectively [ see Dosage and Administration (2.5) , and Use in Specific Populations (8.5) ]. Renal Impairment: In volunteers with mild (CLcr=50-80 mL/min) and moderate (CLcr=30-49 mL/min) renal impairment, the pharmacokinetics of a single oral dose of sildenafil (50 mg) were not altered. In volunteers with severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment, sildenafil clearance was reduced, resulting in approximately doubling of AUC and C max compared to age-matched volunteers with no renal impairment [ see Dosage and Administration (2.5) , and Use in Specific Populations (8.6) ]. In addition, N-desmethyl metabolite AUC and C max values significantly increased by 200% and 79%, respectively in subjects with severe renal impairment compared to subjects with normal renal function. Hepatic Impairment: In volunteers with hepatic impairment (Child-Pugh Class A and B), sildenafil clearance was reduced, resulting in increases in AUC (85%) and C max (47%) compared to age-matched volunteers with no hepatic impairment. The pharmacokinetics of sildenafil in patients with severely impaired hepatic function (Child-Pugh Class C) have not been studied [ see Dosage and Administration (2.5) , and Use in Specific Populations (8.7) ]. Therefore, age >65, hepatic impairment and severe renal impairment are associated with increased plasma levels of sildenafil. A starting oral dose of 25 mg should be considered in those patients [ see Dosage and Administration (2.5) ]. Drug Interaction Studies Effects of Other Drugs on sildenafil Sildenafil metabolism is principally mediated by CYP3A4 (major route) and CYP2C9 (minor route). Therefore, inhibitors of these isoenzymes may reduce sildenafil clearance and inducers of these isoenzymes may increase sildenafil clearance. The concomitant use of erythromycin or strong CYP3A4 inhibitors (e.g., saquinavir, ketoconazole, itraconazole) as well as the nonspecific CYP inhibitor, cimetidine, is associated with increased plasma levels of sildenafil [ see Dosage and Administration (2.4) ]. In vivo studies: Cimetidine (800 mg), a nonspecific CYP inhibitor, caused a 56% increase in plasma sildenafil concentrations when co-administered with sildenafil (50 mg) to healthy volunteers. When a single 100 mg dose of sildenafil was administered with erythromycin, a moderate CYP3A4 inhibitor, at steady state (500 mg bid for 5 days), there was a 160% increase in sildenafil C max and a 182% increase in sildenafil AUC. In addition, in a study performed in healthy male volunteers, co-administration of the HIV protease inhibitor saquinavir, also a CYP3A4 inhibitor, at steady state (1200 mg tid) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 140% increase in sildenafil C max and a 210% increase in sildenafil AUC. Sildenafil had no effect on saquinavir pharmacokinetics. A stronger CYP3A4 inhibitor such as ketoconazole or itraconazole could be expected to have greater effect than that seen with saquinavir. Population pharmacokinetic data from patients in clinical trials also indicated a reduction in sildenafil clearance when it was co-administered with CYP3A4 inhibitors (such as ketoconazole, erythromycin, or cimetidine) [ see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.4) ]. In another study in healthy male volunteers, co-administration with the HIV protease inhibitor ritonavir, which is a highly potent P450 inhibitor, at steady state (500 mg bid) with sildenafil (100 mg single dose) resulted in a 300% (4-fold) increase in sildenafil C max and a 1000% (11-fold) increase in sildenafil plasma AUC. At 24 hours the plasma levels of sildenafil were still approximately 200 ng/mL, compared to approximately 5 ng/mL when sildenafil was dosed alone. This is consistent with ritonavir's marked effects on a broad range of P450 substrates. Sildenafil had no effect on ritonavir pharmacokinetics [ see Dosage and Administration (2.4) and Drug Interactions (7.4) ]. Although the interaction between other protease inhibitors and sildenafil has not been studied, their concomitant use is expected to increase sildenafil levels. In a study of healthy male volunteers, co-administration of sildenafil at steady state (80 mg t.i.d.) with endothelin receptor antagonist bosentan (a moderate inducer of CYP3A4, CYP2C9 and possibly of CYP2C19) at steady state (125 mg b.i.d.) resulted in a 63% decrease of sildenafil AUC and a 55% decrease in sildenafil C max . Concomitant administration of strong CYP3A4 inducers, such as rifampin, is expected to cause greater decreases in plasma levels of sildenafil. Single doses of antacid (magnesium hydroxide/aluminum hydroxide) did not affect the bioavailability of sildenafil. In healthy male volunteers, there was no evidence of a clinically significant effect of azithromycin (500 mg daily for 3 days) on the systemic exposure of sildenafil or its major circulating metabolite. Pharmacokinetic data from patients in clinical trials showed no effect on sildenafil pharmacokinetics of CYP2C9 inhibitors (such as tolbutamide, warfarin), CYP2D6 inhibitors (such as selective serotonin reuptake