سیمواستاتین

محدوده دوز 5 تا 40 میلی گرم در روز است. (2.1) دوز شروع معمول توصیه شده 10 یا 20 میلی گرم یک بار در روز در شب است. (2.1) دوز شروع توصیه شده برای بیماران در معرض خطر بالای CHD 40 میلی گرم در روز است. (2.1) با توجه به افزایش خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، استفاده از دوز 80 میلی گرمی قرص سیمواستاتین USP باید در بیمارانی که سیمواستاتین 80 میلی گرمی مزمن مصرف کرده اند (مثلاً به مدت 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی محدود شود. (2.2) بیمارانی که در حال حاضر دوز 80 میلی گرمی از قرص های سیمواستاتین USP را تحمل می کنند و باید با داروی متقابلی که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است شروع شود، باید به یک استاتین جایگزین با پتانسیل کمتر برای تداخل دارو-دارو تغییر دهند. (2.2) با توجه به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه با دوز 80 میلی گرمی قرص سیمواستاتین USP، بیمارانی که قادر به دستیابی به هدف LDL-C خود با استفاده از دوز 40 میلی گرمی قرص سیمواستاتین نیستند، USP نباید به جای دوز-80-mg قرار داده شود. درمان(هایی) که باعث کاهش بیشتر LDL-C می شود. (2.2) نوجوانان (10 تا 17 سال) با HeFH: دوز شروع 10 میلی گرم در روز است. حداکثر دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز است. (2.5)

2.1 دوز توصیه شده محدوده دوز معمول 5 تا 40 میلی گرم در روز است. در بیماران مبتلا به CHD یا در معرض خطر بالای CHD، قرص سیمواستاتین USP را می توان همزمان با رژیم غذایی شروع کرد. دوز شروع معمول توصیه شده 10 یا 20 میلی گرم یک بار در روز در شب است. برای بیمارانی که در معرض خطر بالای یک رویداد CHD به دلیل CHD موجود، دیابت، بیماری عروق محیطی، سابقه سکته مغزی یا سایر بیماری های عروق مغزی هستند، دوز شروع توصیه شده 40 میلی گرم در روز است. تعیین چربی باید پس از 4 هفته درمان و پس از آن به صورت دوره ای انجام شود.

2.2 دوز محدود شده برای 80 میلی گرم به دلیل افزایش خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، به ویژه در طول سال اول درمان، استفاده از دوز 80 میلی گرمی قرص سیمواستاتین USP باید در بیمارانی که سیمواستاتین 80 میلی گرمی مزمن مصرف کرده اند (مثلاً به مدت 12 ماه بدون سمیت عضلانی یا بیشتر) محدود شود. اقدامات احتیاطی (5.1)]. بیمارانی که در حال حاضر دوز 80 میلی‌گرمی از قرص‌های سیمواستاتین USP را تحمل می‌کنند و باید با داروی تداخلی که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است شروع شود، باید به یک استاتین جایگزین با پتانسیل کمتر برای تداخل دارو-دارو تغییر دهند. با توجه به افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، همراه با دوز 80 میلی گرمی از قرص های سیمواستاتین USP، بیمارانی که قادر به دستیابی به هدف LDL-C خود با استفاده از دوز 40 میلی گرمی قرص های سیمواستاتین نیستند، USP نباید به جای 80 میلی گرم قرص های سیمواستاتین، تیتر شود. کاهش دهنده LDL-C

2.3 مصرف همزمان با سایر داروها بیمارانی که وراپامیل، دیلتیازم یا دروندارون مصرف می کنند دوز قرص سیمواستاتین USP نباید از 10 میلی گرم در روز تجاوز کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3) و PHMAYCOLOG3 مراجعه کنید. بیمارانی که آمیودارون، آملودیپین یا رانولازین مصرف می کنند دوز قرص سیمواستاتین USP نباید از 20 میلی گرم در روز تجاوز کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، تداخلات دارویی (7.3)، و داروسازی بالینی مراجعه کنید.

2.4 بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی فامیلی هموزیگوت دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز در شب است. قرص سیمواستاتین USP باید به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده چربی (مانند آفرزیس LDL) در این بیماران یا در صورت در دسترس نبودن چنین درمان هایی استفاده شود. دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز در شب است [به دوز و تجویز، دوز محدود برای 80 میلی گرم (2.2) مراجعه کنید]. قرص های سیمواستاتین USP باید به عنوان مکمل سایر درمان های کاهش دهنده چربی (مانند آفرزیس LDL) در این بیماران یا در صورت در دسترس نبودن چنین درمان هایی استفاده شود. قرار گرفتن در معرض سیمواستاتین با استفاده همزمان از لومیتاپید تقریباً دو برابر می شود. بنابراین، در صورت شروع لومیتاپید، دوز قرص سیمواستاتین USP باید 50 درصد کاهش یابد. دوز USP قرص سیمواستاتین نباید از 20 میلی گرم در روز (یا 40 میلی گرم در روز برای بیمارانی که قبلاً قرص 80 میلی گرم سیمواستاتین USP را به طور مزمن مصرف کرده اند، به عنوان مثال، به مدت 12 ماه یا بیشتر، بدون شواهدی از سمیت عضلانی) در حین مصرف لومیتاپید تجاوز کند.

2.5 نوجوانان (10 تا 17 ساله) مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت دوز شروع معمول توصیه شده 10 میلی گرم یک بار در روز در شب است. محدوده دوز توصیه شده 10 تا 40 میلی گرم در روز است. حداکثر دوز توصیه شده 40 میلی گرم در روز است. دوزها باید بر اساس هدف توصیه شده از درمان جداگانه تنظیم شوند [راهنماهای پانل کودکان NCEP 1 و مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. تنظیمات باید در فواصل 4 هفته یا بیشتر انجام شود.

2.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی از آنجایی که قرص سیمواستاتین USP تحت دفع کلیوی قابل توجهی قرار نمی گیرد، در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، تغییر دوز لازم نیست. با این حال، هنگام تجویز قرص سیمواستاتین USP برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید احتیاط کرد. چنین بیمارانی باید با 5 میلی گرم در روز شروع شوند و تحت نظارت دقیق قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 بیماران چینی که دوزهای اصلاح کننده چربی (بیشتر یا مساوی 1 گرم در روز نیاسین) از محصولات حاوی نیاسین مصرف می کنند، به دلیل افزایش خطر ابتلا به میوپاتی در بیماران چینی که سیمواستاتین 40 میلی گرم همزمان با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیشتر از یا مساوی با سینیا حاوی سینیا) مصرف می کنند. باید هنگام درمان بیماران چینی با سیمواستاتین استفاده شود دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین. از آنجایی که خطر ابتلا به میوپاتی وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین دریافت کنند. علت افزایش خطر میوپاتی مشخص نیست. همچنین ناشناخته است که آیا خطر میوپاتی با مصرف همزمان سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده در بیماران چینی در مورد سایر بیماران آسیایی نیز صدق می کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران باید از افزایش خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز با دوز 80 میلی گرمی مطلع شوند. (5.1) اثرات عضلات اسکلتی (مانند میوپاتی و رابدومیولیز): خطرات با دوزهای بالاتر و مصرف همزمان برخی داروها افزایش می یابد. عوامل مستعد کننده شامل سن بالا (65≥)، جنسیت زن، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی است. موارد نادری از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری گزارش شده است. (4، 5.1، 8.5، 8.6) باید به بیماران توصیه شود که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح و/یا مداوم را به سرعت گزارش کنند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با سیمواستاتین باید فوراً قطع شود. جدول تداخل دارویی را ببینید. (5.1) ناهنجاری های آنزیم کبدی: افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان و مطابق با علائم بالینی پس از آن، آزمایشات آنزیم های کبدی را بررسی کنید. (5.2)

