سیرولیموس

محلول خوراکی سیرولیموس یک سرکوب کننده ایمنی مهارکننده mTOR است که برای پیشگیری از رد عضو در بیماران بالای 13 سال دریافت کننده پیوند کلیه نشان داده شده است: بیماران در معرض خطر ایمنی کم تا متوسط: ابتدا با سیکلوسپورین (CsA) و کورتیکواستروئیدها استفاده شود. ترک CsA 2 تا 4 ماه پس از پیوند توصیه می شود (1.1). بیماران در معرض خطر ایمنی بالا: همراه با CsA و کورتیکواستروئیدها برای 12 ماه اول پس از پیوند استفاده شود (1.1). ایمنی و اثربخشی ترک CsA در بیماران پرخطر ثابت نشده است (1.1، 1.2، 14.3). محلول خوراکی سیرولیموس یک مهارکننده mTOR است که برای درمان بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز نشان داده شده است (1.3).

1.1 پیشگیری از رد عضو در پیوند کلیه محلول خوراکی سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در بیماران 13 ساله یا بالاتر دریافت کننده پیوند کلیه نشان داده شده است. در بیمارانی که در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمونولوژیک هستند، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس در ابتدا در یک رژیم با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها استفاده شود. سیکلوسپورین باید 2 تا 4 ماه پس از پیوند قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در بیماران در معرض خطر ایمنی بالا (تعریف شده به عنوان دریافت کنندگان سیاه پوست و/یا دریافت کنندگان پیوند کلیه مکرر که پیوند قبلی خود را به دلایل ایمونولوژیک از دست داده اند و/یا بیمارانی با آنتی بادی های واکنش پذیر پانل بالا [PRA; حداکثر سطح PRA > 80٪]، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها برای اولین سال پس از پیوند استفاده شود [به دوز و تجویز (2.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

1.2 محدودیت های استفاده در پیوند کلیه قطع مصرف سیکلوسپورین در بیماران مبتلا به رد حاد درجه 3 Banff یا رد عروقی قبل از ترک سیکلوسپورین، افرادی که وابسته به دیالیز هستند، افرادی که کراتینین سرم > 4.5 میلی گرم در دسی لیتر دارند، بیماران سیاه پوست، بیماران دارای سطوح پیوند چند عضوی بالا، بیمارانی که دارای پانل چند عضوی بالا هستند، مطالعه نشده است. آنتی بادی ها [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در بیماران در معرض خطر ایمنی بالا، ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها بیش از یک سال مطالعه نشده است. بنابراین پس از 12 ماه اول پس از پیوند، هر گونه تنظیم در رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی باید بر اساس وضعیت بالینی بیمار در نظر گرفته شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. در بیماران اطفال، ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران کمتر از 13 سال، یا در کودکان (کمتر از 18 سال) بیماران پیوند کلیه که در معرض خطر ایمنی بالا قرار دارند، ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.5) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی استفاده جدید از محلول خوراکی سیرولیموس بدون سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

1.3 درمان بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز محلول خوراکی سیرولیموس برای درمان بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز (LAM) اندیکاسیون دارد.

1.1 پیشگیری از رد عضو در پیوند کلیه محلول خوراکی سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در بیماران 13 ساله یا بالاتر دریافت کننده پیوند کلیه نشان داده شده است. در بیمارانی که در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمونولوژیک هستند، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس در ابتدا در یک رژیم با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها استفاده شود. سیکلوسپورین باید 2 تا 4 ماه پس از پیوند قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در بیماران در معرض خطر ایمنی بالا (تعریف شده به عنوان دریافت کنندگان سیاه پوست و/یا دریافت کنندگان پیوند کلیه مکرر که پیوند قبلی خود را به دلایل ایمونولوژیک از دست داده اند و/یا بیمارانی با آنتی بادی های واکنش پذیر پانل بالا [PRA; حداکثر سطح PRA > 80٪]، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها برای اولین سال پس از پیوند استفاده شود [به دوز و تجویز (2.3) و مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید.

1.2 محدودیت های استفاده در پیوند کلیه قطع مصرف سیکلوسپورین در بیماران مبتلا به رد حاد درجه 3 Banff یا رد عروقی قبل از ترک سیکلوسپورین، افرادی که وابسته به دیالیز هستند، افرادی که کراتینین سرم > 4.5 میلی گرم در دسی لیتر دارند، بیماران سیاه پوست، بیماران دارای سطوح پیوند چند عضوی بالا، بیمارانی که دارای پانل چند عضوی بالا هستند، مطالعه نشده است. آنتی بادی ها [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در بیماران در معرض خطر ایمنی بالا، ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها بیش از یک سال مطالعه نشده است. بنابراین پس از 12 ماه اول پس از پیوند، هر گونه تنظیم در رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی باید بر اساس وضعیت بالینی بیمار در نظر گرفته شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. در بیماران اطفال، ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران کمتر از 13 سال، یا در کودکان (کمتر از 18 سال) بیماران پیوند کلیه که در معرض خطر ایمنی بالا قرار دارند، ثابت نشده است [به عوارض جانبی (6.5) و مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی استفاده جدید از محلول خوراکی سیرولیموس بدون سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید.

محلول خوراکی سیرولیموس باید به صورت خوراکی یک بار در روز، به طور مداوم با یا بدون غذا تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بیماران پیوند کلیه: یک بار در روز از طریق دهان، به طور مداوم با یا بدون غذا تجویز شود (2). دوز اولیه را در اسرع وقت پس از پیوند و 4 ساعت پس از CsA تجویز کنید (2.1، 7.1). دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس را برای دستیابی به غلظت های پایین سیرولیموس در محدوده هدف (2.5) تنظیم کنید. نارسایی کبدی: دوز نگهدارنده را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش دهید (2.7، 8.6، 12.3). در بیماران پیوند کلیه با خطر ایمنی کم تا متوسط: محلول خوراکی سیرولیموس و درمان ترکیبی CsA: یک دوز بارگیری 6 میلی گرم در روز 1، به دنبال آن دوزهای نگهدارنده روزانه 2 میلی گرم (2.2). محلول خوراکی سیرولیموس پس از خروج CsA: 2 تا 4 ماه پس از پیوند، CsA را طی 4 تا 8 هفته قطع کنید (2.2). در بیماران پیوند کلیه در معرض خطر ایمنی بالا: محلول خوراکی سیرولیموس و درمان ترکیبی CsA (برای 12 ماه اول پس از پیوند): یک دوز بارگیری تا 15 میلی گرم در روز 1، به دنبال آن دوزهای نگهدارنده روزانه 5 میلی گرم (2.3). بیماران لنفانژیولیومیوماتوز: یک بار در روز از طریق دهان، به طور مداوم با یا بدون غذا تجویز شود (2). دوز اولیه محلول خوراکی سیرولیموس توصیه شده 2 میلی گرم در روز است (2.4). دوز محلول خوراکی سیرولیموس را برای دستیابی به غلظت های پایین سیرولیموس بین 5 تا 15 نانوگرم در میلی لیتر تنظیم کنید (2.4). نارسایی کبدی: دوز نگهدارنده را در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش دهید (2.7، 8.6، 12.3). نظارت بر داروی درمانی برای همه بیماران توصیه می شود (2.5، 5.17).

2.1 دستورالعمل دوز عمومی برای بیماران پیوند کلیه دوز اولیه محلول خوراکی سیرولیموس باید در اسرع وقت پس از پیوند تجویز شود. توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز محلول خوراکی سیکلوسپورین (MODIFIED) و/یا کپسول سیکلوسپورین (MODIFIED) مصرف شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تنظیم مکرر دوز محلول خوراکی سیرولیموس بر اساس غلظت سیرولیموس در حالت غیر ثابت می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا کم دوز شود زیرا سیرولیموس نیمه عمر طولانی دارد. پس از تنظیم دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس، بیماران باید دوز نگهدارنده جدید را حداقل 7 تا 14 روز قبل از تنظیم بیشتر دوز با نظارت بر غلظت ادامه دهند. در اکثر بیماران، تنظیم دوز می تواند بر اساس نسبت ساده باشد: دوز محلول خوراکی سیرولیموس جدید = دوز فعلی x (غلظت هدف/غلظت فعلی). دوز بارگیری باید علاوه بر دوز نگهدارنده جدید در نظر گرفته شود، زمانی که نیاز به افزایش غلظت های پایینی سیرولیموس است: دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس = 3 x (دوز نگهدارنده جدید - دوز نگهداری فعلی). حداکثر دوز محلول خوراکی سیرولیموس که در هر روز تجویز می شود نباید از 40 میلی گرم تجاوز کند. اگر دوز تخمینی روزانه بیش از 40 میلی گرم به دلیل افزودن دوز بارگیری باشد، دوز بارگیری باید طی 2 روز تجویز شود. غلظت پایین سیرولیموس باید حداقل 3 تا 4 روز پس از دوز بارگیری کنترل شود. نشان داده شده است که دو میلی گرم (2 میلی گرم) محلول خوراکی سیرولیموس از نظر بالینی معادل قرص 2 میلی گرمی سیرولیموس است. از این رو، در این دوز این دو فرمول قابل تعویض هستند. با این حال، مشخص نیست که آیا دوزهای بالاتر از محلول خوراکی سیرولیموس از نظر بالینی معادل دوزهای بالاتر قرص سیرولیموس بر اساس میلی گرم به میلی گرم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 بیماران پیوند کلیه در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمونولوژیک محلول خوراکی سیرولیموس و درمان ترکیبی سیکلوسپورین برای بیماران پیوند کلیوی de novo، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس در ابتدا در یک رژیم با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها استفاده شود. دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس معادل 3 برابر دوز نگهدارنده باید داده شود، یعنی. دوز نگهدارنده روزانه 2 میلی گرم باید قبل از دوز بارگیری 6 میلی گرم باشد. نظارت بر داروی درمانی باید برای حفظ غلظت داروی سیرولیموس در محدوده هدف مورد استفاده قرار گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. محلول خوراکی سیرولیموس پس از قطع مصرف سیکلوسپورین در 2 تا 4 ماه پس از پیوند، سیکلوسپورین باید به تدریج طی 4 تا 8 هفته قطع شود و دوز محلول خوراکی سیرولیموس باید تنظیم شود تا غلظت‌های پایینی سیرولیموس در خون کامل در محدوده هدف به دست آید. از آنجایی که سیکلوسپورین متابولیسم و ​​انتقال سیرولیموس را مهار می کند، غلظت سیرولیموس ممکن است با قطع مصرف سیکلوسپورین کاهش یابد، مگر اینکه دوز محلول خوراکی سیرولیموس افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 بیماران پیوند کلیه در معرض خطر ایمنی بالا در بیماران با خطر ایمنی بالا، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها برای 12 ماه اول پس از پیوند استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی این ترکیب در بیماران با خطر ایمنی بالا بیش از 12 ماه اول مطالعه نشده است. بنابراین، پس از 12 ماه اول پس از پیوند، هر گونه تغییر در رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی باید بر اساس وضعیت بالینی بیمار در نظر گرفته شود. برای بیمارانی که محلول خوراکی سیرولیموس با سیکلوسپورین دریافت می کنند، درمان با محلول خوراکی سیرولیموس باید با دوز بارگیری تا 15 میلی گرم در روز اول پس از پیوند آغاز شود. با شروع روز 2، دوز نگهدارنده اولیه 5 میلی گرم در روز باید داده شود. سطح پایینی باید بین روزهای 5 و 7 به دست آید، و دوز روزانه محلول خوراکی سیرولیموس باید پس از آن تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دوز شروع سیکلوسپورین باید حداکثر تا 7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دوزهای منقسم باشد و دوز متعاقباً باید برای دستیابی به غلظت های پایین در خون کامل تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. پردنیزون باید حداقل 5 میلی گرم در روز تجویز شود. ممکن است از درمان القای آنتی بادی استفاده شود.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز برای بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز، دوز اولیه محلول خوراکی سیرولیموس باید 2 میلی گرم در روز باشد. غلظت‌های اولیه سیرولیموس در خون کامل باید در 10 تا 20 روز اندازه‌گیری شود، با تنظیم دوز برای حفظ غلظت‌های بین 5 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 15 نانوگرم در میلی‌لیتر [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. در اکثر بیماران، تنظیم دوز می تواند بر اساس نسبت ساده باشد: دوز محلول خوراکی سیرولیموس جدید = دوز فعلی x (غلظت هدف/غلظت فعلی). تنظیم مکرر دوز محلول خوراکی سیرولیموس بر اساس غلظت های سیرولیموس در حالت غیر ثابت می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا کمتر از دوز شود زیرا سیرولیموس نیمه عمر طولانی دارد. پس از تنظیم دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس، بیماران باید دوز نگهدارنده جدید را حداقل 7 تا 14 روز قبل از تنظیم بیشتر دوز با نظارت بر غلظت ادامه دهند. پس از دستیابی به دوز پایدار، نظارت بر داروی درمانی باید حداقل هر سه ماه یکبار انجام شود.

2.5 نظارت بر داروی درمانی نظارت بر غلظت‌های پایین سیرولیموس برای همه بیماران توصیه می‌شود، به‌ویژه در بیمارانی که احتمالاً متابولیسم دارو را تغییر داده‌اند، در بیماران بالای 13 سال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، زمانی که تغییری در محلول خوراکی سیرولیموس در حین مصرف همزمان با محلول خوراکی سیرولیموس و شکل‌های دوز C3A قوی ایجاد شود. مهارکننده ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20، 5.21) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نظارت بر داروی درمانی نباید تنها مبنای تنظیم درمان با محلول خوراکی سیرولیموس باشد. توجه دقیق باید به علائم/علائم بالینی، یافته های بیوپسی بافت و پارامترهای آزمایشگاهی صورت گیرد. هنگام استفاده همراه با سیکلوسپورین، غلظت‌های پایین سیرولیموس باید در محدوده هدف حفظ شود [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پس از قطع مصرف سیکلوسپورین در بیماران پیوندی که در معرض خطر ایمنی کم تا متوسط ​​قرار دارند، غلظت پایین سیرولیموس باید 16 نانوگرم در میلی لیتر تا 24 نانوگرم در میلی لیتر برای سال اول پس از پیوند باشد. پس از آن، غلظت سیرولیموس هدف باید 12 نانوگرم در میلی لیتر تا 20 نانوگرم در میلی لیتر باشد. محدوده غلظت 24 ساعته توصیه شده فوق برای سیرولیموس بر اساس روش های کروماتوگرافی است. در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت سیرولیموس در خون کامل با هر دو روش کروماتوگرافی و ایمونواسی اندازه گیری می شود. از آنجایی که غلظت سیرولیموس اندازه گیری شده در خون کامل به نوع سنجش مورد استفاده بستگی دارد، غلظت های به دست آمده با این روش های مختلف قابل تعویض نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیمات محدوده مورد نظر باید بر اساس سنجش مورد استفاده برای تعیین غلظت پایین سیرولیموس انجام شود. از آنجایی که نتایج به سنجش و آزمایشگاه وابسته هستند، و نتایج ممکن است در طول زمان تغییر کند، تنظیمات محدوده درمانی مورد نظر باید با دانش دقیق از روش مورد استفاده در محل خاص انجام شود. بنابراین، ارتباط با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، باید حفظ شود. بحثی در مورد روش‌های سنجش مختلف در Clinical Therapeutics، جلد 22، مکمل B، آوریل 2000 آمده است [به منابع (15) مراجعه کنید].

2.6 بیماران با وزن بدن کم دوز اولیه در بیماران بالای 13 سال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم باید بر اساس سطح بدن به 1 میلی گرم در متر مربع در روز تنظیم شود. دوز بارگیری باید mg/m2 3 باشد.

2.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه می شود که دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی تقریباً یک سوم و در بیماران با نارسایی شدید کبدی به نصف کاهش یابد. نیازی به تغییر دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.8 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.9 دستورالعمل رقیق سازی و تجویز محلول خوراکی سیرولیموس برای خارج کردن مقدار تجویز شده محلول خوراکی سیرولیموس از بطری باید از سرنگ دوز خوراکی کهربایی استفاده کرد. مقدار صحیح محلول خوراکی سیرولیموس را از سرنگ فقط در یک ظرف شیشه ای یا پلاستیکی که حداقل دو (2) اونس (1/4 فنجان، 60 میلی لیتر) آب یا آب پرتقال در آن قرار دارد، خالی کنید. هیچ مایع دیگری، از جمله آب گریپ فروت، نباید برای رقیق سازی استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به شدت هم بزنید و بلافاصله بنوشید. ظرف را با حجم اضافی [حداقل چهار (4) اونس (1/2 فنجان، 120 میلی لیتر)] آب یا آب پرتقال دوباره پر کنید، به شدت هم بزنید و بلافاصله بنوشید. محلول خوراکی سیرولیموس حاوی پلی سوربات 80 است که به افزایش سرعت استخراج دی-(2-اتیل هگزیل) فتالات (DEHP) از پلی وینیل کلرید (PVC) معروف است. این باید در هنگام تهیه و تجویز محلول خوراکی سیرولیموس در نظر گرفته شود. مهم است که این توصیه ها به دقت دنبال شود.