inhibitors, tricyclic antidepressants), thiazide and related diuretics, ACE inhibitors, and calcium channel blockers. The AUC of the active metabolite, N-desmethyl sildenafil, was increased 62% by loop and potassium-sparing diuretics and 102% by nonspecific beta-blockers. These effects on the metabolite are not expected to be of clinical consequence. Effects of sildenafil on Other Drugs In vitro studies: Sildenafil is a weak inhibitor of the CYP isoforms 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 and 3A4 (IC50 >150 µM). Given sildenafil peak plasma concentrations of approximately 1 µM after recommended doses, it is unlikely that sildenafil will alter the clearance of substrates of these isoenzymes. In vivo studies: No significant interactions were shown with tolbutamide (250 mg) or warfarin (40 mg), both of which are metabolized by CYP2C9. In a study of healthy male volunteers, sildenafil (100 mg) did not affect the steady state pharmacokinetics of the HIV protease inhibitors, saquinavir and ritonavir, both of which are CYP3A4 substrates. Sildenafil (50 mg) did not potentiate the increase in bleeding time caused by aspirin (150 mg). Sildenafil at steady state, at a dose not approved for the treatment of erectile dysfunction (80 mg t.i.d.) resulted in a 50% increase in AUC and a 42% increase in C max of bosentan (125 mg b.i.d.). sildenafil-citrate-figure-5

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information) Nitrates Physicians should discuss with patients the contraindication of sildenafil with regular and/or intermittent use of nitric oxide donors, such as organic nitrates or organic nitrites in any form [ see Contraindications (4.1) ]. Guanylate Cyclase (GC) Stimulators Physicians should discuss with patients the contraindication of sildenafil with use of guanylate cyclase stimulators such as riociguat [ see Contraindications (4.3) ]. Concomitant Use with Drugs Which Lower Blood Pressure Physicians should advise patients of the potential for sildenafil to augment the blood pressure lowering effect of alpha-blockers and anti-hypertensive medications. Concomitant administration of sildenafil and an alpha - blocker may lead to symptomatic hypotension in some patients. Therefore, when sildenafil is co-administered with alpha-blockers, patients should be stable on alpha-blocker therapy prior to initiating sildenafil treatment and sildenafil should be initiated at the lowest dose [ see Warnings and Precautions (5.5) ]. Cardiovascular Considerations Physicians should discuss with patients the potential cardiac risk of sexual activity in patients with preexisting cardiovascular risk factors. Patients who experience symptoms (e.g., angina pectoris, dizziness, nausea) upon initiation of sexual activity should be advised to refrain from further activity and should discuss the episode with their physician [ see Warnings and Precautions (5.1) ]. Sudden Loss of Vision Physicians should advise patients to stop use of all PDE5 inhibitors, including sildenafil, and seek medical attention in the event of a sudden loss of vision in one or both eyes. Such an event may be a sign of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), a cause of decreased vision including possible permanent loss of vision, that has been reported rarely post-marketing in temporal association with the use of all PDE5 inhibitors. Physicians should discuss with patients the increased risk of NAION in individuals who have already experienced NAION in one eye. Physicians should also discuss with patients the increased risk of NAION among the general population in patients with a “crowded” optic disc, although evidence is insufficient to support screening of prospective users of PDE5 inhibitor, including sildenafil, for this uncommon condition [ see Warnings and Precautions (5.3) and Adverse Reactions (6.2) ]. Sudden Hearing Loss Physicians should advise patients to stop taking PDE5 inhibitors, including sildenafil, and seek prompt medical attention in the event of sudden decrease or loss of hearing. These events, which may be accompanied by tinnitus and dizziness, have been reported in temporal association to the intake of PDE5 inhibitors, including sildenafil. It is not possible to determine whether these events are related directly to the use of PDE5 inhibitors or to other factors [ see Warnings and Precautions (5.4) and Adverse Reactions (6.2) ]. Priapism Physicians should warn patients that prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) have been reported infrequently since market approval of sildenafil. In the event of an erection that persists longer than 4 hours, the patient should seek immediate medical assistance. If priapism is not treated immediately, penile tissue damage and permanent loss of potency may result [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. Avoid Use with other PDE5 Inhibitors Physicians should inform patients not to take sildenafil tablets with other PDE5 inhibitors including REVATIO or other pulmonary arterial hypertension (PAH) treatments containing sildenafil. Sildenafil is also