5.1 میوپاتی/رابدومیولیز سیمواستاتین گاهی اوقات باعث میوپاتی می شود که به صورت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی با کراتین کیناز (CK) بالاتر از ده برابر حد بالای طبیعی (ULN) ظاهر می شود. میوپاتی گاهی اوقات به شکل رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری است و مرگ و میر نادری رخ داده است. خطر ابتلا به میوپاتی با سطوح بالای فعالیت استاتین در پلاسما افزایش می یابد. عوامل مستعد کننده برای میوپاتی عبارتند از: سن بالا (≥65 سال)، جنسیت زن، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی. سیمواستاتین گاهی اوقات باعث میوپاتی می شود که به صورت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی با کراتین کیناز (CK) بالاتر از ده برابر حد بالای طبیعی (ULN) ظاهر می شود. میوپاتی گاهی اوقات به شکل رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیوی ثانویه به میوگلوبینوری است و مرگ و میر نادری رخ داده است. خطر ابتلا به میوپاتی با سطوح بالای فعالیت استاتین در پلاسما افزایش می یابد. عوامل مستعد کننده برای میوپاتی عبارتند از: سن بالا (≥65 سال)، جنسیت زن، کم کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی. در یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی که در آن 41413 بیمار با سیمواستاتین درمان شدند، 24747 (تقریباً 60%) از آنها در مطالعات با میانگین پیگیری حداقل 4 سال ثبت نام کردند، بروز میوپاتی تقریباً 0.03٪ و 0.08٪ به ترتیب در 20 و 4 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی با 80 میلی گرم (0.61٪) به طور نامتناسبی بیشتر از میزان مشاهده شده در دوزهای پایین بود. در این کارآزمایی‌ها، بیماران به‌دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از فرآورده‌های دارویی متقابل کنار گذاشته شدند. خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، وابسته به دوز است. در یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی که در آن 41413 بیمار با سیمواستاتین درمان شدند، 24747 (تقریباً 60%) از آنها در مطالعات با میانگین پیگیری حداقل 4 سال ثبت نام کردند، بروز میوپاتی تقریباً 0.03٪ و 0.08٪ به ترتیب در 20 و 4 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی با 80 میلی گرم (0.61٪) به طور نامتناسبی بیشتر از میزان مشاهده شده در دوزهای پایین بود. در این کارآزمایی‌ها، بیماران به‌دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از فرآورده‌های دارویی متقابل کنار گذاشته شدند. در یک کارآزمایی بالینی که در آن 12064 بیمار با سابقه انفارکتوس میوکارد تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند (میانگین پیگیری 6.7 سال)، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد با کراتین کیناز سرم [CK]) در حدود 10 برابر بیش از 9 درصد بیماران در روز 0 برابر حد طبیعی [ULN8] در بیماران حدود 0 درصد بود [ULN] 0. با 0.02٪ برای بیماران 20 میلی گرم در روز. بروز رابدومیولیز (که به عنوان میوپاتی با CK> 40 برابر ULN تعریف می شود) در بیمارانی که 80 میلی گرم در روز دریافت می کردند، تقریباً 0.4٪ در مقایسه با 0٪ برای بیماران 20 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در طول سال اول بالاترین میزان بود و سپس در طول سال های بعدی درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. در این کارآزمایی، بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از محصولات دارویی متقابل حذف شدند. در یک کارآزمایی بالینی که در آن 12064 بیمار با سابقه انفارکتوس میوکارد تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند (میانگین پیگیری 6.7 سال)، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد با کراتین کیناز سرم [CK]) در حدود 10 برابر بیش از 9 درصد بیماران در روز 0 برابر حد طبیعی [ULN8] در بیماران حدود 0 درصد بود [ULN] 0. با 0.02٪ برای بیماران 20 میلی گرم در روز. بروز رابدومیولیز (که به عنوان میوپاتی با CK> 40 برابر ULN تعریف می شود) در بیمارانی که 80 میلی گرم در روز دریافت می کردند، تقریباً 0.4٪ در مقایسه با 0٪ برای بیماران 20 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در طول سال اول بالاترین میزان بود و سپس در طول سال های بعدی درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. در این کارآزمایی، بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از محصولات دارویی متقابل حذف شدند. خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در بیمارانی که سیمواستاتین 80 میلی گرمی دریافت می کنند، در مقایسه با سایر درمان های استاتینی با اثربخشی مشابه یا بیشتر در کاهش LDL-C و در مقایسه با دوزهای پایین تر سیمواستاتین بیشتر است. بنابراین، دوز 80 میلی گرمی سیمواستاتین باید فقط در بیمارانی استفاده شود که سیمواستاتین 80 میلی گرمی را به طور مزمن (به عنوان مثال، 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی مصرف کرده اند [به دوز و تجویز، دوز محدود 80 میلی گرم (2.2) مراجعه کنید. با این حال، اگر بیماری که در حال حاضر دوز 80 میلی گرمی سیمواستاتین را تحمل می کند، نیاز به شروع داروی متقابلی داشته باشد که منع مصرف دارد یا با دوز کلاهک سیمواستاتین همراه است، آن بیمار باید به یک استاتین جایگزین با پتانسیل کمتر برای تداخل دارو-دارو منتقل شود. بیماران باید از افزایش خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، آگاه شوند و هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به سرعت گزارش کنند. در صورت بروز علائم، درمان باید فوراً قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. بیوپسی عضلانی که میوپاتی نکروزان را بدون التهاب قابل توجه نشان می دهد. بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خودایمنی، مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. IMNM با موارد زیر مشخص می شود: ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم، که با وجود قطع درمان با استاتین ادامه می یابد. بیوپسی عضلانی که میوپاتی نکروزان را بدون التهاب قابل توجه نشان می دهد. بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیشتر موارد، علائم عضلانی و افزایش CK با قطع فوری درمان برطرف می شود. ممکن است در بیمارانی که درمان با سیمواستاتین را شروع می کنند یا دوز آنها افزایش یافته است، تعیین CK دوره ای در نظر گرفته شود، اما هیچ اطمینانی وجود ندارد که چنین نظارتی از میوپاتی جلوگیری کند. همه بیمارانی که درمان با سیمواستاتین را شروع می‌کنند یا دوز سیمواستاتین آنها افزایش می‌یابد، باید در مورد خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، آگاه شوند و باید هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد یا اگر علائم و نشانه‌های عضلانی پس از قطع شدن سمواستاتین ادامه پیدا کرد، به سرعت گزارش کنند. در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با سیمواستاتین باید فوراً قطع شود. در بیشتر موارد، علائم عضلانی و افزایش CK با قطع فوری درمان برطرف می شود. ممکن است در بیمارانی که درمان با سیمواستاتین را شروع می کنند یا دوز آنها افزایش یافته است، تعیین CK دوره ای در نظر گرفته شود، اما هیچ اطمینانی وجود ندارد که چنین نظارتی از میوپاتی جلوگیری کند. بسیاری از بیمارانی که در درمان با سیمواستاتین دچار رابدومیولیز شده‌اند، سابقه پزشکی پیچیده‌ای داشتند، از جمله نارسایی کلیوی که معمولاً در نتیجه دیابت شیرین طولانی‌مدت است. چنین بیمارانی مستحق نظارت دقیق تر هستند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با سیمواستاتین باید قطع شود. درمان با سیمواستاتین همچنین باید به طور موقت در هر بیماری که یک بیماری حاد یا جدی را تجربه می کند که مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز است، به عنوان مثال، سپسیس، متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده. بسیاری از بیمارانی که در درمان با سیمواستاتین دچار رابدومیولیز شده اند، سابقه پزشکی پیچیده ای از جمله نارسایی کلیوی داشته اند که معمولاً در نتیجه دیابت ملیتوس طولانی مدت است. چنین بیمارانی مستحق نظارت دقیق تر هستند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CPK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، درمان با سیمواستاتین باید قطع شود. درمان با سیمواستاتین همچنین باید به طور موقت در هر بیماری که یک بیماری حاد یا جدی را تجربه می کند که مستعد