سیلودوسین

سیلودوسین، یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده آلفا-1 آدرنرژیک، برای درمان علائم و نشانه های هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) اندیکاسیون دارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. کپسول سیلودوسین برای درمان فشار خون بالا توصیه نمی شود. سیلودوسین، یک آنتاگونیست گیرنده آلفا-1 آدرنرژیک، برای درمان علائم و نشانه های هیپرپلازی خوش خیم پروستات (BPH) اندیکاسیون دارد. کپسول سیلودوسین برای درمان فشار خون بالا توصیه نمی شود. (1)

کپسول های 8 میلی گرمی به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود. ( 2.1 ) کپسول های 4 میلی گرمی به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا برای کسانی که نارسایی کلیوی متوسط ​​دارند [کلیرانس کراتینین (CCr) 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه]. (2.2)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده 8 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا است. بیمارانی که در بلعیدن قرص ها و کپسول ها مشکل دارند، ممکن است کپسول سیلودوسین را با دقت باز کرده و پودر داخل آن را روی یک قاشق غذاخوری سس سیب بپاشند. سس سیب باید فوراً (در عرض 5 دقیقه) بدون جویدن بلعیده شود و سپس با یک لیوان آب خنک 8 اونس برای اطمینان از بلع کامل پودر، قورت داده شود. سس سیب استفاده شده نباید داغ باشد و باید آنقدر نرم باشد که بدون جویدن آن را بلعید. هر مخلوط پودر / سس سیب باید فورا (در عرض 5 دقیقه) استفاده شود و برای استفاده در آینده ذخیره نشود. تقسیم محتویات یک کپسول سیلودوسین توصیه نمی شود [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 تنظیم دوز در جمعیت های خاص نارسایی کلیوی: کپسول سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CCr < 30 میلی لیتر در دقیقه) منع مصرف دارد. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CCr 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه)، دوز باید به 4 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا کاهش یابد. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (CCr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کبدی: کپسول سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh ≥ 10) مورد مطالعه قرار نگرفته است و بنابراین در این بیماران منع مصرف دارد. در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12).

کپسول‌های 8 میلی‌گرمی، کپسول‌های سایز «1» با کلاهک ژلاتینی مات سفید با نقش «SIL» و بدنه ژلاتین سخت مات سفید با حک شده با «8 میلی‌گرم» در جوهر سیاه حاوی پودر سفید تا مایل به سفید هستند. کپسول‌های 4 میلی‌گرمی، کپسول‌هایی با اندازه «3» با کلاهک ژلاتینی مات سفید با نقش «SIL» و بدنه ژلاتین سخت مات سفید با «4 میلی‌گرم» در جوهر سیاه حاوی پودر سفید تا مایل به سفید هستند. کپسول: 8 و 4 میلی گرم. (3)

نارسایی شدید کلیوی (CCr < 30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh ≥ 10) تجویز همزمان با مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند کتوکونازول، ایترونازول، کلاریترونازول، کلاریتروئروسین، کلاریترونازول) تداخلات (7.1) ] بیماران با سابقه حساسیت مفرط به سیلودوسین یا هر یک از ترکیبات کپسول سیلودوسین [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید. و توصیف (11) ] بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی [ترکیب کراتینین (CCr < 30 میلی لیتر در دقیقه)]. ( 4 ) بیماران با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh > 10). (4) تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند کتوکونازول، کلاریترومایسین، ایتراکونازول، ریتوناویر). ( 4 ) بیماران با سابقه حساسیت مفرط به سیلودوسین یا هر یک از ترکیبات سیلودوسین. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی افت فشار خون وضعیتی، با یا بدون علائم (مانند سرگیجه)، ممکن است در هنگام شروع درمان با سیلودوسین ایجاد شود. (5.1) در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، دوز سیلودوسین باید به 4 میلی گرم یک بار در روز کاهش یابد. (5.2) سیلودوسین نباید در ترکیب با سایر آلفا بلوکرها استفاده شود. (5.5) بیمارانی را که تصور می شود BPH دارند قبل از شروع درمان با سیلودوسین بررسی کنید تا وجود کارسینوم پروستات را رد کنید. (5.6) به بیمارانی که قصد جراحی آب مروارید را دارند اطلاع دهید تا به چشم پزشک خود اطلاع دهند که سیلودوسین مصرف می کنند زیرا احتمال ابتلا به سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) وجود دارد. (5.7)

