سیپونیمود

قبل از شروع MAYZENT، ارزیابی لازم است. (2.1) برای شروع درمان نیاز به تیتراسیون است. (2.2، 2.3) دوز نگهداری توصیه شده 2 میلی گرم است. (2.2) دوز نگهدارنده توصیه شده در بیماران با ژنوتیپ CYP2C9*1/*3 یا *2/*3 1 میلی گرم است. ( 2.3 ) قرص ها را به طور کامل تجویز کنید. شکافتن، خرد کردن یا جویدن را انجام ندهید. (2.2، 2.3) نظارت بر دوز اول برای بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی (AV) درجه اول یا دوم [Mobitz نوع I] یا سابقه انفارکتوس میوکارد یا نارسایی قلبی توصیه می شود. (2.4)

2.1 ارزیابی‌ها قبل از اولین دوز MAYZENT قبل از شروع درمان با MAYZENT، موارد زیر را ارزیابی کنید: بیماران آزمایش تعیین ژنوتیپ CYP2C9 برای انواع CYP2C9 برای تعیین ژنوتیپ CYP2C9 [دوز و تجویز (2.2، 2.3)، موارد منع مصرف و موارد مصرف (8) را ببینید. یک آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص انواع CYP2C9 برای هدایت استفاده از siponimod در حال حاضر در دسترس نیست. ارزیابی قلب یک نوار قلب (ECG) برای تعیین اینکه آیا ناهنجاری های هدایت از قبل موجود وجود دارد یا خیر، دریافت کنید. در بیمارانی که از قبل شرایط خاصی دارند، توصیه یک متخصص قلب و نظارت بر دوز اول توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مشخص کنید که آیا بیماران داروهایی مصرف می‌کنند که می‌توانند ضربان قلب یا هدایت دهلیزی بطنی (AV) را کاهش دهند [به تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید]. شمارش کامل خون نتایج یک شمارش کامل خون (CBC) را مرور کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. آزمایشات عملکرد کبد سطوح ترانس آمیناز و بیلی روبین اخیر (یعنی در 6 ماه گذشته) را دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ارزیابی چشمی نزدیک به شروع درمان با MAYZENT یک ارزیابی پایه از فوندوس از جمله ماکولا دریافت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. معاینه پوست قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع MAYZENT یک معاینه پوستی اولیه انجام دهید. اگر یک ضایعه پوستی مشکوک مشاهده شد، باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. داروهای فعلی یا قبلی اگر بیماران از درمان‌های ضد نئوپلاستیک، سرکوب‌کننده سیستم ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی استفاده می‌کنند، یا اگر سابقه استفاده قبلی از این داروها وجود دارد، قبل از شروع درمان با MAYZENT، به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و دارو مراجعه کنید. واکسیناسیون بیماران را از نظر آنتی بادی علیه ویروس واریسلا زوستر (VZV) قبل از شروع MAYZENT آزمایش کنید. واکسیناسیون VZV در بیماران آنتی بادی منفی قبل از شروع درمان با MAYZENT توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران با ژنوتیپ های CYP2C9 *1/*1، *1/*2، یا *2/*2 دوز نگهداری پس از تیتراسیون درمان (به شروع درمان مراجعه کنید)، دوز نگهدارنده توصیه شده MAYZENT 2 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می شود که از روز 6 شروع می شود. *2/*3 ژنوتیپ [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. قرص ها را به طور کامل مصرف کنید. قرص MAYZENT را شکافته، له نکنید یا نجوید. شروع درمان همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، MAYZENT را با یک تیتراسیون 5 روزه شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. یک بسته آغازین 12 قرصی باید برای بیمارانی استفاده شود که دوز نگهدارنده 2 میلی‌گرمی تیتر می‌شوند [به نحوه عرضه/ذخیره‌سازی و نگهداری (16.1، 16.2) مراجعه کنید]. جدول 1 رژیم تیتراسیون دوز برای رسیدن به MAYZENT 2 میلی گرم دوز نگهدارنده تیتراسیون دوز دوز تیتراسیون رژیم تیتراسیون روز 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg روز 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg روز 3 0.50 mg 2 x 0.25 mg روز 0.50 mg 2 x 0.25 mg روز 0.5 1.25 mg 5 x 0.25 mg اگر یک دوز تیتراسیون بیش از 24 ساعت فراموش شود، درمان باید با روز 1 رژیم تیتراسیون مجدد آغاز شود.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران با ژنوتیپ های CYP2C9 *1/*3 یا *2/*3 دوز نگهدارنده در بیماران با ژنوتیپ CYP2C9*1/*3 یا *2/*3، پس از تیتراسیون درمان (به شروع درمان مراجعه کنید)، دوز نگهدارنده توصیه شده از MAYZENT یک بار در روز شروع می شود. کل؛ قرص MAYZENT را شکافته، له نکنید یا نجوید. شروع درمان همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، MAYZENT را با یک تیتراسیون 4 روزه شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. یک بسته آغازین 7 قرصی باید برای بیمارانی استفاده شود که دوز نگهدارنده 1 میلی‌گرمی تیتر می‌شوند [به نحوه تهیه/ذخیره‌سازی و نگهداری (16.1، 16.2) مراجعه کنید]. جدول 2 رژیم تیتراسیون دوز برای رسیدن به MAYZENT 1 میلی گرم دوز نگهدارنده تیتراسیون دوز تیتراسیون دوز رژیم تیتراسیون روز 1 0.25 mg 1 x 0.25 mg روز 2 0.25 mg 1 x 0.25 mg روز 3 0.50 mg 2 x 0.25 mg روز 3 0.50 mg 2 x 0.25 mg روز اول. دوز تیتراسیون برای بیش از 24 ساعت فراموش شده است، درمان باید با روز 1 رژیم تیتراسیون دوباره شروع شود.

2.4 مانیتورینگ دوز اول در بیماران با برخی شرایط قلبی از قبل وجود داشته از آنجایی که شروع درمان با MAYZENT منجر به کاهش ضربان قلب (HR) می شود، نظارت دوز اول 6 ساعته برای بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی [HR کمتر از 55 ضربه در دقیقه (bpm)]، سابقه بلوک اول یا دوم AV، درجه اول یا درجه من] توصیه می شود. انفارکتوس یا نارسایی قلبی [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، و فارماکولوژی بالینی (12.2)]. دوز اول مانیتورینگ 6 ساعته اولین دوز MAYZENT را در محیطی تجویز کنید که منابعی برای مدیریت مناسب برادی کاردی علامت دار در دسترس باشد. بیماران را به مدت 6 ساعت پس از اولین دوز از نظر علائم و نشانه های برادی کاردی با اندازه گیری ساعتی نبض و فشار خون تحت نظر بگیرید. ECG در این بیماران در پایان دوره مشاهده روز اول دریافت کنید. نظارت اضافی پس از مانیتورینگ 6 ساعته اگر هر یک از ناهنجاری های زیر پس از 6 ساعت وجود داشت (حتی در صورت عدم وجود علائم)، نظارت را تا رفع ناهنجاری ادامه دهید: ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف کمتر از 45 ضربه در دقیقه است. ضربان قلب 6 ساعت پس از مصرف در کمترین مقدار پس از مصرف است، که نشان می دهد حداکثر اثر فارماکودینامیکی روی قلب ممکن است رخ نداده باشد. 6 ساعت پس از مصرف شروع جدید بلوک AV درجه دوم یا بالاتر یا QTc بیشتر یا مساوی 500 میلی ثانیه را نشان می دهد، مدیریت مناسب را شروع کنید، نظارت مستمر ECG را شروع کنید و در صورت عدم نیاز به درمان دارویی، نظارت را تا رفع علائم ادامه دهید. در صورت نیاز به درمان دارویی، نظارت را در طول شب ادامه دهید و پس از دوز دوم نظارت را 6 ساعت تکرار کنید. در صورتی که درمان با MAYZENT در بیماران در نظر گرفته شود، باید از یک متخصص قلب برای تعیین مناسب ترین راهبرد نظارتی (که ممکن است شامل نظارت یک شبه) باشد، در طول شروع درمان کمک گرفت: با برخی از بیماری های قلبی و عروقی مغزی از قبل موجود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] با فاصله QTc طولانی قبل از دوز یا در طول مشاهده 6 ساعته، یا در معرض خطر اضافی برای طولانی شدن QT، یا در درمان همزمان با داروهای طولانی کننده QT با خطر شناخته شده torsades de pointes (Drugs depoints and cae). (7.2)] دريافت همزمان درمان با داروهایی که ضربان قلب یا هدایت AV را کاهش می دهند [به تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید] 2.5 شروع مجدد MAYZENT پس از قطع درمان پس از کامل شدن تیتراسیون اولیه، اگر درمان با MAYZENT برای 4 دوز روزانه متوالی یا بیشتر قطع شد، درمان را مجدداً با رژیم روز 2 تجویز و تجویز روز 2 آغاز کنید. 2.3)]؛ همچنین نظارت کامل بر دوز اول در بیمارانی که برای آنها توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت: مایزنت ممکن است خطر را افزایش دهد. قبل از شروع درمان، شمارش کامل خون (CBC) را انجام دهید. در طول درمان عفونت را کنترل کنید. در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع نکنید. (5.1) لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML): در اولین علامت یا علامت PML از MAYZENT خودداری کنید. (5.2) ادم ماکولا: خطر ادم ماکولا را افزایش می دهد. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با MAYZENT انجام دهید. ارزیابی فوندوس، از جمله ماکولا، به صورت دوره ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد، انجام دهید. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف MAYZENT را قطع کنید. دیابت و یووئیت خطر را افزایش می دهند. (5.3) برادی آریتمی و تاخیر در هدایت دهلیزی: MAYZENT ممکن است منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب شود. برای شروع درمان نیاز به تیتراسیون است. ضربان قلب در حالت استراحت را با استفاده همزمان از بتابلوکرها در نظر بگیرید. قبل از مصرف همزمان با سایر داروهایی که ضربان قلب را کاهش می دهند، با متخصص قلب مشورت کنید. (5.4، 7.2، 7.3) اثرات تنفسی: ممکن است باعث کاهش عملکرد ریوی شود. در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، عملکرد ریه را ارزیابی کنید (به عنوان مثال، اسپیرومتری). (5.5) آسیب کبدی: نتایج آنزیم کبدی را قبل از شروع به دست آورید. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. در صورت بروز آسیب جدی کبدی مصرف را قطع کنید. (5.6) بدخیمی های جلدی: معاینه پوست قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و به صورت دوره ای پس از آن توصیه می شود. ضایعات پوستی مشکوک باید ارزیابی شوند. (5.7) افزایش فشار خون: فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. (5.9) خطر جنین: زنان بالقوه باروری باید در طول و به مدت 10 روز پس از قطع مصرف MAYZENT از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.10)