ایجاد نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز است، به عنوان مثال، سپسیس، متوقف شود. افت فشار خون؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده تداخلات دارویی خطر میوپاتی و رابدومیولیز با سطوح بالای فعالیت استاتین در پلاسما افزایش می یابد. سیمواستاتین توسط ایزوفرم 3A4 سیتوکروم P450 متابولیزه می شود. داروهای خاصی که این مسیر متابولیک را مهار می کنند می توانند سطح پلاسمایی سیمواستاتین را افزایش دهند و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهند. اینها عبارتند از ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، آنتی بیوتیک های ماکرولید اریترومایسین و کلاریترومایسین، و آنتی بیوتیک کتولید تلیترومایسین، مهارکننده های پروتئاز HIV، بوسپروویر، تلاپرویر، داروی ضد افسردگی نفازودون، cobicistat-containing. فارماکولوژی ( 12.3 )] . ترکیب این داروها با سیمواستاتین منع مصرف دارد. اگر درمان کوتاه مدت با مهارکننده های قوی CYP3A4 اجتناب ناپذیر باشد، درمان با سیمواستاتین باید در طول دوره درمان به حالت تعلیق درآید. [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. استفاده ترکیبی از سیمواستاتین با جمفیبروزیل، سیکلوسپورین یا دانازول منع مصرف دارد. استفاده ترکیبی از سیمواستاتین با جمفیبروزیل، سیکلوسپورین یا دانازول منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1 و 7.2) مراجعه کنید]. هنگام تجویز سایر فیبرات ها با سیمواستاتین باید احتیاط کرد، زیرا این داروها در صورت تجویز به تنهایی می توانند باعث میوپاتی شوند و با مصرف همزمان آنها خطر افزایش می یابد. هنگام تجویز سایر فیبرات ها همراه با سیمواستاتین باید احتیاط کرد، زیرا این داروها در صورت تجویز به تنهایی می توانند باعث میوپاتی شوند و با مصرف همزمان آنها خطر افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیمواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و در تجویز سیمواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیمواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز سیمواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد [به تداخلات دارویی (7.7) مراجعه کنید]. فواید مصرف ترکیبی سیمواستاتین با داروهای زیر باید به دقت در برابر خطرات احتمالی ترکیبات سنجیده شود: سایر داروهای کاهنده چربی (دیگر فیبرات ها، ≥1 گرم در روز نیاسین، یا برای بیماران مبتلا به HoFH، لومیتاپید)، آمیودارون، دروندارون، وراپامیل، دیلتیازم، آملودیپین، یا رانولازین [به تداخلات دارویی (7.3 در PHLOICALCO 3) و 12.3] [همچنین به دوز و نحوه مصرف، بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت (2.4) مراجعه کنید]. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده است. در یک کارآزمایی در حال انجام، دوسوکور و تصادفی‌سازی نتایج قلبی عروقی، یک کمیته نظارت بر ایمنی مستقل تشخیص داد که بروز میوپاتی در چینی‌ها در مقایسه با بیماران غیرچینی که سیمواستاتین 40 میلی‌گرم را به همراه دوزهای اصلاح‌کننده چربی از یک محصول حاوی نیاسین مصرف می‌کنند، بیشتر است. هنگام درمان بیماران چینی با سیمواستاتین در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین باید احتیاط کرد. از آنجایی که خطر ابتلا به میوپاتی وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین دریافت کنند. ناشناخته است که آیا خطر ابتلا به میوپاتی با مصرف همزمان سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده در بیماران چینی در مورد سایر بیماران آسیایی نیز صدق می کند یا خیر. مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده است. در یک کارآزمایی در حال انجام، دوسوکور و تصادفی‌سازی نتایج قلبی عروقی، یک کمیته نظارت بر ایمنی مستقل تشخیص داد که بروز میوپاتی در چینی‌ها در مقایسه با بیماران غیرچینی که سیمواستاتین 40 میلی‌گرم را به همراه دوزهای اصلاح‌کننده چربی از یک محصول حاوی نیاسین مصرف می‌کنند، بیشتر است. هنگام درمان بیماران چینی با سیمواستاتین در دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین باید احتیاط کرد. از آنجایی که خطر ابتلا به میوپاتی وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین دریافت کنند. ناشناخته است که آیا خطر میوپاتی با مصرف همزمان سیمواستاتین با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده در بیماران چینی در مورد سایر بیماران آسیایی نیز صدق می کند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. توصیه های تجویزی برای عوامل متقابل در جدول 1 خلاصه شده است [همچنین به دوز و مصرف (2.3، 2.4)، تداخلات دارویی (7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1 تداخلات دارویی مرتبط با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی/رابدومیولیز. منع مصرف با سیمواستاتین ایتراکونازول کتوکونازول پوزاکونازول وریکونازول اریترومایسین کلاریترومایسین تلیترومایسین مهارکننده های پروتئاز HIV Boceprevir Telaprevir Nefazodone محصولات حاوی Cobicistat جمفیبروزیل سیکلوسپورین دانازول وراپامیل دیلتیا بیش از روزانه نیست آمیودارون آملودیپین رانولازین از 20 میلی گرم سیمواستاتین در روز لومیتاپید تجاوز نکنید. برای بیماران مبتلا به HoFH، از 20 میلی گرم سیمواستاتین در روز تجاوز نکنید برای بیماران مبتلا به HoFH که 80 میلی گرم سیمواستاتین را بطور مزمن (به عنوان مثال، به مدت 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی مصرف کرده اند، هنگام مصرف لومیتاپید از 40 میلی گرم سیمواستاتین تجاوز نکنید. آب گریپ فروت اجتناب از آب گریپ فروت 5.2 اختلال عملکرد کبد افزایش مداوم (به بیش از 3 برابر ULN) در ترانس آمینازهای سرم تقریباً در 1٪ از بیمارانی که در مطالعات بالینی سیمواستاتین دریافت کرده اند رخ داده است. هنگامی که درمان دارویی در این بیماران قطع یا قطع شد، سطح ترانس آمینازها معمولاً به آرامی به سطح قبل از درمان کاهش می یابد. این افزایش ها با زردی یا سایر علائم یا علائم بالینی مرتبط نبود. شواهدی از حساسیت بیش از حد وجود نداشت. در مطالعه بقای سیمواستاتین اسکاندیناوی (4S) [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، تعداد بیماران با بیش از یک افزایش ترانس آمیناز تا 3X ULN، در طول مطالعه، بین گروه های سیمواستاتین و دارونما تفاوت معنی داری نداشت (14 [0.7]٪). افزایش ترانس آمینازها منجر به قطع درمان 8 بیمار در گروه سیمواستاتین (2221=n) و 5 بیمار در گروه دارونما (n=2223) شد. از 1986 بیمار تحت درمان با سیمواستاتین در 4S با تست‌های عملکرد کبدی نرمال (LFTs) در ابتدا، 8 نفر (0.4%) افزایش LFT متوالی به ULN> 3X داشتند و/یا به دلیل افزایش ترانس آمیناز در طول 5.4 سال (متوسط ​​پیگیری) مطالعه متوقف شدند. از بین این 8 بیمار، 5 نفر در ابتدا این ناهنجاری ها را در سال اول ایجاد کردند. همه بیماران در این مطالعه دوز اولیه 20 میلی گرم سیمواستاتین را دریافت کردند. 37 درصد به 40 میلی گرم تیتر شدند. در 2 مطالعه بالینی کنترل شده در 1105 بیمار، بروز 12 ماهه افزایش مداوم ترانس آمینازهای کبدی بدون توجه به رابطه دارویی به ترتیب 0.9٪ و 2.1٪ در دوز 40 و 80 میلی گرم بود. پس از 6 ماه اول درمان با دوز معین، هیچ بیمار دچار اختلال عملکرد کبدی مداوم نشد. توصیه می شود قبل از شروع درمان، و پس از آن در صورت اندیکاسیون بالینی، آزمایشات عملکرد کبد انجام شود. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده پس از فروش در بیمارانی که از استاتین ها، از جمله سیمواستاتین استفاده می کنند، گزارش شده است. اگر در طول درمان با سیمواستاتین آسیب جدی کبد با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی رخ داد، درمان را فورا قطع کنید. اگر علت جایگزین یافت نشد، سیمواستاتین را مجدداً شروع نکنید. توجه داشته باشید که ALT ممکن است از ماهیچه ساطع شود، بنابراین افزایش ALT با CK ممکن است نشان دهنده میوپاتی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. این دارو در بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی در گذشته دارند باید با احتیاط مصرف شود. بیماری های فعال کبدی یا افزایش غیر قابل توضیح ترانس آمیناز موارد منع مصرف سیمواستاتین هستند. به دنبال درمان با سیمواستاتین، افزایش متوسط ​​(کمتر از 3 برابر ULN) ترانس آمینازهای سرم گزارش شده است. این تغییرات بلافاصله پس از شروع درمان با سیمواستاتین ظاهر شد، اغلب گذرا بود، با هیچ علامتی همراه نبود و نیازی به قطع درمان نداشت.

