سیلتوکسیماب

SYLVANT برای درمان بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی (MCD) که ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) منفی و ویروس هرپس انسانی 8 (HHV-8) منفی هستند، نشان داده شده است. SYLVANT یک آنتاگونیست اینترلوکین 6 (IL-6) است که برای درمان بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی (MCD) که ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) منفی و ویروس هرپس انسانی 8 (HHV-8) منفی هستند نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده SYLVANT در بیماران مبتلا به MCD که HIV مثبت یا HHV-8 مثبت هستند مورد مطالعه قرار نگرفت زیرا SYLVANT در یک مطالعه غیر بالینی به IL-6 تولید شده از طریق ویروس متصل نشد. محدودیت های استفاده از SYLVANT در بیماران مبتلا به MCD که HIV مثبت یا HHV-8 مثبت هستند مورد مطالعه قرار نگرفت زیرا SYLVANT در یک مطالعه غیر بالینی به IL-6 تولید شده از طریق ویروس متصل نشد.

فقط برای انفوزیون داخل وریدی. به صورت دوز 11 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت 1 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته تجویز شود. (2)

2.1 دوز توصیه شده SYLVANT 11 mg/kg را طی 1 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی هر 3 هفته یکبار تا زمان شکست درمان تجویز کنید. آزمایشات آزمایشگاهی هماتولوژی را قبل از هر دوز درمان با SYLVANT در 12 ماه اول و پس از آن هر 3 سیکل دوز انجام دهید. اگر معیارهای درمانی ذکر شده در جدول 1 برآورده نشدند، درمان با SYLVANT را به تعویق بیندازید. دوز را کاهش ندهید. جدول 1: معیارهای درمان پارامترهای آزمایشگاهی الزامات قبل از اولین تجویز SYLVANT معیارهای درمان مجدد تعداد مطلق نوتروفیل ≥1.0 × 10 9 / L ≥ 1.0 × 10 9 / L تعداد پلاکت ها ≥75 × 10 9 / L × Hemoglobin ≥50 S سطح هموگلوبین در بیماران MCD کمتر از 17 گرم در دسی لیتر <17 گرم در دسی لیتر SYLVANT را به بیماران مبتلا به عفونت شدید تا زمان رفع عفونت تجویز نکنید. SYLVANT را در بیماران مبتلا به واکنش‌های شدید مربوط به انفوزیون، آنافیلاکسی، واکنش‌های آلرژیک شدید یا سندرم‌های آزادسازی سیتوکین قطع کنید. درمان را دوباره شروع نکنید.