5.1 عفونت ها خطر عفونت MAYZENT باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت های محیطی به 20% تا 30% مقادیر پایه می شود زیرا به دلیل تجمع برگشت پذیر لنفوسیت ها در بافت های لنفوئیدی است. بنابراین MAYZENT ممکن است خطر ابتلا به عفونت‌ها را افزایش دهد، برخی از ماهیت‌های جدی [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در ارتباط با MAYZENT، عفونت های کشنده و تهدید کننده زندگی رخ داده است. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، میزان کلی عفونت بین بیماران تحت درمان با MAYZENT و بیماران تحت درمان با دارونما قابل مقایسه بود (به ترتیب 49.0٪ در مقابل 49.1٪). با این حال، هرپس زوستر، عفونت تبخال، برونشیت، سینوزیت، عفونت تنفسی فوقانی و عفونت قارچی پوست در بیماران تحت درمان با MAYZENT شایع تر بود. در مطالعه 1، عفونت های جدی با نرخ 2.9٪ در بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 2.5٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. قبل از شروع درمان با MAYZENT، نتایج حاصل از CBC اخیر (یعنی در عرض 6 ماه یا پس از قطع درمان قبلی) باید بررسی شود. شروع درمان با MAYZENT باید در بیماران مبتلا به عفونت فعال شدید تا زمان بهبودی به تعویق بیفتد. از آنجا که اثرات فارماکودینامیکی باقیمانده، مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت‌های محیطی، ممکن است تا 3 تا 4 هفته پس از قطع MAYZENT باقی بماند، مراقبت از عفونت باید در طول این دوره ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. راهبردهای تشخیصی و درمانی موثر باید در بیمارانی که علائم عفونت دارند در حین درمان به کار گرفته شود. در صورتی که بیمار دچار عفونت جدی شود، باید درمان با MAYZENT را تعلیق کرد. عفونت های کریپتوکوک مواردی از مننژیت کریپتوکوکی کشنده (CM) و عفونت های کریپتوکوکی منتشر با تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) دیگر گزارش شده است. موارد نادر CM نیز با MAYZENT رخ داده است. پزشکان باید مراقب علائم بالینی یا علائم CM باشند. بیمارانی که علائم یا نشانه های منطبق با عفونت کریپتوکوک دارند باید تحت ارزیابی و درمان تشخیصی سریع قرار گیرند. درمان با MAYZENT باید تا زمانی که عفونت کریپتوکوک حذف نشود، به حالت تعلیق درآید. اگر CM تشخیص داده شود، درمان مناسب باید آغاز شود. عفونت های ویروسی هرپس مواردی از عفونت ویروسی هرپس، از جمله موارد مننژیت یا مننژوآنسفالیت ناشی از فعال شدن مجدد VZV، با MAYZENT گزارش شده است. در مطالعه 1، میزان عفونت های تبخال در بیماران تحت درمان با MAYZENT 4.6 درصد در مقایسه با 3.0 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما بود. در مطالعه 1، افزایش در میزان عفونت هرپس زوستر در 2.5٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 0.7٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. بیمارانی که سابقه تائید شده توسط متخصصان بهداشتی واریسلا (آبله مرغان) یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV را ندارند، باید قبل از شروع MAYZENT از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند (واکسیناسیون زیر را ببینید). درمان قبلی و همزمان با درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده ایمنی درمان‌های ضد نئوپلاستیک، تعدیل‌کننده ایمنی یا سرکوب‌کننده ایمنی (از جمله کورتیکواستروئیدها) باید با احتیاط تجویز شوند. . واکسیناسیون بیماران بدون سابقه تایید شده توسط متخصصین بهداشتی آبله مرغان یا بدون مستندات دوره کامل واکسیناسیون علیه VZV باید قبل از شروع درمان با MAYZENT از نظر آنتی بادی علیه VZV آزمایش شوند. قبل از شروع درمان با MAYZENT، یک دوره کامل واکسیناسیون برای بیماران آنتی بادی منفی با واکسن واریسلا توصیه می شود، پس از آن، شروع درمان با MAYZENT باید به مدت 4 هفته به تعویق بیفتد تا اثر کامل واکسیناسیون رخ دهد. اگر در طول درمان MAYZENT انجام شود، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد. هنگام مصرف MAYZENT و تا 4 هفته پس از قطع درمان، باید از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری شود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.2 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مواردی از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیماران مبتلا به ام اس که با تعدیل کننده های گیرنده S1P از جمله MAYZENT درمان شده اند، رخ داده است. PML یک عفونت ویروسی فرصت‌طلب مغز است که توسط ویروس JC (JCV) ایجاد می‌شود که معمولاً فقط در بیماران دچار نقص ایمنی رخ می‌دهد و معمولاً منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می‌شود. PML در بیماران تحت درمان با MAYZENT رخ داده است که قبلاً با ناتالیزوماب (که ارتباط شناخته شده ای با PML دارد) درمان نشده بودند، هیچ داروی سرکوب کننده ایمنی یا تعدیل کننده ایمنی دیگری را به طور همزمان مصرف نمی کردند و هیچ شرایط پزشکی سیستمیک مداومی نداشتند که منجر به اختلال در عملکرد سیستم ایمنی شود. طول مدت درمان طولانی‌تر خطر PML را در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P افزایش می‌دهد: اکثر موارد PML مرتبط با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P، از جمله MAYZENT، در بیمارانی که حداقل 18 ماه تحت درمان قرار گرفته‌اند، رخ داده است. در اولین علامت یا علامتی که نشان دهنده PML است، از مصرف MAYZENT خودداری کنید و ارزیابی تشخیصی مناسب را انجام دهید. علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود. یافته های MRI ممکن است قبل از علائم یا علائم بالینی آشکار شود. مواردی از PML که بر اساس یافته های MRI و تشخیص DNA JCV در مایع مغزی نخاعی در غیاب علائم بالینی یا علائم خاص PML تشخیص داده شده است، در بیماران تحت درمان با داروهای MS مرتبط با PML، از جمله تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. بسیاری از این بیماران متعاقباً با PML علامتدار شدند. بنابراین، نظارت با MRI برای علائمی که ممکن است با PML سازگار باشد ممکن است مفید باشد، و هر یافته مشکوکی باید به تحقیقات بیشتر منجر شود تا در صورت وجود، امکان تشخیص زودهنگام PML فراهم شود. مرگ و میر و عوارض کمتر مرتبط با PML به دنبال قطع یک داروی دیگر MS مرتبط با PML در بیماران مبتلا به PML که در ابتدا بدون علامت بودند در مقایسه با بیماران مبتلا به PML که علائم و نشانه های بالینی مشخصی در هنگام تشخیص داشتند گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این تفاوت ها به دلیل تشخیص زودهنگام و قطع درمان ام اس است یا به دلیل تفاوت در بیماری در این بیماران است. در صورت تایید PML، درمان با MAYZENT باید قطع شود. سندرم التهابی بازسازی ایمنی (IRIS) در بیماران تحت درمان با تعدیل‌کننده‌های گیرنده S1P، از جمله MAYZENT، که به PML مبتلا شده و متعاقباً درمان را متوقف کردند، گزارش شده است. IRIS به صورت کاهش بالینی در وضعیت بیمار ظاهر می شود که ممکن است سریع باشد، می تواند منجر به عوارض عصبی جدی یا مرگ شود و اغلب با تغییرات مشخصه در MRI همراه است. زمان شروع IRIS در بیماران مبتلا به PML عموماً چند ماه پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P بود. نظارت بر توسعه IRIS و درمان مناسب التهاب همراه باید انجام شود.

5.3 تعدیل کننده های گیرنده S1P ادم ماکولا، از جمله MAYZENT، با افزایش خطر ادم ماکولا مرتبط است. یک ارزیابی پایه از فوندوس، از جمله ماکولا، در نزدیکی شروع درمان با MAYZENT انجام دهید. معاینه فوندوس از جمله ماکولا را به صورت دوره ای در حین درمان و هر زمان که تغییری در بینایی ایجاد شد انجام دهید. ادم ماکولا در 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 0.2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند، گزارش شد. اکثر موارد در چهار ماه اول درمان رخ داده است. ادامه درمان با MAYZENT در بیماران مبتلا به ادم ماکولا ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در یک دوره زمانی طولانی (یعنی 6 ماه) می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. در صورت ایجاد ادم ماکولا، مصرف MAYZENT را قطع کنید. این تصمیم باید شامل ارزیابی مزایا و خطرات بالقوه برای هر بیمار باشد. خطر عود پس از چالش مجدد ارزیابی نشده است. ادم ماکولا در بیماران با سابقه یووئیت یا دیابت شیرین بیماران با سابقه یووئیت و بیماران مبتلا به دیابت شیرین در معرض خطر ادم ماکولا در طول درمان با MAYZENT هستند. در تجربه کارآزمایی بالینی در بیماران بزرگسال با تمام دوزهای MAYZENT، میزان ادم ماکولا در بیماران ام اس با سابقه یووئیت یا دیابت شیرین در مقایسه با بیماران بدون سابقه این بیماری ها بیشتر بود (به ترتیب تقریباً 10٪ در مقابل 2٪).