5.1 اثرات ارتواستاتیک افت فشار خون وضعیتی، با یا بدون علائم (به عنوان مثال، سرگیجه) ممکن است هنگام شروع درمان با سیلودوسین ایجاد شود. مانند سایر آلفا بلوکرها، احتمال سنکوپ وجود دارد. هنگام شروع درمان، بیماران باید در مورد رانندگی، کار با ماشین آلات یا انجام کارهای خطرناک احتیاط کنند [به واکنش های نامطلوب (6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5)، داروسازی بالینی (12.2) و درمان بیماران (17) مراجعه کنید].

5.2 نارسایی کلیوی در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی، غلظت پلاسمایی (AUC و C max) سیلودوسین در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً سه برابر بیشتر بود، در حالی که نیمه عمر سیلودوسین دو برابر شد. دوز سیلودوسین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی باید به 4 میلی گرم کاهش یابد. احتیاط کنید و چنین بیمارانی را از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید [استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 نارسایی کبدی سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی آزمایش نشده است، بنابراین، نباید برای چنین بیمارانی تجویز شود [منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی را ببینید] (12).

5.4 تداخلات فارماکوکینتیک دارو و دارو در یک مطالعه تداخل دارویی، تجویز همزمان یک دوز 8 میلی گرمی سیلودوسین با 400 میلی گرم کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، باعث افزایش 3.8 برابری در حداکثر غلظت سیلودوسین پلاسما و افزایش 3.2 برابری سیلودوسین در پلاسما شد. بنابراین مصرف همزمان کتوکونازول یا سایر مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند ایتراکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر) منع مصرف دارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.5 تداخلات فارماکودینامیک دارو و دارو تداخلات فارماکودینامیک بین سیلودوسین و سایر آلفا بلوکرها مشخص نشده است. با این حال، ممکن است انتظار تداخل داشته باشد، و سیلودوسین نباید در ترکیب با سایر آلفا بلوکرها استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مطالعه برهمکنش فارماکودینامیکی خاصی بین سیلودوسین و داروهای ضد فشار خون انجام نشده است. با این حال، بیماران در مطالعات بالینی فاز 3 که داروهای ضد فشار خون همزمان با سیلودوسین مصرف می‌کردند، افزایش قابل توجهی در بروز سنکوپ، سرگیجه یا ارتوستاز نداشتند. با این وجود، در طول مصرف همزمان با داروهای ضد فشار خون احتیاط کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی احتمالی تحت نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید. همچنین هنگام تجویز داروهای مسدودکننده آلفا آدرنرژیک از جمله سیلودوسین با مهارکننده‌های PDE5 احتیاط می‌شود. مسدود کننده های آلفا آدرنرژیک و مهارکننده های PDE5 هر دو گشادکننده عروق هستند که می توانند فشار خون را کاهش دهند. مصرف همزمان این دو دسته دارویی به طور بالقوه می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

5.6 کارسینوم پروستات کارسینوم پروستات و BPH باعث بسیاری از علائم مشابه می شوند. این دو بیماری اغلب با هم وجود دارند. بنابراین، بیمارانی که تصور می شود BPH دارند باید قبل از شروع درمان با سیلودوسین مورد بررسی قرار گیرند تا وجود کارسینوم پروستات را رد کند.

5.7 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل نشانگان عنبیه فلاپی حین عمل در طی جراحی آب مروارید در برخی از بیمارانی که مسدود کننده های آلفا-1 یا قبلاً با مسدود کننده های آلفا-1 درمان شده اند، مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیبی از عنبیه شل که در پاسخ به جریان های آبیاری حین عمل جوش می زند، مشخص می شود. میوز پیشرونده حین عمل با وجود اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک. و پرولاپس بالقوه عنبیه به سمت برش های فیکوامولسیفیکاسیون. به بیمارانی که قصد جراحی آب مروارید را دارند باید گفته شود که به چشم پزشک خود اطلاع دهند که سیلودوسین مصرف می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.8 فعل و انفعالات تست آزمایشگاهی هیچ اثر متقابل تست آزمایشگاهی در طول ارزیابی های بالینی مشاهده نشد. درمان با سیلودوسین تا 52 هفته هیچ اثر قابل توجهی بر آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) نداشت.