2.1 دستورالعمل دوز عمومی برای بیماران پیوند کلیه دوز اولیه محلول خوراکی سیرولیموس باید در اسرع وقت پس از پیوند تجویز شود. توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز محلول خوراکی سیکلوسپورین (MODIFIED) و/یا کپسول سیکلوسپورین (MODIFIED) مصرف شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تنظیم مکرر دوز محلول خوراکی سیرولیموس بر اساس غلظت سیرولیموس در حالت غیر ثابت می تواند منجر به مصرف بیش از حد یا کم دوز شود زیرا سیرولیموس نیمه عمر طولانی دارد. پس از تنظیم دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس، بیماران باید دوز نگهدارنده جدید را حداقل 7 تا 14 روز قبل از تنظیم بیشتر دوز با نظارت بر غلظت ادامه دهند. در اکثر بیماران، تنظیم دوز می تواند بر اساس نسبت ساده باشد: دوز محلول خوراکی سیرولیموس جدید = دوز فعلی x (غلظت هدف/غلظت فعلی). دوز بارگیری باید علاوه بر دوز نگهدارنده جدید در نظر گرفته شود، زمانی که نیاز به افزایش غلظت های پایینی سیرولیموس است: دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس = 3 x (دوز نگهدارنده جدید - دوز نگهداری فعلی). حداکثر دوز محلول خوراکی سیرولیموس که در هر روز تجویز می شود نباید از 40 میلی گرم تجاوز کند. اگر دوز تخمینی روزانه بیش از 40 میلی گرم به دلیل افزودن دوز بارگیری باشد، دوز بارگیری باید طی 2 روز تجویز شود. غلظت پایین سیرولیموس باید حداقل 3 تا 4 روز پس از دوز بارگیری کنترل شود. نشان داده شده است که دو میلی گرم (2 میلی گرم) محلول خوراکی سیرولیموس از نظر بالینی معادل قرص 2 میلی گرمی سیرولیموس است. از این رو، در این دوز این دو فرمول قابل تعویض هستند. با این حال، مشخص نیست که آیا دوزهای بالاتر از محلول خوراکی سیرولیموس از نظر بالینی معادل دوزهای بالاتر قرص سیرولیموس بر اساس میلی گرم به میلی گرم است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 بیماران پیوند کلیه در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمونولوژیک محلول خوراکی سیرولیموس و درمان ترکیبی سیکلوسپورین برای بیماران پیوند کلیوی de novo، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس در ابتدا در یک رژیم با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها استفاده شود. دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس معادل 3 برابر دوز نگهدارنده باید داده شود، یعنی. دوز نگهدارنده روزانه 2 میلی گرم باید قبل از دوز بارگیری 6 میلی گرم باشد. نظارت بر داروی درمانی باید برای حفظ غلظت داروی سیرولیموس در محدوده هدف مورد استفاده قرار گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. محلول خوراکی سیرولیموس پس از قطع مصرف سیکلوسپورین در 2 تا 4 ماه پس از پیوند، سیکلوسپورین باید به تدریج طی 4 تا 8 هفته قطع شود و دوز محلول خوراکی سیرولیموس باید تنظیم شود تا غلظت‌های پایینی سیرولیموس در خون کامل در محدوده هدف به دست آید. از آنجایی که سیکلوسپورین متابولیسم و ​​انتقال سیرولیموس را مهار می کند، غلظت سیرولیموس ممکن است با قطع مصرف سیکلوسپورین کاهش یابد، مگر اینکه دوز محلول خوراکی سیرولیموس افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 بیماران پیوند کلیه در معرض خطر ایمنی بالا در بیماران با خطر ایمنی بالا، توصیه می شود که محلول خوراکی سیرولیموس همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها برای 12 ماه اول پس از پیوند استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی این ترکیب در بیماران با خطر ایمنی بالا بیش از 12 ماه اول مطالعه نشده است. بنابراین، پس از 12 ماه اول پس از پیوند، هر گونه تغییر در رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی باید بر اساس وضعیت بالینی بیمار در نظر گرفته شود. برای بیمارانی که محلول خوراکی سیرولیموس با سیکلوسپورین دریافت می کنند، درمان با محلول خوراکی سیرولیموس باید با دوز بارگیری تا 15 میلی گرم در روز اول پس از پیوند آغاز شود. با شروع روز 2، دوز نگهدارنده اولیه 5 میلی گرم در روز باید داده شود. سطح پایینی باید بین روزهای 5 و 7 به دست آید، و دوز روزانه محلول خوراکی سیرولیموس باید پس از آن تنظیم شود [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. دوز شروع سیکلوسپورین باید حداکثر تا 7 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دوزهای منقسم باشد و دوز متعاقباً باید برای دستیابی به غلظت های پایین در خون کامل تنظیم شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. پردنیزون باید حداقل 5 میلی گرم در روز تجویز شود. ممکن است از درمان القای آنتی بادی استفاده شود.

2.5 نظارت بر داروی درمانی نظارت بر غلظت‌های پایین سیرولیموس برای همه بیماران توصیه می‌شود، به‌ویژه در بیمارانی که احتمالاً متابولیسم دارو را تغییر داده‌اند، در بیماران بالای 13 سال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، زمانی که تغییری در محلول خوراکی سیرولیموس در حین مصرف همزمان با محلول خوراکی سیرولیموس و شکل‌های دوز C3A قوی ایجاد شود. مهارکننده ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20، 5.21) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. نظارت بر داروی درمانی نباید تنها مبنای تنظیم درمان با محلول خوراکی سیرولیموس باشد. توجه دقیق باید به علائم/علائم بالینی، یافته های بیوپسی بافت و پارامترهای آزمایشگاهی صورت گیرد. هنگام استفاده همراه با سیکلوسپورین، غلظت‌های پایین سیرولیموس باید در محدوده هدف حفظ شود [به مطالعات بالینی (14) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. پس از قطع مصرف سیکلوسپورین در بیماران پیوندی که در معرض خطر ایمنی کم تا متوسط ​​قرار دارند، غلظت پایین سیرولیموس باید 16 نانوگرم در میلی لیتر تا 24 نانوگرم در میلی لیتر برای سال اول پس از پیوند باشد. پس از آن، غلظت سیرولیموس هدف باید 12 نانوگرم در میلی لیتر تا 20 نانوگرم در میلی لیتر باشد. محدوده غلظت 24 ساعته توصیه شده فوق برای سیرولیموس بر اساس روش های کروماتوگرافی است. در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت سیرولیموس در خون کامل با هر دو روش کروماتوگرافی و ایمونواسی اندازه گیری می شود. از آنجایی که غلظت سیرولیموس اندازه گیری شده در خون کامل به نوع سنجش مورد استفاده بستگی دارد، غلظت های به دست آمده با این روش های مختلف قابل تعویض نیستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیمات محدوده مورد نظر باید بر اساس سنجش مورد استفاده برای تعیین غلظت پایین سیرولیموس انجام شود. از آنجایی که نتایج به سنجش و آزمایشگاه وابسته هستند، و نتایج ممکن است در طول زمان تغییر کند، تنظیمات محدوده درمانی مورد نظر باید با دانش دقیق از روش مورد استفاده در محل خاص انجام شود. بنابراین، ارتباط با آزمایشگاهی که آزمایش را انجام می دهد، باید حفظ شود. بحثی در مورد روش‌های سنجش مختلف در Clinical Therapeutics، جلد 22، مکمل B، آوریل 2000 آمده است [به منابع (15) مراجعه کنید].

2.6 بیماران با وزن بدن کم دوز اولیه در بیماران بالای 13 سال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم باید بر اساس سطح بدن به 1 میلی گرم در متر مربع در روز تنظیم شود. دوز بارگیری باید mg/m2 3 باشد.

2.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه می شود که دوز نگهدارنده محلول خوراکی سیرولیموس در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی تقریباً یک سوم و در بیماران با نارسایی شدید کبدی به نصف کاهش یابد. نیازی به تغییر دوز بارگیری محلول خوراکی سیرولیموس نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.8 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

2.9 دستورالعمل رقیق سازی و تجویز محلول خوراکی سیرولیموس برای خارج کردن مقدار تجویز شده محلول خوراکی سیرولیموس از بطری باید از سرنگ دوز خوراکی کهربایی استفاده کرد. مقدار صحیح محلول خوراکی سیرولیموس را از سرنگ فقط در یک ظرف شیشه ای یا پلاستیکی که حداقل دو (2) اونس (1/4 فنجان، 60 میلی لیتر) آب یا آب پرتقال در آن قرار دارد، خالی کنید. هیچ مایع دیگری، از جمله آب گریپ فروت، نباید برای رقیق سازی استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. به شدت هم بزنید و بلافاصله بنوشید. ظرف را با حجم اضافی [حداقل چهار (4) اونس (1/2 فنجان، 120 میلی لیتر)] آب یا آب پرتقال دوباره پر کنید، به شدت هم بزنید و بلافاصله بنوشید. محلول خوراکی سیرولیموس حاوی پلی سوربات 80 است که به افزایش سرعت استخراج دی-(2-اتیل هگزیل) فتالات (DEHP) از پلی وینیل کلرید (PVC) معروف است. این باید در هنگام تهیه و تجویز محلول خوراکی سیرولیموس در نظر گرفته شود. مهم است که این توصیه ها به دقت دنبال شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت بیش از حد (5.4) آنژیوادم (5.5) تجمع مایعات و اختلال در بهبود زخم (5.6) هیپرلیپیدمی (5.7) کاهش عملکرد کلیوی (5.8) پروتئینوری (5.10) عفونی لنت (5.10) پنومونیت بیماری/غیر عفونی (5.11) استفاده از نو بدون سیکلوسپورین (5.12) افزایش خطر همولیتیک ناشی از مهارکننده کلسینورین سندرم اورمیک / پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک / میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (5.13) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر برای زنان دارای پتانسیل باروری در طول درمان و برای 12 هفته پس از دوز نهایی سیرولیموس توصیه می‌شود (5.15، 8.1). اجتناب از واکسن های زنده (5.19)

5.1 افزایش حساسیت به عفونت و ایجاد احتمالی لنفوم افزایش حساسیت به عفونت و ایجاد احتمالی لنفوم و سایر بدخیمی‌ها، به ویژه پوست، ممکن است ناشی از سرکوب سیستم ایمنی باشد. نرخ لنفوم/بیماری لنفوپرولیفراتیو مشاهده شده در مطالعات 1 و 2 0.7٪ تا 3.2٪ (برای بیماران تحت درمان با سیرولیموس) در مقابل 0.6٪ تا 0.8٪ (آزاتیوپرین و کنترل دارونما) بود [به عوارض جانبی (6.1)، (6.2) مراجعه کنید. سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی می تواند حساسیت به عفونت از جمله عفونت های فرصت طلب مانند سل، عفونت های کشنده و سپسیس را افزایش دهد. فقط پزشکان با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی و مدیریت بیماران پیوند عضو باید از سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در بیماران دریافت کننده پیوند کلیه استفاده کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشک مسئول درمان نگهدارنده باید اطلاعات کامل لازم برای پیگیری بیمار را داشته باشد.

5.2 پیوند کبد - مرگ و میر زیاد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی ایمنی و اثربخشی سیرولیموس به عنوان درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران پیوند کبد ثابت نشده است. بنابراین، چنین استفاده ای توصیه نمی شود. استفاده از سیرولیموس با پیامدهای نامطلوب در بیماران پس از پیوند کبد، از جمله مرگ و میر بیش از حد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه بوده است. در یک مطالعه در بیماران پیوند کبد de novo، استفاده از سیرولیموس همراه با تاکرولیموس با مرگ و میر بیش از حد و از دست دادن پیوند (22٪ در ترکیب در مقابل 9٪ در تاکرولیموس به تنهایی) همراه بود. بسیاری از این بیماران شواهدی از عفونت در زمان مرگ یا نزدیک به آن داشتند. در این مطالعه و مطالعه دیگری در بیماران پیوند کبد جدید، استفاده از سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس با افزایش HAT (7٪ در ترکیب در مقابل 2٪ در بازوی کنترل) همراه بود. اکثر موارد HAT در عرض 30 روز پس از پیوند رخ داده است و اغلب منجر به از دست دادن پیوند یا مرگ می شود. در یک مطالعه بالینی در بیماران پیوند کبد پایدار 6 تا 144 ماه پس از پیوند کبد و دریافت یک رژیم مبتنی بر CNI، تعداد بیشتری از مرگ و میرها در گروهی که به رژیم مبتنی بر سیرولیموس تبدیل شده بودند در مقایسه با گروهی که رژیم مبتنی بر CNI را ادامه دادند، مشاهده شد، اگرچه این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود (4/3 درصد در مقایسه با مطالعات 1). ] .

5.3 پیوند ریه - ناهنجاری آناستوموز برونش مواردی از انقباض آناستوموز برونش، که بیشتر کشنده است، در بیماران پیوند ریه de novo گزارش شده است، زمانی که سیرولیموس به عنوان بخشی از یک رژیم سرکوب کننده ایمنی استفاده شده است. ایمنی و اثربخشی سیرولیموس به عنوان درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران پیوند ریه ثابت نشده است. بنابراین، چنین استفاده ای توصیه نمی شود.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار و واسکولیت با حساسیت بیش از حد، با تجویز سیرولیموس همراه بوده است [به واکنش های جانبی (6.7) مراجعه کنید].

5.5 آنژیوادم سیرولیموس با ایجاد آنژیوادم همراه بوده است. مصرف همزمان سیرولیموس با سایر داروهایی که باعث آنژیوادم می شوند، مانند مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، ممکن است خطر ابتلا به آنژیوادم را افزایش دهد. افزایش سطح سیرولیموس (با/بدون مهارکننده های ACE همزمان) نیز ممکن است آنژیوادم را تشدید کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در برخی موارد، آنژیوادم با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است.

5.6 تجمع مایعات و اختلال در ترمیم زخم گزارش‌هایی مبنی بر اختلال یا تأخیر در بهبود زخم در بیماران دریافت‌کننده سیرولیموس، از جمله لنفوسل و گشادی زخم گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) مانند سیرولیموس در شرایط آزمایشگاهی مانع از تولید برخی عوامل رشد می‌شود که ممکن است بر رگ‌زایی، تکثیر فیبروبلاست و نفوذپذیری عروقی تأثیر بگذارد. لنفوسل، یک عارضه جراحی شناخته شده پیوند کلیه، در بیماران تحت درمان با سیرولیموس به طور قابل توجهی بیشتر به صورت وابسته به دوز رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن چنین عوارضی باید اقدامات مناسبی در نظر گرفته شود. بیمارانی که شاخص توده بدنی (BMI) بیشتر از 30 کیلوگرم بر متر مربع دارند، بر اساس داده های موجود در ادبیات پزشکی، ممکن است در معرض افزایش خطر ترمیم غیر طبیعی زخم باشند. همچنین گزارش‌هایی از تجمع مایع، از جمله ادم محیطی، لنف ادم، افیوژن پلور، آسیت و افیوژن پریکارد (از جمله افیوژن‌های همودینامیک قابل توجه و تامپوناد که نیاز به مداخله در کودکان و بزرگسالان دارند) در بیماران دریافت‌کننده سیرولیموس گزارش شده است.

5.7 هیپرلیپیدمی افزایش کلسترول و تری گلیسیریدهای سرم که نیاز به درمان دارند در بیماران تحت درمان با سیرولیموس در مقایسه با آزاتیوپرین یا گروه شاهد پلاسبو در مطالعات 1 و 2 بیشتر رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که سیرولیموس دریافت می کردند در مقایسه با گروه شاهد (هر کدام 23%)، افزایش کلسترول خون (43 تا 46 درصد) و/یا هیپرتری گلیسیریدمی (45 تا 57 درصد) افزایش یافت. قبل از شروع یک رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس، باید در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی تثبیت شده به دقت در نظر گرفته شود. هر بیماری که سیرولیموس تجویز می شود باید از نظر هیپرلیپیدمی تحت نظر باشد. در صورت شناسایی، مداخلاتی مانند رژیم غذایی، ورزش و عوامل کاهش دهنده چربی باید همانطور که در دستورالعمل های برنامه ملی آموزش کلسترول بیان شده است، آغاز شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیمارانی که سیرولیموس به همراه سیکلوسپورین یا سیرولیموس را پس از قطع مصرف سیکلوسپورین دریافت کردند، تا 90 درصد بیماران نیاز به درمان هیپرلیپیدمی و کلسترول خون با درمان ضد چربی داشتند (مانند استاتین‌ها، فیبرات). علیرغم مدیریت ضد چربی، تا 50 درصد بیماران سطح کلسترول سرم ناشتا > 240 میلی گرم در دسی لیتر و تری گلیسیرید بالاتر از سطح هدف توصیه شده داشتند. مصرف همزمان سیرولیموس و مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز منجر به عوارض جانبی مانند افزایش CPK (3٪)، میالژی (6.7٪) و رابدومیولیز (<1٪) شد. در این کارآزمایی‌ها، تعداد بیماران بسیار کم و مدت زمان پیگیری برای ارزیابی تأثیر بلندمدت سیرولیموس بر مرگ‌ومیر قلبی عروقی بسیار کوتاه بود. در طول درمان با سیرولیموس با یا بدون سیکلوسپورین، بیماران باید از نظر افزایش لیپیدها تحت نظر باشند و بیمارانی که از مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA و/یا فیبرات استفاده می‌کنند، باید از نظر بروز احتمالی رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی، همانطور که در برچسب‌گذاری مربوطه برای این عوامل توضیح داده شده است، تحت نظر باشند.

5.8 کاهش عملکرد کلیه عملکرد کلیه باید در طول مصرف همزمان سیرولیموس با سیکلوسپورین به دقت کنترل شود، زیرا مصرف طولانی مدت این ترکیب با بدتر شدن عملکرد کلیه همراه است. بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین و سیرولیموس در مقایسه با بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین و دارونما یا آزاتیوپرین سطوح کراتینین سرم بالاتر و نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتری داشتند (مطالعات 1 و 2). میزان کاهش عملکرد کلیه در این مطالعات در بیماران دریافت کننده سیرولیموس و سیکلوسپورین در مقایسه با درمان های کنترل بیشتر بود. تنظیم مناسب رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی، از جمله قطع سیرولیموس و/یا سیکلوسپورین، باید در بیمارانی که سطح کراتینین سرم بالا یا افزایش یافته است، در نظر گرفته شود. در بیماران در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمنی، ادامه درمان ترکیبی با سیکلوسپورین بیش از 4 ماه پس از پیوند تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که فواید آن بیشتر از خطرات این ترکیب برای هر بیمار باشد. هنگام استفاده از داروهایی (مانند آمینوگلیکوزیدها و آمفوتریسین B) که اثرات مخربی بر عملکرد کلیه دارند، باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به تاخیر در عملکرد پیوند، سیرولیموس ممکن است بهبود عملکرد کلیه را به تاخیر بیندازد.