5.3 عملکرد غدد درون ریز افزایش سطح HbA1c و گلوکز سرم ناشتا با مهارکننده های ردوکتاز HMG-CoA از جمله سیمواستاتین گزارش شده است.

تداخلات دارویی مرتبط با افزایش خطر میوپاتی/رابدومیولیز ( 2.3 , 2.4 , 4 , 5.1 , 7.1 , 7.2 , 7.3 , 12.3 ) عوامل متقابل تجویز کننده توصیه ها کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین، تلیترومایسین، مهارکننده های پروتئاز HIV، بوسپرویر، تلاپرویر، نفازودون، محصولات حاوی کوبی سیستات) جمفیبروزیل، سیکلوسپورین، دانازول منع مصرف با سیمواستاتین وراپامیل، دیلتیازم، دروندارون از 10 میلی گرم سیمواستاتین در روز تجاوز نکنید. 80 میلی گرم سیمواستاتین مزمن (به عنوان مثال، برای 12 ماه یا بیشتر) بدون شواهدی از سمیت عضلانی، هنگام مصرف لومیتاپید از 40 میلی گرم سیمواستاتین تجاوز نکنید. آب گریپ فروت از مصرف آب گریپ فروت خودداری کنید سایر داروهای کاهنده چربی: استفاده همراه با سایر محصولات فیبرات یا دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین، خطر عوارض جانبی عضله اسکلتی را افزایش می دهد. هنگام تجویز سیمواستاتین باید احتیاط کرد. (5.1، 7.2، 7.4) داروهای ضد انعقاد کومارین: مصرف همزمان با سیمواستاتین INR را طولانی می کند. قبل از شروع سیمواستاتین به INR پایدار دست پیدا کنید. INR را مرتباً تا زمانی که در زمان شروع یا تغییر درمان با سیمواستاتین پایدار شود، کنترل کنید. (7.6)

7.1 مهارکننده‌های قوی CYP3A4، سیکلوسپورین یا دانازول مهارکننده‌های قوی CYP3A4 سیمواستاتین، مانند چندین مهارکننده دیگر ردوکتاز HMG-CoA، سوبسترای CYP3A4 است. سیمواستاتین توسط CYP3A4 متابولیزه می شود اما فعالیت مهاری CYP3A4 ندارد. بنابراین انتظار نمی رود که بر غلظت پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تأثیر بگذارد. افزایش سطوح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد، به ویژه با دوزهای بالاتر سیمواستاتین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. استفاده همزمان از داروهایی که دارای اثر مهاری قوی بر روی CYP3A4 هستند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر درمان با ایتراکونازول، کتوکونازول، پوزاکونازول، ووریکونازول، اریترومایسین، کلاریترومایسین یا تلیترومایسین اجتناب ناپذیر است، درمان با سیمواستاتین باید در طول دوره درمان متوقف شود. سیکلوسپورین یا دانازول خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا دانازول افزایش می یابد. بنابراین، مصرف همزمان این داروها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیمواستاتین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سایر فیبرات ها هنگام تجویز سیمواستاتین باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.3 آمیودارون، دروندارون، رانولازین یا مسدود کننده های کانال کلسیم خطر میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با تجویز همزمان آمیودارون، دروندارون، رانولازین، یا مسدود کننده های کانال کلسیم مانند وراپامیل، دیلتیازم، یا آملودیپین افزایش می یابد. و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، و جدول 3 در فارماکولوژی بالینی (12.3)].

7.4 نیاسین مواردی از میوپاتی/رابدومیولیز با سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز نیاسین) محصولات حاوی نیاسین مشاهده شده است. به ویژه، هنگام درمان بیماران چینی با دوزهای بیش از 20 میلی گرم در روز سیمواستاتین همراه با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین باید احتیاط کرد. از آنجایی که خطر ابتلا به میوپاتی وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را با دوزهای اصلاح کننده چربی از محصولات حاوی نیاسین دریافت کنند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 دیگوکسین در یک مطالعه، تجویز همزمان دیگوکسین با سیمواستاتین منجر به افزایش جزئی غلظت دیگوکسین در پلاسما شد. بیمارانی که دیگوکسین مصرف می کنند باید هنگام شروع مصرف سیمواستاتین به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.6 داروهای ضد انعقاد کومارینی در دو مطالعه بالینی، یکی در داوطلبان عادی و دیگری در بیماران هیپرکلسترولمیک، سیمواستاتین 20 تا 40 میلی گرم در روز اثر ضد انعقادهای کومارین را به طور متوسطی تقویت کرد: زمان پروترومبین، که به عنوان نسبت نرمال شده بین المللی (INR) گزارش شده است، از .6.6 و 2.6 به یک خط پایه افزایش یافته است. 3.4 در مطالعات داوطلبانه و بیمار به ترتیب. با سایر استاتین ها، خونریزی واضح بالینی و/یا افزایش زمان پروترومبین در تعداد کمی از بیمارانی که همزمان داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می کنند، گزارش شده است. در چنین بیمارانی، زمان پروترومبین باید قبل از شروع درمان با سیمواستاتین و به اندازه کافی در طول درمان اولیه تعیین شود تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در زمان پروترومبین رخ نمی دهد. هنگامی که زمان پروترومبین پایدار ثبت شد، می توان زمان پروترومبین را در فواصل زمانی که معمولاً برای بیمارانی که داروهای ضد انعقاد کومارین مصرف می کنند توصیه می شود، بررسی کرد. در صورت تغییر یا قطع دوز سیمواستاتین، همان روش باید تکرار شود. درمان با سیمواستاتین با خونریزی یا تغییرات در زمان پروترومبین در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد مصرف نمی کنند، همراه نبوده است.

7.7 کلشیسین مواردی از میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، با مصرف همزمان سیمواستاتین با کلشی سین گزارش شده است، و هنگام تجویز سیمواستاتین با کلشی سین باید احتیاط کرد.