مهارکننده های قوی P-گلیکوپروتئین (مانند سیکلوسپورین): مصرف همزمان ممکن است غلظت سیلودوسین پلاسما را افزایش دهد. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (7.2) آلفا بلاکرها: تداخلات مربوط به مصرف همزمان مشخص نشده است. با این حال، تداخلات مورد انتظار است و استفاده همزمان توصیه نمی شود. (7.3) استفاده همزمان از مهارکننده‌های PDE5 با آلفا بلوکرها از جمله سیلودوسین می‌تواند به طور بالقوه باعث افت فشار خون علامتی شود. ( 5.5 , 7.5 )

7.1 مهارکننده های متوسط ​​و قوی CYP3A4 در یک مطالعه مهار متابولیک بالینی، افزایش 3.8 برابری در حداکثر غلظت سیلودوسین در پلاسما و افزایش 3.2 برابری در قرار گرفتن در معرض سیلودوسین با تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4، 400 میلی گرم کتوکنازول مشاهده شد. استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A4 مانند ایتراکونازول یا ریتوناویر ممکن است باعث افزایش غلظت پلاسمایی سیلودوسین شود. تجویز همزمان مهارکننده های قوی CYP3A4 و سیلودوسین منع مصرف دارد [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. اثر مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​بر فارماکوکینتیک سیلودوسین ارزیابی نشده است. مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​(مانند دیلتیازم، اریترومایسین، وراپامیل) ممکن است غلظت سیلودوسین را افزایش دهد. هنگام تجویز همزمان سیلودوسین با مهارکننده‌های CYP3A4، احتیاط کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید.

7.2 مهارکننده های قوی P-glycoprotein (P-gp) مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سیلودوسین یک سوبسترای P-gp است. کتوکونازول، یک مهارکننده CYP3A4 که P-gp را نیز مهار می‌کند، باعث افزایش قابل توجهی در مواجهه با سیلودوسین شد. مهار P-gp ممکن است منجر به افزایش غلظت سیلودوسین شود. بنابراین سیلودوسین در بیمارانی که از مهارکننده های قوی P-gp مانند سیکلوسپورین استفاده می کنند توصیه نمی شود [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 آلفا بلاکرها تعاملات فارماکودینامیکی بین سیلودوسین و سایر آلفا بلاکرها مشخص نشده است. با این حال، ممکن است انتظار تداخل داشته باشد، و سیلودوسین نباید در ترکیب با سایر آلفا بلوکرها استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

7.4 دیگوکسین اثر تجویز همزمان سیلودوسین و دیگوکسین 0.25 میلی گرم در روز به مدت 7 روز در یک کارآزمایی بالینی بر روی 16 مرد سالم 18 تا 45 ساله مورد بررسی قرار گرفت. مصرف همزمان سیلودوسین و دیگوکسین به طور قابل توجهی فارماکوکینتیک حالت پایدار دیگوکسین را تغییر نداد. نیازی به تنظیم دوز نیست.

7.5 مهارکننده های PDE5 تجویز همزمان سیلودوسین با دوز 100 میلی گرمی سیلدنافیل یا 20 میلی گرم تادالافیل در یک مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما که شامل 24 مرد سالم 45 تا 78 ساله بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. علائم حیاتی ارتواستاتیک در دوره 12 ساعته پس از مصرف همزمان کنترل شد. در طی این دوره، تعداد کل نتایج مثبت تست ارتواستاتیک در گروه دریافت کننده سیلودوسین به اضافه یک مهارکننده PDE5 در مقایسه با سیلودوسین به تنهایی بیشتر بود. هیچ رویدادی از ارتوستاز یا سرگیجه علامت دار در افراد دریافت کننده سیلودوسین با مهارکننده PDE5 گزارش نشد.