5.9 پروتئینوری نظارت کمی دوره ای بر دفع پروتئین در ادرار توصیه می شود. در مطالعه‌ای که تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین (CNI) به سیرولیموس را در بیماران نگهدارنده پیوند کلیه 6 تا 120 ماه پس از پیوند ارزیابی می‌کرد، معمولاً افزایش دفع پروتئین ادراری از 6 تا 24 ماه پس از تبدیل به سیرولیموس در مقایسه با ادامه CNI مشاهده شد.[4] . بیمارانی که بیشترین میزان دفع پروتئین ادراری را قبل از تبدیل سیرولیموس داشتند، کسانی بودند که دفع پروتئین آنها پس از تبدیل بیشترین افزایش را داشت. نفروز شروع جدید (سندرم نفروتیک) نیز به عنوان یک واکنش جانبی اورژانسی در درمان در 2.2 درصد از بیماران گروه تبدیل سیرولیموس در مقایسه با 0.4 درصد در گروه بیماران CNI ادامه یافت. پروتئینوری محدوده نفروتیک (تعریف شده به عنوان نسبت پروتئین ادرار به کراتینین > 3.5) نیز در 9.2٪ در گروه تبدیل سیرولیموس از بیماران در مقایسه با 3.7٪ در گروه بیماران CNI ادامه یافت. در برخی از بیماران، کاهش میزان دفع پروتئین ادراری برای بیماران جداگانه به دنبال قطع سیرولیموس مشاهده شد. ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است.

5.10 عفونت های ویروسی پنهان بیماران سرکوب شده سیستم ایمنی در معرض افزایش خطر عفونت های فرصت طلب، از جمله فعال شدن عفونت های ویروسی نهفته هستند. اینها شامل نفروپاتی مرتبط با ویروس BK است که در بیماران پیوند کلیه که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. این عفونت ممکن است با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه باشد [به واکنش های نامطلوب (6.7) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر نفروپاتی مرتبط با ویروس BK کمک کند. برای بیمارانی که شواهدی از نفروپاتی مرتبط با ویروس BK دارند، باید کاهش سرکوب سیستم ایمنی در نظر گرفته شود. مواردی از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که گاهی کشنده است در بیماران تحت درمان با سرکوب کننده های ایمنی از جمله سیرولیموس گزارش شده است. PML معمولاً با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، نقص های شناختی و آتاکسی تظاهر می کند. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می‌کنند در نظر بگیرند و مشاوره با متخصص مغز و اعصاب باید به عنوان اندیکاسیون بالینی در نظر گرفته شود. کاهش میزان سرکوب سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به PML باید مورد توجه قرار گیرد. در بیماران پیوندی، پزشکان باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را نیز در نظر بگیرند.

5.11 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت غیر عفونی موارد بیماری بینابینی ریه [ILD] (شامل پنومونی، برونشیت انسدادی پنومونی سازماندهی کننده [BOOP] و فیبروز ریوی)، برخی از موارد کشنده، بدون رژیم های عفونی شناخته شده ای از جمله بیمارانی که علت عفونی را دریافت نکرده اند، رخ داده است. در برخی موارد، ILD همراه با فشار خون ریوی (از جمله فشار خون شریانی ریوی [PAH]) به عنوان یک رویداد ثانویه گزارش شد. در برخی موارد، ILD با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است. خطر ممکن است با افزایش غلظت سیرولیموس افزایش یابد [به عوارض جانبی (6.7) مراجعه کنید].

5.12 استفاده De Novo بدون سیکلوسپورین ایمنی و اثربخشی استفاده de novo از sirolimus بدون سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است. در یک مطالعه بالینی چند مرکزی، بیماران پیوند کلیه جدید تحت درمان با سیرولیموس، مایکوفنولات موفتیل (MMF)، استروئیدها و یک آنتاگونیست گیرنده IL-2 نسبت به بیمارانی که با سیکلوسپورین، MMF، گیرنده های استروئیدی-2 و IL-2 درمان شده بودند، به طور قابل توجهی نرخ رد حاد و نرخ مرگ و میر بالاتری داشتند. مزیتی از نظر عملکرد بهتر کلیه، در بازوی درمان با استفاده از سیرولیموس بدون سیکلوسپورین آشکار نبود. این یافته ها همچنین در یک گروه درمانی مشابه در یک کارآزمایی بالینی دیگر مشاهده شد.

5.13 افزایش خطر ابتلا به سندرم همولیتیک اورمیک ناشی از مهارکننده‌های کلسینورین/پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک/میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مصرف همزمان سیرولیموس با مهارکننده‌های کلسینورین ممکن است خطر هژیمی‌اوره‌ای را افزایش دهد. سندرم / پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک / میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (HUS/TTP/TMA) [به واکنش های نامطلوب (6.7) مراجعه کنید].

5.14 پروفیلاکسی ضد میکروبی مواردی از پنومونی پنوموسیستیس کارینی در بیماران پیوندی گزارش شده است که پروفیلاکسی ضد میکروبی دریافت نکرده اند. بنابراین، پروفیلاکسی ضد میکروبی برای پنومونی پنوموسیستیس کارینی باید به مدت 1 سال پس از پیوند انجام شود. پروفیلاکسی سیتومگالوویروس (CMV) برای 3 ماه پس از پیوند توصیه می شود، به ویژه برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV هستند.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.1)]، سیرولیموس هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در مطالعات حیوانی، سیرولیموس زمانی که در طول دوره اندامزایی در مواجهه مادری که برابر یا کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در کمترین دوز اولیه توصیه شده بود، باعث سمیت جنینی-جنی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در حین استفاده از سیرولیموس و به مدت 12 هفته پس از پایان درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.16 ناباروری مردان آزواسپرمی یا اولیگواسپرمی ممکن است مشاهده شود [به واکنش های نامطلوب (6.7) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. سیرولیموس یک داروی ضد تکثیر است و مانند سلول‌های زایا روی سلول‌های در حال تقسیم سریع تأثیر می‌گذارد.

5.17 غلظت‌های مختلف سیرولیموس گزارش شده بین روش‌های کروماتوگرافی و ایمونواسی در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت سیرولیموس در خون کامل با روش‌های کروماتوگرافی و ایمونواسی مختلف اندازه‌گیری می‌شود. مقادیر غلظت نمونه بیمار از سنجش های مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.18 وقایع سرطان پوست بیمارانی که تحت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند در معرض افزایش خطر ابتلا به سرطان پوست هستند. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2، 6.7) مراجعه کنید].

5.19 ایمن سازی در طول درمان با سیرولیموس باید از استفاده از واکسن های زنده خودداری کرد. واکسن‌های زنده ممکن است شامل موارد زیر باشد، اما محدود به آنها نیست: سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا، و تیفوئید TY21a. سرکوبگرهای ایمنی ممکن است بر پاسخ به واکسیناسیون تأثیر بگذارند. بنابراین، در طول درمان با سیرولیموس، واکسیناسیون ممکن است کمتر موثر باشد.

5.20 تداخل با مهارکننده‌های قوی و القاکننده‌های CYP3A4 و/یا P-gp از مصرف همزمان سیرولیموس با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و/یا P-gp (مانند کتوکونازول، وریکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین، یا تلی‌کلامی‌سین قوی) اجتناب کنید. CYP3A4 و/یا P-gp (مانند ریفامپین یا ریفابوتین) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.21 تداخلات دارویی کانابیدیول هنگامی که کانابیدیول و سیرولیموس به طور همزمان تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح سیرولیموس در خون و عوارض جانبی که حاکی از سمیت سیرولیموس هستند، به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان سیرولیموس با کانابیدیول باید کاهش دوز سیرولیموس را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید].

5.1 افزایش حساسیت به عفونت و ایجاد احتمالی لنفوم افزایش حساسیت به عفونت و ایجاد احتمالی لنفوم و سایر بدخیمی‌ها، به ویژه پوست، ممکن است ناشی از سرکوب سیستم ایمنی باشد. نرخ لنفوم/بیماری لنفوپرولیفراتیو مشاهده شده در مطالعات 1 و 2 0.7٪ تا 3.2٪ (برای بیماران تحت درمان با سیرولیموس) در مقابل 0.6٪ تا 0.8٪ (آزاتیوپرین و کنترل دارونما) بود [به عوارض جانبی (6.1)، (6.2) مراجعه کنید. سرکوب بیش از حد سیستم ایمنی می تواند حساسیت به عفونت از جمله عفونت های فرصت طلب مانند سل، عفونت های کشنده و سپسیس را افزایش دهد. فقط پزشکان با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی و مدیریت بیماران پیوند عضو باید از سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در بیماران دریافت کننده پیوند کلیه استفاده کنند. بیماران دریافت کننده دارو باید در مراکز مجهز و پرسنل آزمایشگاهی و منابع پزشکی حمایتی کافی اداره شوند. پزشک مسئول درمان نگهدارنده باید اطلاعات کامل لازم برای پیگیری بیمار را داشته باشد.

5.2 پیوند کبد - مرگ و میر زیاد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی ایمنی و اثربخشی سیرولیموس به عنوان درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران پیوند کبد ثابت نشده است. بنابراین، چنین استفاده ای توصیه نمی شود. استفاده از سیرولیموس با پیامدهای نامطلوب در بیماران پس از پیوند کبد، از جمله مرگ و میر بیش از حد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه بوده است. در یک مطالعه در بیماران پیوند کبد de novo، استفاده از سیرولیموس همراه با تاکرولیموس با مرگ و میر بیش از حد و از دست دادن پیوند (22٪ در ترکیب در مقابل 9٪ در تاکرولیموس به تنهایی) همراه بود. بسیاری از این بیماران شواهدی از عفونت در زمان مرگ یا نزدیک به آن داشتند. در این مطالعه و مطالعه دیگری در بیماران پیوند کبد جدید، استفاده از سیرولیموس در ترکیب با سیکلوسپورین یا تاکرولیموس با افزایش HAT (7٪ در ترکیب در مقابل 2٪ در بازوی کنترل) همراه بود. اکثر موارد HAT در عرض 30 روز پس از پیوند رخ داده است و اغلب منجر به از دست دادن پیوند یا مرگ می شود. در یک مطالعه بالینی در بیماران پیوند کبد پایدار 6 تا 144 ماه پس از پیوند کبد و دریافت یک رژیم مبتنی بر CNI، تعداد بیشتری از مرگ و میرها در گروهی که به رژیم مبتنی بر سیرولیموس تبدیل شده بودند در مقایسه با گروهی که رژیم مبتنی بر CNI را ادامه دادند، مشاهده شد، اگرچه این تفاوت از نظر آماری معنی‌دار نبود (4/3 درصد در مقایسه با مطالعات 1). ] .

5.3 پیوند ریه - ناهنجاری آناستوموز برونش مواردی از انقباض آناستوموز برونش، که بیشتر کشنده است، در بیماران پیوند ریه de novo گزارش شده است، زمانی که سیرولیموس به عنوان بخشی از یک رژیم سرکوب کننده ایمنی استفاده شده است. ایمنی و اثربخشی سیرولیموس به عنوان درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران پیوند ریه ثابت نشده است. بنابراین، چنین استفاده ای توصیه نمی شود.

5.4 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار و واسکولیت با حساسیت بیش از حد، با تجویز سیرولیموس همراه بوده است [به واکنش های جانبی (6.7) مراجعه کنید].

5.5 آنژیوادم سیرولیموس با ایجاد آنژیوادم همراه بوده است. مصرف همزمان سیرولیموس با سایر داروهایی که باعث آنژیوادم می شوند، مانند مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، ممکن است خطر ابتلا به آنژیوادم را افزایش دهد. افزایش سطح سیرولیموس (با/بدون مهارکننده های ACE همزمان) نیز ممکن است آنژیوادم را تشدید کند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در برخی موارد، آنژیوادم با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است.

5.6 تجمع مایعات و اختلال در ترمیم زخم گزارش‌هایی مبنی بر اختلال یا تأخیر در بهبود زخم در بیماران دریافت‌کننده سیرولیموس، از جمله لنفوسل و گشادی زخم گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نشان داده شده است که هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) مانند سیرولیموس در شرایط آزمایشگاهی مانع از تولید برخی عوامل رشد می‌شود که ممکن است بر رگ‌زایی، تکثیر فیبروبلاست و نفوذپذیری عروقی تأثیر بگذارد. لنفوسل، یک عارضه جراحی شناخته شده پیوند کلیه، در بیماران تحت درمان با سیرولیموس به طور قابل توجهی بیشتر به صورت وابسته به دوز رخ می دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن چنین عوارضی باید اقدامات مناسبی در نظر گرفته شود. بیمارانی که شاخص توده بدنی (BMI) بیشتر از 30 کیلوگرم بر متر مربع دارند، بر اساس داده های موجود در ادبیات پزشکی، ممکن است در معرض افزایش خطر ترمیم غیر طبیعی زخم باشند. همچنین گزارش‌هایی از تجمع مایع، از جمله ادم محیطی، لنف ادم، افیوژن پلور، آسیت و افیوژن پریکارد (از جمله افیوژن‌های همودینامیک قابل توجه و تامپوناد که نیاز به مداخله در کودکان و بزرگسالان دارند) در بیماران دریافت‌کننده سیرولیموس گزارش شده است.

5.7 هیپرلیپیدمی افزایش کلسترول و تری گلیسیریدهای سرم که نیاز به درمان دارند در بیماران تحت درمان با سیرولیموس در مقایسه با آزاتیوپرین یا گروه شاهد پلاسبو در مطالعات 1 و 2 بیشتر رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که سیرولیموس دریافت می کردند در مقایسه با گروه شاهد (هر کدام 23%)، افزایش کلسترول خون (43 تا 46 درصد) و/یا هیپرتری گلیسیریدمی (45 تا 57 درصد) افزایش یافت. قبل از شروع یک رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس، باید در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی تثبیت شده به دقت در نظر گرفته شود. هر بیماری که سیرولیموس تجویز می شود باید از نظر هیپرلیپیدمی تحت نظر باشد. در صورت شناسایی، مداخلاتی مانند رژیم غذایی، ورزش و عوامل کاهش دهنده چربی باید همانطور که در دستورالعمل های برنامه ملی آموزش کلسترول بیان شده است، آغاز شود. در کارآزمایی‌های بالینی بیمارانی که سیرولیموس به همراه سیکلوسپورین یا سیرولیموس را پس از قطع مصرف سیکلوسپورین دریافت کردند، تا 90 درصد بیماران نیاز به درمان هیپرلیپیدمی و کلسترول خون با درمان ضد چربی داشتند (مانند استاتین‌ها، فیبرات). علیرغم مدیریت ضد چربی، تا 50 درصد بیماران سطح کلسترول سرم ناشتا > 240 میلی گرم در دسی لیتر و تری گلیسیرید بالاتر از سطح هدف توصیه شده داشتند. مصرف همزمان سیرولیموس و مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز منجر به عوارض جانبی مانند افزایش CPK (3٪)، میالژی (6.7٪) و رابدومیولیز (<1٪) شد. در این کارآزمایی‌ها، تعداد بیماران بسیار کم و مدت زمان پیگیری برای ارزیابی تأثیر بلندمدت سیرولیموس بر مرگ‌ومیر قلبی عروقی بسیار کوتاه بود. در طول درمان با سیرولیموس با یا بدون سیکلوسپورین، بیماران باید از نظر افزایش لیپیدها تحت نظر باشند و بیمارانی که از مهارکننده ردوکتاز HMG-CoA و/یا فیبرات استفاده می‌کنند، باید از نظر بروز احتمالی رابدومیولیز و سایر عوارض جانبی، همانطور که در برچسب‌گذاری مربوطه برای این عوامل توضیح داده شده است، تحت نظر باشند.

5.8 کاهش عملکرد کلیه عملکرد کلیه باید در طول مصرف همزمان سیرولیموس با سیکلوسپورین به دقت کنترل شود، زیرا مصرف طولانی مدت این ترکیب با بدتر شدن عملکرد کلیه همراه است. بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین و سیرولیموس در مقایسه با بیماران تحت درمان با سیکلوسپورین و دارونما یا آزاتیوپرین سطوح کراتینین سرم بالاتر و نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتری داشتند (مطالعات 1 و 2). میزان کاهش عملکرد کلیه در این مطالعات در بیماران دریافت کننده سیرولیموس و سیکلوسپورین در مقایسه با درمان های کنترل بیشتر بود. تنظیم مناسب رژیم سرکوبگر سیستم ایمنی، از جمله قطع سیرولیموس و/یا سیکلوسپورین، باید در بیمارانی که سطح کراتینین سرم بالا یا افزایش یافته است، در نظر گرفته شود. در بیماران در معرض خطر کم تا متوسط ​​ایمنی، ادامه درمان ترکیبی با سیکلوسپورین بیش از 4 ماه پس از پیوند تنها زمانی باید در نظر گرفته شود که فواید آن بیشتر از خطرات این ترکیب برای هر بیمار باشد. هنگام استفاده از داروهایی (مانند آمینوگلیکوزیدها و آمفوتریسین B) که اثرات مخربی بر عملکرد کلیه دارند، باید احتیاط کرد. در بیماران مبتلا به تاخیر در عملکرد پیوند، سیرولیموس ممکن است بهبود عملکرد کلیه را به تاخیر بیندازد.

5.9 پروتئینوری نظارت کمی دوره ای بر دفع پروتئین در ادرار توصیه می شود. در مطالعه‌ای که تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین (CNI) به سیرولیموس را در بیماران نگهدارنده پیوند کلیه 6 تا 120 ماه پس از پیوند ارزیابی می‌کرد، معمولاً افزایش دفع پروتئین ادراری از 6 تا 24 ماه پس از تبدیل به سیرولیموس در مقایسه با ادامه CNI مشاهده شد.[4] . بیمارانی که بیشترین میزان دفع پروتئین ادراری را قبل از تبدیل سیرولیموس داشتند، کسانی بودند که دفع پروتئین آنها پس از تبدیل بیشترین افزایش را داشت. نفروز شروع جدید (سندرم نفروتیک) نیز به عنوان یک واکنش جانبی اورژانسی در درمان در 2.2 درصد از بیماران گروه تبدیل سیرولیموس در مقایسه با 0.4 درصد در گروه بیماران CNI ادامه یافت. پروتئینوری محدوده نفروتیک (تعریف شده به عنوان نسبت پروتئین ادرار به کراتینین > 3.5) نیز در 9.2٪ در گروه تبدیل سیرولیموس از بیماران در مقایسه با 3.7٪ در گروه بیماران CNI ادامه یافت. در برخی از بیماران، کاهش میزان دفع پروتئین ادراری برای بیماران جداگانه به دنبال قطع سیرولیموس مشاهده شد. ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است.