شایع ترین عوارض جانبی (شود ≥5.0٪) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، درد شکم، یبوست و حالت تهوع. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-399-2561 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعات بالینی کنترل شده قبل از بازاریابی و گسترش باز آنها (2423 بیمار با میانگین طول مدت پیگیری تقریباً 18 ماه)، 1.4٪ از بیماران به دلیل عوارض جانبی قطع شدند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد عبارتند از: اختلالات گوارشی (0.5%)، میالژی (0.1%) و آرترالژی (0.1%). شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده (بروز ≥5%) در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با سیمواستاتین عبارت بودند از: عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی (9.0%)، سردرد (7.4%)، درد شکم (7.3%)، یبوست (6.6%) و حالت تهوع (5.4%). مطالعه بقای سیمواستاتین اسکاندیناوی در 4S شامل 4444 نفر (محدوده سنی 35 تا 71 سال، 19٪ زن، 100٪ قفقازی) تحت درمان با 20 تا 40 میلی گرم در روز سیمواستاتین (n=2221) یا دارونما (n=2223 واکنش معکوس در بیش از 223 سال). ≥2% بیماران و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2 عوارض جانبی بدون توجه به علت گزارش شده توسط ≥ 2% از بیماران تحت درمان با سیمواستاتین و بیشتر از دارونما در دارونما 4S سیمواستاتین (N = 2,221) (N = 2,223) % % بدن به عنوان یک کل ادم. اختلالات سیستم قلبی عروقی فیبریلاسیون دهلیزی 5.7 5.1 اختلالات دستگاه گوارش یبوست 2.2 1.6 گاستریت 4.9 3.9 اختلالات غدد درون ریز دیابت شیرین 4.2 3.6 اختلالات اسکلتی عضلانی میالژی 3.7 3.2 سیستم عصبی / اختلالات روانی سردرد 2.5 2.1 بی خوابی 4.0 3.8 سرگیجه 4.5 4.2 اختلالات سیستم تنفسی برونشیت S.6.6. اختلالات زائده اگزما 4.5 3.0 اختلالات سیستم ادراری تناسلی عفونت، دستگاه ادراری 3.2 3.1 مطالعه حفاظت از قلب در مطالعه حفاظت از قلب (HPS)، شامل 20536 بیماران (محدوده سنی 40 تا 80 سال، 25٪ زن، 97٪ قفقازی ها، 3٪ نژادهای دیگر) تحت درمان با سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز (10269=n) یا دارونما (n=10267) به طور متوسط ​​5 سال، تنها واکنش های جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل هر گونه هرگونه عوارض جانبی ثبت شد. میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با سیمواستاتین 4.8 درصد در مقایسه با 5.1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز میوپاتی/رابدومیولیز در بیماران تحت درمان با سیمواستاتین کمتر از 1/0 بود. سایر مطالعات بالینی در یک کارآزمایی بالینی که در آن 12064 بیمار با سابقه انفارکتوس میوکارد تحت درمان با سیمواستاتین قرار گرفتند (میانگین پیگیری 6.7 سال)، بروز میوپاتی (تعریف شده به عنوان ضعف عضلانی غیرقابل توضیح یا درد همراه با کراتین کیناز سرم) در حدود 10 برابر بیش از 10 میلی گرم کراتین کیناز سرم [CK] حد نرمال در بیماران [CK] بیش از 10 برابر بود. 0.9٪ در مقایسه با 0.02٪ برای بیماران 20 ساله میلی گرم در روز بروز رابدومیولیز (که به عنوان میوپاتی با CK> 40 برابر ULN تعریف می شود) در بیمارانی که 80 میلی گرم در روز دریافت می کردند، تقریباً 0.4٪ در مقایسه با 0٪ برای بیماران 20 میلی گرم در روز بود. بروز میوپاتی، از جمله رابدومیولیز، در طول سال اول بالاترین میزان بود و سپس در طول سال های بعدی درمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. در این کارآزمایی، بیماران به دقت تحت نظر قرار گرفتند و برخی از محصولات دارویی متقابل حذف شدند. سایر عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های بالینی عبارت بودند از: اسهال، بثورات پوستی، سوء هاضمه، نفخ و استنی. آزمایشات آزمایشگاهی افزایش مداوم و قابل توجه ترانس آمینازهای کبدی مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. افزایش آلکالین فسفاتاز و γ-گلوتامیل ترانس پپتیداز نیز گزارش شده است. حدود 5 درصد از بیماران در یک یا چند مورد افزایش سطح CK را 3 برابر یا بیشتر از مقدار طبیعی داشتند. این به بخش غیر قلبی CK نسبت داده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران نوجوان (سنین 10 تا 17 سال) در یک مطالعه کنترل شده 48 هفته ای در پسران و دختران نوجوانی که حداقل 1 سال پس از قاعدگی، 10 تا 17 سال سن داشتند (43.4٪ زن، 97.7٪ قفقازی، 1.7٪ اسپانیایی ها، 0.6٪ هیسپانیک های هیسپانیکال، 0.6٪ هیسپانیک های هیپرکلوزییلیگلی) (175=n)، تحت درمان با دارونما یا سیمواستاتین (10 تا 40 میلی گرم در روز)، شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده در هر دو گروه ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، درد شکم و تهوع بودند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که واکنش‌های زیر داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید سیمواستاتین شناسایی شده است: خارش، آلوپسی، انواع تغییرات پوستی (مانند ندول‌ها، تغییر رنگ، خشکی پوست/غشاهای مخاطی، تغییر در مو/ناخن)، سرگیجه، گرفتگی عضلات، میالژی، پانکراتیت، پارستزی، نوروپاتی محیطی، استفراغ، کم‌خونی، بیماری نعوظ، اختلال نعوظ، ناراحتی‌های عصبی بینابینی هپاتیت/یرقان، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده و افسردگی. گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی مرتبط با استفاده از استاتین وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. یک سندرم حساسیت آشکار به ندرت گزارش شده است که شامل برخی از ویژگی های زیر است: آنافیلاکسی، آنژیوادم، سندرم شبه لوپوس اریتماتوز، پلی میالژی روماتیکا، درماتومیوزیت، واسکولیت، پورپورا، ترومبوسیتوپنی، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ANA مثبت، افزایش ESR، ائوزینوفیلی، آرتریت، فتوهای مفاصل، آرترالژیانس لرز، گرگرفتگی، ضعف، تنگی نفس، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم، از جمله سندرم استیونز-جانسون. گزارش‌های نادری از اختلالات شناختی پس از بازاریابی (به عنوان مثال، از دست دادن حافظه، فراموشی، فراموشی، اختلال حافظه، سردرگمی) مرتبط با مصرف استاتین وجود دارد. این مسائل شناختی برای همه استاتین ها گزارش شده است. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند.

نارسایی شدید کلیوی: بیماران باید با 5 میلی گرم در روز شروع شوند و به دقت تحت نظر باشند. (2.6، 8.6)

8.1 حاملگی رده X [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مصرف سیمواستاتین در زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند منع مصرف دارد. داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری هیچ فایده ای ندارند، زیرا کلسترول و مشتقات کلسترول برای رشد طبیعی جنین مورد نیاز هستند. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتایج دراز مدت درمان اولیه هیپرکلسترولمی داشته باشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد استفاده از سیمواستاتین در دوران بارداری وجود ندارد. با این حال، گزارش های نادری از ناهنجاری های مادرزادی در نوزادانی که در داخل رحم در معرض استاتین ها قرار دارند، وجود دارد. مطالعات تولید مثل حیوانی سیمواستاتین در موش‌ها و خرگوش‌ها شواهدی از تراتوژنیسیته نشان نداد. کلسترول و تری گلیسیرید سرم در طول بارداری طبیعی افزایش می یابد و کلسترول یا مشتقات کلسترول برای رشد جنین ضروری هستند. از آنجایی که استاتین ها باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول می شوند، سیمواستاتین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در صورت استفاده از سیمواستاتین در دوران بارداری یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، بیمار باید از خطر احتمالی آن برای جنین مطلع شود. گزارش های نادری از ناهنجاری های مادرزادی به دنبال مواجهه داخل رحمی با استاتین ها وجود دارد. در یک بررسی 2 از حدود 100 بارداری آینده نگر در زنانی که در معرض سیمواستاتین یا سایر استاتین های مرتبط ساختاری قرار داشتند، بروز ناهنجاری های مادرزادی، سقط جنین خود به خود و مرگ و میر جنینی/ مرده زایی بیشتر از حد انتظار در جمعیت عمومی نبود. با این حال، مطالعه تنها قادر به حذف 3 تا 4 برابر افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی نسبت به میزان پس زمینه بود. در 89 درصد از این موارد، درمان دارویی قبل از بارداری شروع شد و در سه ماهه اول که حاملگی مشخص شد، قطع شد. سیمواستاتین در موش‌ها یا خرگوش‌ها در دوزهای (به ترتیب 25، 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) که منجر به 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس سطح میلی‌گرم بر متر مربع می‌شد، تراتوژن نبود. با این حال، در مطالعات با یکی دیگر از استاتین‌های مرتبط با ساختار، ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و موش‌ها مشاهده شد. به زنانی که در سنین باروری هستند و برای اختلالات لیپیدی نیاز به درمان با سیمواستاتین دارند، باید توصیه شود که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. برای زنانی که قصد باردار شدن دارند، باید مصرف سیمواستاتین را قطع کنند. در صورت وقوع حاملگی، مصرف سیمواستاتین باید فوراً قطع شود.