5.4 برادی آریتمی و تأخیر در هدایت دهلیزی از آنجایی که شروع درمان با MAYZENT منجر به کاهش گذرا در ضربان قلب و تأخیر در هدایت دهلیزی می‌شود، باید از طرح افزایش تیتراسیون برای رسیدن به دوز نگهدارنده MAYZENT استفاده شود [به دوز و تجویز (2.2) و Clharmacology (2.2، 12) مراجعه کنید. MAYZENT در بیمارانی که دارای موارد زیر بودند مورد مطالعه قرار نگرفت: در 6 ماه گذشته تجربه انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا (TIA) یا نارسایی قلبی جبران نشده نیازمند بستری شدن در بیمارستان نارسایی قلبی کلاس II-IV انجمن قلب نیویورک اختلالات هدایت قلبی یا ریتم، از جمله بلوک کامل شاخه چپ، ایست سینوس یا بلوک سینوسی-دهلیزی، سینوسی-دهلیزی سینوسی، سینوسی-دهلیزی سینوسی، سینوسی-دهلیزی سینوسی، سینوسی. بلوک AV درجه دوم نوع II یا بلوک AV درجه بالاتر (یا سابقه یا مشاهده شده در غربالگری)، مگر اینکه بیمار دارای ضربان ساز فعال باشد طولانی شدن قابل توجه QT (QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه) آریتمی هایی که نیاز به درمان با کلاس Ia یا کلاس III داروهای ضد آریتمی ضد آریتمی دارند. پس از اولین دوز تیتراسیون MAYZENT، ضربان قلب کاهش می یابد ظرف یک ساعت شروع می شود و کاهش روز 1 حداکثر در حدود 3 تا 4 ساعت است. با تداوم افزایش تیتر، کاهش بیشتر ضربان قلب در روزهای بعدی مشاهده می‌شود، با حداکثر کاهش از روز اول شروع در روز 5 تا روز 6. بالاترین کاهش روزانه پس از دوز در میانگین ضربان قلب مطلق ساعتی در روز 1 مشاهده می‌شود که نبض به طور متوسط ​​5 تا 6 ضربه در دقیقه کاهش می‌یابد. کاهش پس از دوز در روزهای بعد کمتر مشخص است. با ادامه دوز، ضربان قلب پس از روز 6 شروع به افزایش می کند و در عرض 10 روز پس از شروع درمان به سطح دارونما می رسد. در مطالعه 1، برادی کاردی در 4.4٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 2.9٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، رخ داد. بیمارانی که برادی کاردی را تجربه کردند عموماً بدون علامت بودند. تعداد کمی از بیماران علائمی از جمله سرگیجه یا خستگی را تجربه کردند و این علائم در عرض 24 ساعت بدون مداخله برطرف شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب کمتر از 40 ضربان در دقیقه به ندرت مشاهده شد. تأخیرهای هدایت دهلیزی شروع درمان با MAYZENT با تأخیرهای انتقال دهلیزی گذرا همراه است که از یک الگوی زمانی مشابه به عنوان کاهش مشاهده شده در ضربان قلب در طول تیتراسیون دوز پیروی می کند. تأخیر هدایت AV در اکثر موارد به صورت بلوک AV درجه یک (فاصله طولانی‌مدت PR در ECG) ظاهر می‌شود که در 5.1 درصد از بیماران تحت درمان با MAYZENT و در 1.9 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما در مطالعه 1 رخ داده است. 1.7 درصد از بیماران در آزمایشات بالینی. ناهنجاری های هدایت معمولاً گذرا، بدون علامت، در عرض 24 ساعت برطرف می شوند، به ندرت نیاز به درمان با آتروپین داشتند و نیازی به قطع درمان با MAYZENT نداشتند. اگر درمان با MAYZENT در نظر گرفته می شود، باید از یک متخصص قلب در بیماران مبتلا به: طولانی شدن قابل توجه QT (QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه) آریتمی‌هایی که نیاز به درمان با داروهای ضد آریتمی کلاس Ia یا کلاس III دارند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید] بیماری ایسکمیک قلبی، نارسایی قلبی، سابقه ایست قلبی یا انفارکتوس میوکارد، سابقه فشار خون ثانویه مغزی، و سابقه فشار خون ثانویه مغزی کنترل نشده بلوک AV نوع II یا بالاتر موبیتز، سندرم سینوسی بیمار یا بلوک قلبی سینوسی دهلیزی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید] توصیه‌های شروع درمان از همه بیماران نوار قلب بگیرید تا مشخص شود که آیا ناهنجاری‌های هدایتی از قبل وجود دارد یا خیر. در همه بیماران، برای شروع درمان با MAYZENT برای کمک به کاهش اثرات قلبی، یک تیتر دوز توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. در بیماران مبتلا به برادی کاردی سینوسی (HR کمتر از 55 ضربان در دقیقه)، بلوک AV درجه اول یا دوم [Mobitz نوع I]، یا سابقه انفارکتوس میوکارد یا نارسایی قلبی، در صورت عدم منع مصرف، آزمایش ECG و نظارت بر دوز اول توصیه می شود [دوز و تجویز (2.1، 2.4 و موارد مصرف) را ببینید. از آنجایی که ممکن است برادی کاردی قابل توجه در بیماران با سابقه ایست قلبی، بیماری عروق مغزی، فشار خون بالا کنترل نشده یا آپنه خواب درمان نشده ضعیف تحمل شود، MAYZENT در این بیماران توصیه نمی شود. اگر درمان در نظر گرفته شود، باید قبل از شروع درمان از یک متخصص قلب و عروق برای تعیین مناسب ترین راهبرد نظارتی استفاده کرد. استفاده از MAYZENT در بیماران با سابقه سنکوپ مکرر یا برادی کاردی علامت دار باید بر اساس ارزیابی کلی سود-خطر باشد. اگر درمان در نظر گرفته شود، باید قبل از شروع درمان از یک متخصص قلب و عروق برای تعیین مناسب ترین نظارت استفاده شود. تجربه با MAYZENT در بیمارانی که همزمان با داروهایی که ضربان قلب را کاهش می‌دهند (مانند مسدودکننده‌های بتا، مسدودکننده‌های کانال کلسیم - دیلتیازم و وراپامیل، و سایر داروهایی که ممکن است ضربان قلب را کاهش دهند، مانند ایوابرادین و دیگوکسین) دریافت می‌کنند، محدود است. مصرف همزمان این داروها در زمان شروع MAYZENT ممکن است با برادی کاردی شدید و بلوک قلبی همراه باشد. برای بیمارانی که دوز ثابتی از یک بتابلوکر دریافت می کنند، قبل از شروع درمان با MAYZENT باید ضربان قلب در حالت استراحت را در نظر گرفت. اگر ضربان قلب در حالت استراحت تحت درمان مزمن بتا بلاکر بیشتر از 50 ضربه در دقیقه باشد، می توان MAYZENT را معرفی کرد. اگر ضربان قلب در حالت استراحت کمتر یا مساوی 50 ضربه در دقیقه باشد، درمان با بتابلوکر باید تا زمانی که ضربان قلب پایه بیشتر از 50 ضربه در دقیقه شود، قطع شود. سپس می توان درمان با MAYZENT را آغاز کرد و پس از اینکه MAYZENT به دوز نگهدارنده هدف افزایش یافت، درمان با بتا بلاکر را مجدداً شروع کرد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که از داروهای دیگری که ضربان قلب را کاهش می دهند، درمان با MAYZENT معمولاً نباید بدون مشورت با متخصص قلب شروع شود زیرا اثر افزایشی بالقوه بر ضربان قلب دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. از دست دادن دوز در طول شروع درمان و شروع مجدد درمان پس از قطع اگر یک دوز تیتراسیون فراموش شد، یا اگر 4 دوز متوالی روزانه در طول درمان نگهدارنده فراموش شد، روز 1 تیتراسیون دوز را دوباره شروع کنید و توصیه های نظارت بر تیتراسیون را دنبال کنید [به دوز و تجویز (2.2، 2) مراجعه کنید].

5.5 اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری مطلق بیش از 1 ثانیه (FEV 1) در بیماران تحت درمان با MAYZENT در اوایل 3 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد. در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال، کاهش FEV 1 مطلق از سطح پایه در مقایسه با دارونما 88 میلی لیتر [فاصله اطمینان 95% (CI): 139، 37] در 2 سال بود. میانگین تفاوت بین بیماران تحت درمان با MAYZENT و بیماران دریافت کننده دارونما در درصد پیش بینی شده FEV 1 در 2 سال 2.8٪ بود (95٪ فاصله اطمینان (CI: -4.5، -1.0). اطلاعات کافی برای تعیین برگشت پذیری کاهش FEV 1 پس از قطع دارو وجود ندارد. در مطالعه 1، پنج بیمار مصرف MAYZENT را به دلیل کاهش در تست عملکرد ریوی قطع کردند. MAYZENT بر روی بیماران ام اس مبتلا به آسم خفیف تا متوسط ​​و بیماری انسدادی مزمن ریه آزمایش شده است. تغییرات FEV 1 در این زیر گروه در مقایسه با کل جمعیت مشابه بود. ارزیابی اسپیرومتری عملکرد تنفسی باید در طول درمان با MAYZENT در صورت اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.6 آسیب کبدی افزایش ترانس آمینازها ممکن است در بیماران تحت درمان با MAYZENT رخ دهد. قبل از شروع درمان با MAYZENT، سطوح اخیر (یعنی در 6 ماه گذشته) ترانس آمیناز و بیلی روبین باید بررسی شود. در مطالعه 1، افزایش در ترانس آمینازها و بیلی روبین در 10.1٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 3.7٪ از بیماران دریافت کننده دارونما مشاهده شد، که عمدتاً به دلیل ترانس آمیناز [آلانین آمینوترانسفراز/آسپارتات آمینوترانسفراز/گاما-گلوتامیل ترانسفراز (ALT/AST/GT) elevations. در مطالعه 1، ALT یا AST به ترتیب در 5.6% و 1.4% از بیماران تحت درمان با MAYZENT به سه و پنج برابر حد بالای طبیعی (ULN) در مقایسه با 1.5% و 0.5% بیماران دریافت کننده دارونما افزایش یافت. ALT یا AST هشت و ده برابر ULN در بیماران تحت درمان با MAYZENT افزایش یافت (به ترتیب 0.5٪ و 0.2٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت نکردند. اکثر افزایش ها در عرض 6 ماه پس از شروع درمان رخ داده است. سطح ALT در عرض تقریباً 1 ماه پس از قطع MAYZENT به حالت عادی بازگشت. در کارآزمایی‌های بالینی، اگر افزایش ارتفاع از 3 برابر بیشتر شد و بیمار علائم مربوط به اختلال عملکرد کبدی را نشان داد، مصرف MAYZENT قطع شد. بیمارانی که علائم حاکی از اختلال عملکرد کبدی مانند حالت تهوع غیر قابل توضیح، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، بثورات پوستی همراه با ائوزینوفیلی، یا زردی و/یا ادرار تیره در طول درمان دارند، باید آنزیم های کبدی را بررسی کنند. در صورت تایید آسیب جدی کبدی، مصرف MAYZENT باید قطع شود. اگرچه هیچ داده ای وجود ندارد که ثابت کند بیماران مبتلا به بیماری کبدی از قبل موجود در معرض خطر افزایش تست عملکرد کبدی در هنگام مصرف MAYZENT هستند، در مصرف MAYZENT در بیماران با سابقه بیماری کبدی قابل توجه باید احتیاط کرد.