5.10 عفونت های ویروسی پنهان بیماران سرکوب شده سیستم ایمنی در معرض افزایش خطر عفونت های فرصت طلب، از جمله فعال شدن عفونت های ویروسی نهفته هستند. اینها شامل نفروپاتی مرتبط با ویروس BK است که در بیماران پیوند کلیه که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. این عفونت ممکن است با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه باشد [به واکنش های نامطلوب (6.7) مراجعه کنید]. نظارت بر بیمار ممکن است به تشخیص بیماران در معرض خطر نفروپاتی مرتبط با ویروس BK کمک کند. برای بیمارانی که شواهدی از نفروپاتی مرتبط با ویروس BK دارند، باید کاهش سرکوب سیستم ایمنی در نظر گرفته شود. مواردی از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که گاهی کشنده است در بیماران تحت درمان با سرکوب کننده های ایمنی از جمله سیرولیموس گزارش شده است. PML معمولاً با همی پارزی، بی تفاوتی، سردرگمی، نقص های شناختی و آتاکسی تظاهر می کند. عوامل خطر برای PML شامل درمان با درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی و اختلال در عملکرد سیستم ایمنی است. در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی، پزشکان باید PML را در تشخیص افتراقی در بیمارانی که علائم عصبی را گزارش می‌کنند در نظر بگیرند و مشاوره با متخصص مغز و اعصاب باید به عنوان اندیکاسیون بالینی در نظر گرفته شود. کاهش میزان سرکوب سیستم ایمنی در بیماران مبتلا به PML باید مورد توجه قرار گیرد. در بیماران پیوندی، پزشکان باید خطر کاهش سرکوب سیستم ایمنی را نیز در نظر بگیرند.

5.11 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت غیر عفونی موارد بیماری بینابینی ریه [ILD] (شامل پنومونی، برونشیت انسدادی پنومونی سازماندهی کننده [BOOP] و فیبروز ریوی)، برخی از موارد کشنده، بدون رژیم های عفونی شناخته شده ای از جمله بیمارانی که علت عفونی را دریافت نکرده اند، رخ داده است. در برخی موارد، ILD همراه با فشار خون ریوی (از جمله فشار خون شریانی ریوی [PAH]) به عنوان یک رویداد ثانویه گزارش شد. در برخی موارد، ILD با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است. خطر ممکن است با افزایش غلظت سیرولیموس افزایش یابد [به عوارض جانبی (6.7) مراجعه کنید].

5.12 استفاده De Novo بدون سیکلوسپورین ایمنی و اثربخشی استفاده de novo از sirolimus بدون سیکلوسپورین در بیماران پیوند کلیه ثابت نشده است. در یک مطالعه بالینی چند مرکزی، بیماران پیوند کلیه جدید تحت درمان با سیرولیموس، مایکوفنولات موفتیل (MMF)، استروئیدها و یک آنتاگونیست گیرنده IL-2 نسبت به بیمارانی که با سیکلوسپورین، MMF، گیرنده های استروئیدی-2 و IL-2 درمان شده بودند، به طور قابل توجهی نرخ رد حاد و نرخ مرگ و میر بالاتری داشتند. مزیتی از نظر عملکرد بهتر کلیه، در بازوی درمان با استفاده از سیرولیموس بدون سیکلوسپورین آشکار نبود. این یافته ها همچنین در یک گروه درمانی مشابه در یک کارآزمایی بالینی دیگر مشاهده شد.

5.13 افزایش خطر ابتلا به سندرم همولیتیک اورمیک ناشی از مهارکننده‌های کلسینورین/پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک/میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مصرف همزمان سیرولیموس با مهارکننده‌های کلسینورین ممکن است خطر هژیمی‌اوره‌ای را افزایش دهد. سندرم / پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک / میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (HUS/TTP/TMA) [به واکنش های نامطلوب (6.7) مراجعه کنید].

5.14 پروفیلاکسی ضد میکروبی مواردی از پنومونی پنوموسیستیس کارینی در بیماران پیوندی گزارش شده است که پروفیلاکسی ضد میکروبی دریافت نکرده اند. بنابراین، پروفیلاکسی ضد میکروبی برای پنومونی پنوموسیستیس کارینی باید به مدت 1 سال پس از پیوند انجام شود. پروفیلاکسی سیتومگالوویروس (CMV) برای 3 ماه پس از پیوند توصیه می شود، به ویژه برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به بیماری CMV هستند.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر [نگاه کنید به فارماکولوژی بالینی (12.1)]، سیرولیموس هنگام تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در مطالعات حیوانی، سیرولیموس زمانی که در طول دوره اندامزایی در مواجهه مادری که برابر یا کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در کمترین دوز اولیه توصیه شده بود، باعث سمیت جنینی-جنی شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از باردار شدن خودداری کنند و در حین استفاده از سیرولیموس و به مدت 12 هفته پس از پایان درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

5.17 غلظت‌های مختلف سیرولیموس گزارش شده بین روش‌های کروماتوگرافی و ایمونواسی در حال حاضر در عمل بالینی، غلظت سیرولیموس در خون کامل با روش‌های کروماتوگرافی و ایمونواسی مختلف اندازه‌گیری می‌شود. مقادیر غلظت نمونه بیمار از سنجش های مختلف ممکن است قابل تعویض نباشند [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.18 وقایع سرطان پوست بیمارانی که تحت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند در معرض افزایش خطر ابتلا به سرطان پوست هستند. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2، 6.7) مراجعه کنید].

5.20 تداخل با مهارکننده‌های قوی و القاکننده‌های CYP3A4 و/یا P-gp از مصرف همزمان سیرولیموس با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 و/یا P-gp (مانند کتوکونازول، وریکونازول، ایتراکونازول، اریترومایسین، یا تلی‌کلامی‌سین قوی) اجتناب کنید. CYP3A4 و/یا P-gp (مانند ریفامپین یا ریفابوتین) [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

سیرولیموس به عنوان یک سوبسترا برای سیتوکروم P-450 3A4 (CYP3A4) و p-گلیکوپروتئین (P-gp) شناخته شده است. القا کننده های CYP3A4 و P-gp ممکن است غلظت سیرولیموس را کاهش دهند در حالی که مهارکننده های CYP3A4 و P-gp ممکن است غلظت سیرولیموس را افزایش دهند. از مصرف همزمان با القا کننده های قوی CYP3A4/P-gp یا مهارکننده های قوی CYP3A4/P-gp که غلظت سیرولیموس را کاهش یا افزایش می دهند خودداری کنید (7.4، 12.3). نظارت بر دارو و کاهش دوز برای محلول خوراکی سیرولیموس باید در نظر گرفته شود که محلول خوراکی سیرولیموس با کانابیدیول تجویز شود (5.21، 7.5). اطلاعات کامل نسخه را برای لیست کامل تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید (12.3).

7.1 استفاده با سیکلوسپورین سیکلوسپورین، یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 و P-gp، نشان داده شد که غلظت سیرولیموس را هنگام تجویز همزمان با سیرولیموس افزایش می‌دهد. به منظور کاهش اثر این تداخل با سیکلوسپورین، توصیه می شود سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز محلول خوراکی سیکلوسپورین (MODIFIED) و/یا کپسول سیکلوسپورین (MODIFIED) مصرف شود. اگر سیکلوسپورین از درمان ترکیبی با سیرولیموس کنار گذاشته شود، دوزهای بالاتری از سیرولیموس برای حفظ محدوده غلظت توصیه شده سیرولیموس مورد نیاز است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 القاء کننده های قوی و مهار کننده های قوی CYP3A4 و P-gp از مصرف همزمان سیرولیموس با القاء کننده های قوی (مانند ریفامپین، ریفابوتین) و مهارکننده های قوی (مانند کتوکونازول، ووریکونازول، ایتراکونازول، تریتروکلاسین، اریتروسین، اریترومی) خودداری کنید. CYP3A4 و P-gp. عوامل جایگزین با پتانسیل تداخل کمتر با سیرولیموس باید در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 آب گریپ فروت از آنجا که آب گریپ فروت متابولیسم سیرولیموس با واسطه CYP3A4 را مهار می کند، نباید آن را همراه با سیرولیموس مصرف کرد یا برای رقیق کردن آن استفاده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.] (12).

7.4 القاء کننده ها یا مهار کننده های ضعیف و متوسط ​​CYP3A4 و P-gp هنگام استفاده از سیرولیموس با داروها یا عواملی که تعدیل کننده CYP3A4 و P-gp هستند احتیاط کنید. دوز سیرولیموس و/یا داروی تجویز شده همزمان ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که می توانند غلظت سیرولیموس در خون را افزایش دهند: بروموکریپتین، سایمتیدین، سیزاپراید، کلوتریمازول، دانازول، دیلتیازم، فلوکونازول، لترموویر، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند HIV و هپاتیت C که شامل داروهایی مانند ریتوناویر، ایندیناویر، بوسپرویر، و تلاپرویر)، متوکلوپرامیل، دی‌کلوپرامیل، وتروپرامیل دیگر عواملی که می توانند غلظت سیرولیموس را کاهش دهند: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین، ریفاپنتین، خارمریم (Hypericum perforatum) داروهایی با غلظت هایی که ممکن است در صورت مصرف با سیرولیموس افزایش یابد: وراپامیل 7.5 کانابیدیول سطوح خونی سیرولیموس ممکن است در صورت مصرف همزمان با کانابیدیول افزایش یابد. هنگامی که کانابیدیول و سیرولیموس تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح سیرولیموس در خون و عوارض جانبی که حاکی از سمیت سیرولیموس هستند، به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان سیرولیموس با کانابیدیول، باید کاهش دوز سیرولیموس را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید.

7.1 استفاده با سیکلوسپورین سیکلوسپورین، یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 و P-gp، نشان داده شد که غلظت سیرولیموس را هنگام تجویز همزمان با سیرولیموس افزایش می‌دهد. به منظور کاهش اثر این تداخل با سیکلوسپورین، توصیه می شود سیرولیموس 4 ساعت پس از تجویز محلول خوراکی سیکلوسپورین (MODIFIED) و/یا کپسول سیکلوسپورین (MODIFIED) مصرف شود. اگر سیکلوسپورین از درمان ترکیبی با سیرولیموس کنار گذاشته شود، دوزهای بالاتری از سیرولیموس برای حفظ محدوده غلظت توصیه شده سیرولیموس مورد نیاز است [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 القاء کننده های قوی و مهار کننده های قوی CYP3A4 و P-gp از مصرف همزمان سیرولیموس با القاء کننده های قوی (مانند ریفامپین، ریفابوتین) و مهارکننده های قوی (مانند کتوکونازول، ووریکونازول، ایتراکونازول، تریتروکلاسین، اریتروسین، اریترومی) خودداری کنید. CYP3A4 و P-gp. عوامل جایگزین با پتانسیل تداخل کمتر با سیرولیموس باید در نظر گرفته شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 آب گریپ فروت از آنجا که آب گریپ فروت متابولیسم سیرولیموس با واسطه CYP3A4 را مهار می کند، نباید آن را همراه با سیرولیموس مصرف کرد یا برای رقیق کردن آن استفاده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.9)، تداخلات دارویی (7.3) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.] (12).

7.4 القاء کننده ها یا مهار کننده های ضعیف و متوسط ​​CYP3A4 و P-gp هنگام استفاده از سیرولیموس با داروها یا عواملی که تعدیل کننده CYP3A4 و P-gp هستند احتیاط کنید. دوز سیرولیموس و/یا داروی تجویز شده همزمان ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهایی که می توانند غلظت سیرولیموس در خون را افزایش دهند: بروموکریپتین، سایمتیدین، سیزاپراید، کلوتریمازول، دانازول، دیلتیازم، فلوکونازول، لترموویر، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند HIV و هپاتیت C که شامل داروهایی مانند ریتوناویر، ایندیناویر، بوسپرویر، و تلاپرویر)، متوکلوپرامیل، دی‌کلوپرامیل، وتروپرامیل دیگر عواملی که می توانند غلظت سیرولیموس را کاهش دهند: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین، ریفاپنتین، خارمریم (Hypericum perforatum) داروهایی با غلظت‌هایی که ممکن است در صورت مصرف سیرولیموس افزایش یابد: وراپامیل

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است. افزایش حساسیت به عفونت، لنفوم و بدخیمی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1)] مرگ و میر بیش از حد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی در بیماران پیوند کبد [نگاه کنید به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] حساسیت مفرط واکنش‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] درماتیت لایه‌بردار [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] آنژیوادم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] تجمع مایعات و اختلال در بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.7) ] کاهش عملکرد کلیه در ترکیب طولانی مدت سیکلوسپورین با سیرولیموس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] بیماری بینابینی ریه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] افزایش خطر ابتلا به HUS/TTP/Preehibitor ناشی از کلسینورین (1) و 5.MA. سمیت جنینی- جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] ناباروری مردان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] بیشترین عوارض جانبی شایع (≥ 30%) مشاهده شده با سیرولیموس در مطالعات بالینی برای پیشگیری از رد عضو در گیرندگان پیوند کلیه عبارتند از: ادم محیطی، هیپرتری گلیسریدمی، فشار خون بالا، کلسترول خون بالا، افزایش کراتینین، یبوست، درد شکم، اسهال، عفونت سر، سردرد آرترالژی، درد و ترومبوسیتوپنی. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) مشاهده شده با سیرولیموس در مطالعه بالینی برای درمان LAM عبارتند از: استوماتیت، اسهال، درد شکم، تهوع، نازوفارنژیت، آکنه، درد قفسه سینه، ادم محیطی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سرگیجه، هیپراسترمی، و هیپراسترمی. عوارض جانبی زیر منجر به نرخ قطع بیش از 5% در کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری از رد پیوند کلیه شد: افزایش کراتینین، هیپرتری گلیسیریدمی و TTP. در بیماران مبتلا به LAM، 11٪ از افراد به دلیل عوارض جانبی مصرف را قطع کردند، بدون اینکه هیچ واکنش نامطلوبی منجر به قطع در بیش از یک بیمار تحت درمان با سیرولیموس شود. پیشگیری از رد عضو در بیمارانی که پیوند کلیه دریافت می‌کنند: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز 30 درصد) عبارتند از ادم محیطی، هیپر تری گلیسیریدمی، فشار خون بالا، کلسترول بالا، افزایش کراتینین، درد شکم، اسهال، سردرد، تب، عفونت ادراری، درد ادراری، درد ادراری ترومبوسیتوپنی (6). لنفانژیولیومیوماتوز: شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شیوع ≥20%) عبارتند از: استوماتیت، اسهال، درد شکم، حالت تهوع، نازوفارنژیت، آکنه، درد قفسه سینه، ادم محیطی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سرگیجه، میالژی و هیپرکلسترولمی (66). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی در پیشگیری از رد عضو بدنبال پیوند کلیه ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو بدنبال پیوند کلیه در دو کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل شده مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1)]. پروفایل های ایمنی در دو مطالعه مشابه بود. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل شده با دارونما (مطالعه 2) که در آن 219 بیمار پیوند کلیه محلول خوراکی سیرولیموس 2 میلی گرم در روز، 208 بیمار محلول خوراکی سیرولیموس 5 میلی گرم در روز و 124 بیمار پلاسبو دریافت کردند، در جدول 1 ارائه شده است. جمعیت مورد مطالعه دارای میانگین سنی 46 سال (محدوده 15 تا 71 سال)، توزیع 67٪ مرد و ترکیب بر اساس نژاد: سفید (78٪)، سیاه (11٪)، آسیایی (3٪)، اسپانیایی (2٪) و سایر (5٪) بود. همه بیماران با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها تحت درمان قرار گرفتند. داده ها (≥ 12 ماه پس از پیوند) ارائه شده در جدول زیر، عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در یکی از گروه های درمان سیرولیموس با بروز 20% بیشتر رخ داده است. مشخصات ایمنی قرص با فرمول محلول خوراکی تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، عوارض جانبی مربوط به تجویز سیرولیموس به دوز/غلظت بستگی دارد. اگرچه دوز نگهدارنده روزانه 5 میلی گرم، با دوز بارگیری 15 میلی گرم، ایمن و موثر نشان داده شد، هیچ مزیت اثربخشی نسبت به دوز 2 میلی گرم برای بیماران پیوند کلیه ایجاد نشد. بیمارانی که 2 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس در روز دریافت می کردند، نمایه ایمنی کلی بهتری نسبت به بیماران دریافت کننده 5 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس در روز نشان دادند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در یک کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی همان دارو یا داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب با فرکانس ≥ 20% در حداقل یکی از گروه‌های درمانی سیرولیموس در مطالعه پیشگیری از رد عضو بدنبال انتقال کلیوی (1%) پس از پیوند (مطالعه 2) a –––محلول خوراکی سیرولیموس––– 2 میلی گرم در روز 5 میلی گرم در روز واکنش جانبی دارونما (n = 218) (n = 208) (n = 124) ادم محیطی 54 58 48 هیپرتری گلیسیر 2455 فشار خون 45 49 48 هیپرکلسترولمی 43 46 23 کراتینین افزایش یافته 39 40 38 یبوست 36 38 31 درد شکم 29 36 30 اسهال 25 35 27 سردرد 34 34 25 31 33 26 کم خونی 23 33 21 تهوع 25 31 29 آرترالژی 25 31 18 ترومبوسیتوپنی 14 30 9 درد 33 29 25 آکنه 22 22 19 راش 10 20 6 ادم 18 و سیکلوسی 20 دریافت شده است: کورتیکواستروئیدها عوارض جانبی زیر کمتر گزارش شده است (≥ 3% اما کمتر از 20%) در کل بدن - سپسیس، لنفوسل، هرپس زوستر، هرپس سیمپلکس. قلبی عروقی - ترومبوآمبولی وریدی (شامل آمبولی ریه، ترومبوز وریدی عمقی)، تاکی کاردی. دستگاه گوارش - استوماتیت. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی - پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک / سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، لکوپنی. متابولیک/تغذیه – بهبود غیر طبیعی، افزایش لاکتیک دهیدروژناز (LDH)، هیپوکالمی، دیابت شیرین. سیستم اسکلتی عضلانی - نکروز استخوان. سیستم تنفسی - پنومونی، اپیستاکسی. پوست – ملانوما، کارسینوم سلول سنگفرشی، کارسینوم سلول بازال. سیستم ادراری تناسلی - پیلونفریت، کاهش عملکرد کلیه (افزایش کراتینین) در ترکیب طولانی مدت سیکلوسپورین با سیرولیموس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، کیست تخمدان، اختلالات قاعدگی (از جمله آمنوره و منوراژی). عوارض جانبی کمتر (کمتر از 3٪) شامل: لنفوم/اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند، عفونت های مایکوباکتریایی (از جمله M. tuberculosis)، پانکراتیت، سیتومگالوویروس (CMV) و ویروس اپشتین بار. افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم استفاده از سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه با افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم همراه بود که ممکن است نیاز به درمان داشته باشند. در مطالعات 1 و 2، در بیماران پیوند کلیه جدید که مطالعه را با ناشتا، کلسترول تام سرم کمتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر یا ناشتا، تری گلیسیرید کل سرم کمتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر شروع کردند، افزایش بروز هیپرکلسترولمی (کلسترول سرم ناشتا) یا هیپرفاتری گلیسیرید سرم > 240 میلی گرم در دسی لیتر 500 میلی گرم در دسی لیتر) به ترتیب در بیمارانی که هر دو سیرولیموس 2 میلی گرم دریافت می کنند و سیرولیموس 5 میلی گرم در مقایسه با آزاتیوپرین و گروه شاهد دارونما. درمان هیپرکلسترولمی با شروع جدید با عوامل کاهش دهنده چربی در 42% تا 52% از بیمارانی که در بازوی سیرولیموس مطالعات 1 و 2 ثبت نام کرده بودند در مقایسه با 16% بیماران در گروه دارونما و 22% بیماران در بازوی آزاتیوپرین مورد نیاز بود. در سایر مطالعات پیوند کلیه سیرولیموس، تا 90 درصد بیماران نیاز به درمان هیپرلیپیدمی و کلسترول خون با درمان ضد چربی (مانند استاتین ها، فیبرات ها) داشتند. علیرغم مدیریت ضد چربی، تا 50 درصد از بیماران سطح کلسترول سرم ناشتا بیش از 240 میلی گرم در دسی لیتر و تری گلیسیرید بالاتر از سطح هدف توصیه شده داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شفای غیرطبیعی رویدادهای بهبودی غیرطبیعی پس از جراحی پیوند عبارتند از گشادی فاسیال، فتق برش و اختلال آناستوموز (مانند زخم، عروق، راه هوایی، حالب، صفراوی). بدخیمی ها جدول 2 زیر میزان بروز بدخیمی ها را در دو کارآزمایی کنترل شده (مطالعات 1 و 2) برای پیشگیری از رد حاد خلاصه می کند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در 24 ماه (مطالعه 1) و 36 ماه (مطالعه 2) پس از پیوند، تفاوت معنی داری بین گروه های درمان مشاهده نشد. جدول 2: بروز (%) بدخیمی ها در مطالعه 1 (24 ماهه) و مطالعه 2 (36 ماه) پس از پیوند a,b محلول خوراکی سیرولیموس 2 میلی گرم در روز محلول خوراکی سیرولیموس 5 میلی گرم در روز آزاتیوپرین 2 تا مطالعه 1 mg/day1 مطالعه مطالعه 2 مطالعه 1 مطالعه 2 بدخیمی (n = 284) (n = 227) (n = 274) (n = 219) (n = 161) (n = 130) بیماری لنفوم/لنفوپرولیفراتیو 0.7 1.8 1.1 3.08y S. 0. سلول سنگفرشی c 0.4 2.7 2.2 0.9 3.8 3 Any Basal Cell c 0.7 2.2 1.5 1.8 2.5 5.3 Melanoma 0 0.4 0 1.4 0 0 متفرقه/مشخص نشده کل 0 0 10.3 4.1 4.3 7.7 سایر بدخیمی ها 1.1 2.2 1.5 1.4 0.6 2.3 a: بیماران سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. ب: شامل بیمارانی می شود که درمان را زودتر از موعد قطع کرده اند. ج: بیماران ممکن است در بیش از یک دسته شمارش شوند.