2.2 دستورالعمل برای آماده سازی و تجویز از روش آسپتیک برای بازسازی و آماده سازی محلول دوز استفاده کنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. دوز (mg)، حجم کل (mL) محلول SYLVANT بازسازی شده مورد نیاز و تعداد ویال های مورد نیاز را محاسبه کنید. برای آماده سازی یک سوزن 1½ اینچی گیج 21 توصیه می شود. کیسه های تزریق (250 میلی لیتر) باید حاوی دکستروز 5 درصد در آب باشند و باید از پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی الفین (PO) یا پلی پروپیلن (PP) یا پلی اتیلن (PE) ساخته شوند. می توان از بطری های پلی اتیلن استفاده کرد. 2. اجازه دهید ویال(های) SYLVANT به مدت تقریبی 30 دقیقه به دمای اتاق برسد. SYLVANT باید در طول مدت آماده سازی در دمای اتاق باقی بماند. 3. طبق دستورالعمل جدول 2، هر ویال SYLVANT را به صورت غیر عفونی بسازید. جدول 2: دستورالعمل بازسازي مقدار قدرت آب استريل براي تزريق، USP مورد نياز براي بازسازي غلظت پس از بازسازي 100 ميلي گرم ويال 5.2 ميلي ليتر 20 ميلي گرم در ميلي ليتر ويال 400 ميلي گرم 20 ميلي ليتر 20 ميلي گرم در ميلي ليتر، ويال هاي بازسازي شده پودر را به آرامي بچرخانيد تا به كمك به خلاص شدن از بين برود. به شدت تکان ندهید یا نچرخید. تا زمانی که تمام مواد جامد به طور کامل حل نشده اند، محتویات را حذف نکنید. پودر لیوفیلیزه باید در کمتر از 60 دقیقه حل شود. پس از بازسازی و قبل از رقیق شدن بیشتر، ویال ها را از نظر ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ محلول یا اگر به وضوح مات است از آن استفاده نکنید. محصول بازسازی شده نباید بیش از دو ساعت قبل از افزودن در کیسه انفوزیون نگهداری شود. 4. دوز محلول SYLVANT بازسازی شده را به 250 میلی لیتر با دکستروز استریل 5 درصد در آب رقیق کنید و حجمی معادل کل حجم محاسبه شده SYLVANT بازسازی شده را از دکستروز 5 درصد در کیسه آب 250 میلی لیتری خارج کنید. حجم کل محاسبه شده (mL) محلول SYLVANT بازسازی شده را به آرامی به دکستروز 5 درصد در کیسه تزریق آب اضافه کنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. 5. محلول SYLVANT رقیق شده را در دکستروز 5% در آب 250 میلی لیتر به صورت انفوزیون داخل وریدی در مدت 1 ساعت با استفاده از مجموعه های تجویزی پوشانده شده با PVC، یا پلی اورتان (PU) یا PE، حاوی فیلتر 0.2 میکرونی پلی اتر سولفون خطی (PES) تجویز کنید. انفوزیون باید ظرف 4 ساعت پس از رقیق شدن محلول بازسازی شده در کیسه انفوزیون کامل شود. 6. SYLVANT را همزمان در همان خط داخل وریدی با سایر داروها انفوزیون نکنید. 7. SYLVANT حاوی مواد نگهدارنده نیست. هیچ بخش استفاده نشده از محصول بازسازی شده یا محلول تزریق را ذخیره نکنید. مواد زائد باید مطابق با الزامات محلی دفع شوند.

SYLVANT (siltuximab) برای تزریق در دسترس است: 100 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای انفوزیون داخل وریدی. 400 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای انفوزیون داخل وریدی. برای تزریق 100 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. ( 3 ) 400 میلی گرم پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. (3)

واکنش حساسیت شدید شدید به siltuximab یا هر یک از مواد کمکی موجود در SYLVANT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. در بیماران تحت درمان با سیلتوکسیماب واکنش‌های حساسیت، از جمله واکنش آنافیلاکتیک، حساسیت مفرط و حساسیت به دارو گزارش شده است. واکنش حساسیت شدید به siltuximab یا هر یک از مواد کمکی موجود در SYLVANT. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های شدید فعال همزمان: SYLVANT را به بیماران مبتلا به عفونت شدید تجویز نکنید، عفونت ها را تحت نظر داشته باشید، درمان سریع را شروع کنید، و SYLVANT را تا زمان رفع عفونت قطع کنید. (2، 5.1) واکسیناسیون: واکسن های زنده تجویز نکنید زیرا مهار IL-6 ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی ژن های جدید تداخل ایجاد کند. ( 5.2 ) واکنش های مربوط به انفوزیون: SYLVANT را در محیطی تجویز کنید که تجهیزات احیا، دارو و پرسنل آموزش دیده برای انجام احیا را فراهم می کند. (5.3، 6.1) سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI): بیمارانی را که با علائمی که ممکن است همراه یا حاکی از سوراخ شدن دستگاه گوارش باشد، به سرعت ارزیابی کنید. (5.4)

5.1 عفونت های شدید فعال همزمان، تا زمانی که عفونت برطرف نشده است، از SYLVANT به بیماران مبتلا به عفونت های شدید استفاده نکنید. SYLVANT ممکن است علائم و نشانه های التهاب حاد از جمله سرکوب تب و واکنش دهنده های فاز حاد مانند پروتئین واکنشی C (CRP) را بپوشاند. بیماران دریافت کننده SYLVANT را از نظر عفونت از نزدیک تحت نظر بگیرید. درمان ضد عفونی فوری را انجام دهید و تا زمانی که عفونت برطرف نشود، از SYLVANT بیشتر استفاده نکنید.