8.3 مادران شیرده مشخص نیست که آیا سیمواستاتین در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که مقدار کمی از داروی دیگر در این کلاس در شیر انسان دفع می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، زنانی که سیمواستاتین مصرف می کنند نباید از شیرخواران خود شیر دهند. با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کند یا دارو را قطع کند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیمواستاتین در بیماران 10 تا 17 ساله مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده در پسران نوجوان و در دخترانی که حداقل 1 سال پس از قاعدگی بوده اند مورد ارزیابی قرار گرفته است. بیماران تحت درمان با سیمواستاتین دارای پروفایل واکنش نامطلوب مشابه بیماران تحت درمان با دارونما بودند. دوزهای بیشتر از 40 میلی گرم در این جمعیت مورد مطالعه قرار نگرفته است. در این مطالعه کنترل‌شده محدود، هیچ اثر قابل‌توجهی بر رشد یا بلوغ جنسی در پسران یا دختران نوجوان، یا بر طول چرخه قاعدگی در دختران وجود نداشت [به دوز و تجویز (2.5)، واکنش‌های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در حین درمان با سیمواستاتین، زنان نوجوان باید در مورد روش های مناسب پیشگیری از بارداری مشاوره شوند [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. سیمواستاتین در بیماران کمتر از 10 سال و همچنین در دختران قبل از قاعدگی مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 2423 بیمار دریافت کننده سیمواستاتین در مطالعات بالینی فاز III و 10269 بیمار در مطالعه محافظت از قلب که سیمواستاتین دریافت کردند، به ترتیب 363 (15%) و 5366 (52%) ≥65 سال سن داشتند. در HPS، 615 (6%) ≥75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. از آنجایی که سن بالا (≥65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی است، سیمواستاتین باید با احتیاط در افراد مسن تجویز شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید، (12.3)]. یک مطالعه فارماکوکینتیک با سیمواستاتین نشان داد که میانگین سطح فعالیت استاتین پلاسما در بیماران مسن بین 70 تا 78 سال در مقایسه با بیماران بین 18 تا 30 سال تقریباً 45٪ بیشتر است. در 4S، 1021 (23٪) از 4444 بیمار 65 سال یا بیشتر بودند. اثر کاهش لیپید در بیماران مسن در مقایسه با بیماران جوانتر حداقل به همان اندازه بود و سیمواستاتین به طور قابل توجهی مرگ و میر کلی و مرگ و میر CHD را در بیماران مسن با سابقه CHD کاهش داد. در HPS، 52 درصد از بیماران مسن بودند (4891 بیمار 65 تا 69 سال و 5806 بیمار 70 سال یا بیشتر). کاهش خطر نسبی مرگ CHD، MI غیر کشنده، روش های عروق کرونر و غیر عروق کرونر، و سکته مغزی در بیماران مسن تر و جوان تر مشابه بود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در HPS، در بین 32145 بیمار که وارد دوره اجرا فعال شده بودند، 2 مورد میوپاتی/رابدومیولیز وجود داشت. این بیماران 67 و 73 ساله بودند. از 7 مورد میوپاتی/رابدومیولیز در بین 10269 بیمار اختصاص داده شده به سیمواستاتین، 4 مورد 65 سال یا بیشتر (در ابتدا) سن داشتند که یکی از آنها بالای 75 سال بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان تر در 4S یا HPS وجود نداشت. از آنجایی که سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل مستعد کننده برای میوپاتی، از جمله رابدومیولیز است، سیمواستاتین باید با احتیاط در افراد مسن تجویز شود. در یک کارآزمایی بالینی روی بیماران تحت درمان با سیمواستاتین 80 میلی گرم در روز، بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران کمتر از 65 سال خطر ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز را افزایش دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و داروسازی بالینی مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هنگام تجویز سیمواستاتین برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید احتیاط کرد [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی سیمواستاتین در بیماران مبتلا به بیماری فعال کبدی منع مصرف دارد که ممکن است شامل افزایش غیر قابل توضیح در سطوح ترانس آمینازهای کبدی باشد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر سیمواستاتین یک پیش دارو است و پس از تجویز به شکل فعال β-هیدروکسی اسید خود یعنی سیمواستاتین اسید هیدرولیز می شود. سیمواستاتین یک مهارکننده خاص 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل کوآنزیم A (HMG-CoA) ردوکتاز است، آنزیمی که تبدیل HMG-CoA به موالونات را کاتالیز می کند، مرحله اولیه و محدود کننده سرعت در مسیر بیوسنتزی کلسترول. علاوه بر این، سیمواستاتین باعث کاهش VLDL و TG و افزایش HDL-C می شود.