6.2 سیرولیموس به دنبال قطع مصرف سیکلوسپورین بروز عوارض جانبی طی 36 ماه در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی و کنترل شده (مطالعه 3) تعیین شد که در آن 215 بیمار پیوند کلیه سیرولیموس را به عنوان یک رژیم نگهدارنده پس از قطع مصرف سیکلوسپورین دریافت کردند و 215 بیمار درمان با سیکلوسپورینیکال را دریافت کردند. ]. همه بیماران با کورتیکواستروئیدها درمان شدند. مشخصات ایمنی قبل از تصادفی‌سازی (شروع ترک سیکلوسپورین) مشابه گروه‌های 2 میلی‌گرمی سیرولیموس در مطالعات 1 و 2 بود. پس از تصادفی‌سازی (در 3 ماهگی)، بیمارانی که سیکلوسپورین را از درمان خود حذف کردند، بروز عوارض جانبی زیر را بیشتر تجربه کردند: تست های غیر طبیعی عملکرد کبد (از جمله افزایش AST/SGOT و افزایش ALT/SGPT)، هیپوکالمی، ترومبوسیتوپنی و بهبود غیر طبیعی. در مقابل، بروز عوارض جانبی زیر در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کردند بیشتر از بیمارانی بود که سیکلوسپورین را از درمان کنار گذاشته بودند: فشار خون بالا، سمیت سیکلوسپورین، افزایش کراتینین، عملکرد غیر طبیعی کلیه، نفروپاتی سمی، ادم، هیپرکالمی، هیپراوریسمی و هیپرپلازی لثه. میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک پس از قطع مصرف سیکلوسپورین به طور قابل توجهی بهبود یافت. بدخیمی ها بروز بدخیمی ها در مطالعه 3 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] در جدول 3 ارائه شده است. در مطالعه 3، بروز لنفوم/بیماری لنفوپرولیفراتیو در تمام گروه های درمانی مشابه بود. بروز کلی بدخیمی در بیمارانی که سیرولیموس به همراه سیکلوسپورین دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که سیکلوسپورین را ترک کرده بودند، بیشتر بود. نتیجه‌گیری در مورد این تفاوت‌ها در بروز بدخیمی نمی‌تواند انجام شود زیرا مطالعه 3 برای در نظر گرفتن عوامل خطر بدخیمی یا غربالگری سیستماتیک افراد برای بدخیمی طراحی نشده بود. علاوه بر این، بیماران بیشتری در گروه سیرولیموس با سیکلوسپورین سابقه کارسینوم پوستی قبل از پیوند داشتند. جدول 3: بروز (%) بدخیمی ها در مطالعه 3 (مطالعه خروج سیکلوسپورین) در 36 ماه پس از پیوند a,b بدخیمی سیرولیموس غیرتصادفی با سیکلوسپورین درمانی سیرولیموس (=5 سیکلوسپورین با دراال) (=5 سیکلوسپورین با دراال) 215) بیماری لنفوم/لنفوپرولیفراتیو 1.1 1.4 0.5 کارسینوم پوست هر سلول سنگفرشی c 3.2 3.3 2.3 هر سلول بازال c 3.2 6.5 2.3 ملانوم 0 0.5 0 متفرقه/نه مشخص شده 1.1 0.9 0 مجموع 4.2 7.9 3.7 سایر بدخیمی ها 3.2 3.3 1.9 الف: بیماران سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. ب: شامل بیمارانی می شود که درمان را زودتر از موعد قطع کرده اند. ج: بیماران ممکن است در بیش از یک دسته شمارش شوند.

6.3 ایمنی بیماران پیوند کلیه با خطر ایمنی بالا در 224 بیمار که حداقل یک دوز سیرولیموس را با سیکلوسپورین دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. به طور کلی، بروز و ماهیت عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در مطالعات ترکیبی قبلی با سیرولیموس مشاهده شد. بروز بدخیمی 1.3 درصد در 12 ماهگی بود.

6.4 تبدیل از مهارکننده های کلسینورین به سیرولیموس در نگهداری از جمعیت پیوند کلیه ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده های کلسینورین به سیرولیموس در جمعیت نگهدارنده پیوند کلیه ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در مطالعه‌ای که ایمنی و کارایی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به سیرولیموس را ارزیابی می‌کرد (غلظت‌های اولیه هدف سیرولیموس 12 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 20 نانوگرم بر میلی‌لیتر، و سپس 8 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 20 نانوگرم در میلی‌لیتر، با استفاده از روش کروماتوگرافی، پیوند بیماران زیر مجموعه مجدد متوقف شد) 87) با نرخ پایه فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه. نرخ بالاتری از عوارض جانبی جدی، از جمله پنومونی، رد حاد، از دست دادن پیوند و مرگ، در این لایه از بازوی درمان سیرولیموس وجود داشت. زیرمجموعه بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی پایه آنها کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه بود، پس از تصادفی سازی، 2 سال پیگیری داشتند. در این جمعیت، میزان پنومونی 25.9٪ (15/58) در مقابل 13.8٪ (4/29)، از دست دادن پیوند (بدون احتساب مرگ با از دست دادن عملکرد پیوند) 22.4٪ (13/58) در مقابل 31.0٪ (9/29)، و مرگ 15.5٪ در مقابل 15.8٪ (1/59) بود (9/5). گروه تبدیل سیرولیموس و گروه ادامه دهنده CNI به ترتیب. در زیرمجموعه بیماران با نرخ فیلتراسیون گلومرولی پایه بیش از 40 میلی لیتر در دقیقه، هیچ فایده ای با تبدیل با توجه به بهبود عملکرد کلیه و بروز بیشتر پروتئینوری در بازوی تبدیل سیرولیموس وجود نداشت. به طور کلی در این مطالعه، افزایش 5 برابری در گزارش های سل در گروه های درمانی سیرولیموس 2.0% (11/551) و مقایسه کننده 0.4% (1/273) با طرح تصادفی سازی 2:1 مشاهده شد. در مطالعه دومی که ایمنی و اثربخشی تبدیل از تاکرولیموس به سیرولیموس را 3 تا 5 ماه پس از پیوند کلیه ارزیابی کرد، نرخ بالاتری از عوارض جانبی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، رد حاد و شروع جدید دیابت به دنبال تبدیل به سیرولیموس مشاهده شد. همچنین هیچ فایده ای در رابطه با عملکرد کلیه وجود نداشت و بروز پروتئینوری بیشتر پس از تبدیل به سیرولیموس مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.5 بیماران پیوند کلیه کودکان ایمنی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده در بیماران پیوند کلیه کودکان (کمتر از 18 سال) مورد بررسی قرار گرفت که در معرض خطر ایمنی بالا قرار داشتند، که به عنوان سابقه یک یا چند قسمت حاد رد آلوگرافت و/یا وجود نفروپاتی آلوگرافت مزمن تعریف شده است (14.6.6). استفاده از سیرولیموس همراه با مهارکننده‌های کلسینورین و کورتیکواستروئیدها با بروز بیشتر بدتر شدن عملکرد کلیه (کراتینین افزایش یافته) در مقایسه با درمان مبتنی بر مهارکننده‌های کلسینئورین، ناهنجاری‌های لیپیدی سرم (شامل، اما نه محدود به، افزایش تری‌گلیسریدهای سرم) و عفونت‌های اوکوکلستریرین، همراه بود.

6.6 بیماران مبتلا به Lymphangioleiomyomatosis ایمنی در یک کارآزمایی کنترل شده شامل 89 بیمار مبتلا به lymphangioleiomyomatosis مورد ارزیابی قرار گرفت که 46 نفر از آنها با سیرولیموس درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید. واکنش‌های نامطلوب دارویی مشاهده‌شده در این کارآزمایی با مشخصات ایمنی شناخته شده برای بیماران پیوند کلیه که سیرولیموس دریافت می‌کنند، مطابقت داشت، با افزودن وزن کاهش یافت که در مقایسه با دارونما، با بروز بیشتر سیرولیموس گزارش شد. عوارض جانبی که با فرکانس ≥ 20% در گروه درمان سیرولیموس و بیشتر از دارونما رخ می دهد شامل استوماتیت، اسهال، درد شکم، حالت تهوع، نازوفارنژیت، آکنه، درد قفسه سینه، ادم محیطی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد، سرگیجه، هیپرکلسترومی، و.

6.7 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سیرولیموس در بیماران پیوندی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل - لنف ادم. قلبی عروقی - افیوژن پریکارد (شامل افیوژن های همودینامیک قابل توجه و تامپوناد که نیاز به مداخله در کودکان و بزرگسالان دارد) و تجمع مایع. دستگاه گوارش - آسیت. هماتولوژیک / لنفاوی - پان سیتوپنی، نوتروپنی. اختلالات کبدی صفراوی - سمیت کبدی، از جمله نکروز کشنده کبدی، با افزایش غلظت سیرولیموس. سیستم ایمنی – واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوید، آنژیوادم و واسکولیت حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عفونت ها - سل. نفروپاتی مرتبط با ویروس BK در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. این عفونت ممکن است با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه باشد. مواردی از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که گاهی کشنده است، در بیماران تحت درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. انتروکولیت کلستریدیوم دیفیسیل. متابولیک/تغذیه – تست عملکرد کبد غیر طبیعی، AST/SGOT افزایش یافته، ALT/SGPT افزایش یافته، هیپوفسفاتمی، هیپرگلیسمی، دیابت شیرین. سیستم عصبی - سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی. تنفسی - مواردی از بیماری بینابینی ریه (از جمله پنومونی، برونشیت انسدادی پنومونی سازماندهی کننده [BOOP] و فیبروز ریوی)، برخی کشنده، بدون علت عفونی مشخص در بیماران دریافت کننده رژیم های سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس رخ داده است. در برخی موارد، بیماری بینابینی ریه با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است. خطر ممکن است با افزایش غلظت سیرولیموس افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی؛ پلورال افیوژن؛ پروتئینوز آلوئولی پوست - کارسینوم نورواندوکرین پوست (کارسینوم سلول مرکل) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]، درماتیت لایه بردار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سندرم تناسلی- نفروتیک، پروتئینوری، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی، کیست تخمدان، اختلالات قاعدگی (از جمله آمنوره و منوراژی). آزواسپرمی با استفاده از سیرولیموس گزارش شده است و در بیشتر موارد با قطع سیرولیموس برگشت پذیر بوده است.