marketed as REVATIO for the treatment of PAH. The safety and efficacy of sildenafil tablets with other PDE5 inhibitors, including REVATIO, have not been studied [ see Warnings and Precautions (5.7) ]. Sexually Transmitted Disease The use of sildenafil offers no protection against sexually transmitted diseases. Counseling of patients about the protective measures necessary to guard against sexually transmitted diseases, including the Human Immunodeficiency Virus (HIV), may be considered [ see Warnings and Precautions (5.9) ]. Manufactured by: Umedica Laboratories Pvt. Ltd. Vapi, Gujarat 396195, INDIA. Distributed by: Umedica Laboratories USA Inc. Parsippany, NJ, 07054. Product of India Revised: December 2025, V-00 Patient Information Sildenafil (sil den' a fil ) Tablets USP What is the most important information I should know about sildenafil tablets? Sildenafil tablets can cause your blood pressure to drop suddenly to an unsafe level if it is taken with certain other medicines . Do not take sildenafil tablets if you take any other medicines called “nitrates.” Nitrates are used to treat chest pain (angina). A sudden drop in blood pressure can cause you to feel dizzy, faint, or have a heart attack or stroke. Do not take sildenafil tablets if you take medicines called guanylate cyclase stimulators which include: Riociguat (Adempas ® ) a medicine that treats pulmonary arterial hypertension and chronic­-thromboembolic pulmonary hypertension. Tell all your healthcare providers that you take sildenafil tablets. If you need emergency medical care for a heart problem, it will be important for your healthcare provider to know when you last took sildenafil tablets. Stop sexual activity and get medical help right away if you get symptoms such as chest pain, dizziness, or nausea during sex. Sexual activity can put an extra strain on your heart, especially if your heart is already weak from a heart attack or heart disease. Ask your doctor if your heart is healthy enough to handle the extra strain of having sex. Sildenafil tablets does not protect you or your partner from getting sexually transmitted diseases, including HIV-the virus that causes AIDS. What are sildenafil tablets? Sildenafil tablets are a prescription medicine used to treat erectile dysfunction (ED). You will not get an erection just by taking this medicine. Sildenafil tablets helps a man with erectile dysfunction get and keep an erection only when he is sexually excited (stimulated). Sildenafil tablets are not for use in women or children. It is not known if sildenafil tablets are safe and effective in women or children under 18 years of age. Who should not take sildenafil tablets? Do not take sildenafil tablets if you: take medicines called nitrates (such as nitroglycerin) use street drugs called “poppers” such as amyl nitrate or amyl nitrite, and butyl nitrate take any medicines called guanylate cyclase stimulators such as riociguat (Adempas) are allergic to sildenafil, as contained in sildenafil tablets and REVATIO, or any of the ingredients in sildenafil tablets. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in sildenafil tablets. What should I tell my healthcare provider before taking sildenafil tablets? Before you take sildenafil tablets, tell your healthcare provider if you: have or have had heart problems such as a heart attack, irregular heartbeat, angina, chest pain, narrowing of the aortic valve or heart failure have had heart surgery within the last 6 months have pulmonary hypertension have had a stroke have low blood pressure, or high blood pressure that is not controlled have a deformed penis shape have had an erection that lasted for more than 4 hours have problems with your blood cells such as sickle cell anemia, multiple myeloma, or leukemia have retinitis pigmentosa, a rare genetic (runs in families) eye disease have ever had severe vision loss, including an eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) have bleeding problems have or have had stomach ulcers have liver problems have kidney problems or are having kidney dialysis have any other medical conditions Tell your healthcare provider about all the medicines you take*, including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Sildenafil tablets may affect the way other medicines work, and other medicines may affect the way sildenafil tablets works causing side effects. Especially tell your healthcare provider if you take any of the following: medicines called nitrates (see “What is the most important information I should know about sildenafil tablets?” ) medicines called guanylate cyclase stimulators, such as riociguat (Adempas) medicines called alpha blockers such as Hytrin (terazosin HCl), Flomax (tamsulosin HCl), Cardura (doxazosin mesylate), Minipress (prazosin HCl), Uroxatral (alfuzosin HCl), Jalyn (dutasteride and tamsulosin HCl), or Rapaflo (silodosin). Alpha-blockers are sometimes prescribed for prostate problems or high blood pressure. In some patients, the use of sildenafil tablets with alpha-blockers can lead to a drop in blood pressure or to