7.6 سایر داروهای ضد فشار خون همزمان با دارودرمانی تداخلات فارماکودینامیکی بین سیلودوسین و داروهای ضد فشار خون به طور دقیق در یک مطالعه بالینی بررسی نشده است. با این حال، تقریباً یک سوم از بیماران در مطالعات بالینی از داروهای ضد فشار خون همزمان با سیلودوسین استفاده کردند. بروز سرگیجه و افت فشار خون ارتواستاتیک در این بیماران بیشتر از جمعیت سیلودوسین عمومی بود (به ترتیب 6/4 درصد در مقابل 8/3 درصد و 4/3 درصد در مقابل 2/3 درصد). در طول مصرف همزمان با داروهای ضد فشار خون احتیاط کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی احتمالی تحت نظر داشته باشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. تداخلات متابولیک داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که سیلودوسین پتانسیل مهار یا القای سیستم های آنزیمی سیتوکروم P450 را ندارد.

7.7 تداخلات غذایی اثر یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​و کالری متوسط ​​بر فارماکوکینتیک سیلودوسین متغیر بود و حداکثر غلظت پلاسمایی سیلودوسین (C max) را تقریباً 18 تا 43 درصد و قرار گرفتن در معرض (AUC) را 4 تا 49 درصد در سه مطالعه مختلف کاهش داد. کارآزمایی‌های بالینی ایمنی و کارایی برای سیلودوسین همیشه در حضور مصرف غذا انجام می‌شد. برای کاهش خطر عوارض جانبی باید به بیماران آموزش داده شود که سیلودوسین را همراه با غذا مصرف کنند [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 2%) عبارتند از انزال رتروگراد، سرگیجه، اسهال، افت فشار خون ارتواستاتیک، سردرد، نازوفارنژیت و احتقان بینی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Aurobindo Pharma USA، Inc. به شماره 1-866-850-2876 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در آزمایشات بالینی ایالات متحده، 897 بیمار مبتلا به BPH در معرض 8 میلی گرم سیلودوسین در روز قرار گرفتند. این شامل 486 بیمار به مدت 6 ماه و 168 بیمار به مدت 1 سال در معرض قرار گرفتند. جمعیت 44 تا 87 ساله و عمدتاً قفقازی بودند. از این بیماران 42.8 درصد سن 65 سال یا بیشتر و 10.7 درصد 75 سال یا بیشتر سن داشتند. در کارآزمایی‌های بالینی 12 هفته‌ای دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 466 بیمار سیلودوسین و 457 بیمار دارونما تجویز شدند. حداقل یک واکنش نامطلوب ناشی از درمان توسط 55.2 درصد از بیماران تحت درمان با سیلودوسین (36.8 درصد برای درمان با دارونما) گزارش شده است. اکثر (72.1٪) از عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با سیلودوسین (59.8٪ برای درمان با دارونما) توسط محقق به عنوان خفیف شناخته شدند. در مجموع 6.4٪ از بیماران تحت درمان با سیلودوسین (2.2٪ برای درمان با دارونما) درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب (درمان فوری) قطع کردند، شایع ترین واکنش انزال رتروگراد (2.8٪) برای بیماران تحت درمان با سیلودوسین است. انزال رتروگراد پس از قطع درمان برگشت پذیر است. عوارض جانبی مشاهده شده در حداقل 2 درصد از بیماران: بروز عوارض جانبی اورژانسی در درمان فهرست شده در جدول زیر از دو مطالعه بالینی 12 هفته ای، چند مرکزی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما سیلودوسین 8 میلی گرم در روز در بیماران BPH به دست آمده است. عوارض جانبی که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با سیلودوسین و بیشتر از دارونما رخ داده است در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1 عوارض جانبی که در ≥ 2% از بیماران در کارآزمایی‌های بالینی 12 هفته‌ای رخ می‌دهد، واکنش‌های نامطلوب سیلودوسین N = 466 n (%) دارونما N = 457 n (%) انزال رتروگراد 131 (28.1) (28.9) 5 (1.1) اسهال 12 (2.6) 6 (1.3) هیپوتانسیون ارتواستاتیک 12 (2.6) 7 (1.5) سردرد 11 (2.4) 4 (0.9) نازوفارنژیت 11 (2.4) 10 (2.2) 2.11 (2.0) احتقان بینی در دو کارآزمایی بالینی 12 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، عوارض جانبی زیر توسط 1 تا 2 درصد از بیماران دریافت‌کننده سیلودوسین گزارش شد و بیشتر از دارونما رخ داد: بی‌خوابی، افزایش PSA، سینوزیت، درد شکم، آستنی و رینوره. یک مورد سنکوپ در بیمار مصرف همزمان پرازوسین و یک مورد پریاپیسم در گروه درمان با سیلودوسین گزارش شد. در یک مطالعه ایمنی 9 ماهه برچسب باز سیلودوسین، یک مورد از سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) گزارش شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سیلودوسین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: فوران سمی پوست، پورپورا، بثورات پوستی، خارش و کهیر اختلالات کبدی صفراوی: یرقان، اختلال در عملکرد کبدی همراه با افزایش مقادیر ترانس آمیناز اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های نوع آلرژیک، محدود به واکنش‌های پوستی از جمله تورم زبان و ادم حاد حلق نیست.