6.1 تجربه مطالعات بالینی در پیشگیری از رد عضو بدنبال پیوند کلیه ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو بدنبال پیوند کلیه در دو کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل شده مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1)]. پروفایل های ایمنی در دو مطالعه مشابه بود. بروز عوارض جانبی در کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، چند مرکزی و کنترل شده با دارونما (مطالعه 2) که در آن 219 بیمار پیوند کلیه محلول خوراکی سیرولیموس 2 میلی گرم در روز، 208 بیمار محلول خوراکی سیرولیموس 5 میلی گرم در روز و 124 بیمار پلاسبو دریافت کردند، در جدول 1 ارائه شده است. جمعیت مورد مطالعه دارای میانگین سنی 46 سال (محدوده 15 تا 71 سال)، توزیع 67٪ مرد و ترکیب بر اساس نژاد: سفید (78٪)، سیاه (11٪)، آسیایی (3٪)، اسپانیایی (2٪) و سایر (5٪) بود. همه بیماران با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها تحت درمان قرار گرفتند. داده ها (≥ 12 ماه پس از پیوند) ارائه شده در جدول زیر، عوارض جانبی را نشان می دهد که حداقل در یکی از گروه های درمان سیرولیموس با بروز 20% بیشتر رخ داده است. مشخصات ایمنی قرص با فرمول محلول خوراکی تفاوتی نداشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. به طور کلی، عوارض جانبی مربوط به تجویز سیرولیموس به دوز/غلظت بستگی دارد. اگرچه دوز نگهدارنده روزانه 5 میلی گرم، با دوز بارگیری 15 میلی گرم، ایمن و موثر نشان داده شد، هیچ مزیت اثربخشی نسبت به دوز 2 میلی گرم برای بیماران پیوند کلیه ایجاد نشد. بیمارانی که 2 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس در روز دریافت می کردند، نمایه ایمنی کلی بهتری نسبت به بیماران دریافت کننده 5 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس در روز نشان دادند. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در یک کارآزمایی بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی همان دارو یا داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب با فرکانس ≥ 20% در حداقل یکی از گروه‌های درمانی سیرولیموس در مطالعه پیشگیری از رد عضو بدنبال انتقال کلیوی (1%) پس از پیوند (مطالعه 2) a –––محلول خوراکی سیرولیموس––– 2 میلی گرم در روز 5 میلی گرم در روز واکنش جانبی دارونما (n = 218) (n = 208) (n = 124) ادم محیطی 54 58 48 هیپرتری گلیسیر 2455 فشار خون 45 49 48 هیپرکلسترولمی 43 46 23 کراتینین افزایش یافته 39 40 38 یبوست 36 38 31 درد شکم 29 36 30 اسهال 25 35 27 سردرد 34 34 25 31 33 26 کم خونی 23 33 21 تهوع 25 31 29 آرترالژی 25 31 18 ترومبوسیتوپنی 14 30 9 درد 33 29 25 آکنه 22 22 19 راش 10 20 6 ادم 18 و سیکلوسی 20 دریافت شده است: کورتیکواستروئیدها عوارض جانبی زیر کمتر گزارش شده است (≥ 3% اما کمتر از 20%) در کل بدن - سپسیس، لنفوسل، هرپس زوستر، هرپس سیمپلکس. قلبی عروقی - ترومبوآمبولی وریدی (شامل آمبولی ریه، ترومبوز وریدی عمقی)، تاکی کاردی. دستگاه گوارش - استوماتیت. سیستم هماتولوژیک و لنفاوی - پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک / سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، لکوپنی. متابولیک/تغذیه – بهبود غیر طبیعی، افزایش لاکتیک دهیدروژناز (LDH)، هیپوکالمی، دیابت شیرین. سیستم اسکلتی عضلانی - نکروز استخوان. سیستم تنفسی - پنومونی، اپیستاکسی. پوست – ملانوما، کارسینوم سلول سنگفرشی، کارسینوم سلول بازال. سیستم ادراری تناسلی - پیلونفریت، کاهش عملکرد کلیه (افزایش کراتینین) در ترکیب طولانی مدت سیکلوسپورین با سیرولیموس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]، کیست تخمدان، اختلالات قاعدگی (از جمله آمنوره و منوراژی). عوارض جانبی کمتر (کمتر از 3٪) شامل: لنفوم/اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند، عفونت های مایکوباکتریایی (از جمله M. tuberculosis)، پانکراتیت، سیتومگالوویروس (CMV) و ویروس اپشتین بار. افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم استفاده از سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه با افزایش کلسترول و تری گلیسیرید سرم همراه بود که ممکن است نیاز به درمان داشته باشند. در مطالعات 1 و 2، در بیماران پیوند کلیه جدید که مطالعه را با ناشتا، کلسترول تام سرم کمتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر یا ناشتا، تری گلیسیرید کل سرم کمتر از 200 میلی گرم در دسی لیتر شروع کردند، افزایش بروز هیپرکلسترولمی (کلسترول سرم ناشتا) یا هیپرفاتری گلیسیرید سرم > 240 میلی گرم در دسی لیتر 500 میلی گرم در دسی لیتر) به ترتیب در بیمارانی که هر دو سیرولیموس 2 میلی گرم دریافت می کنند و سیرولیموس 5 میلی گرم در مقایسه با آزاتیوپرین و گروه شاهد دارونما. درمان هیپرکلسترولمی با شروع جدید با عوامل کاهش دهنده چربی در 42% تا 52% از بیمارانی که در بازوی سیرولیموس مطالعات 1 و 2 ثبت نام کرده بودند در مقایسه با 16% بیماران در گروه دارونما و 22% بیماران در بازوی آزاتیوپرین مورد نیاز بود. در سایر مطالعات پیوند کلیه سیرولیموس، تا 90 درصد بیماران نیاز به درمان هیپرلیپیدمی و کلسترول خون با درمان ضد چربی (مانند استاتین ها، فیبرات ها) داشتند. علیرغم مدیریت ضد چربی، تا 50 درصد از بیماران سطح کلسترول سرم ناشتا بیش از 240 میلی گرم در دسی لیتر و تری گلیسیرید بالاتر از سطح هدف توصیه شده داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شفای غیرطبیعی رویدادهای بهبودی غیرطبیعی پس از جراحی پیوند عبارتند از گشادی فاسیال، فتق برش و اختلال آناستوموز (مانند زخم، عروق، راه هوایی، حالب، صفراوی). بدخیمی ها جدول 2 زیر میزان بروز بدخیمی ها را در دو کارآزمایی کنترل شده (مطالعات 1 و 2) برای پیشگیری از رد حاد خلاصه می کند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در 24 ماه (مطالعه 1) و 36 ماه (مطالعه 2) پس از پیوند، تفاوت معنی داری بین گروه های درمان مشاهده نشد. جدول 2: بروز (%) بدخیمی ها در مطالعه 1 (24 ماهه) و مطالعه 2 (36 ماه) پس از پیوند a,b محلول خوراکی سیرولیموس 2 میلی گرم در روز محلول خوراکی سیرولیموس 5 میلی گرم در روز آزاتیوپرین 2 تا مطالعه 1 mg/day1 مطالعه مطالعه 2 مطالعه 1 مطالعه 2 بدخیمی (n = 284) (n = 227) (n = 274) (n = 219) (n = 161) (n = 130) بیماری لنفوم/لنفوپرولیفراتیو 0.7 1.8 1.1 3.08y S. 0. سلول سنگفرشی c 0.4 2.7 2.2 0.9 3.8 3 Any Basal Cell c 0.7 2.2 1.5 1.8 2.5 5.3 Melanoma 0 0.4 0 1.4 0 0 متفرقه/مشخص نشده کل 0 0 10.3 4.1 4.3 7.7 سایر بدخیمی ها 1.1 2.2 1.5 1.4 0.6 2.3 a: بیماران سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. ب: شامل بیمارانی می شود که درمان را زودتر از موعد قطع کرده اند. ج: بیماران ممکن است در بیش از یک دسته شمارش شوند.

6.2 سیرولیموس به دنبال قطع مصرف سیکلوسپورین بروز عوارض جانبی طی 36 ماه در یک کارآزمایی تصادفی، چند مرکزی و کنترل شده (مطالعه 3) تعیین شد که در آن 215 بیمار پیوند کلیه سیرولیموس را به عنوان یک رژیم نگهدارنده پس از قطع مصرف سیکلوسپورین دریافت کردند و 215 بیمار درمان با سیکلوسپورینیکال را دریافت کردند. ]. همه بیماران با کورتیکواستروئیدها درمان شدند. مشخصات ایمنی قبل از تصادفی‌سازی (شروع ترک سیکلوسپورین) مشابه گروه‌های 2 میلی‌گرمی سیرولیموس در مطالعات 1 و 2 بود. پس از تصادفی‌سازی (در 3 ماهگی)، بیمارانی که سیکلوسپورین را از درمان خود حذف کردند، بروز عوارض جانبی زیر را بیشتر تجربه کردند: تست های غیر طبیعی عملکرد کبد (از جمله افزایش AST/SGOT و افزایش ALT/SGPT)، هیپوکالمی، ترومبوسیتوپنی و بهبود غیر طبیعی. در مقابل، بروز عوارض جانبی زیر در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کردند بیشتر از بیمارانی بود که سیکلوسپورین را از درمان کنار گذاشته بودند: فشار خون بالا، سمیت سیکلوسپورین، افزایش کراتینین، عملکرد غیر طبیعی کلیه، نفروپاتی سمی، ادم، هیپرکالمی، هیپراوریسمی و هیپرپلازی لثه. میانگین فشار خون سیستولیک و دیاستولیک پس از قطع مصرف سیکلوسپورین به طور قابل توجهی بهبود یافت. بدخیمی ها بروز بدخیمی ها در مطالعه 3 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید] در جدول 3 ارائه شده است. در مطالعه 3، بروز لنفوم/بیماری لنفوپرولیفراتیو در تمام گروه های درمانی مشابه بود. بروز کلی بدخیمی در بیمارانی که سیرولیموس به همراه سیکلوسپورین دریافت می کردند در مقایسه با بیمارانی که سیکلوسپورین را ترک کرده بودند، بیشتر بود. نتیجه‌گیری در مورد این تفاوت‌ها در بروز بدخیمی نمی‌تواند انجام شود زیرا مطالعه 3 برای در نظر گرفتن عوامل خطر بدخیمی یا غربالگری سیستماتیک افراد برای بدخیمی طراحی نشده بود. علاوه بر این، بیماران بیشتری در گروه سیرولیموس با سیکلوسپورین سابقه کارسینوم پوستی قبل از پیوند داشتند. جدول 3: بروز (%) بدخیمی ها در مطالعه 3 (مطالعه خروج سیکلوسپورین) در 36 ماه پس از پیوند a,b بدخیمی سیرولیموس غیرتصادفی با سیکلوسپورین درمانی سیرولیموس (=5 سیکلوسپورین با دراال) (=5 سیکلوسپورین با دراال) 215) بیماری لنفوم/لنفوپرولیفراتیو 1.1 1.4 0.5 کارسینوم پوست هر سلول سنگفرشی c 3.2 3.3 2.3 هر سلول بازال c 3.2 6.5 2.3 ملانوم 0 0.5 0 متفرقه/نه مشخص شده 1.1 0.9 0 مجموع 4.2 7.9 3.7 سایر بدخیمی ها 3.2 3.3 1.9 الف: بیماران سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها را دریافت کردند. ب: شامل بیمارانی می شود که درمان را زودتر از موعد قطع کرده اند. ج: بیماران ممکن است در بیش از یک دسته شمارش شوند.

6.3 ایمنی بیماران پیوند کلیه با خطر ایمنی بالا در 224 بیمار که حداقل یک دوز سیرولیموس را با سیکلوسپورین دریافت کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. به طور کلی، بروز و ماهیت عوارض جانبی مشابه با مواردی بود که در مطالعات ترکیبی قبلی با سیرولیموس مشاهده شد. بروز بدخیمی 1.3 درصد در 12 ماهگی بود.

6.4 تبدیل از مهارکننده های کلسینورین به سیرولیموس در نگهداری از جمعیت پیوند کلیه ایمنی و اثربخشی تبدیل از مهارکننده های کلسینورین به سیرولیموس در جمعیت نگهدارنده پیوند کلیه ثابت نشده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در مطالعه‌ای که ایمنی و کارایی تبدیل از مهارکننده‌های کلسینورین به سیرولیموس را ارزیابی می‌کرد (غلظت‌های اولیه هدف سیرولیموس 12 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 20 نانوگرم بر میلی‌لیتر، و سپس 8 نانوگرم در میلی‌لیتر تا 20 نانوگرم در میلی‌لیتر، با استفاده از روش کروماتوگرافی، پیوند بیماران زیر مجموعه مجدد متوقف شد) 87) با نرخ پایه فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه. نرخ بالاتری از عوارض جانبی جدی، از جمله پنومونی، رد حاد، از دست دادن پیوند و مرگ، در این لایه از بازوی درمان سیرولیموس وجود داشت. زیرمجموعه بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی پایه آنها کمتر از 40 میلی لیتر در دقیقه بود، پس از تصادفی سازی، 2 سال پیگیری داشتند. در این جمعیت، میزان پنومونی 25.9٪ (15/58) در مقابل 13.8٪ (4/29)، از دست دادن پیوند (بدون احتساب مرگ با از دست دادن عملکرد پیوند) 22.4٪ (13/58) در مقابل 31.0٪ (9/29)، و مرگ 15.5٪ در مقابل 15.8٪ (1/59) بود (9/5). گروه تبدیل سیرولیموس و گروه ادامه دهنده CNI به ترتیب. در زیرمجموعه بیماران با نرخ فیلتراسیون گلومرولی پایه بیش از 40 میلی لیتر در دقیقه، هیچ فایده ای با تبدیل با توجه به بهبود عملکرد کلیه و بروز بیشتر پروتئینوری در بازوی تبدیل سیرولیموس وجود نداشت. به طور کلی در این مطالعه، افزایش 5 برابری در گزارش های سل در گروه های درمانی سیرولیموس 2.0% (11/551) و مقایسه کننده 0.4% (1/273) با طرح تصادفی سازی 2:1 مشاهده شد. در مطالعه دومی که ایمنی و اثربخشی تبدیل از تاکرولیموس به سیرولیموس را 3 تا 5 ماه پس از پیوند کلیه ارزیابی کرد، نرخ بالاتری از عوارض جانبی، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، رد حاد و شروع جدید دیابت به دنبال تبدیل به سیرولیموس مشاهده شد. همچنین هیچ فایده ای در رابطه با عملکرد کلیه وجود نداشت و بروز پروتئینوری بیشتر پس از تبدیل به سیرولیموس مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

6.5 بیماران پیوند کلیه کودکان ایمنی در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده در بیماران پیوند کلیه کودکان (کمتر از 18 سال) مورد بررسی قرار گرفت که در معرض خطر ایمنی بالا قرار داشتند، که به عنوان سابقه یک یا چند قسمت حاد رد آلوگرافت و/یا وجود نفروپاتی آلوگرافت مزمن تعریف شده است (14.6.6). استفاده از سیرولیموس همراه با مهارکننده‌های کلسینورین و کورتیکواستروئیدها با بروز بیشتر بدتر شدن عملکرد کلیه (کراتینین افزایش یافته) در مقایسه با درمان مبتنی بر مهارکننده‌های کلسینئورین، ناهنجاری‌های لیپیدی سرم (شامل، اما نه محدود به، افزایش تری‌گلیسریدهای سرم) و عفونت‌های اوکوکلستریرین، همراه بود.

6.7 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید سیرولیموس در بیماران پیوندی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل - لنف ادم. قلبی عروقی - افیوژن پریکارد (شامل افیوژن های همودینامیک قابل توجه و تامپوناد که نیاز به مداخله در کودکان و بزرگسالان دارد) و تجمع مایع. دستگاه گوارش - آسیت. هماتولوژیک / لنفاوی - پان سیتوپنی، نوتروپنی. اختلالات کبدی صفراوی - سمیت کبدی، از جمله نکروز کشنده کبدی، با افزایش غلظت سیرولیموس. سیستم ایمنی – واکنش‌های حساسیت مفرط، از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوید، آنژیوادم و واسکولیت حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. عفونت ها - سل. نفروپاتی مرتبط با ویروس BK در بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس دریافت می کنند، مشاهده شده است. این عفونت ممکن است با پیامدهای جدی، از جمله بدتر شدن عملکرد کلیه و از دست دادن پیوند کلیه همراه باشد. مواردی از لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که گاهی کشنده است، در بیماران تحت درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. انتروکولیت کلستریدیوم دیفیسیل. متابولیک/تغذیه – تست عملکرد کبد غیر طبیعی، AST/SGOT افزایش یافته، ALT/SGPT افزایش یافته، هیپوفسفاتمی، هیپرگلیسمی، دیابت شیرین. سیستم عصبی - سندرم آنسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی. تنفسی - مواردی از بیماری بینابینی ریه (از جمله پنومونی، برونشیت انسدادی پنومونی سازماندهی کننده [BOOP] و فیبروز ریوی)، برخی کشنده، بدون علت عفونی مشخص در بیماران دریافت کننده رژیم های سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله سیرولیموس رخ داده است. در برخی موارد، بیماری بینابینی ریه با قطع یا کاهش دوز سیرولیموس برطرف شده است. خطر ممکن است با افزایش غلظت سیرولیموس افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. خونریزی ریوی؛ پلورال افیوژن؛ پروتئینوز آلوئولی پوست - کارسینوم نورواندوکرین پوست (کارسینوم سلول مرکل) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید]، درماتیت لایه بردار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سندرم تناسلی- نفروتیک، پروتئینوری، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی، کیست تخمدان، اختلالات قاعدگی (از جمله آمنوره و منوراژی). آزواسپرمی با استفاده از سیرولیموس گزارش شده است و در بیشتر موارد با قطع سیرولیموس برگشت پذیر بوده است.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی می تواند به جنین آسیب برساند (5.15، 8.1). شیردهی: بالقوه برای عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده بر اساس مکانیسم اثر (8.2). زنان و مردان با پتانسیل باروری: ممکن است باروری را مختل کند (8.1. 8.3، 13.1).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر، سیرولیموس در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به داده ها، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از سیرولیموس در دوران بارداری وجود دارد. با این حال، این داده ها برای اطلاع از خطرات مرتبط با مواد مخدر از پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیستند. در مطالعات حیوانی، سیرولیموس در موش‌ها در دوزهای زیردرمانی جنینی/جنین‌ای سمی بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. Data Animal Data Sirolimus از جفت عبور کرد و برای کانسپتوس سمی بود. در مطالعات رشد جنین و جنین موش، موش های باردار سیرولیموس خوراکی در طول دوره اندام زایی (روز 6 تا 15 بارداری) تجویز شد. سیرولیموس باعث مرگ جنین-جنین در mg/kg 0.5 (2.5 برابر دوز بالینی 2 mg، بر اساس سطح بدن) و کاهش وزن جنین در mg/kg 1 (5 برابر دوز بالینی 2 mg) شد. سطح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAEL) برای سمیت جنینی در موش 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.5 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم) بود. سمیت مادر (کاهش وزن) در mg/kg 2 (10 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم) مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر 1 میلی گرم بر کیلوگرم بود. در ترکیب با سیکلوسپورین، موش‌ها مرگ و میر جنینی-جنی را در مقایسه با سیرولیموس به تنهایی افزایش دادند. در مطالعات رشد جنین-جنین خرگوش، خرگوش های باردار سیرولیموس خوراکی در طول دوره اندام زایی (روز 6 تا 18 بارداری) تجویز شد. هیچ تأثیری بر رشد جنین و جنین در دوزهای تا 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم (0.5 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم، بر اساس سطح بدن) وجود نداشت. با این حال، در دوزهای 0.05 میلی گرم بر کیلوگرم و بالاتر، توانایی حفظ یک بارداری موفق (به عنوان مثال سقط جنین-جنین یا تحلیل زودرس) مختل شد. سمیت مادر (کاهش وزن بدن) در mg/kg 05/0 مشاهده شد. NOAEL برای سمیت مادر 0.025 میلی گرم بر کیلوگرم (0.25 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، زنان باردار در طول بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) دوز مصرف کردند. افزایش بروز نوزادان مرده، که منجر به کاهش اندازه بستر زنده شد، در 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم (2.5 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم بر کیلوگرم بر اساس سطح بدن) رخ داد. در 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.5 برابر دوز بالینی 2 میلی گرم)، هیچ اثر نامطلوبی روی فرزندان مشاهده نشد. سیرولیموس با دوز 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم، بالاترین دوز آزمایش شده، سمیت مادری ایجاد نکرد یا بر پارامترهای رشدی در فرزندان زنده مانده (توسعه مورفولوژیکی، فعالیت حرکتی، یادگیری یا ارزیابی باروری) تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا سیرولیموس در شیر انسان وجود دارد یا خیر. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر روی شیرخواران شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. مشخصات فارماکوکینتیک و ایمنی سیرولیموس در نوزادان مشخص نیست. سیرولیموس در شیر موش های شیرده وجود دارد. بر اساس مکانیسم اثر، احتمال بروز عوارض جانبی جدی از سیرولیموس در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند وجود دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سیرولیموس و هرگونه عوارض جانبی احتمالی سیرولیموس بر روی کودک شیرده در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل پیشگیری از بارداری زنان نباید در حین دریافت سیرولیموس باردار شوند یا باردار شوند. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که مطالعات حیوانی نشان داده است که سیرولیموس برای جنین در حال رشد مضر است. توصیه می شود که زنان دارای پتانسیل باروری از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند. پیشگیری موثر از بارداری باید قبل از درمان با سیرولیموس، در طول درمان با سیرولیموس و به مدت 12 هفته پس از قطع درمان با سیرولیموس شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس یافته ها و یافته های بالینی در حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با سیرولیموس به خطر بیفتد [به واکنش های نامطلوب (6.7) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. کیست تخمدان و اختلالات قاعدگی (از جمله آمنوره و منوراژی) در زنان با استفاده از سیرولیموس گزارش شده است. آزواسپرمی در مردان با استفاده از سیرولیموس گزارش شده است و در اغلب موارد با قطع سیرولیموس برگشت پذیر بوده است.