12.2 فارماکودینامیک مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده اند که افزایش سطح کل-C، LDL-C، و همچنین کاهش سطح HDL-C با ایجاد آترواسکلروز و افزایش خطر قلبی عروقی مرتبط است. کاهش LDL-C این خطر را کاهش می دهد. با این حال، اثر مستقل افزایش HDL-C یا کاهش TG بر خطر ابتلا به بیماری‌های عروق کرونر و قلبی عروقی و مرگ و میر مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک سیمواستاتین یک لاکتون است که به راحتی در داخل بدن به β-هیدروکسی اسید مربوطه، یک مهارکننده قوی HMG-CoA ردوکتاز هیدرولیز می شود. مهار HMG-CoA ردوکتاز پایه ای برای سنجش در مطالعات فارماکوکینتیک متابولیت های β-هیدروکسی اسید (مهارکننده های فعال) و پس از هیدرولیز پایه، مهارکننده های فعال به علاوه پنهان (مهارکننده های کل) در پلاسما پس از تجویز سیمواستاتین است. به دنبال دوز خوراکی سیمواستاتین نشاندار شده با 14 C در مرد، 13 درصد از دوز از طریق ادرار و 60 درصد از طریق مدفوع دفع شد. غلظت پلاسمایی کل رادیواکتیویته (سیمواستاتین به علاوه 14 متابولیت C) در 4 ساعت به اوج خود رسید و به سرعت به حدود 10 درصد از اوج تا 12 ساعت پس از مصرف کاهش یافت. از آنجایی که سیمواستاتین تحت عصاره گیری وسیعی از طریق اولین پاس در کبد قرار می گیرد، در دسترس بودن دارو برای گردش خون عمومی کم است (<5٪). هم سیمواستاتین و هم متابولیت β-هیدروکسی اسید آن به میزان زیادی (تقریباً 95٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. مطالعات موش نشان می دهد که وقتی سیمواستاتین نشاندار شده با رادیواکتیو تجویز شد، رادیواکتیویته مشتق شده از سیمواستاتین از سد خونی مغزی عبور کرد. متابولیت‌های فعال اصلی سیمواستاتین موجود در پلاسمای انسان، β-هیدروکسی اسید سیمواستاتین و مشتقات 6'-هیدروکسی، 6'-هیدروکسی متیل و 6'-اگزوماتیلن آن هستند. حداکثر غلظت پلاسمایی هر دو مهارکننده فعال و کل در طی 1.3 تا 2.4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. در حالی که محدوده دوز درمانی توصیه شده 5 تا 40 میلی گرم در روز است، هیچ انحراف قابل توجهی از خطی بودن AUC مهارکننده ها در گردش خون عمومی با افزایش دوز تا 120 میلی گرم وجود نداشت. نسبت به حالت ناشتا، وقتی سیمواستاتین بلافاصله قبل از توصیه انجمن قلب آمریکا غذای کم‌چرب تجویز شد، پروفایل پلاسمایی مهارکننده‌ها تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه شامل 16 بیمار مسن بین 70 تا 78 سال که سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز دریافت کردند، میانگین سطح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در مقایسه با 18 بیمار بین 18 تا 30 سال تقریباً 45 درصد افزایش یافت. تجربه مطالعه بالینی در سالمندان (1522=n)، نشان می‌دهد که هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات جنبشی با یک استاتین دیگر، که راه اصلی دفع مشابهی دارد، نشان داده است که برای یک سطح دوز معین، مواجهه سیستمیک بالاتر ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (که با کلیرانس کراتینین اندازه گیری می شود) حاصل شود. سیمواستاتین اسید سوبسترای پروتئین انتقال OATP1B1 است. مصرف همزمان فرآورده‌های دارویی که مهارکننده‌های پروتئین انتقال OATP1B1 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی اسید سیمواستاتین و افزایش خطر میوپاتی شود. برای مثال، نشان داده شده است که سیکلوسپورین AUC استاتین ها را افزایش می دهد. اگرچه مکانیسم به طور کامل شناخته نشده است، افزایش AUC برای سیمواستاتین اسید احتمالاً تا حدی به دلیل مهار CYP3A4 و/یا OATP1B1 است. خطر میوپاتی با سطوح بالای فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در پلاسما افزایش می یابد. مهارکننده‌های CYP3A4 می‌توانند سطوح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز را افزایش داده و خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 3 اثر داروهای همزمان یا آب گریپ فروت بر مواجهه سیستمیک سیمواستاتین داروی همزمان یا آب گریپ فروت دوز داروی همزمان یا آب گریپ فروت دوز سیمواستاتین میانگین هندسی نسبت هندسی (نسبت نتایج به جز نتایج با یک ماده شیمیایی نشان داده شده است. داروی تجویز شده همزمان ) بدون اثر = 1 . 00 AUC C m a x منع مصرف با سیمواستاتین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نتایج تلیترومایسین می‌تواند نماینده مهارکننده‌های CYP3A4 زیر باشد: کتوکونازول، اریترومایسین، اینترومایسین، اچ‌آی‌و‌بیت و پروکلاریته. 200 میلی گرم QD برای 4 روز 80 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین اسید به β-هیدروکسی اسید سیمواستاتین اشاره دارد. 12 15 سیمواستاتین 8.9 5.3 نلفیناویر 1250 میلی گرم BID برای 14 روز 20 میلی گرم QD به مدت 28 روز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 6 6.2 ایتراکونازول 200 میلی گرم QD برای 4 روز 80 میلی گرم سیمواستاتین اسید 13.10mg statsaconvasim. (سوسپانسیون خوراکی) QD برای 13 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 7.3 10.3 9.2 9.4 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) QD برای 13 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 8.5 10.6 9.5 9.5 جمفیبروزیل 600 میلی گرم در روز به مدت 3 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.85 1.35 2.18 0.91 از آب گریپ فروت با سیمواستاتین خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)] اثر گریپ فروت بین این دو مقدار گریپ فروت مطالعات روی فارماکوکینتیک سیمواستاتین مورد مطالعه قرار نگرفته است. (دوز بالا) 200 میلی لیتر TID دو قدرتی دو برابر: یک قوطی کنسانتره منجمد رقیق شده با یک قوطی آب. آب گریپ فروت به مدت 2 روز به مدت 2 روز و 200 میلی لیتر همراه با سیمواستاتین تک دوز و 30 و 90 دقیقه پس از تک دوز سیمواستاتین در روز سوم تجویز شد. تک قدرتی: یک قوطی کنسانتره منجمد رقیق شده با 3 قوطی آب. آب گریپ فروت با صبحانه به مدت 3 روز و سیمواستاتین در شب در روز سوم تجویز شد. 20 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین با دوز تک دوز 1.3 1.9 از مصرف بیش از 10 میلی گرم سیمواستاتین، بر اساس تجربه بالینی و/یا پس از بازاریابی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] وراپامیل SR 240 میلی گرم QD 8 میلی گرم روز 2 0 تا 7 روز در روز 1 تا 7 روز بعد از آن روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.3 2.5 2.4 2.1 دیلتیازم 120 میلی گرم BID به مدت 10 روز 80 میلی گرم در روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.69 3.10 2.69 2.88 دیلتیازم 120 میلی گرم BID به مدت 14 روز 20 میلی گرم در روز 14 سیمواستاتین 4.6 3.6 Dronedarone 400 mg BID برای 14 روز 40 mg QD به مدت 14 روز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.92 mg > 3.90 3.90. سیمواستاتین، بر اساس تجربه بالینی و/یا پس از بازاریابی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آمیودارون 400 میلی گرم QD به مدت 3 روز 40 میلی گرم در روز 3 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.75 1.76 1.72 1.79 آملودیپین 10 میلی گرم QD x 10 روز 80 میلی گرم در روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.58 1.77 1.56 1.47 رانولازین SR 1000 میلی گرم BID به مدت 7 روز 80 میلی گرم در روز 1 تا 2 روز 6 statin 2 statsimvasimvasim 1.86 2.28 1.75 از مصرف بیش از 20 میلی گرم سیمواستاتین (یا 40 میلی گرم برای بیمارانی که قبلاً 80 میلی گرم سیمواستاتین مزمن مصرف کرده اند خودداری کنید. گرم، برای 12 ماه یا بیشتر، بدون شواهدی از سمیت عضلانی، بر اساس تجربیات بالینی لومیتاپید 60 میلی گرم QD به مدت 7 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.7 2 1.6 2 لومیتاپید 10 میلی گرم QD برای 7 روز 20 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین .4.1. 1.7 بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: فنوفیبرات 160 میلی گرم QD x 14 روز 80 میلی گرم QD در روزهای 8 تا 14 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 0.64 0.89 0.89 0.83 نیاسین با رهش طولانی مدت زیرا بیماران چینی با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی با سیمواستاتین همراه با تزریق روزانه نیاسین) از محصولات حاوی نیاسین، و خطر آن وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را همزمان دریافت کنند. با دوزهای اصلاح کننده چربی محصولات حاوی نیاسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. 2 گرم تک دوز 20 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.6 1.4 1.84 1.08 پروپرانولول 80 میلی گرم تک دوز 80 میلی گرم تک دوز مهار کننده کل 0.79 ↓ از 33.6 تا 21.1 ng·eq/mL 7 ng·eq/mL 0.7 فعال 4.7 ng·eq/mL در مطالعه ای روی 12 داوطلب سالم، سیمواستاتین با دوز 80 میلی گرمی هیچ تأثیری بر متابولیسم سوبستراهای ایزوفرم 3A4 (CYP3A4) سیتوکروم P450 میدازولام نداشت. و اریترومایسین این نشان می‌دهد که سیمواستاتین مهارکننده CYP3A4 نیست و بنابراین انتظار نمی‌رود که بر سطوح پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تأثیر بگذارد. مصرف همزمان سیمواستاتین (40 میلی گرم QD به مدت 10 روز) منجر به افزایش میانگین حداکثر سطوح دیگوکسین قلبی (که به صورت یک دوز 0.4 میلی گرم در روز 10 داده می شود) تقریباً 0.3 نانوگرم در میلی لیتر بود.