5.7 بدخیمی های پوستی خطر بدخیمی های پوستی (شامل کارسینوم سلول بازال (BCC)، کارسینوم سلول سنگفرشی (SCC) و ملانوم) در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P افزایش می یابد. استفاده از MAYZENT با افزایش خطر BCC و SCC همراه است. در مطالعه 1، بروز BCC و SCC به ترتیب 1.1٪ و 0.2٪ در بیماران تحت درمان با MAYZENT بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. موارد دیگری از بدخیمی های پوستی، از جمله ملانوم، در بیماران تحت درمان با MAYZENT و در بیمارانی که با سایر تعدیل کننده های گیرنده S1P درمان شده اند نیز گزارش شده است. سارکوم کاپوزی و کارسینوم سلول مرکل نیز در بیماران تحت درمان با تعدیل کننده های گیرنده S1P در شرایط پس از فروش گزارش شده است. معاینات پوستی قبل یا مدت کوتاهی پس از شروع درمان و پس از آن به صورت دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود. به ارائه دهندگان و بیماران توصیه می شود ضایعات پوستی مشکوک را تحت نظر داشته باشند. در صورت مشاهده ضایعه مشکوک پوستی باید به سرعت بررسی شود. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش می دهند، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) باید با پوشیدن لباس محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. در بیمارانی که MAYZENT مصرف می کنند، فتوتراپی همزمان با اشعه UV-B یا فتوشیمی درمانی PUVA توصیه نمی شود.

5.8 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، راش و کهیر با MAYZENT در شرایط پس از فروش گزارش شده است. MAYZENT در بیماران با سابقه حساسیت مفرط به سیپونیمود یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در MAYZENT منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.9 افزایش فشار خون در مطالعه 1، بیماران تحت درمان با MAYZENT نسبت به دارونما تقریباً 3 میلی متر جیوه در فشار سیستولیک و 1.2 میلی متر جیوه در فشار دیاستولیک افزایش داشتند که برای اولین بار پس از تقریباً 1 ماه از شروع درمان مشاهده شد و با ادامه درمان ادامه یافت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش جانبی در 12.5٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT و در 9.2٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. فشار خون باید در طول درمان با MAYZENT کنترل شود و به طور مناسب مدیریت شود.

5.10 خطر جنین بر اساس مطالعات حیوانی، MAYZENT ممکن است باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که تقریباً 10 روز طول می کشد تا MAYZENT از بدن دفع شود، زنان در سنین باروری باید از پیشگیری موثر برای جلوگیری از بارداری در طول و 10 روز پس از قطع درمان MAYZENT استفاده کنند.

5.11 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی موارد نادری از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیماران دریافت کننده تعدیل کننده گیرنده S1P گزارش شده است. چنین رویدادهایی برای بیماران تحت درمان با MAYZENT در برنامه توسعه گزارش نشده است. با این حال، اگر بیمار تحت درمان با MAYZENT علائم/نشانه‌های عصبی یا روانپزشکی غیرمنتظره (مانند نقص شناختی، تغییرات رفتاری، اختلالات بینایی قشر مغز، یا سایر علائم/نشانه‌های عصبی قشر مغزی) را نشان دهد، هر علامت/نشانه‌ای که حاکی از افزایش فشار عصبی داخل جمجمه یا فشار عصبی شدیدتر باشد، یا تداخل عصبی برنامه ریزی کامل معاینه فیزیکی و عصبی و باید MRI در نظر گرفته شود. علائم PRES معمولا برگشت پذیر هستند اما ممکن است به سکته مغزی ایسکمیک یا خونریزی مغزی تبدیل شوند. تاخیر در تشخیص و درمان ممکن است منجر به عواقب عصبی دائمی شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، MAYZENT باید قطع شود.