سیلودوسین در دوزهای تا 48 میلی گرم در روز در افراد سالم مورد بررسی قرار گرفت. عارضه جانبی محدود کننده دوز، افت فشار خون وضعیتی بود. اگر مصرف بیش از حد سیلودوسین منجر به افت فشار خون شود، حمایت از سیستم قلبی عروقی در درجه اول اهمیت قرار دارد. بازیابی فشار خون و عادی سازی ضربان قلب ممکن است با نگه داشتن بیمار در وضعیت خوابیده به پشت انجام شود. اگر این اقدام ناکافی است، تجویز مایع داخل وریدی باید در نظر گرفته شود. در صورت لزوم، می‌توان از وازوپرسورها استفاده کرد و عملکرد کلیه باید در صورت نیاز کنترل و پشتیبانی شود. دیالیز بعید به نظر می رسد که سود قابل توجهی داشته باشد زیرا سیلودوسین بسیار (97%) به پروتئین متصل است.

نارسایی کلیوی: تنظیم دوز در بیماری متوسط. (2.2) در بیماری شدید کلیوی منع مصرف دارد. ( 4 ) نارسایی کبدی: در بیماری شدید منع مصرف دارد. (4)

8.1 خلاصه خطر بارداری سیلودوسین برای استفاده در زنان توصیه نمی شود.

8.2 شیردهی سیلودوسین برای استفاده در زنان توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان اثرات احتمالی بر باروری مردان را می توان بر اساس یافته های موش ها در مواجهه هایی که حداقل دو برابر بیشتر از MRHD (بر اساس AUC) بود مشاهده کرد. این یافته‌ها ممکن است برگشت‌پذیر باشند، و ارتباط بالینی ناشناخته است [به سموم غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان سیلودوسین برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 مصرف سالمندان در مطالعات بالینی 12 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 259 نفر (55.6%) زیر 65 سال، 207 (44.4%) بیمار 65 سال و بالاتر و 60 بیمار (12.9%) 75 سال و بالاتر بودند. افت فشار خون ارتواستاتیک در 2.3٪ از بیماران سیلودوسین کمتر از 65 سال (1.2٪ برای دارونما)، 2.9٪ از بیماران سیلودوسین ≥ 65 سال (1.9٪ برای دارونما)، و 5.0٪ از بیماران ≥ 75 سال (0٪ برای دارونما) گزارش شده است. در غیر این صورت، هیچ تفاوت معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود نداشت [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک سیلودوزین در یک مطالعه تک دوز بر روی شش بیمار مرد با نارسایی کلیوی متوسط ​​و هفت فرد مرد با عملکرد کلیوی طبیعی مورد ارزیابی قرار گرفت. غلظت پلاسمایی سیلودوسین در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً سه برابر بیشتر بود. در بیمارانی که نارسایی کلیوی متوسط ​​دارند، سیلودوسین باید به 4 میلی گرم در روز کاهش یابد. احتیاط کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر داشته باشید. سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مطالعه نشده است. سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 اختلال کبدی در مطالعه ای که نه بیمار مرد با نارسایی کبدی متوسط ​​(نمرات Child-Pugh از 7 تا 9) را با 9 مرد سالم مقایسه کرد، فارماکوکینتیک تک دوز سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به طور قابل توجهی تغییر نکرد. در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. سیلودوسین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