fainting. medicines called HIV protease inhibitors, such as ritonavir (Norvir), indinavir sulfate (Crixivan), saquinavir (Fortovase or Invirase) or atazanavir sulfate (Reyataz) some types of oral antifungal medicines, such as ketoconazole (Nizoral), and itraconazole (Sporanox) some types of antibiotics, such as clarithromycin (Biaxin), telithromycin (Ketek), or erythromycin other medicines that treat high blood pressure other medicines or treatments for ED Sildenafil tablets contains sildenafil, which is the same medicine found in another drug called REVATIO. REVATIO is used to treat a rare disease called pulmonary arterial hypertension (PAH). Sildenafil tablets should not be used with REVATIO or with other PAH treatments containing sildenafil or any other PDE5 inhibitors (such as Adcirca [tadalafil]). Ask your healthcare provider or pharmacist for a list of these medicines, if you are not sure. Know the medicines you take. Keep a list of them to show to your healthcare provider and pharmacist when you get a new medicine. How should I take sildenafil tablets? Take sildenafil tablets exactly as your healthcare provider tells you to take it. Your healthcare provider will tell you how much sildenafil tablets to take and when to take it. Your healthcare provider may change your dose if needed. Take sildenafil tablets about 1 hour before sexual activity. You may take sildenafil tablets between 30 minutes to 4 hours before sexual activity if needed. Sildenafil tablets can be taken with or without food. If you take sildenafil tablets after a high fat meal (such as a cheeseburger and french fries), sildenafil tablets may take a little longer to start working Do not take sildenafil tablets more than 1 time a day. If you accidentally take too much sildenafil, call your doctor or go to the nearest hospital emergency room right away. What are the possible side effects of sildenafil tablets? Sildenafil tablets can cause serious side effects. Rarely reported side effects include: an erection that will not go away (priapism). If you have an erection that lasts more than 4 hours, get medical help right away. If it is not treated right away, priapism can permanently damage your penis. sudden vision loss in one or both eyes. Sudden vision loss in one or both eyes can be a sign of a serious eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION). It is uncertain whether PDE5 inhibitors directly cause the vision loss. Stop taking sildenafil tablets and call your healthcare provider right away if you have sudden vision loss in one or both eyes. sudden hearing decrease or hearing loss . Some people may also have ringing in their ears (tinnitus) or dizziness. If you have these symptoms, stop taking sildenafil tablets and contact a doctor right away. The most common side effects of sildenafil tablets are: headache flushing upset stomach abnormal vision, such as changes in color vision (such as having a blue color tinge) and blurred vision stuffy or runny nose back pain muscle pain nausea dizziness rash In addition, heart attack, stroke, irregular heartbeats and death have happened rarely in men taking sildenafil tablets. Most, but not all, of these men had heart problems before taking sildenafil tablets. It is not known if sildenafil tablets caused these problems. Tell your healthcare provider if you have any side effect that bothers you or does not go away. These are not all the possible side effects of sildenafil tablets. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1­-800-FDA-1088. How should I store sildenafil tablets? Store sildenafil tablets at room temperature between 68°F to 77°F (20°C to 25°C). Keep sildenafil tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of sildenafil tablets. Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information leaflet. Do not use sildenafil tablets for a condition for which it was not prescribed. Do not give sildenafil tablets to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. This Patient Information leaflet summarizes the most important information about sildenafil tablets. If you would like more information, talk with your healthcare provider. You can ask your healthcare provider or pharmacist for information about sildenafil tablets that is written for health professionals. For more information, call Umedica Laboratories USA Inc. at 1-855-288-5777. What are the ingredients in sildenafil tablets? Active ingredient: sildenafil citrate, USP Inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, dicalcium phosphate anhydrous, FD&C Blue # 2 aluminum lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, titanium dioxide and triacetin. This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Umedica Laboratories Pvt. Ltd. Vapi, Gujarat 396195, INDIA. Distributed by: Umedica Laboratories USA Inc. Parsippany, NJ, 07054. Product of India Revised: December 2025, V-00 * The other brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Umedica Laboratories Pvt. Ltd. The makers of these brands are not affiliated with and do not endorse Umedica Laboratories Pvt. Ltd. or its products.