5.2 واکسن‌ها واکسن‌های زنده را برای بیماران یا نوزادانی که از بیمارانی که SYLVANT دریافت می‌کنند تجویز نکنید، زیرا مهار IL-6 ممکن است با پاسخ ایمنی طبیعی به آنتی‌ژن‌های جدید تداخل داشته باشد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.3 واکنش های مرتبط با انفوزیون و حساسیت مفرط SYLVANT ممکن است باعث واکنش های مربوط به انفوزیون و آنافیلاکسی شود. تقریباً 945 بیمار در آزمایشات بالینی با SYLVANT درمان شده اند. از این میان، یک بیمار واکنش آنافیلاکتیک را تجربه کرد. داده های 254 بیمار تحت درمان با تک درمانی SYLVANT اساس ارزیابی ایمنی واکنش های مربوط به انفوزیون را تشکیل می دهد. واکنش های مربوط به انفوزیون در 5.1 درصد از این بیماران گزارش شده است. دو (0.8٪) درجه 3 یا بالاتر، و 1 (0.4٪) جدی بود. هیچ کدام کشنده نبودند علائم واکنش های انفوزیون شامل کمردرد، درد یا ناراحتی قفسه سینه، تهوع و استفراغ، گرگرفتگی، اریتم و تپش قلب بود. در درمان طولانی مدت بیماران MCD با سیلتوکسیماب با دوز توصیه شده mg/kg 11 هر 3 هفته، واکنش های مربوط به انفوزیون یا واکنش های حساسیت مفرط با فرکانس 6.3٪ (1.3٪ برای واکنش های شدید) رخ داد. در صورت بروز علائم آنافیلاکسی در بیمار، انفوزیون SYLVANT را متوقف کنید. درمان بیشتر با SYLVANT را قطع کنید. اگر بیمار واکنش انفوزیون خفیف تا متوسط ​​را نشان داد، انفوزیون را متوقف کنید. اگر واکنش برطرف شود، انفوزیون SYLVANT ممکن است با سرعت انفوزیون پایین‌تر دوباره شروع شود. مصرف دارو با آنتی هیستامین ها، استامینوفن و کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید. اگر بیمار پس از این مداخلات انفوزیون را تحمل نکرد، SYLVANT را قطع کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید. SYLVANT را در محیطی اجرا کنید که تجهیزات احیا، دارو و پرسنل آموزش دیده برای انجام احیا را فراهم می کند.

5.4 سوراخ شدن دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI) در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است، اگرچه در کارآزمایی های MCD گزارش نشده است. در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر سوراخ شدن دستگاه گوارش باشند، با احتیاط مصرف شود. بیمارانی که با علائمی که ممکن است مرتبط یا حاکی از سوراخ شدن دستگاه گوارش باشد را به سرعت ارزیابی کنید.

7.1 سوبستراهای سیتوکروم P450 سیتوکروم P450 در کبد توسط محرک های عفونت و التهاب از جمله سیتوکین هایی مانند IL-6 تنظیم می شود. مهار سیگنال دهی IL-6 در بیماران تحت درمان با SYLVANT ممکن است فعالیت های CYP450 را به سطوح بالاتر بازگرداند که منجر به افزایش متابولیسم داروهایی می شود که سوبستراهای CYP450 در مقایسه با متابولیسم قبل از درمان با SYLVANT هستند. با شروع یا قطع SYLVANT، در بیماران تحت درمان با سوبستراهای CYP450 با شاخص درمانی محدود، نظارت درمانی بر اثر (مانند وارفارین) یا غلظت دارو (مانند سیکلوسپورین یا تئوفیلین) را در صورت نیاز انجام دهید و دوز را تنظیم کنید. اثر SYLVANT بر فعالیت آنزیم CYP450 می تواند تا چند هفته پس از قطع درمان باقی بماند. هنگامی که SYLVANT همزمان با داروهای سوبسترای CYP3A4 تجویز می شود که در آن کاهش اثربخشی نامطلوب است (مانند داروهای ضد بارداری خوراکی، لواستاتین، آتورواستاتین) احتیاط کنید.