خلاصه خطر سیلودوسین برای استفاده در زنان توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری مردان اثرات احتمالی بر باروری مردان را می توان بر اساس یافته های موش ها در مواجهه هایی که حداقل دو برابر بیشتر از MRHD (بر اساس AUC) بود مشاهده کرد. این یافته‌ها ممکن است برگشت‌پذیر باشند، و ارتباط بالینی ناشناخته است [به سموم غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

سیلودوسین برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی 12 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 259 نفر (55.6%) زیر 65 سال، 207 (44.4%) بیمار 65 سال و بالاتر و 60 (12.9%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. افت فشار خون ارتواستاتیک در 2.3٪ از بیماران سیلودوسین کمتر از 65 سال (1.2٪ برای دارونما)، 2.9٪ از بیماران سیلودوسین ≥ 65 سال (1.9٪ برای دارونما)، و 5.0٪ از بیماران ≥ 75 سال (0٪ برای دارونما) گزارش شده است. در غیر این صورت، هیچ تفاوت معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود نداشت [به داروسازی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

سیلودوسین، آنتاگونیست انتخابی گیرنده های آدرنرژیک آلفا-1. نام شیمیایی سیلودوسین 1-(3-هیدروکسی پروپیل)-5-[(2R)-2-({2-[2-(2،2،2-تری فلوئورواتوکسی)فنوکسی]اتیل}آمینو)پروپیل]-2،3-دی هیدرو-1H-ایندول-7-کربوکسامید N33 است و فرمول H-indole-7-carboxamide C23 است. 4 با وزن مولکولی 495.53. فرمول ساختاری سیلودوسین به شرح زیر است: سیلودوسین یک پودر سفید مایل به زرد کم رنگ است که تقریباً در دمای 105 تا 109 درجه سانتیگراد ذوب می شود. آزادانه در اتانول، متانول، N، N-دی متیل فرمامید حل می شود و عملاً در آب و 1-اکتانول نامحلول است. هر کپسول سیلودوسین 8 میلی گرم و کپسول 4 میلی گرم برای تجویز خوراکی به ترتیب حاوی 8 میلی گرم سیلودوسین و 4 میلی گرم سیلودوزین و مواد غیرفعال زیر است: روغن نباتی هیدروژنه، مانیتول، نشاسته پیش ژلاتینه (ذرت) و سدیم لوریل سولفات. علاوه بر این، کپسول های خالی ژلاتین سخت حاوی ژلاتین و دی اکسید تیتانیوم هستند. روی کپسول ها جوهر خوراکی حاوی اکسید آهن سیاه، هیدروکسید پتاسیم، پروپیلن گلیکول، شلاک و محلول آمونیاک قوی چاپ شده است. ساختار شیمیایی سیلودوسین

سیلودوسین یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده های آدرنرژیک آلفا-1 پس سیناپسی است که در پروستات انسان، پایه مثانه، گردن مثانه، کپسول پروستات و مجرای ادراری پروستات قرار دارند. مسدود شدن این گیرنده های آدرنرژیک آلفا-1 می تواند باعث شل شدن ماهیچه های صاف در این بافت ها شود و در نتیجه باعث بهبود جریان ادرار و کاهش علائم BPH شود. یک مطالعه آزمایشگاهی که تمایل اتصال سیلودوسین به سه زیرگروه گیرنده‌های آدرنرژیک آلفا-1 (آلفا-1A، آلفا-1B و آلفا-1D) را بررسی می‌کرد، انجام شد. نتایج این مطالعه نشان داد که سیلودوسین با میل ترکیبی بالایی به زیرگروه آلفا-1A متصل می شود.