8.4 استفاده در کودکان پیوند کلیه ایمنی و اثربخشی سیرولیموس در کودکان زیر 13 سال ثابت نشده است. ایمنی و کارایی محلول خوراکی سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در پیوند کلیه در کودکان بالای 13 سال که در معرض خطر ایمنی کم تا متوسط ​​قرار دارند ثابت شده است. استفاده از محلول خوراکی سیرولیموس در این زیرجمعیت کودکان ≥ 13 سال توسط شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده محلول خوراکی سیرولیموس در بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران پیوند کلیه کودکان تأیید شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اطلاعات ایمنی و اثربخشی از یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در بیماران پیوند کلیه کودکان و نوجوانان (کمتر از 18 سال) که در معرض خطر ایمنی بالا قرار دارند، که به‌عنوان سابقه یک یا چند دوره رد حاد و/یا وجود نفروپاتی آلوگرافت مزمن تعریف می‌شود، از استفاده مزمن از سیرولیموس و محلول‌های سیرولیموسکال یا ترکیبی از سیرولیموس یا سینال‌ها پشتیبانی نمی‌کند. کورتیکواستروئیدها، به دلیل بروز بیشتر ناهنجاری های لیپیدی و بدتر شدن عملکرد کلیوی مرتبط با این رژیم های سرکوب کننده سیستم ایمنی در مقایسه با مهارکننده های کلسینورین، بدون افزایش سود با توجه به رد حاد، بقای پیوند یا بقای بیمار [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید. لنفانژیولیومیوماتوز ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سیرولیموس در کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی محلول خوراکی سیرولیموس شامل تعداد کافی از بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. داده های مربوط به غلظت های پایین سیرولیموس نشان می دهد که تنظیم دوز بر اساس سن در بیماران کلیوی سالمندان ضروری نیست. تفاوت در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نشده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز نگهدارنده سیرولیموس باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز نگهدارنده سیرولیموس باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر سیرولیموس فعال شدن و تکثیر لنفوسیت های T را که در پاسخ به تحریک آنتی ژنی و سیتوکین (اینترلوکین [IL]-2، IL-4 و IL-15) توسط مکانیسمی متمایز از سایر سرکوبگرهای ایمنی رخ می دهد، مهار می کند. سیرولیموس همچنین تولید آنتی بادی را مهار می کند. در سلول ها، سیرولیموس به ایمونوفیلین، FK Binding Protein-12 (FKBP-12) متصل می شود تا یک کمپلکس سرکوب کننده ایمنی تولید کند. کمپلکس sirolimus:FKBP-12 هیچ تاثیری بر فعالیت کلسینورین ندارد. این کمپلکس به هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) که یک کیناز تنظیمی کلیدی است متصل می شود و آن را مهار می کند. این مهار تکثیر سلول های T مبتنی بر سیتوکین را سرکوب می کند و از پیشرفت از G1 به فاز S چرخه سلولی جلوگیری می کند. نشان داده شده است که هدف پستانداران مهارکننده‌های راپامایسین (mTOR) مانند سیرولیموس در شرایط آزمایشگاهی مانع از تولید برخی عوامل رشد می‌شود که ممکن است بر رگ‌زایی، تکثیر فیبروبلاست و نفوذپذیری عروقی تأثیر بگذارد. مطالعات در مدل‌های تجربی نشان می‌دهد که سیرولیموس بقای آلوگرافت (کلیه، قلب، پوست، جزایر، روده کوچک، پانکراتیک- دوازدهه و مغز استخوان) را در موش‌ها، موش‌ها، خوک‌ها و/یا پستانداران طولانی‌تر می‌کند. سیرولیموس رد حاد آلوگرافت قلب و کلیه را در موش‌ها معکوس می‌کند و بقای پیوند را در موش‌های از پیش حساس شده طولانی‌تر می‌کند. در برخی از مطالعات، اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی سیرولیموس تا 6 ماه پس از قطع درمان باقی می ماند. این اثر تحمل آلوآنتی ژن خاص است. در مدل‌های جوندگان بیماری خودایمنی، سیرولیموس وقایع ناشی از سیستم ایمنی مرتبط با لوپوس اریتماتوز سیستمیک، آرتریت ناشی از کلاژن، دیابت نوع I خودایمنی، میوکاردیت خودایمنی، آنسفالومیلیت آلرژیک تجربی، بیماری پیوند علیه میزبان، و خود ایمنی را سرکوب می‌کند. لنفانژیولیومیوماتوز شامل انفیلتراسیون بافت ریه با سلول‌های عضله‌مانند صاف است که دارای جهش‌های غیرفعال‌کننده ژن کمپلکس توبروس اسکلروزیس (TSC) (سلول‌های LAM) هستند. از دست دادن عملکرد ژن TSC مسیر سیگنالینگ mTOR را فعال می کند و در نتیجه تکثیر سلولی و آزادسازی فاکتورهای رشد لنفانژیوژنیک را در پی دارد. سیرولیموس مسیر فعال شده mTOR و در نتیجه تکثیر سلول های LAM را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک سیرولیموس خوراکی، در دوزهای 2 میلی گرم در روز و 5 میلی گرم در روز، به طور قابل توجهی باعث کاهش بروز رد عضو در بیماران پیوند کلیه با خطر ایمنی کم تا متوسط ​​در 6 ماه پس از پیوند در مقایسه با آزاتیوپرین یا دارونما شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). هیچ مزیت اثربخشی قابل اثباتی برای دوز نگهدارنده روزانه 5 میلی گرم با دوز بارگیری 15 میلی گرم نسبت به دوز نگهدارنده روزانه 2 میلی گرم با دوز بارگیری 6 میلی گرم وجود نداشت. نظارت بر داروی درمانی باید برای حفظ سطح داروی سیرولیموس در محدوده هدف مورد استفاده قرار گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فعالیت فارماکوکینتیک سیرولیموس پس از تجویز خوراکی در افراد سالم، بیماران اطفال، بیماران نارسایی کبدی و بیماران پیوند کلیه تعیین شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان با خطر ایمنی کم تا متوسط ​​پس از دوزهای متعدد سیرولیموس 2 میلی گرم در روز، همراه با سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها، در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4: میانگین ± انحراف معیار پارامترهای فارماکوکینتیک سیرولیموس وضعیت پایدار در بیماران پیوند کلیوی بزرگسالان با خطر کم تا متوسط ایمونولوژیک که به دنبال سیرولیموس 2 میلی گرم روزانه a,b دوز چندگانه C 14.4 ± 5.3 15.0 ± 4.9 تن حداکثر (ساعت) 2.1 ± 0.8 3.5 ± 2.4 AUC (ng