خطر-خلاصه در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی آنتی بادی انسانی علیه IL-6 به میمون‌های باردار از شروع اندام‌زایی از طریق زایمان باعث اختلال عملکردی در حیوانات باردار و فرزندان شد. سیلتوکسیماب و آنتی بادی انسانی IL-6 از جفت در میمون ها عبور کردند (به داده ها مراجعه کنید). اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از SYLVANT در دوران بارداری برای اطلاع از خطر ناهنجاری های مادرزادی یا سقط جنین ناشی از دارو کافی نیست. نوزادان متولد شده از زنان باردار تحت درمان با SYLVANT ممکن است در معرض افزایش خطر عفونت باشند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی برای جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی با پیشرفت بارداری آنتی بادی های مونوکلونال در جفت منتقل می شوند و بیشترین مقدار در سه ماهه سوم بارداری منتقل می شود. نوزادان متولد شده از زنان باردار تحت درمان با SYLVANT ممکن است در معرض افزایش خطر عفونت باشند. خطرات و مزایای تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در داخل رحم در معرض SYLVANT قرار دارند را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی در میمون‌های سینومولگوس، حیوانات باردار دوزهای 9.2 یا 46 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته در طول روزهای بارداری (GD) 20 تا 118، که شامل دوره اندام‌زایی است، دریافت کردند. جنین ها در GD 140، تقریباً 25 روز قبل از زایمان طبیعی ارزیابی شدند. مواجهه با دوز پایین و بالا پس از تجویز 25 به ترتیب تقریباً 3 و 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در بیماران مبتلا به MCD با دوز توصیه شده mg/kg 11 هر سه هفته بود. هیچ ناهنجاری ساختاری مادر یا جنین مشاهده نشد. با این حال، siltuximab در هر دو دوز از جفت عبور کرد و هنگامی که در GD 140 اندازه‌گیری شد، غلظت سرمی siltuximab در جنین مشابه غلظت مادر بود. در یک مطالعه ترکیبی رشد جنینی و قبل و بعد از تولد در میمون‌های سینومولگوس، حیوانات باردار دوزهای داخل وریدی 10 یا 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته از آنتی‌بادی انسانی علیه IL-6 را از GD 20 تا زایمان طبیعی دریافت کردند (GD 167). فرزندان تا 7 ماه پس از تولد از نظر اثرات رشدی مورد بررسی قرار گرفتند. هیچ ناهنجاری ساختاری مادر یا نوزاد مشاهده نشد. با این حال، سطح گلوبولین در حیوانات باردار (GD 34 تا روز 30 شیردهی) و در فرزندان (روزهای شیردهی 30-120) در هر دو دوز کاهش یافت.

ایمنی و اثربخشی SYLVANT در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از بیماران تحت درمان با تک درمانی SYLVANT در مطالعات بالینی، 127 نفر (35%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در مشخصات ایمنی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پروفایل ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. مطالعات بالینی شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین تأثیر سن بر اثربخشی در جمعیت MCD نبود.