اثرات ارتواستاتیک آزمایشی برای افت فشار خون وضعیتی 2 تا 6 ساعت پس از اولین دوز در دو مطالعه بالینی 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما انجام شد. پس از اینکه بیمار به مدت 5 دقیقه در حالت خوابیده استراحت کرد، از بیمار خواسته شد بایستد. فشار خون و ضربان قلب 1 دقیقه و 3 دقیقه پس از ایستادن اندازه گیری شد. یک نتیجه مثبت به عنوان کاهش > 30 میلی متر جیوه در فشار خون سیستولیک، یا کاهش > 20 میلی متر جیوه در فشار خون دیاستولیک، یا افزایش > 20 ضربه در دقیقه در ضربان قلب تعریف شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جدول 2 خلاصه نتایج تست ارتواستاتیک در 12 هفته کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما زمان اندازه‌گیری نتیجه آزمایش Silodosin N = 466 n (%) دارونما N = 457 n (%) 1 دقیقه بعد از ایستادن منفی 459 (98.7) (98.9) (39.1) (0.4) 3 دقیقه پس از ایستادن منفی 456 (98.1) 454 (99.6) مثبت 9 (1.9) 2 (0.4) الکتروفیزیولوژی قلب اثر سیلودوسین بر فاصله QT بود در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، فعال (موکسی فلوکساسین) و کنترل شده با دارونما، گروه موازی در 189 مرد سالم 18 تا 45 ساله مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمودنی‌ها سیلودوسین 8 میلی‌گرم، سیلودوسین 24 میلی‌گرم، یا دارونما را یک بار در روز به مدت پنج روز، یا یک دوز تک دوز موکسی فلوکساسین 400 میلی‌گرم را فقط در روز 5 دریافت کردند. دوز 24 میلی گرمی سیلودوسین برای دستیابی به سطوح خونی سیلودوسین انتخاب شد که ممکن است در مواجهه با سناریوی "بدترین حالت" (به عنوان مثال، در شرایط بیماری کلیوی همزمان یا استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A4) مشاهده شود. فارماکولوژی (12.3) ]. فاصله QT در طول یک دوره 24 ساعته پس از دوز در روز 5 (در حالت ثابت سیلودوسین) اندازه گیری شد. سیلودوسین با افزایش فاصله QT تصحیح شده فردی (QTcI) در هیچ زمانی در طول اندازه گیری حالت پایدار همراه نبود، در حالی که موکسی فلوکساسین، کنترل فعال، با حداکثر 9.59 میلی ثانیه افزایش در QTcI همراه بود. هیچ سیگنالی از Torsade de Pointes در تجربه پس از بازاریابی با سیلودوسین در خارج از ایالات متحده وجود نداشته است.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه سرطان زایی خوراکی 2 ساله در موش های صحرایی با دوزهای تا 150 میلی گرم/کیلوگرم در روز [حدود 8 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD بر اساس AUC سیلودوسین]، افزایش در بروز تومور سلول فولیکولی تیروئید در 1 mg/day 50 mg/day دریافت کننده تومور در موش مشاهده شد. سیلودوسین باعث تحریک ترشح هورمون محرک تیروئید (TSH) در موش صحرایی نر در نتیجه افزایش متابولیسم و ​​کاهش سطح تیروکسین در گردش خون شد (T4). اعتقاد بر این است که این تغییرات باعث ایجاد تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی خاص در تیروئید موش صحرایی از جمله هیپرتروفی، هیپرپلازی و نئوپلازی می شود. سیلودوسین در کارآزمایی‌های بالینی سطوح TSH یا T4 را تغییر نداد و هیچ اثری بر اساس معاینات تیروئید مشاهده نشد. ارتباط با خطر ابتلا به این تومورهای تیروئید در موش های صحرایی مشخص نیست. در یک مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله خوراکی در موش‌ها، دوزهای تا 100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در نرها (حدود 9 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD بر اساس AUC سیلودوسین) و 400 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در ماده‌ها (حدود 72 برابر قرار گرفتن در معرض تومور در MRHD)، بر اساس هیچ یافته‌ای وجود نداشت. موش های ماده تحت درمان به مدت 2 سال با دوزهای mg/kg/day 150 (حدود 29 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD بر اساس AUC) یا بیشتر، افزایش آماری معنی داری در بروز آدنوآکانتوما و آدنوکارسینوم غدد پستانی داشتند. افزایش بروز نئوپلاسم های غدد پستانی در موش های ماده ثانویه به هیپرپرولاکتینمی ناشی از سیلودوسین در موش های تحت درمان اندازه گیری شد. افزایش سطح پرولاکتین در آزمایشات بالینی مشاهده نشد. ارتباط انسان با تومورهای غدد درون ریز با واسطه پرولاکتین در موش مشخص نیست. موش‌ها و موش‌ها سیلودوزین گلوکورونید شده تولید نمی‌کنند، که در سرم انسان تقریباً چهار برابر سطح سیلودوسین در گردش وجود دارد و فعالیت دارویی مشابهی با سیلودوسین دارد. سیلودوسین هیچ شواهدی از پتانسیل جهش زایی یا ژنوتوکسیک در روش آزمایشگاهی ایمز، سنجش لنفوم موش، روش سنتز DNA برنامه ریزی نشده و سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن ایجاد نکرد. یک پاسخ ضعیف مثبت در دو آزمایش آزمایشگاهی ریه همستر چینی (CHL) برای سنجش انحراف کروموزومی در غلظت‌های بالا و سیتوتوکسیک به دست آمد. درمان موش های نر با سیلودوسین به مدت 15 روز منجر به کاهش باروری در دوز بالای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 2 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD بر اساس AUC) شد که پس از یک دوره بهبودی دو هفته ای برگشت پذیر بود. هیچ اثری در mg/kg/day 6 مشاهده نشد. ارتباط بالینی این یافته مشخص نیست. در یک مطالعه باروری در موش های ماده، دوز بالای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1 تا 4 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD بر اساس AUC) منجر به تغییرات چرخه فحلی شد، اما تأثیری بر باروری نداشت. هیچ تاثیری بر چرخه فحلی در mg/kg/day 6 مشاهده نشد. در یک مطالعه باروری موش های صحرایی نر، زنده ماندن و تعداد اسپرم پس از تجویز 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 65 برابر قرار گرفتن در معرض در MRHD بر اساس AUC) به مدت یک ماه به طور قابل توجهی کمتر بود. بررسی هیستوپاتولوژیک مردان نابارور تغییراتی را در بیضه‌ها و اپیدیدیمیدها به میزان mg/kg/day 200 نشان داد (حدود 30 برابر قرار گرفتن در معرض MRHD بر اساس AUC).