سیمواستاتین یک لاکتون است که به راحتی در داخل بدن به β-هیدروکسی اسید مربوطه، یک مهارکننده قوی HMG-CoA ردوکتاز هیدرولیز می شود. مهار HMG-CoA ردوکتاز پایه ای برای سنجش در مطالعات فارماکوکینتیک متابولیت های β-هیدروکسی اسید (مهارکننده های فعال) و پس از هیدرولیز پایه، مهارکننده های فعال به علاوه پنهان (مهارکننده های کل) در پلاسما پس از تجویز سیمواستاتین است. به دنبال دوز خوراکی سیمواستاتین نشاندار شده با 14 C در مرد، 13 درصد از دوز از طریق ادرار و 60 درصد از طریق مدفوع دفع شد. غلظت پلاسمایی کل رادیواکتیویته (سیمواستاتین به علاوه 14 متابولیت C) در 4 ساعت به اوج خود رسید و به سرعت به حدود 10 درصد از اوج تا 12 ساعت پس از مصرف کاهش یافت. از آنجایی که سیمواستاتین تحت عصاره گیری وسیعی از طریق اولین پاس در کبد قرار می گیرد، در دسترس بودن دارو برای گردش خون عمومی کم است (<5٪). هم سیمواستاتین و هم متابولیت β-هیدروکسی اسید آن به میزان زیادی (تقریباً 95٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شوند. مطالعات موش نشان می دهد که وقتی سیمواستاتین نشاندار شده با رادیواکتیو تجویز شد، رادیواکتیویته مشتق شده از سیمواستاتین از سد خونی مغزی عبور کرد. متابولیت‌های فعال اصلی سیمواستاتین موجود در پلاسمای انسان، β-هیدروکسی اسید سیمواستاتین و مشتقات 6'-هیدروکسی، 6'-هیدروکسی متیل و 6'-اگزوماتیلن آن هستند. حداکثر غلظت پلاسمایی هر دو مهارکننده فعال و کل در طی 1.3 تا 2.4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. در حالی که محدوده دوز درمانی توصیه شده 5 تا 40 میلی گرم در روز است، هیچ انحراف قابل توجهی از خطی بودن AUC مهارکننده ها در گردش خون عمومی با افزایش دوز تا 120 میلی گرم وجود نداشت. نسبت به حالت ناشتا، وقتی سیمواستاتین بلافاصله قبل از توصیه انجمن قلب آمریکا غذای کم‌چرب تجویز شد، پروفایل پلاسمایی مهارکننده‌ها تحت تأثیر قرار نگرفت. در یک مطالعه شامل 16 بیمار مسن بین 70 تا 78 سال که سیمواستاتین 40 میلی گرم در روز دریافت کردند، میانگین سطح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در مقایسه با 18 بیمار بین 18 تا 30 سال تقریباً 45 درصد افزایش یافت. تجربه مطالعه بالینی در سالمندان (1522=n)، نشان می‌دهد که هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات جنبشی با یک استاتین دیگر، که راه اصلی دفع مشابهی دارد، نشان داده است که برای یک سطح دوز معین، مواجهه سیستمیک بالاتر ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (که با کلیرانس کراتینین اندازه گیری می شود) حاصل شود. سیمواستاتین اسید سوبسترای پروتئین انتقال OATP1B1 است. مصرف همزمان فرآورده‌های دارویی که مهارکننده‌های پروتئین انتقال OATP1B1 هستند، ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی اسید سیمواستاتین و افزایش خطر میوپاتی شود. برای مثال، نشان داده شده است که سیکلوسپورین AUC استاتین ها را افزایش می دهد. اگرچه مکانیسم به طور کامل شناخته نشده است، افزایش AUC برای سیمواستاتین اسید احتمالاً تا حدی به دلیل مهار CYP3A4 و/یا OATP1B1 است. خطر میوپاتی با سطوح بالای فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز در پلاسما افزایش می یابد. مهارکننده‌های CYP3A4 می‌توانند سطوح پلاسمایی فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز را افزایش داده و خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 3 اثر داروهای همزمان یا آب گریپ فروت بر مواجهه سیستمیک سیمواستاتین داروی همزمان یا آب گریپ فروت دوز داروی همزمان یا آب گریپ فروت دوز سیمواستاتین میانگین هندسی نسبت هندسی (نسبت نتایج به جز نتایج با یک ماده شیمیایی نشان داده شده است. داروی تجویز شده همزمان ) بدون اثر = 1 . 00 AUC C m a x منع مصرف با سیمواستاتین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] نتایج تلیترومایسین می‌تواند نماینده مهارکننده‌های CYP3A4 زیر باشد: کتوکونازول، اریترومایسین، اینترومایسین، اچ‌آی‌و‌بیت و پروکلاریته. 200 میلی گرم QD برای 4 روز 80 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین اسید به β-هیدروکسی اسید سیمواستاتین اشاره دارد. 12 15 سیمواستاتین 8.9 5.3 نلفیناویر 1250 میلی گرم BID برای 14 روز 20 میلی گرم QD به مدت 28 روز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 6 6.2 ایتراکونازول 200 میلی گرم QD برای 4 روز 80 میلی گرم سیمواستاتین اسید 13.10mg statsaconvasim. (سوسپانسیون خوراکی) QD برای 13 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 7.3 10.3 9.2 9.4 200 میلی گرم (سوسپانسیون خوراکی) QD برای 13 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 8.5 10.6 9.5 9.5 جمفیبروزیل 600 میلی گرم در روز به مدت 3 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.85 1.35 2.18 0.91 از آب گریپ فروت با سیمواستاتین خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1)] اثر گریپ فروت بین این دو مقدار گریپ فروت مطالعات روی فارماکوکینتیک سیمواستاتین مورد مطالعه قرار نگرفته است. (دوز بالا) 200 میلی لیتر TID دو قدرتی دو برابر: یک قوطی کنسانتره منجمد رقیق شده با یک قوطی آب. آب گریپ فروت به مدت 2 روز به مدت 2 روز و 200 میلی لیتر همراه با سیمواستاتین تک دوز و 30 و 90 دقیقه پس از تک دوز سیمواستاتین در روز سوم تجویز شد. تک قدرتی: یک قوطی کنسانتره منجمد رقیق شده با 3 قوطی آب. آب گریپ فروت با صبحانه به مدت 3 روز و سیمواستاتین در شب در روز سوم تجویز شد. 20 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین با دوز تک دوز 1.3 1.9 از مصرف بیش از 10 میلی گرم سیمواستاتین، بر اساس تجربه بالینی و/یا پس از بازاریابی خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] وراپامیل SR 240 میلی گرم QD 8 میلی گرم روز 2 0 تا 7 روز در روز 1 تا 7 روز بعد از آن روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.3 2.5 2.4 2.1 دیلتیازم 120 میلی گرم BID به مدت 10 روز 80 میلی گرم در روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 2.69 3.10 2.69 2.88 دیلتیازم 120 میلی گرم BID به مدت 14 روز 20 میلی گرم در روز 14 سیمواستاتین 4.6 3.6 Dronedarone 400 mg BID برای 14 روز 40 mg QD به مدت 14 روز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.92 mg > 3.90 3.90. سیمواستاتین، بر اساس تجربه بالینی و/یا پس از بازاریابی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آمیودارون 400 میلی گرم QD به مدت 3 روز 40 میلی گرم در روز 3 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.75 1.76 1.72 1.79 آملودیپین 10 میلی گرم QD x 10 روز 80 میلی گرم در روز 10 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.58 1.77 1.56 1.47 رانولازین SR 1000 میلی گرم BID به مدت 7 روز 80 میلی گرم در روز 1 تا 2 روز 6 statin 2 statsimvasimvasim 1.86 2.28 1.75 از مصرف بیش از 20 میلی گرم سیمواستاتین (یا 40 میلی گرم برای بیمارانی که قبلاً 80 میلی گرم سیمواستاتین مزمن مصرف کرده اند خودداری کنید. گرم، برای 12 ماه یا بیشتر، بدون شواهدی از سمیت عضلانی، بر اساس تجربیات بالینی لومیتاپید 60 میلی گرم QD به مدت 7 روز 40 میلی گرم سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.7 2 1.6 2 لومیتاپید 10 میلی گرم QD برای 7 روز 20 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین .4.1. 1.7 بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: فنوفیبرات 160 میلی گرم QD x 14 روز 80 میلی گرم QD در روزهای 8 تا 14 سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 0.64 0.89 0.89 0.83 نیاسین با رهش طولانی مدت زیرا بیماران چینی با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی با سیمواستاتین همراه با تزریق روزانه نیاسین) از محصولات حاوی نیاسین، و خطر آن وابسته به دوز است، بیماران چینی نباید سیمواستاتین 80 میلی گرمی را همزمان دریافت کنند. با دوزهای اصلاح کننده چربی محصولات حاوی نیاسین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. 2 گرم تک دوز 20 میلی گرم دوز تک دوز سیمواستاتین اسید سیمواستاتین 1.6 1.4 1.84 1.08 پروپرانولول 80 میلی گرم تک دوز 80 میلی گرم تک دوز مهار کننده کل 0.79 ↓ از 33.6 تا 21.1 ng·eq/mL 7 ng·eq/mL 0.7 فعال 4.7 ng·eq/mL در مطالعه ای روی 12 داوطلب سالم، سیمواستاتین با دوز 80 میلی گرمی هیچ تأثیری بر متابولیسم سوبستراهای ایزوفرم 3A4 (CYP3A4) سیتوکروم P450 میدازولام نداشت. و اریترومایسین این نشان می‌دهد که سیمواستاتین مهارکننده CYP3A4 نیست و بنابراین انتظار نمی‌رود که بر سطوح پلاسمایی سایر داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A4 تأثیر بگذارد. مصرف همزمان سیمواستاتین (40 میلی گرم QD به مدت 10 روز) منجر به افزایش میانگین حداکثر سطوح دیگوکسین قلبی (که به صورت یک دوز 0.4 میلی گرم در روز 10 داده می شود) تقریباً 0.3 نانوگرم در میلی لیتر بود.