5.12 اثرات سرکوب‌کننده ایمنی افزودنی ناخواسته از درمان قبلی با درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی یا تعدیل‌کننده ایمنی هنگام تعویض از داروهایی با اثرات ایمنی طولانی‌مدت، نیمه‌عمر و نحوه عملکرد این داروها باید در نظر گرفته شود تا از اثرات سرکوب‌کننده ایمنی افزایشی ناخواسته جلوگیری شود، و در عین حال خطر MENT در زمان فعال‌سازی مجدد به حداقل برسد. شروع درمان با MAYZENT پس از درمان با آلمتوزوماب توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.13 افزایش شدید ناتوانی پس از توقف MAYZENT تشدید شدید بیماری، از جمله بازگشت مجدد بیماری، به ندرت پس از قطع تعدیل کننده گیرنده S1P گزارش شده است. احتمال تشدید شدید بیماری باید پس از قطع درمان با MAYZENT در نظر گرفته شود. پس از قطع مصرف MAYZENT، بیماران باید از نظر افزایش شدید ناتوانی تحت نظر باشند و در صورت لزوم، درمان مناسب باید انجام شود. پس از قطع MAYZENT در شرایط PML، از نظر ایجاد سندرم التهابی بازسازی سیستم ایمنی (PML-IRIS) نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.14 اثرات سیستم ایمنی پس از قطع MAYZENT پس از قطع درمان با MAYZENT، سیپونیمود تا 10 روز در خون باقی می ماند. شروع درمان های دیگر در این بازه زمانی منجر به مواجهه همزمان با سیپونیمود می شود. تعداد لنفوسیت ها در 90 درصد بیماران ظرف 10 روز پس از قطع درمان به محدوده طبیعی بازگشت [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، اثرات فارماکودینامیک باقی مانده، مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت های محیطی، ممکن است تا 3 تا 4 هفته پس از آخرین دوز باقی بماند. استفاده از سرکوب کننده های ایمنی در این دوره ممکن است منجر به اثر افزایشی بر روی سیستم ایمنی شود، بنابراین باید احتیاط را 3 تا 4 هفته پس از آخرین دوز MAYZENT اعمال کرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] برادی آریتمی و تأخیرهای هدایت دهلیزی بطنی (5. عوارض جانبی تنفسی) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] آسیب کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] پوستی بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]] خطر جنین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] (5.11)] اثرات ناخواسته افزایشی سرکوب کننده ایمنی از درمان قبلی با سرکوب کننده ایمنی یا درمان های تعدیل کننده سیستم ایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] افزایش شدید ناتوانی پس از توقف MAYZENT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] اثرات سیستم ایمنی پس از توقف MAYZENT [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14٪ بیشتر از واکنش های غیرمعمول رایج هستند)] سردرد، فشار خون بالا و ترانس آمینازها افزایش می یابد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 1737 بیمار ام اس MAYZENT را با دوزهای حداقل 2 میلی گرم در روز دریافت کرده اند. این بیماران در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] و در یک مطالعه فاز 2 کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به ام اس وارد شدند. در مطالعه 1، 67٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT بخش دوسوکور مطالعه را تکمیل کردند، در مقایسه با 59.0٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در 8.5٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT، در مقایسه با 5.1٪ از بیماران دریافت کننده دارونما شد. شایع ترین عوارض جانبی (بروز حداقل 10%) در بیماران تحت درمان با MAYZENT در مطالعه 1 سردرد، فشار خون بالا و افزایش ترانس آمیناز بود. جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با MAYZENT و به میزان حداقل 1 درصد بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما رخ داده است. جدول 3 واکنش های نامطلوب گزارش شده در مطالعه 1 (حداقل در 5٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT و با نرخ حداقل 1٪ بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند) به شرح زیر ترکیب شدند: سردرد، سردرد تنشی، سردرد سینوسی، سردرد سرویکوژنیک، سردرد ترک دارو و سردرد رویه ای. b فشار خون بالا، فشار خون افزایش، فشار خون سیستولیک افزایش، فشار خون ضروری، فشار خون دیاستولیک افزایش یافته است. c آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت، آنزیم کبدی افزایش یافت، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت، آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافت، تست عملکرد کبد افزایش یافت، عملکرد کبد غیر طبیعی، تست عملکرد کبد غیر طبیعی، ترانس آمینازها افزایش یافت. ادم محیطی، تورم مفاصل، احتباس مایعات، تورم صورت. e برادی کاردی، برادی کاردی سینوسی، ضربان قلب کاهش یافته است. درد در اندام و ناراحتی اندام. واکنش نامطلوب MAYZENT 2 mg (N = 1099) % دارونما (N = 546) % سردرد a 15 14 فشار خون بالا b 13 9 افزایش ترانس آمیناز c 11 3 سقوط 11 10 ادم محیطی d 8 4 تهوع 7 4 5 سرگیجه 6 سرگیجه 6 سرگیجه 7 درد در اندام f 6 4 عوارض جانبی زیر در کمتر از 5% از بیماران تحت درمان با MAYZENT رخ داده است، اما به میزان حداقل 1% بیشتر از بیماران دریافت کننده دارونما: هرپس زوستر، لنفوپنی، تشنج، لرزش، ادم ماکولا، بلوک AV (درجه 1 و 2)، آستنی و تست عملکرد ریوی کاهش یافته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.4، 5.5) مراجعه کنید]. تشنج در مطالعه 1، موارد تشنج در 1.7% از بیماران تحت درمان با MAYZENT گزارش شد، در مقایسه با 0.4% در بیماران دریافت کننده دارونما. مشخص نیست که آیا این رویدادها به اثرات ام اس، به MAYZENT یا ترکیبی از هر دو مربوط می شود. اثرات تنفسی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری در طی 1 ثانیه (FEV 1) در بیماران تحت درمان با MAYZENT مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. رویدادهای عروقی حوادث عروقی، از جمله سکته های مغزی ایسکمیک، آمبولی های ریوی، و انفارکتوس میوکارد، در 3.0٪ از بیماران تحت درمان با MAYZENT در مقایسه با 2.6٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شده است. برخی از این حوادث مرگبار بود. پزشکان و بیماران باید در طول درمان، حتی در غیاب علائم عروقی قبلی، نسبت به بروز حوادث عروقی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم ایسکمی قلبی یا مغزی ناشی از حوادث عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. بدخیمی ها بدخیمی ها مانند BCC، SCC، ملانوم بدخیم و سمینوما در بیماران تحت درمان با MAYZENT در مطالعه 1 (در قسمت های هسته یا اکستنشن) گزارش شده است. افزایش خطر بدخیمی های پوستی در ارتباط با تعدیل کننده های گیرنده S1P گزارش شده است. خطر BCC و SCC در بیماران تحت درمان با MAYZENT افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید MAYZENT شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، بثورات، و کهیر [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عفونت ها و آلودگی ها: لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از MAYZENT در زنان باردار وجود ندارد. بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر آن، MAYZENT می‌تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها سمیت جنینی و جنینی ناشی از MAYZENT را در موش‌ها و خرگوش‌ها و تراتوژنیسیته در موش‌ها نشان داده‌اند. افزایش بروز از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های جنینی (خارجی، ادراری-تناسلی و اسکلتی) در موش صحرایی و مرگ و میر جنینی-جنی، سقط جنین، و تغییرات جنینی (اسکلتی و احشایی) در خرگوش پس از قرار گرفتن در معرض سیپونیمود قبل از تولد با بالاترین دوز توصیه شده در 2 بار در دوز توصیه شده در انسان مشاهده شد. میلی گرم در روز در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. یک مطالعه ایمنی بارداری وجود دارد که پیامدهای بارداری و نوزاد را پس از قرار گرفتن در معرض MAYZENT بررسی می کند. اگر MAYZENT در دوران بارداری یا ظرف 10 روز قبل از آخرین قاعدگی (LMP) تجویز شود، زنان باردار یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید بارداری را از طریق ایمیل usdrugsafety.operations@novartis.com، تماس با شماره 1-888-669-6682، یا بازدید از وب سایت به آدرس https://www.novartis.com به Novartis گزارش دهند. داده های حیوانی هنگامی که سیپونیمود (0، 1، 5، یا 40 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار تجویز شد، از دست دادن پس از لانه گزینی و ناهنجاری های جنین (احشایی و اسکلتی) در کمترین دوز آزمایش شده، تنها دوز در دسترس جنین برای ارزیابی، افزایش یافت. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنین-جنین در موش‌ها شناسایی نشد. AUC قرار گرفتن در معرض پلاسما در کمترین دوز آزمایش شده تقریباً 18 برابر در انسان در دوز توصیه شده برای انسان (RHD) 2 میلی گرم در روز بود. هنگامی که سیپونیمود (0، 0.1، 1، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، مرگ جنینی و افزایش بروز تغییرات اسکلتی جنین در همه مشاهده شد اما کمترین دوز مورد آزمایش قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر (0.1 میلی گرم بر کیلوگرم) برای اثرات نامطلوب بر رشد جنین-جنین در خرگوش کمتر از انسان در RHD است. هنگامی که سیپونیمود (0، 0.05، 0.15، یا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش های ماده داده شد، افزایش مرگ و میر، کاهش وزن بدن و تاخیر در بلوغ جنسی در فرزندان مشاهده شد اما کمترین دوز مورد آزمایش قرار گرفت. افزایش ناهنجاری ها در تمام دوزها مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها مشخص نشد. کمترین دوز آزمایش شده (0.05 mg/kg) کمتر از RHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سیپونیمود در شیر انسان، اثرات MAYZENT بر شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعه‌ای روی موش‌های شیرده، دفع سیپونیمود و/یا متابولیت‌های آن را در شیر نشان داده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به MAYZENT و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از MAYZENT یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان قبل از شروع درمان با MAYZENT، زنان در سنین باروری باید در مورد احتمال خطر جدی برای جنین و نیاز به پیشگیری موثر در طول درمان با MAYZENT مشاوره شوند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که پس از قطع درمان تقریباً 10 روز طول می کشد تا این ترکیب از بدن دفع شود، خطر بالقوه برای جنین ممکن است باقی بماند و زنان باید در این دوره از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز خوراکی سیپونیمود (0، 5، 15 یا 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌های جوان از روز 25 تا روز 70 پس از تولد، منجر به مرگ‌ومیر، هیستوپاتولوژی ریه (ادم آلوئولی/بینابینی، فیبرین، افزایش وزن بین‌بافتی بدن و کاهش وزن‌های درون بافتی بالا) شد. اختلال عصبی رفتاری (کاهش پاسخ لرزش صوتی) در دوز بالا مشاهده شد اما در پایان دوره بهبودی برگشت پذیر بود. کاهش در عملکرد ایمنی (پاسخ آنتی بادی وابسته به سلول T) در تمام دوزها مشاهده شد و تا 4 هفته پس از پایان دوز به طور کامل بهبود نیافته بود. دوز بدون اثر برای عوارض جانبی در حیوانات جوان شناسایی نشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی MAYZENT شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 ژنوتیپ CYP2C9 قبل از شروع درمان با MAYZENT، بیماران را برای تعیین ژنوتیپ CYP2C9 آزمایش کنید. MAYZENT در بیماران هموزیگوت برای CYP2C9*3 (یعنی ژنوتیپ CYP2C9*3/*3) منع مصرف دارد زیرا سطوح پلاسمایی سیپونیمود به میزان قابل توجهی افزایش یافته است. ژنوتیپ *3/*3 تقریباً در 0.5٪ از بیماران سفیدپوست و 1٪ از بیماران آسیایی وجود دارد و در سایر گروه های نژادی/قومی شیوع کمتری دارد. تنظیم دوز MAYZENT در بیماران با ژنوتیپ CYP2C9*1/*3 یا *2/*3 به دلیل افزایش مواجهه با سیپونیمود توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. ژنوتیپ های *1/*3 یا *2/*3 بسته به اصل و نسب در 2 تا 20 درصد جمعیت وجود دارد. پلی‌مورفیسم‌های کمتری در CYP2C9 وجود دارد. برخی از پلی مورفیسم ها مانند *5، *6، *8 و *11 با کاهش یا از دست دادن عملکرد آنزیم همراه هستند. تاثیر انواع مختلف به غیر از *2 و *3 بر روی فارماکوکینتیک سیپونیمود ارزیابی نشده است. پیش‌بینی می‌شود که انواعی که منجر به از دست دادن عملکرد CYP2C9 می‌شوند (مثلاً 6*) تأثیرات مشابهی بر فارماکوکینتیک سیپونیمود بر روی فارماکوکینتیک سیپونیمود دارند که نوع *3 را نشان می‌دهد [دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.5) را ببینید].

12.1 مکانیسم عمل Siponimod یک تعدیل کننده گیرنده S1P است. سیپونیمود با میل ترکیبی بالایی به گیرنده های S1P 1 و 5 متصل می شود. سیپونیمود ظرفیت لنفوسیت ها را برای خروج از غدد لنفاوی مسدود می کند و تعداد لنفوسیت ها را در خون محیطی کاهش می دهد. مکانیسم اعمال اثرات درمانی سیپونیمود در مولتیپل اسکلروزیس ناشناخته است، اما ممکن است شامل کاهش مهاجرت لنفوسیت ها به سیستم عصبی مرکزی باشد.