سیلتوکسیماب یک آنتی بادی مونوکلونال کایمریک انسان و موش است که به اینترلوکین 6 انسانی (IL-6) متصل می شود و توسط سلول های تخمدان همستر چینی تولید می شود. SYLVANT (siltuximab) برای تزریق به صورت پودر لیوفیلیزه استریل، سفید، بدون مواد نگهدارنده در ویال های تک دوز عرضه می شود. هر ویال SYLVANT 100 میلی گرمی تک دوز حاوی 100 میلی گرم سیلتوکسیماب، 3.7 میلی گرم ال هیستیدین (از L-histidine و L-histidine monohydrochloride monohydrate)، 0.8 میلی گرم پلی سوربات 80 و 169 میلی گرم ساکارز است. هر ویال تک دوز SYLVANT 400 میلی گرم حاوی 400 میلی گرم سیلتوکسیماب، 14.9 میلی گرم ال هیستیدین (از L-histidine و L-histidine monohydrochloride monohydrate)، 3.2 میلی گرم پلی سوربات 80 و 677 میلی گرم ساکارز است. پس از بازسازی با آب استریل برای تزریق، USP (در بخش 2.2)، pH حاصل تقریباً 5.2 است. محلول به دست آمده حاوی 20 میلی گرم در میلی لیتر سیلتوکسیماب است که به دنبال رقیق سازی به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Siltuximab به IL-6 انسان متصل می شود و از اتصال IL-6 به گیرنده های IL-6 محلول و متصل به غشاء جلوگیری می کند. نشان داده شده است که IL-6 در فرآیندهای فیزیولوژیکی طبیعی مختلف مانند القای ترشح ایمونوگلوبولین نقش دارد. تولید بیش از حد IL-6 با تظاهرات سیستمیک در بیماران مبتلا به MCD مرتبط است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب: اثر دوزهای متعدد SYLVANT (15 میلی گرم/کیلوگرم هر 3 هفته برای 4 سیکل) بر فاصله QTc در یک مطالعه برچسب باز، تک بازویی در 30 بیمار مبتلا به گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت نامشخص، مولتیپلومالوملند، مولتیپلومالد، بررسی شد. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در مطالعه مشاهده نشد. اندازه گیری غلظت IL-6 در سرم یا پلاسما در طول درمان نباید به عنوان نشانگر فارماکودینامیک استفاده شود، زیرا کمپلکس های آنتی بادی-IL-6 خنثی شده با سیلتوکسیماب با روش های کمی سازی IL-6 مبتنی بر ایمونولوژی فعلی تداخل دارند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک siltuximab در بیماران مبتلا به بیماری Castleman's multicentric و بدخیمی های خونی و غیر هماتولوژیک مورد ارزیابی قرار گرفت. فارماکوکینتیک siltuximab سرم به اندازه کافی توسط یک مدل خطی دو محفظه داخل وریدی با حذف مرتبه اول توصیف شده است. توزیع پس از تجویز SYLVANT (11 میلی گرم/کیلوگرم، هر 3 هفته یک بار به صورت انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته) در بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی، حداکثر غلظت سیلوکسیماب سرم (C max) نزدیک به پایان انفوزیون رخ داد. در حالت پایدار، میانگین Cmax سرم برای siltuximab 332 mcg/mL (42% CV) است، و میانگین مقدار پیش‌دوز سرمی 84 mcg/mL (78% CV) است. با رژیم دوز هر 3 هفته یک بار، حالت پایدار siltuximab با انفوزیون ششم حاصل می شود و siltuximab تقریباً 1.7 برابر نسبت به یک دوز منفرد تجمع می یابد. پس از دوزهای متعدد، siltuximab فارماکوکینتیک متناسب با دوز را در محدوده دوز 2.8 تا 11 mg/kg نشان داد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، حجم مرکزی توزیع در یک مرد با وزن بدن 70 کیلوگرم 4.5 لیتر (20٪ CV) است. حذف بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس سیلتوکسیماب در بیماران 0.23 لیتر در روز (51٪ CV) است. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (n = 378)، وزن بدن به عنوان تنها متغیر کمکی معنی دار آماری برای کلیرانس siltuximab شناسایی شد. بنابراین، دوز بر اساس وزن بدن مناسب است. میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) برای siltuximab در بیماران پس از اولین انفوزیون داخل وریدی mg/kg 11، 20.6 روز است (محدوده: 14.2 تا 29.7 روز). جمعیت های خاص سن و جنسیت بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن [محدوده: 18 تا 85 سال (378=n)] و جنسیت [زن (175=n)، مرد (203=n)] بر قرار گرفتن در معرض سیلتوکسیماب تأثیری ندارند. نارسایی کلیوی یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (بر اساس عملکرد کلیوی از قبل موجود) با داده های مربوط به 377 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی انجام شد، از جمله 176 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLCr ≥ 90 میلی لیتر در دقیقه)، 122 با نارسایی کلیوی خفیف (CLCr 60 Lmin/mina/m5<90)، اختلال کلیوی کمتر از 90. (CLCr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، و 3 با نارسایی شدید کلیوی (CLCr 15 تا 29) میلی لیتر در دقیقه). کلیرانس ظاهری siltuximab در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید (CLCr 15 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. اثر بالقوه مرحله نهایی بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک siltuximab را نمی توان تعیین کرد زیرا داده های بالینی و فارماکوکینتیک تنها از یک بیمار در دسترس است. نارسایی کبدی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (براساس عملکرد کبدی از قبل موجود) با داده های 377 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی، از جمله 302 با عملکرد طبیعی کبد، 72 با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، و 3 با اختلال کبدی متوسط ​​(C) انجام شد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری siltuximab در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. اثر بالقوه نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک سیلتوکسیماب را نمی توان تعیین کرد زیرا اطلاعات بالینی و فارماکوکینتیک در دسترس نیست.