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار به بیماران توصیه کنید که سیلودوسین را یک بار در روز همراه با غذا مصرف کنند [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد بروز احتمالی علائم مربوط به افت فشار خون وضعیتی (مانند سرگیجه) توصیه کنید و باید در مورد رانندگی، کار با ماشین آلات یا انجام کارهای خطرناک هشدار داده شود تا زمانی که بدانند سیلودوسین چگونه بر آنها تأثیر می گذارد. این امر به ویژه برای کسانی که فشار خون پایینی دارند یا از داروهای ضد فشار خون استفاده می کنند بسیار مهم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با بیماران مشورت کنید که شایع ترین عارضه جانبی مشاهده شده با سیلودوسین، ارگاسم با کاهش یا عدم وجود مایع منی است. این عارضه جانبی نگرانی ایمنی ایجاد نمی کند و با قطع مصرف محصول قابل برگشت است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که قبل از جراحی آب مروارید یا سایر روش‌های مربوط به چشم، در مورد استفاده از سیلودوسین به چشم پزشک خود اطلاع دهند، حتی اگر بیمار دیگر سیلودوسین مصرف نمی‌کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط: Aurobindo Pharma USA, Inc. 279 Princeton-Hightstown Road East Windsor, NJ 08520 سازنده: Aurobindo Pharma Limited Hyderabad-500 032, India اصلاح شده: 07/2021