12.2 فارماکودینامیک سیستم ایمنی MAYZENT باعث کاهش وابسته به دوز تعداد لنفوسیت‌های خون محیطی در عرض 6 ساعت پس از اولین دوز می‌شود که ناشی از جداسازی برگشت‌پذیر لنفوسیت‌ها در بافت‌های لنفاوی است. با ادامه دوز روزانه، تعداد لنفوسیت‌ها به کاهش ادامه می‌یابد و به میانگین نادری (90% CI) تعداد لنفوسیت‌ها تقریباً 0.560 (0.271 تا 1.08) سلول در nL در یک CYP2C9*1/*1 یا *1/*2، که مربوط به 30% بیماران غیر ژاپنی است، می‌رسد. تعداد کم لنفوسیت ها با دوز مزمن روزانه حفظ می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تعداد لنفوسیت ها در 90 درصد بیماران ظرف 10 روز پس از قطع درمان به محدوده طبیعی بازگشت. پس از قطع درمان با MAYZENT، اثرات کاهشی باقیمانده بر تعداد لنفوسیت‌های محیطی ممکن است تا 3 تا 4 هفته پس از آخرین دوز باقی بماند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب و ریتم MAYZENT باعث کاهش گذرا در ضربان قلب و هدایت دهلیزی در شروع درمان می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. حداکثر کاهش ضربان قلب در 6 ساعت اول پس از دوز مشاهده می شود. پاسخ‌های خودمختار قلب، از جمله تغییرات روزانه ضربان قلب و پاسخ به ورزش، تحت تأثیر درمان با سیپونیمود قرار نمی‌گیرند. کاهش گذرا و وابسته به دوز در ضربان قلب در طول فاز دوز اولیه MAYZENT مشاهده شد که در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی‌گرم افزایش یافت و رویدادهای برادی آریتمی (بلوک‌های AV و مکث‌های سینوسی) با شیوع بالاتر تحت درمان MAYZENT در مقایسه با دارونما مشاهده شد. هیچ بلوک AV درجه دوم موبیتز نوع II یا درجه بالاتر مشاهده نشد. اکثر بلوک‌های AV و مکث‌های سینوسی بالاتر از دوز توصیه‌شده 2 میلی‌گرم اتفاق می‌افتند، با بروز قابل‌توجهی در شرایط تیتر نشده در مقایسه با شرایط تیتراسیون دوز [دوز و تجویز (2.2، 2.3) را ببینید]. کاهش ضربان قلب ناشی از MAYZENT را می توان با آتروپین یا ایزوپرنالین معکوس کرد. بتا بلوکرها اثر مزمن منفی مصرف همزمان سیپونیمود و پروپرانولول در یک مطالعه فارماکودینامیک (PD)/ایمنی اختصاصی ارزیابی شد. افزودن پروپرانولول در بالای سیپونیمود در حالت ماندگار، اثرات کرونوتروپیک منفی کمتری داشت (کمتر از اثر افزایشی) نسبت به افزودن سیپونیمود به پروپرانولول در حالت پایدار (اثر افزودنی HR) [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه QT کامل با دوزهای 2 میلی گرم (دوز توصیه شده) و 10 میلی گرم (پنج برابر دوز توصیه شده) سیپونیمود در حالت پایدار، درمان با سیپونیمود منجر به طولانی شدن QTc با حداکثر میانگین (کران بالای دوز 90.9 میلی گرم CI) در 90.8% دوز شد. و 7.2 (9.72) ms در دوز 10 میلی گرم. فقدان رابطه دوز و قرار گرفتن در معرض پاسخ برای اثرات QTc با دوز 5 برابر و مواجهه های به دست آمده توسط دوز فوق درمانی وجود داشت. هیچ آزمودنی QTcF مطلق بیش از 480 میلی‌ثانیه یا ΔQTcF بیش از 60 میلی‌ثانیه برای درمان با سیپونیمود نداشت. عملکرد ریوی کاهش وابسته به دوز در حجم بازدمی اجباری مطلق بیش از 1 ثانیه در بیماران تحت درمان با MAYZENT مشاهده شد و بیشتر از بیمارانی بود که دارونما مصرف می کردند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک غلظت سیپونیمود پس از دوزهای متعدد یک بار در روز سیپونیمود 0.3 تا 20 میلی گرم به صورت آشکاری متناسب با دوز افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از تقریباً 6 روز مصرف یک بار در روز به دست می آید و سطح حالت پایدار تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از دوز اولیه است. برای رسیدن به دوز درمانی بالینی 2 میلی‌گرم سیپونیمود پس از 6 روز از یک رژیم افزایش تیتراسیون استفاده می‌شود و برای رسیدن به غلظت پلاسمایی حالت پایدار به 4 روز دوز اضافی نیاز است. جذب زمان (Tmax) برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) پس از تجویز خوراکی فرم‌های دوز خوراکی آزادسازی فوری سیپونیمود حدود 4 ساعت (محدوده 3 تا 8 ساعت) بود. جذب سیپونیمود گسترده است (بیشتر یا مساوی 70 درصد بر اساس میزان رادیواکتیویته دفع شده در ادرار و مقدار متابولیت های موجود در مدفوع که تا بی نهایت برون یابی شده است). فراهمی زیستی مطلق خوراکی سیپونیمود تقریباً 84 درصد است. پس از تجویز سیپونیمود 2 میلی گرم یک بار در روز طی 10 روز، میانگین C max 30.4 نانوگرم در میلی لیتر و میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما فاصله دوز بیش از حد (AUC tau) 558 h*ng/ml در روز 10 مشاهده شد. حالت پایدار پس از تقریباً 6 روز یک بار مصرف به دست آمد. اثر غذا مصرف غذا منجر به تأخیر در جذب شد (میانگین T max تقریباً 2 تا 3 ساعت افزایش یافت). مصرف غذا هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک با سیپونیمود (Cmax و AUC) نداشت. بنابراین، MAYZENT ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود. توزیع Siponimod با متوسط ​​حجم توزیع 124 لیتر در بافت های بدن توزیع می شود. کسری سیپونیمود که در پلاسما یافت می شود در انسان 68 درصد است. مطالعات حیوانی نشان می دهد که سیپونیمود به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند. اتصال پروتئین سیپونیمود در افراد سالم و در بیماران نارسایی کبدی و کلیوی بیش از 99.9 درصد است. متابولیسم حذف سیپونیمود به طور گسترده متابولیزه می شود، عمدتاً از طریق CYP2C9 که 80 درصد از متابولیسم را در افرادی که متابولیسم طبیعی هستند (یعنی آنهایی که ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 دارند) تشکیل می دهد. حذف باقیمانده سیپونیمود به سیتوکروم های مختلف دیگر، از جمله CYP3A4 (6٪) نسبت داده می شود که در تمام ژنوتیپ های CYP2C9 جزئی در نظر گرفته می شود. انتظار نمی رود که فعالیت دارویی متابولیت های اصلی M3 و M17 به تأثیر بالینی و ایمنی سیپونیمود در انسان کمک کند. دفع کلیرانس سیستمیک ظاهری (CL/F) 3.11 L/h در بیماران MS برآورد شد. نیمه عمر ظاهری حذف تقریباً 30 ساعت است. سیپونیمود عمدتاً به دلیل متابولیسم و ​​دفع صفراوی/مدفوعی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. سیپونیمود بدون تغییر در ادرار تشخیص داده نشد. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیپونیمود (PK) ندارد. گروه های نژادی یا قومی پارامترهای PK تک دوز بین افراد سالم ژاپنی و قفقازی تفاوتی نداشت، که نشان دهنده عدم وجود حساسیت قومی در PK سیپونیمود است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. میانگین نیمه عمر سیپونیمود و C max (کل و غیر محدود) بین افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و افراد سالم قابل مقایسه بود. AUCهای غیرمحدود در مقایسه با افراد سالم فقط اندکی افزایش یافت (33%) و انتظار نمی رود که از نظر بالینی قابل توجه باشد. اثرات مرحله نهایی بیماری کلیوی یا همودیالیز بر روی PK سیپونیمود مطالعه نشده است. به دلیل اتصال بالای سیپونیمود به پروتئین پلاسما (بیش از 99.9%)، انتظار نمی رود که همودیالیز غلظت سیپونیمود کل و غیر متصل را تغییر دهد و بر اساس این ملاحظات، هیچ تنظیم دوز پیش بینی نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز سیپونیمود نیست. پارامترهای AUC سیپونیمود بدون پیوند در افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 15% و 50% بیشتر در مقایسه با افراد سالم برای 0.25 میلی گرم دوز واحد مورد مطالعه است. انتظار نمی رود افزایش AUC سیپونیمود متصل نشده در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید از نظر بالینی قابل توجه باشد. میانگین نیمه عمر سیپونیمود در نارسایی کبدی بدون تغییر بود. مطالعات تداخل دارویی Siponimod (و متابولیت‌های M3، M17) به‌عنوان عامل ایجادکننده تداخل بررسی‌های آزمایشگاهی نشان داد که سیپونیمود و متابولیت‌های سیستمیک اصلی آن M3 و M17 هیچ پتانسیل تداخل دارویی-دارویی مرتبط بالینی را در دوز درمانی 2 میلی‌گرم یک‌بار در روز برای همه آنزیم‌های مورد بررسی و CYP نشان نمی‌دهند. مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل سیپونیمود به عنوان یک هدف تعامل CYP2C9 چند شکلی است و ژنوتیپ های CYP2C9 بر متابولیسم سیپونیمود تأثیر می گذارند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. حذف باقیمانده سیپونیمود به سیتوکروم های مختلف دیگر نسبت داده می شود که هر کدام مسئول بخش کوچکی از حذف هستند. مدل‌سازی PK مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که اثرات بازدارندگی و القایی CYP2C9، CYP3A4، یا مهارکننده‌های دوگانه CYP2C9/CYP3A4 در مواجهه سیستمیک سیپونیمود به ژنوتیپ CYP2C9 بستگی دارد. مصرف همزمان سیپونیمود با مهارکننده های قوی CYP3A4 مصرف همزمان کلاریترومایسین (مهارکننده قوی CYP3A4) 500 میلی گرم روزانه در حالت ثابت و یک دوز واحد سیپونیمود 0.25 میلی گرم در CYP2C9*1/*3 باعث افزایش 0-9 برابری CYP3A در افراد سالم شد. از نظر بالینی مرتبط نیست تجویز همزمان سیپونیمود با دو مهارکننده CYP2C9 و CYP3A4 متوسط. مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده دوگانه CYP2C9/CYP3A4 متوسط) 200 میلی گرم در روز در حالت ثابت و یک دوز واحد سیپونیمود 4 میلی گرم 9*9*1*2C در افراد سالم افزایش می یابد. در AUC سیپونیمود و میانگین نیمه عمر پایانی سیپونیمود 50 درصد افزایش یافت. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان فلوکونازول در تمام ژنوتیپ‌های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) باعث افزایش AUC tau سیپونیمود، ss تا تقریباً 2.2 برابر و Cmax، ss تا 1.9 برابر در مقایسه با افراد مبتلا به CYP2C9*1. تعاملات (7.5)]. مصرف همزمان سیپونیمود با دو القاء کننده CYP2C9 متوسط و قوی CYP3A4 مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده CYP2C9 دوگانه CYP2C9/CYP3A4 قوی) 600 میلی گرم روزانه و سیپونیمود 2 میلی گرم روزانه در CY2C9*1/*1 در افراد CY2C9 تا 1/*1، افراد مبتلا به تاپیک کاهش یافت. به ترتیب 57 و 45 درصد. پیش‌بینی می‌شود که تجویز همزمان ریفامپین در تمام ژنوتیپ‌های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) AUC tau,ss سیپونیمود را تا 70 درصد در مقایسه با افراد دارای ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 بدون داروی هم‌زمان کاهش دهد (Drugs 7). تجویز همزمان سیپونیمود با القاء کننده های CYP3A4 متوسط پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A4 متوسط) و سیپونیمود در تمام ژنوتیپ های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) باعث کاهش تقریباً AUC1*35% AUC و CYP35% برای سیپونیمود شود. 20% برای CYP2C9*2/*3، در مقایسه با افراد دارای ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 بدون داروهای همزمان [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7.6)]. داروهای ضد بارداری خوراکی اثرات تجویز همزمان یک ضد بارداری خوراکی (OC) حاوی 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 150 میکروگرم لوونورژسترل و سیپونیمود 2 میلی گرم و 4 میلی گرم (دوبرابر دوز توصیه شده) یک بار در روز در 24 زن سالم (18*20 سال سن تا 19 درجه سانتیگراد) بررسی شد. ژنوتیپ). هیچ اثر مرتبط بالینی روی PK یا PD OC وجود نداشت. هیچ مطالعه تعاملی با OCs حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر سیپونیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود.