Siltuximab به IL-6 انسان متصل می شود و از اتصال IL-6 به گیرنده های IL-6 محلول و متصل به غشاء جلوگیری می کند. نشان داده شده است که IL-6 در فرآیندهای فیزیولوژیکی طبیعی مختلف مانند القای ترشح ایمونوگلوبولین نقش دارد. تولید بیش از حد IL-6 با تظاهرات سیستمیک در بیماران مبتلا به MCD مرتبط است.

الکتروفیزیولوژی قلب: اثر دوزهای متعدد SYLVANT (15 میلی گرم/کیلوگرم هر 3 هفته به مدت 4 سیکل) بر فاصله QTc در یک مطالعه برچسب باز، تک بازویی در 30 بیمار مبتلا به گاموپاتی مونوکلونال با اهمیت نامشخص، میلوم مولتیپل مولتیپل دودنده یا ایندول مولتیپل میلوم مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) در مطالعه مشاهده نشد. اندازه گیری غلظت IL-6 در سرم یا پلاسما در طول درمان نباید به عنوان نشانگر فارماکودینامیک استفاده شود، زیرا کمپلکس های آنتی بادی-IL-6 خنثی شده با سیلتوکسیماب با روش های کمی سازی IL-6 مبتنی بر ایمونولوژی فعلی تداخل دارند.