12.5 فارماکوژنومیک ژنوتیپ CYP2C9 تأثیر قابل توجهی بر متابولیسم سیپونیمود دارد. پس از یک دوز 0.25 میلی‌گرم سیپونیمود، آخرین AUC inf و AUC در افراد دارای ژنوتیپ‌های CYP2C9*2/*3 و CYP2C9*3/*3 به ترتیب تقریباً 2 و 4 برابر بیشتر بود، در حالی که تنها یک افزایش جزئی در Cmax به ترتیب 21% و 6 در مقایسه با متابولیزهای نرمال مشاهده شد. (CYP2C9*1/*1). میانگین نیمه عمر در حامل های CYP2C9*2/*3 و CYP2C9*3/*3 طولانی می شود (به ترتیب 51 ساعت و 126 ساعت). کلیرانس ظاهری سیستمیک (CL/F) در حدود 3.11 L/h در متابولایزر طبیعی CYP2C9 (CYP2C9*1/*1 و CYP2C9*1/*2) بیماران ام اس پس از تجویزهای خوراکی متعدد سیپونیمود برآورد شد. Cl/F در افراد دارای ژنوتیپ های CYP2C9*2/*2، CYP2C9*1/*3، CYP2C9*2/*3 و CYP2C9*3/*3 به ترتیب 2.5، 1.9، 1.6 و 0.9 لیتر در ساعت است. افزایش حاصل در AUC سیپونیمود تقریباً 25٪، 61٪، 91٪ و 285٪ بیشتر در افراد CYP2C9*2/*2، CYP2C9*1/*3، CYP2C9*2/*3، و CYP2C9*3/*3 در مقایسه با افراد مورد تجویز، CYP2C9*2/*2، و CYP2C9*2/*1 بیشتر بود. (2.1، 2.3) و موارد منع مصرف (4)]. از آنجایی که کلیرانس ظاهری تخمین زده شده برای افراد CYP2C9*1/*2 با افراد CYP2C9*1/*1 قابل مقایسه است، مواجهه با سیپونیمود مشابه برای هر دو ژنوتیپ انتظار می رود. انواع دیگری غیر از *2 و *3 همچنین ممکن است منجر به کاهش یا از دست دادن عملکرد CYP2C9 شود (به عنوان مثال، *5، *6، *8، *11) و ممکن است اثرات خاص بستر داشته باشد. فراوانی انواع خاص CYP2C9 بر اساس اصل و نسب متفاوت است. گونه های *2 و *3 در بیماران با اصل و نسب اروپایی یا آسیایی شایع تر است، در حالی که *5، *6، *8، و *11 در افراد با اصل و نسب آفریقایی شایع تر است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

غلظت سیپونیمود پس از دوزهای متعدد یک بار در روز از سیپونیمود 0.3 تا 20 میلی گرم به صورت آشکاری متناسب با دوز افزایش می یابد. غلظت پلاسمایی حالت پایدار پس از تقریباً 6 روز مصرف یک بار در روز به دست می آید و سطح حالت پایدار تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از دوز اولیه است. برای رسیدن به دوز درمانی بالینی 2 میلی‌گرم سیپونیمود پس از 6 روز از یک رژیم افزایش تیتراسیون استفاده می‌شود و برای رسیدن به غلظت پلاسمایی حالت پایدار به 4 روز دوز اضافی نیاز است. جذب زمان (Tmax) برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) پس از تجویز خوراکی فرم‌های دوز خوراکی آزادسازی فوری سیپونیمود حدود 4 ساعت (محدوده 3 تا 8 ساعت) بود. جذب سیپونیمود گسترده است (بیشتر یا مساوی 70 درصد بر اساس میزان رادیواکتیویته دفع شده در ادرار و مقدار متابولیت های موجود در مدفوع که تا بی نهایت برون یابی شده است). فراهمی زیستی مطلق خوراکی سیپونیمود تقریباً 84 درصد است. پس از تجویز سیپونیمود 2 میلی گرم یک بار در روز طی 10 روز، میانگین C max 30.4 نانوگرم در میلی لیتر و میانگین سطح زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما فاصله دوز بیش از حد (AUC tau) 558 h*ng/ml در روز 10 مشاهده شد. حالت پایدار پس از تقریباً 6 روز یک بار مصرف به دست آمد. اثر غذا مصرف غذا منجر به تأخیر در جذب شد (میانگین T max تقریباً 2 تا 3 ساعت افزایش یافت). مصرف غذا هیچ تاثیری بر مواجهه سیستمیک با سیپونیمود (Cmax و AUC) نداشت. بنابراین، MAYZENT ممکن است بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود. توزیع Siponimod با متوسط ​​حجم توزیع 124 لیتر در بافت های بدن توزیع می شود. کسری سیپونیمود که در پلاسما یافت می شود در انسان 68 درصد است. مطالعات حیوانی نشان می دهد که سیپونیمود به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند. اتصال پروتئین سیپونیمود در افراد سالم و در بیماران نارسایی کبدی و کلیوی بیش از 99.9 درصد است. متابولیسم حذف سیپونیمود به طور گسترده متابولیزه می شود، عمدتاً از طریق CYP2C9 که 80 درصد از متابولیسم را در افرادی که متابولیسم طبیعی هستند (یعنی آنهایی که ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 دارند) تشکیل می دهد. حذف باقیمانده سیپونیمود به سیتوکروم های مختلف دیگر، از جمله CYP3A4 (6٪) نسبت داده می شود که در تمام ژنوتیپ های CYP2C9 جزئی در نظر گرفته می شود. انتظار نمی رود که فعالیت دارویی متابولیت های اصلی M3 و M17 به تأثیر بالینی و ایمنی سیپونیمود در انسان کمک کند. دفع کلیرانس سیستمیک ظاهری (CL/F) 3.11 L/h در بیماران MS برآورد شد. نیمه عمر ظاهری حذف تقریباً 30 ساعت است. سیپونیمود عمدتاً به دلیل متابولیسم و ​​دفع صفراوی/مدفوعی از گردش خون سیستمیک حذف می شود. سیپونیمود بدون تغییر در ادرار تشخیص داده نشد. جمعیت های خاص بیماران مرد و زن جنسیت هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیپونیمود (PK) ندارد. گروه های نژادی یا قومی پارامترهای PK تک دوز بین افراد سالم ژاپنی و قفقازی تفاوتی نداشت، که نشان دهنده عدم وجود حساسیت قومی در PK سیپونیمود است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه نیازی به تنظیم دوز نیست. میانگین نیمه عمر سیپونیمود و C max (کل و غیر محدود) بین افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و افراد سالم قابل مقایسه بود. AUCهای غیرمحدود در مقایسه با افراد سالم فقط اندکی افزایش یافت (33%) و انتظار نمی رود که از نظر بالینی قابل توجه باشد. اثرات مرحله نهایی بیماری کلیوی یا همودیالیز بر روی PK سیپونیمود مطالعه نشده است. به دلیل اتصال بالای سیپونیمود به پروتئین پلاسما (بیش از 99.9%)، انتظار نمی رود که همودیالیز غلظت سیپونیمود کل و غیر متصل را تغییر دهد و بر اساس این ملاحظات، هیچ تنظیم دوز پیش بینی نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز سیپونیمود نیست. پارامترهای AUC سیپونیمود بدون پیوند در افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 15% و 50% بیشتر در مقایسه با افراد سالم برای 0.25 میلی گرم دوز واحد مورد مطالعه است. انتظار نمی رود افزایش AUC سیپونیمود متصل نشده در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید از نظر بالینی قابل توجه باشد. میانگین نیمه عمر سیپونیمود در نارسایی کبدی بدون تغییر بود. مطالعات تداخل دارویی Siponimod (و متابولیت‌های M3، M17) به‌عنوان عامل ایجادکننده تداخل بررسی‌های آزمایشگاهی نشان داد که سیپونیمود و متابولیت‌های سیستمیک اصلی آن M3 و M17 هیچ پتانسیل تداخل دارویی-دارویی مرتبط بالینی را در دوز درمانی 2 میلی‌گرم یک‌بار در روز برای همه آنزیم‌های مورد بررسی و CYP نشان نمی‌دهند. مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل سیپونیمود به عنوان یک هدف تعامل CYP2C9 چند شکلی است و ژنوتیپ های CYP2C9 بر متابولیسم سیپونیمود تأثیر می گذارند [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. حذف باقیمانده سیپونیمود به سیتوکروم های مختلف دیگر نسبت داده می شود که هر کدام مسئول بخش کوچکی از حذف هستند. مدل‌سازی PK مبتنی بر فیزیولوژیک نشان می‌دهد که اثرات بازدارندگی و القایی CYP2C9، CYP3A4، یا مهارکننده‌های دوگانه CYP2C9/CYP3A4 در مواجهه سیستمیک سیپونیمود به ژنوتیپ CYP2C9 بستگی دارد. مصرف همزمان سیپونیمود با مهارکننده های قوی CYP3A4 مصرف همزمان کلاریترومایسین (مهارکننده قوی CYP3A4) 500 میلی گرم روزانه در حالت ثابت و یک دوز واحد سیپونیمود 0.25 میلی گرم در CYP2C9*1/*3 باعث افزایش 0-9 برابری CYP3A در افراد سالم شد. از نظر بالینی مرتبط نیست تجویز همزمان سیپونیمود با دو مهارکننده CYP2C9 و CYP3A4 متوسط. مصرف همزمان فلوکونازول (مهارکننده دوگانه CYP2C9/CYP3A4 متوسط) 200 میلی گرم در روز در حالت ثابت و یک دوز واحد سیپونیمود 4 میلی گرم 9*9*1*2C در افراد سالم افزایش می یابد. در AUC سیپونیمود و میانگین نیمه عمر پایانی سیپونیمود 50 درصد افزایش یافت. پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان فلوکونازول در تمام ژنوتیپ‌های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) باعث افزایش AUC tau سیپونیمود، ss تا تقریباً 2.2 برابر و Cmax، ss تا 1.9 برابر در مقایسه با افراد مبتلا به CYP2C9*1. تعاملات (7.5)]. مصرف همزمان سیپونیمود با دو القاء کننده CYP2C9 متوسط و قوی CYP3A4 مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده CYP2C9 دوگانه CYP2C9/CYP3A4 قوی) 600 میلی گرم روزانه و سیپونیمود 2 میلی گرم روزانه در CY2C9*1/*1 در افراد CY2C9 تا 1/*1، افراد مبتلا به تاپیک کاهش یافت. به ترتیب 57 و 45 درصد. پیش‌بینی می‌شود که تجویز همزمان ریفامپین در تمام ژنوتیپ‌های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) AUC tau,ss سیپونیمود را تا 70 درصد در مقایسه با افراد دارای ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 بدون داروی هم‌زمان کاهش دهد (Drugs 7). تجویز همزمان سیپونیمود با القاء کننده های CYP3A4 متوسط پیش بینی می شود که مصرف همزمان افاویرنز (القاء کننده CYP3A4 متوسط) و سیپونیمود در تمام ژنوتیپ های CYP2C9 (به استثنای CYP2C9*3/*3) باعث کاهش تقریباً AUC1*35% AUC و CYP35% برای سیپونیمود شود. 20% برای CYP2C9*2/*3، در مقایسه با افراد دارای ژنوتیپ CYP2C9*1/*1 بدون داروهای همزمان [به دارو مراجعه کنید تعاملات (7.6)]. داروهای ضد بارداری خوراکی اثرات تجویز همزمان یک ضد بارداری خوراکی (OC) حاوی 30 میکروگرم اتینیل استرادیول و 150 میکروگرم لوونورژسترل و سیپونیمود 2 میلی گرم و 4 میلی گرم (دوبرابر دوز توصیه شده) یک بار در روز در 24 زن سالم (18*20 سال سن تا 19 درجه سانتیگراد) بررسی شد. ژنوتیپ). هیچ اثر مرتبط بالینی روی PK یا PD OC وجود نداشت. هیچ مطالعه تعاملی با OCs حاوی سایر پروژسترون ها انجام نشده است. با این حال، اثر سیپونیمود بر قرار گرفتن در معرض آنها انتظار نمی رود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. نحوه تجویز به بیماران بگویید که بدون مشورت با پزشک تجویز کننده، مصرف MAYZENT را قطع نکنند. به بیماران توصیه کنید که اگر تصادفاً بیش از مقدار تجویز شده MAYZENT مصرف کردند، با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران آموزش دهید که قرص ها را به طور کامل تجویز کنند. قرص MAYZENT را شکافته، له نکنید یا نجوید. خطر عفونت به بیماران اطلاع دهید که در هنگام مصرف MAYZENT ممکن است خطر عفونت‌ها را افزایش دهند که برخی از آنها می‌تواند تهدید کننده زندگی باشد و در صورت بروز علائم عفونت باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که از مصرف برخی از واکسن های حاوی ویروس زنده (واکسن های تضعیف شده زنده) در طول درمان با MAYZENT اجتناب شود و MAYZENT باید یک هفته قبل و تا 4 هفته پس از واکسیناسیون برنامه ریزی شده متوقف شود. توصیه می شود که بیماران درمان با MAYZENT را حداقل یک ماه پس از واکسیناسیون VZV به تعویق بیندازند. به بیماران اطلاع دهید که مصرف قبلی یا همزمان داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می کنند، ممکن است خطر عفونت را افزایش دهد. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده به بیماران اطلاع دهید که مواردی از لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) در بیمارانی که MAYZENT دریافت کرده اند رخ داده است. به بیمار اطلاع دهید که PML با پیشرفت کسری مشخص می شود و معمولاً طی هفته ها یا ماه ها منجر به مرگ یا ناتوانی شدید می شود. به بیمار در مورد اهمیت تماس با پزشک خود در صورت بروز علائمی که نشان دهنده PML هستند، آموزش دهید. به بیمار اطلاع دهید که علائم معمول مرتبط با PML متنوع است، طی روزها تا هفته ها پیشرفت می کند و شامل ضعف پیشرونده در یک طرف بدن یا دست و پا چلفتی، اختلال بینایی، و تغییر در تفکر، حافظه و جهت گیری است که منجر به سردرگمی و تغییرات شخصیتی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ادم ماکولا به بیماران توصیه کنید که MAYZENT ممکن است باعث ایجاد ادم ماکولا شود و باید در نزدیکی شروع درمان با MAYZENT یک معاینه چشم انجام دهند، در حین دریافت درمان، چشمان خود را به طور دوره ای توسط یک متخصص چشم کنترل کنند و در صورت مشاهده هرگونه تغییر در بینایی خود در حین مصرف MAYZENT، با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. به بیماران مبتلا به دیابت یا سابقه یووئیت اطلاع دهید که خطر ادم ماکولا در آنها افزایش یافته است. اثرات قلبی به بیماران توصیه کنید که شروع درمان با MAYZENT منجر به کاهش موقت ضربان قلب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که برای کاهش این اثر، تیتراژ دوز مورد نیاز است. به بیماران توصیه کنید که اگر یک دوز برای بیش از 24 ساعت در طول تیتراسیون فراموش شود یا اگر 4 دوز نگهدارنده روزانه متوالی فراموش شود، تیتراژ دوز لازم است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید. به بیماران خاصی با برخی بیماری های قلبی از قبل موجود اطلاع دهید که باید حداقل 6 ساعت پس از اولین دوز و پس از شروع مجدد در صورت قطع یا قطع درمان برای دوره های معین، در مطب پزشک یا سایر مراکز تحت نظر قرار گیرند. اثرات تنفسی به بیماران توصیه کنید که در صورت شروع جدید یا بدتر شدن تنگی نفس با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. آسیب کبدی به بیماران اطلاع دهید که MAYZENT ممکن است آنزیم های کبدی را افزایش دهد. به بیماران توصیه کنید که اگر در طول درمان دچار تهوع، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره شدند، باید با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. بدخیمی های پوستی به بیماران اطلاع دهید که خطر BCC و SCC با استفاده از MAYZENT افزایش می یابد و مواردی از ملانوم گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که هر گونه ضایعات پوستی مشکوک باید به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرد. به بیماران توصیه کنید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش را محدود کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید که MAYZENT ممکن است باعث واکنش‌های حساسیت مفرط از جمله آنژیوادم، بثورات پوستی و کهیر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت داشتن علائم مرتبط با حساسیت مفرط با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. بارداری و خطر جنین به بیماران اطلاع دهید که بر اساس مطالعات حیوانی، MAYZENT ممکن است باعث آسیب به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. با زنان در سنین باروری بحث کنید که آیا باردار هستند، ممکن است باردار باشند یا در تلاش برای باردار شدن هستند. در طول درمان با MAYZENT و به مدت 10 روز پس از قطع MAYZENT، به زنان بالقوه باروری در مورد نیاز به پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. به بیمار زن توصیه کنید اگر باردار است یا قصد بارداری دارد فوراً به پزشک خود اطلاع دهد. به بیماران توصیه کنید که یک مطالعه ایمنی بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنان در معرض MAYZENT در طول بارداری یا ظرف 10 روز قبل از آخرین قاعدگی (LMP) بررسی می کند. با ارسال ایمیل به usdrugsafety.operations@novartis.com، تماس با شماره 1-888-669-6682 یا بازدید از وب سایت در https://www.novartis.com/report [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و استفاده در جمعیت های خاص، .8.3 مراجعه کنید]، زنان باردار را تشویق کنید تا بارداری را به Novartis گزارش دهند. سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی به بیماران توصیه کنید هر گونه علائمی که شامل شروع ناگهانی سردرد شدید، تغییر وضعیت ذهنی، اختلالات بینایی یا تشنج باشد، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران اطلاع دهید که تاخیر در درمان می تواند منجر به عواقب عصبی دائمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. افزایش شدید ناتوانی پس از قطع MAYZENT به بیماران اطلاع دهید که افزایش شدید ناتوانی پس از قطع یک تعدیل کننده دیگر گیرنده S1P مانند MAYZENT گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید در صورت تشدید علائم ام اس به دنبال قطع مصرف MAYZENT، با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. اثرات سیستم ایمنی پس از قطع MAYZENT به بیماران توصیه کنید که MAYZENT تا 3 تا 4 هفته پس از آخرین دوز به اثرات خود مانند کاهش اثرات بر تعداد لنفوسیت‌های محیطی ادامه دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. نگهداری و جابجایی به بیماران اطلاع دهید که MAYZENT ممکن است تا 3 ماه در دمای اتاق نگهداری شود. اگر بیماران نیاز به نگهداری MAYZENT برای بیش از 3 ماه داشته باشند، ظروف باید باز نشوند و تا زمان استفاده در یخچال نگهداری شوند [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری مراجعه کنید (16.2)]. توزیع شده توسط: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 MAYZENT یک علامت تجاری ثبت شده Novartis AG است © Novartis T2026-19