فارماکوکینتیک سیلتوکسیماب در بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی و بدخیمی های خونی و غیر هماتولوژیک مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک siltuximab سرم به اندازه کافی توسط یک مدل خطی دو محفظه داخل وریدی با حذف مرتبه اول توصیف شده است. توزیع پس از تجویز SYLVANT (11 میلی گرم/کیلوگرم، هر 3 هفته یک بار به صورت انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته) در بیماران مبتلا به بیماری کستلمن چند مرکزی، حداکثر غلظت سیلوکسیماب سرم (C max) نزدیک به پایان انفوزیون رخ داد. در حالت پایدار، میانگین Cmax سرم برای siltuximab 332 mcg/mL (42% CV) است، و میانگین مقدار پیش‌دوز سرمی 84 mcg/mL (78% CV) است. با رژیم دوز هر 3 هفته یک بار، حالت پایدار siltuximab با انفوزیون ششم حاصل می شود و siltuximab تقریباً 1.7 برابر نسبت به یک دوز منفرد تجمع می یابد. پس از دوزهای متعدد، siltuximab فارماکوکینتیک متناسب با دوز را در محدوده دوز 2.8 تا 11 mg/kg نشان داد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، حجم مرکزی توزیع در یک مرد با وزن بدن 70 کیلوگرم 4.5 لیتر (20٪ CV) است. حذف بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس سیلتوکسیماب در بیماران 0.23 لیتر در روز (51٪ CV) است. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (n = 378)، وزن بدن به عنوان تنها متغیر کمکی معنی دار آماری برای کلیرانس siltuximab شناسایی شد. بنابراین، دوز بر اساس وزن بدن مناسب است. میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) برای siltuximab در بیماران پس از اولین انفوزیون داخل وریدی mg/kg 11، 20.6 روز است (محدوده: 14.2 تا 29.7 روز). جمعیت های خاص سن و جنسیت بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، سن [محدوده: 18 تا 85 سال (378=n)] و جنسیت [زن (175=n)، مرد (203=n)] بر قرار گرفتن در معرض سیلتوکسیماب تأثیری ندارند. نارسایی کلیوی یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (بر اساس عملکرد کلیوی از قبل موجود) با داده های مربوط به 377 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی انجام شد، از جمله 176 بیمار با عملکرد کلیوی طبیعی (CLCr ≥ 90 میلی لیتر در دقیقه)، 122 با نارسایی کلیوی خفیف (CLCr 60 Lmin/mina/m5<90)، اختلال کلیوی کمتر از 90. (CLCr 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، و 3 با نارسایی شدید کلیوی (CLCr 15 تا 29) میلی لیتر در دقیقه). کلیرانس ظاهری siltuximab در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید (CLCr 15 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه مشابه بود. اثر بالقوه مرحله نهایی بیماری کلیوی بر فارماکوکینتیک siltuximab را نمی توان تعیین کرد زیرا داده های بالینی و فارماکوکینتیک تنها از یک بیمار در دسترس است. نارسایی کبدی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت (براساس عملکرد کبدی از قبل موجود) با داده های 377 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی های بالینی، از جمله 302 با عملکرد طبیعی کبد، 72 با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A)، و 3 با اختلال کبدی متوسط ​​(C) انجام شد. ترخیص کالا از گمرک ظاهری siltuximab در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​(کلاس A و B Child-Pugh) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. اثر بالقوه نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک سیلتوکسیماب را نمی توان تعیین کرد زیرا اطلاعات بالینی و فارماکوکینتیک در دسترس نیست.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی یا سمیت ژنتیکی با siltuximab انجام نشده است. دو مطالعه باروری انجام شد. در یک مطالعه، موش های نر تحت درمان با دارو با ماده های درمان نشده و در مطالعه دوم موش های ماده تحت درمان با دارو با نرهای درمان نشده جفت شدند. یک آنالوگ موش siltuximab به صورت زیر جلدی در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته برای مجموع 7 دوز در هر دو مطالعه تجویز شد. هیچ تاثیری بر پارامترهای باروری مرد یا زن وجود نداشت. علاوه بر این، سیلتوکسیماب هیچ گونه سمیتی در اندام های تولید مثل در میمون های سینومولگوس در مطالعه سم شناسی 6 ماهه با دوز مکرر در دوزهای تا 46 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 7 برابر) قرار گرفتن در معرض سیستمیک در بیماران در دوز توصیه شده ایجاد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. به بیمار در مورد خطرات درمان با سیلوانت آموزش دهید. عفونت ها به بیماران اطلاع دهید که SYLVANT ممکن است مقاومت آنها را در برابر عفونت ها کاهش دهد. برای اطمینان از ارزیابی سریع و درمان مناسب، به بیمار در مورد اهمیت تماس فوری با پزشک خود در صورت ظاهر شدن علائم نشان دهنده عفونت آموزش دهید. واکسیناسیون به بیمار اطلاع دهید که باید در مورد واکسیناسیون توصیه شده قبل از درمان با SYLVANT صحبت کند. به زنان دارای نوزادانی که در داخل رحم در معرض SYLVANT قرار گرفته اند توصیه کنید تا پزشک اطفال را از قرار گرفتن در معرض آن مطلع کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. واکنش های آلرژیک به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم واکنش های آلرژیک جدی در طول تزریق، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. علائم عبارتند از: مشکل در تنفس، سفتی قفسه سینه، خس خس سینه، سرگیجه شدید یا سبکی سر، تورم لب ها یا بثورات پوستی. بارداری به بیماران بالقوه باروری توصیه کنید که از حاملگی خودداری کنند و در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز SYLVANT از روش های پیشگیری از بارداری استفاده کنند. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با SYLVANT و تا 3 ماه پس از دوز نهایی شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

16.2 نگهداری و پایداری SYLVANT باید در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری شود تا از نور محافظت شود. یخ نزنید. از SYLVANT فراتر از تاریخ انقضا (EXP) که روی کارتن و ویال قرار دارد استفاده نکنید.