• h/mL) 78 ± 194 230 ± 67 C دقیقه (ng/mL) c 7.1 ± 3.5 7.6 ± 3.1 CL/F (mL/h/kg) 50 ± 173 63 ± 139 a: در حضور سیکلوسپورین 4 ساعت قبل از تجویز سیکلوسپورین. ب: بر اساس داده های جمع آوری شده در ماه های 1 و 3 پس از پیوند. c: میانگین C min در 6 ماه. غلظت سیرولیموس در خون کامل، همانطور که توسط LC/MS/MS در بیماران پیوند کلیه اندازه‌گیری شد، به طور قابل‌توجهی با AUC τ, ss همبستگی داشت. با تجویز مکرر، دو بار در روز بدون دوز بارگیری اولیه در یک مطالعه چند دوز، میانگین غلظت اولیه سیرولیموس تقریباً 2 تا 3 برابر در طول 6 روز اولیه درمان افزایش می‌یابد که در آن زمان به حالت پایدار می‌رسد. دوز بارگیری 3 برابر دوز نگهدارنده، غلظت تقریباً حالت پایدار را در مدت 1 روز در اکثر بیماران فراهم می کند [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.5) و هشدار و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید. جذب پس از تجویز محلول خوراکی سیرولیموس، میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (t max) سیرولیموس در افراد سالم و بیماران پیوند کلیه به ترتیب تقریباً 1 ساعت و 2 ساعت است. در دسترس بودن سیستمیک سیرولیموس کم است و تقریباً 14٪ پس از تجویز محلول خوراکی سیرولیموس تخمین زده شد. در افراد سالم، متوسط ​​فراهمی زیستی سیرولیموس پس از تجویز قرص تقریباً 27 درصد بیشتر از محلول است. قرص سیرولیموس معادل زیستی محلول نیست. با این حال، معادل بالینی در سطح دوز 2 میلی گرم نشان داده شده است. غلظت سیرولیموس، پس از تجویز محلول خوراکی سیرولیموس به بیماران پیوند کلیه پایدار، متناسب با دوز بین 3 mg/m2 و 12 mg/m2 است. اثرات غذا برای به حداقل رساندن تنوع در غلظت سیرولیموس، محلول خوراکی سیرولیموس باید به طور مداوم با یا بدون غذا مصرف شود [به مقدار و نحوه مصرف (2) مراجعه کنید. در افراد سالم، یک وعده غذایی پرچرب (861.8 کیلو کالری، 54.9٪ از چربی) میانگین کل قرار گرفتن در معرض (AUC) سیرولیموس را 23٪ تا 35٪ در مقایسه با روزه افزایش داد. تأثیر غذا بر میانگین سیرولیموس C max بسته به شکل دوز سیرولیموس ارزیابی شده متناقض بود. توزیع میانگین (± SD) نسبت خون به پلاسما سیرولیموس در بیماران پیوند کلیوی پایدار 18 ± 36 بود که نشان می دهد سیرولیموس به طور گسترده به عناصر خونی تقسیم می شود. میانگین حجم توزیع (Vss/F) سیرولیموس 8±12 لیتر بر کیلوگرم است. سیرولیموس به طور گسترده ای (تقریباً 92٪) به پروتئین های پلاسمای انسانی، عمدتاً آلبومین سرم (97٪)، گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید و لیپوپروتئین ها متصل می شود. متابولیسم سیرولیموس یک سوبسترا برای CYP3A4 و P-gp است. سیرولیموس به طور گسترده در دیواره روده و کبد متابولیزه می شود و متابولیزه می شود و از انتروسیت های روده کوچک به مجرای روده متابولیزه می شود. مهارکننده های CYP3A4 و P-gp غلظت سیرولیموس را افزایش می دهند. القاء کننده های CYP3A4 و P-gp غلظت سیرولیموس را کاهش می دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سیرولیموس به طور گسترده توسط O-demethylation و/یا هیدروکسیلاسیون متابولیزه می شود. هفت (7) متابولیت اصلی، از جمله هیدروکسی، دمتیل، و هیدروکسیدیمتیل، در خون کامل قابل شناسایی هستند. برخی از این متابولیت ها در نمونه های پلاسما، مدفوع و ادرار نیز قابل تشخیص هستند. سیرولیموس جزء اصلی در خون کامل انسان است و در بیش از 90 درصد از فعالیت های سرکوب کننده سیستم ایمنی نقش دارد. دفع پس از یک دوز محلول خوراکی [14 C] سیرولیموس در داوطلبان سالم، اکثریت (91٪) رادیواکتیویته از مدفوع بازیابی شد، و تنها مقدار کمی (2.2٪) در ادرار دفع شد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی ± SD (t ½) سیرولیموس پس از دوزهای متعدد در بیماران پیوند کلیه پایدار حدود 16 ± 62 ساعت برآورد شد. غلظت سیرولیموس (معادل کروماتوگرافی) مشاهده شده در مطالعات بالینی فاز 3 غلظت سیرولیموس زیر (معادل کروماتوگرافی) در مطالعات بالینی فاز 3 برای پیشگیری از رد عضو در بیماران پیوند کلیه جدید مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. جدول 5: غلظت خون کامل سیرولیموس مشاهده شده در بیماران پیوند کلیه که در مطالعات فاز 3 ثبت نام کرده بودند سال 1 سال 3 جمعیت بیماران (تعداد مطالعه) میانگین درمان (ng/mL) 10 تا 90 درصد وزن در میلی متر (10 درصد) صدک های 90 تا 90 (ng/mL) سیرولیموس با خطر کم تا متوسط (2 میلی گرم در روز) + CsA 7.2 3.6 تا 11 – – (مطالعات 1 و 2) سیرولیموس (5 میلی گرم در روز) + CsA 14 8 تا 22 – – سیرولیموس با خطر کم تا متوسط + CsA 8.6 5 تا 13 a 9.1 5.4 تا 14 (مطالعه 3) سیرولیموس به تنهایی 19 14 تا 22 a 16 11 تا 22 خطر بالا (مطالعه 4) سیرولیموس + CsA 15.714.15 تا 15.711. 6.2 تا 16.9 c 6.3 تا 17.3 d – – a: ماه های 4 تا 12 b: تا هفته 2; CsA C دقیقه مشاهده شده 217 (56 تا 432) نانوگرم در میلی لیتر در سی بود: هفته 2 تا هفته 26. محدوده CsA C مشاهده شده در دقیقه 174 (71 تا 288) نانوگرم در میلی لیتر در روز بود: هفته 26 تا هفته 52. CsA C دقیقه مشاهده شده 136 (54.5 تا 218) نانوگرم در میلی لیتر بود. قطع سیکلوسپورین و افزایش همزمان غلظت سیرولیموس تا حالت پایدار تقریباً به 6 هفته نیاز داشت. پس از قطع مصرف سیکلوسپورین، به دلیل عدم مهار متابولیسم و ​​انتقال سیرولیموس توسط سیکلوسپورین و برای دستیابی به غلظت‌های پایین‌تر هدف سیرولیموس در طول تجویز کنترل‌شده غلظت، دوزهای بزرگ‌تری از سیرولیموس مورد نیاز بود. لنفانژیولیومیوماتوز در یک کارآزمایی بالینی بر روی بیماران مبتلا به لنفانژیولیومیوماتوز، میانگین غلظت پایین سیرولیموس در خون کامل پس از 3 هفته از دریافت قرص سیرولیموس با دوز 2 میلی‌گرم در روز 6.8 نانوگرم در میلی‌لیتر (محدوده بین چارکی 4.6 تا 9.0 نانوگرم در میلی‌لیتر) بود. فارماکوکینتیک در جمعیت های خاص نارسایی کبدی سیرولیموس به عنوان یک دوز خوراکی برای افراد با عملکرد طبیعی کبد و بیماران با طبقه بندی Child-Pugh A (خفیف)، B (متوسط)، یا C (شدید) نارسایی کبدی تجویز شد. در مقایسه با مقادیر در گروه عملکرد طبیعی کبد، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب 43، 94 درصد و 189 درصد میانگین مقادیر بالاتری را برای سیرولیموس AUC داشتند، بدون تفاوت آماری معنی‌داری در میانگین Cmax. با افزایش شدت نارسایی کبدی، افزایش مداوم در میانگین سیرولیموس t 1/2، و کاهش در میانگین کلیرانس سیرولیموس نرمال شده برای وزن بدن (CL/F/kg) مشاهده شد. دوز نگهدارنده سیرولیموس در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​باید تقریباً یک سوم و در بیماران با نارسایی شدید کبدی تقریباً به نصف کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. تغییر دوز بارگیری سیرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید ضروری نیست. نظارت بر داروی درمانی در همه بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک سیرولیموس مشخص نیست. با این حال، حداقل (2.2٪) دفع کلیوی دارو یا متابولیت های آن در داوطلبان سالم وجود دارد. دوز بارگیری و نگهداری سیرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. بیماران پیوند کلیه کودکان داده های فارماکوکینتیک سیرولیموس در کارآزمایی های کنترل شده با غلظت بیماران پیوند کلیه کودکان که سیکلوسپورین و کورتیکواستروئیدها را نیز دریافت می کردند، جمع آوری شد. محدوده هدف برای غلظت های پایین یا 10 نانوگرم در میلی لیتر تا 20 نانوگرم در میلی لیتر برای 21 کودک دریافت کننده قرص، یا 5 نانوگرم در میلی لیتر تا 15 نانوگرم در میلی لیتر برای یک کودک که محلول خوراکی دریافت می کند، بود. کودکان 6 تا 11 ساله (8 نفر) میانگین دوزهای ± SD 71/0 ± 75/1 میلی گرم در روز (018/0 ± 064/0 میلی گرم بر کیلوگرم، 43/0 ± 1.65 میلی گرم بر متر مربع) دریافت کردند. کودکان 12 تا 18 ساله (14 نفر) میانگین دوزهای ± SD 25/1 ± 79/2 میلی گرم در روز (0150/0 ± 053/0 میلی گرم بر کیلوگرم، 61/0 ± 1.86 میلی گرم بر متر مربع) دریافت کردند. در زمان خونگیری سیرولیموس برای ارزیابی فارماکوکینتیک، اکثریت (80%) این بیماران اطفال دوز سیرولیموس را 16 ساعت پس از دوز یک بار در روز سیکلوسپورین دریافت کردند. جدول 6 را در زیر ببینید. جدول 6: پارامترهای فارماکوکینتیک سیرولیموس (میانگین ± SD) در بیماران پیوند کلیه کودکان (کنترل غلظت دوز چندگانه) a,b سن (y) n وزن بدن (kg) C max, ss (ng/ms) (ng/ms) (ng/ms) thx т, ss (ng
• h/mL) CL/F c (mL/h/kg) CL/F c (L/h/m 2) 6 تا 11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 4.3 ± 2.9 ± 2.9 1272 ± 2.9 12 تا 18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9 a: Sirolimus تجویز همزمان با Ne. محلول خوراکی) و/یا کپسول های سیکلوسپورین [تغییر شده] (به عنوان مثال، کپسول های ژلاتین نرم Neoral®). ب: همانطور که توسط روش طیف سنجی جرمی کروماتوگرافی مایع/پشت سر هم اندازه گیری شد (LC/MS/MS) c: کلیرانس دوز خوراکی با وزن بدن (کیلوگرم) یا سطح بدن (m2) تنظیم می شود. جدول 7 زیر خلاصه ای از داده های فارماکوکینتیک به دست آمده در بیماران دیالیزی اطفال با اختلال عملکرد مزمن کلیه را نشان می دهد. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک سیرولیموس (میانگین ± انحراف معیار) در بیماران اطفال مبتلا به مرحله نهایی بیماری کلیوی که در همودیالیز یا دیالیز صفاقی حفظ شده اند (1 mg/m 2، 3 mg/m2, 3 mg/m 2 9 mg/m 2 تک دوز)* گروه سنی (y) n t max (h) t 1/2 (ساعت) CL/F/WT (mL/h/kg) 5 تا 11 9 0.5 ± 1.1 40 ± 71 ± 40 580 ± 450 12 تا 18 ± 11 0.7 ± 11 0.79 0.7 ± 11 232 * همه افراد محلول خوراکی سیرولیموس دریافت کردند. مطالعات بالینی سالمندان در مورد سیرولیموس تعداد کافی از بیماران بالای 65 سال را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. پس از تجویز محلول یا قرص های خوراکی سیرولیموس، داده های غلظت پایین سیرولیموس در بیماران پیوند کلیه با سن بالای 65 سال مشابه جمعیت بالغ 18 تا 65 سال بود. جنس ترخیص کالا از گمرک سیرولیموس در مردان 12 درصد کمتر از زنان بود. آزمودنی‌های مذکر نسبت به آزمودنی‌های مونث (72.3 ساعت در مقابل 61.3 ساعت) t 1/2 به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر داشتند. تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. نژاد در کارآزمایی‌های فاز 3 برای پیشگیری از رد عضو بدنبال پیوند کلیه با استفاده از محلول یا قرص‌های سیرولیموس و محلول خوراکی سیکلوسپورین [MODIFIED] (به عنوان مثال، محلول خوراکی Neoral®) و/یا کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED] (به عنوان مثال، Neoral 1 Capsulinical Softdies) تفاوت معنی داری در میانگین غلظت پایین سیرولیموس وجود نداشت زمان بین بیماران سیاه پوست (190=n) و بیماران غیرسیاه (852=n) در 6 ماه اول پس از پیوند. تداخلات دارویی-دارویی سیرولیموس به عنوان یک سوبسترا برای سیتوکروم CYP3A4 و P-gp شناخته شده است. تعامل فارماکوکینتیک بین سیرولیموس و داروهای تجویز شده همزمان در زیر مورد بحث قرار گرفته است. مطالعات تداخل دارویی با داروهایی غیر از مواردی که در زیر توضیح داده شده است، انجام نشده است. سیکلوسپورین: سیکلوسپورین یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 و P-gp است. سیرولیموس باید 4 ساعت پس از تجویز محلول خوراکی سیکلوسپورین (MODIFIED) و/یا کپسول سیکلوسپورین (MODIFIED) مصرف شود. غلظت سیرولیموس ممکن است با قطع مصرف سیکلوسپورین کاهش یابد، مگر اینکه دوز سیرولیموس افزایش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. در یک مطالعه تداخل دارو-دارو با یک دوز، به 24 داوطلب سالم قرص 10 میلی گرمی سیرولیموس به طور همزمان یا 4 ساعت پس از دوز 300 میلی گرمی کپسول ژلاتین نرم Neoral (کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED]) تجویز شد. برای تجویز همزمان، میانگین Cmax و AUC به ترتیب 512% و 148% نسبت به تجویز سیرولیموس به تنهایی افزایش یافت. با این حال، هنگامی که 4 ساعت پس از تجویز سیکلوسپورین تجویز شد، سیرولیموس C max و AUC هر دو تنها 33 درصد در مقایسه با تجویز سیرولیموس به تنهایی افزایش یافتند. در یک مطالعه تداخل دارو-دارو با یک دوز، 24 داوطلب سالم 10 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس را به طور همزمان یا 4 ساعت پس از دوز 300 میلی گرمی کپسول ژلاتین نرم Neoral (کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED]) تجویز کردند. برای تجویز همزمان، میانگین Cmax و AUC سیرولیموس پس از مصرف همزمان به ترتیب 116% و 230% نسبت به تجویز سیرولیموس به تنهایی افزایش یافت. با این حال، زمانی که 4 ساعت پس از تجویز کپسول‌های ژلاتین نرم Neoral® (کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED]) تجویز شد، سیرولیموس C max و AUC به ترتیب تنها 37 و 80 درصد در مقایسه با تجویز سیرولیموس به تنهایی افزایش یافت. در یک مطالعه تداخل دارویی با دوز متقاطع، 33 داوطلب سالم 5 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس را به تنهایی، 2 ساعت قبل و 2 ساعت بعد از دوز 300 میلی گرمی کپسول ژلاتین نرم Neoral® (کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED]) دریافت کردند. هنگامی که 2 ساعت قبل از تجویز کپسول‌های ژلاتین نرم Neoral® (کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED]) تجویز شد، سیرولیموس C max و AUC با مواردی که سیرولیموس به تنهایی تجویز می‌شد قابل مقایسه بود. با این حال، هنگامی که 2 ساعت بعد از آن تجویز شد، میانگین Cmax و AUC سیرولیموس به ترتیب 126% و 141% نسبت به تجویز سیرولیموس به تنهایی افزایش یافت. میانگین سیکلوسپورین Cmax و AUC زمانی که محلول خوراکی سیرولیموس به طور همزمان یا زمانی که 4 ساعت پس از کپسول ژلاتین نرم Neoral تجویز شد (کپسول سیکلوسپورین [MODIFIED]) به طور قابل توجهی تحت تاثیر قرار نگرفت. با این حال، پس از تجویز چند دوز سیرولیموس که 4 ساعت پس از Neoral® در بیماران کلیوی پس از پیوند طی 6 ماه داده شد، ترخیص کالا از گمرک دوز خوراکی سیکلوسپورین کاهش یافت و برای حفظ غلظت سیکلوسپورین به دوزهای کمتری از کپسول‌های ژلاتین نرم Neoral® (کپسول‌های سیکلوسپورین [MODIFIED]) نیاز بود. در یک مطالعه با دوز چندگانه روی 150 بیمار پسوریازیس، سیرولیموس 0.5 mg/m2/day، 1.5 mg/m 2/day و 3 mg/m 2/day به طور همزمان با محلول خوراکی Sandimmune® (محلول خوراکی سیکلوسپورین) 1.25 mg/kg تجویز شد. افزایش میانگین غلظت‌های پایین سیرولیموس بین 67 تا 86 درصد نسبت به زمانی که سیرولیموس بدون سیکلوسپورین تجویز می‌شد، متغیر بود. تنوع بین موضوعی (٪ CV) برای غلظت های پایین سیرولیموس از 39.7٪ تا 68.7٪ متغیر بود. پس از تجویز محلول خوراکی Sandimmune® (محلول خوراکی سیکلوسپورین) اثر قابل توجهی از سیرولیموس با دوز چندگانه بر روی غلظت های پایین سیکلوسپورین وجود نداشت. با این حال، درصد CV بیشتر از مطالعات قبلی بود (محدوده 85.9٪ تا 165٪). دیلتیازم: دیلتیازم یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 و P-gp است. غلظت سیرولیموس باید کنترل شود و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. تجویز خوراکی همزمان 10 میلی گرم محلول خوراکی سیرولیموس و 120 میلی گرم دیلتیازم به 18 داوطلب سالم به طور قابل توجهی بر فراهمی زیستی سیرولیموس تأثیر گذاشت. سیرولیموس C max، t max و AUC به ترتیب 1.4، 1.3 و 1.6 برابر افزایش یافتند. سیرولیموس بر فارماکوکینتیک دیلتیازم یا متابولیت های آن دزاستیل دیلتیازم و دسمتیل دیلتیازم تأثیری نداشت. اریترومایسین: اریترومایسین یک سوبسترا و مهارکننده CYP3A4 و P-gp است. مصرف همزمان محلول یا قرص خوراکی سیرولیموس و اریترومایسین توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. تجویز خوراکی همزمان 2 میلی گرم در روز محلول خوراکی سیرولیموس و 800 میلی گرم در هر 8 ساعت اریترومایسین به عنوان قرص اریترومایسین اتیل سوکسینات در حالت پایدار به 24 داوطلب سالم به طور قابل توجهی بر فراهمی زیستی سیرولیموس و اریترومایسین تأثیر گذاشت. سیرولیموس C max و AUC به ترتیب 4.4 و 4.2 برابر و t max 0.4 ساعت افزایش یافت. اریترومایسین C max و AUC به ترتیب 1.6 و 1.7 برابر و t max 0.3 ساعت افزایش یافت. کتوکونازول: کتوکونازول یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-gp است. مصرف همزمان محلول یا قرص خوراکی سیرولیموس و کتوکونازول توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تجویز دوز چندگانه کتوکونازول به طور قابل توجهی بر سرعت و میزان جذب و قرار گرفتن در معرض سیرولیموس پس از تجویز محلول خوراکی سیرولیموس تأثیر گذاشت، همانطور که با افزایش سیرولیموس C max، t max و AUC به ترتیب 4.3 برابر، 38 درصد و 10.9 برابر منعکس شد. با این حال، t ½ ترمینال سیرولیموس تغییر نکرد. سیرولیموس یک دوز بر غلظت کتوکونازول 12 ساعته پلاسما تأثیری نداشت. ریفامپین: ریفامپین القا کننده قوی CYP3A4 و P-gp است. مصرف همزمان محلول یا قرص خوراکی سیرولیموس و ریفامپین توصیه نمی شود. در بیمارانی که ریفامپین اندیکاسیون دارد، باید عوامل درمانی جایگزین با پتانسیل القای آنزیمی کمتر در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. قبل از درمان 14 داوطلب سالم با دوزهای متعدد ریفامپین، 600 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز، و به دنبال آن یک دوز 20 میلی گرمی محلول خوراکی سیرولیموس، AUC و C max سیرولیموس را به میزان زیادی به ترتیب حدود 82 و 71 درصد کاهش داد. وراپامیل: وراپامیل یک سوبسترا و مهار کننده CYP3A4 و P-gp است. غلظت سیرولیموس باید کنترل شود و ممکن است نیاز به تنظیم دوز باشد. [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. تجویز خوراکی همزمان 2 میلی گرم در روز محلول خوراکی سیرولیموس و 180 میلی گرم در هر 12 ساعت وراپامیل در حالت پایدار به 25 داوطلب سالم به طور قابل توجهی بر فراهمی زیستی سیرولیموس و وراپامیل تأثیر گذاشت. سیرولیموس C max و AUC به ترتیب 2.3 و 2.2 برابر بدون تغییر قابل توجهی در t max افزایش یافتند. Cmax و AUC انانتیومر S(-) فعال دارویی وراپامیل هر دو 1.5 برابر افزایش یافت و t max 1.2 ساعت کاهش یافت. داروهایی که ممکن است بدون تنظیم دوز همزمان تجویز شوند، تداخلات دارویی قابل توجه بالینی فارماکوکینتیک در مطالعات داروهای ذکر شده در زیر مشاهده نشد. سیرولیموس و این داروها ممکن است بدون تنظیم دوز همزمان تجویز شوند. آسیکلوویر آتورواستاتین دیگوکسین گلیبورید نیفدیپین نورژسترل/اتینیل استرادیول (Lo/Ovral®) پردنیزولون سولفامتوکسازول/تری متوپریم (Bactrim®) سایر تداخلات دارویی-دارویی تجویز همزمان سیرولیموس با سایر مهارکننده‌های قوی شناخته شده مانند P-4 و C وریکونازول، ایتراکونازول، تلیترومایسین، یا کلاریترومایسین) یا سایر القاء کننده های قوی شناخته شده CYP3A4 و/یا P-gp (مانند به عنوان ریفابوتین) توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در آنها مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی CYP3A4 اندیکاسیون شده است، باید عوامل درمانی جایگزین با پتانسیل کمتر برای مهار یا القای CYP3A4 در نظر گرفته شود. زمانی که داروها یا سایر موادی که سوبستراها و/یا مهارکننده ها یا القاء کننده های CYP3A4 هستند همزمان با سیرولیموس تجویز می شوند، باید احتیاط کرد. سایر داروهایی که پتانسیل افزایش غلظت سیرولیموس در خون را دارند عبارتند از (اما محدود به): مسدود کننده های کانال کلسیم: نیکاردیپین. عوامل ضد قارچ: کلوتریمازول، فلوکونازول. آنتی بیوتیک ها: ترولئاندومایسین. عوامل پروکینتیک دستگاه گوارش: سیزاپراید، متوکلوپرامید. سایر داروها: بروموکریپتین، سایمتیدین، دانازول، لترموویر، مهارکننده های پروتئاز (مثلاً برای HIV و هپاتیت C که شامل داروهایی مانند ریتوناویر، ایندیناویر، بوسپروویر و تلاپرویر است). سایر داروهایی که پتانسیل کاهش غلظت سیرولیموس را دارند عبارتند از (اما محدود به موارد زیر نیست): داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین. آنتی بیوتیک ها: ریفاپنتین. سایر تداخلات دارو و غذا آب گریپ فروت باعث کاهش متابولیسم دارویی با واسطه CYP3A4 می شود. آب گریپ فروت را نباید همراه با سیرولیموس مصرف کرد یا برای رقیق کردن آن استفاده کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.9) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. تداخلات دارویی و گیاهی مخمر سنت جان (Hypericum perforatum) CYP3A4 و P-gp را القا می کند. از آنجایی که سیرولیموس بستری برای سیتوکروم CYP3A4 و P-gp است، این پتانسیل وجود دارد که استفاده از خار مریم در بیمارانی که سیرولیموس دریافت می‌کنند، منجر به کاهش غلظت سیرولیموس شود [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید.

Sirolimus pharmacokinetics activity have been determined following oral administration in healthy subjects, pediatric patients, hepatically impaired patients, and renal transplant patients. The pharmacokinetic parameters of sirolimus in low- to moderate-immunologic risk adult renal transplant patients following multiple dosing with sirolimus 2 mg daily, in combination with cyclosporine and corticosteroids, is summarized in Table 4. TABLE 4: MEAN ± SD STEADY-STATE SIROLIMUS PHARMACOKINETIC PARAMETERS IN LOW- TO MODERATE-IMMUNOLOGIC RISK ADULT RENAL TRANSPLANT PATIENTS FOLLOWING SIROLIMUS 2 MG DAILY a,b Multiple-Dose (daily dose) Solution Tablets C max (ng/mL) 14.4 ± 5.3 15.0 ± 4.9 t max (hr) 2.1 ± 0.8 3.5 ± 2.4 AUC (ng

• h/mL) 194 ± 78 230 ± 67 C min (ng/mL) c 7.1 ± 3.5 7.6 ± 3.1 CL/F (mL/h/kg) 173 ± 50 139 ± 63 a: In presence of cyclosporine administered 4 hours before sirolimus dosing. b: Based on data collected at months 1 and 3 post-transplantation. c: Average C min over 6 months. Whole blood trough sirolimus concentrations, as measured by LC/MS/MS in renal transplant patients, were significantly correlated with AUC τ,ss . Upon repeated, twice-daily administration without an initial loading dose in a multiple-dose study, the average trough concentration of sirolimus increases approximately 2- to 3-fold over the initial 6 days of therapy, at which time steady-state is reached. A loading dose of 3 times the maintenance dose will provide near steady-state concentrations within 1 day in most patients [ see Dosage and Administration (2.3 , 2.5 ) and Warning and Precautions (5.17) ]. Absorption Following administration of sirolimus oral solution, the mean times to peak concentration (t max ) of sirolimus are approximately 1 hour and 2 hours in healthy subjects and renal transplant patients, respectively. The systemic availability of sirolimus is low, and was estimated to be approximately 14% after the administration of sirolimus oral solution. In healthy subjects, the mean bioavailability of sirolimus after administration of the tablet is approximately 27% higher relative to the solution. Sirolimus tablets are not bioequivalent to the solution; however, clinical equivalence has been demonstrated at the 2 mg dose level. Sirolimus concentrations, following the administration of sirolimus oral solution to stable renal transplant patients, are dose-proportional between 3 mg/m 2 and 12 mg/m 2 . Food Effects To minimize variability in sirolimus concentrations, sirolimus oral solution should be taken consistently with or without food [ see Dosage and Administration (2) ]. In healthy subjects, a high-fat meal (861.8 kcal, 54.9% kcal from fat) increased the mean total exposure (AUC) of sirolimus by 23% to 35%, compared with fasting. The effect of food on the mean sirolimus C max was inconsistent depending on the sirolimus dosage form evaluated. Distribution The mean (± SD) blood-to-plasma ratio of sirolimus was 36 ± 18 in stable renal allograft patients, indicating that sirolimus is extensively partitioned into formed blood elements. The mean volume of distribution (Vss/F) of sirolimus is 12 ± 8 L/kg. Sirolimus is extensively bound (approximately 92%) to human plasma proteins, mainly serum albumin (97%), α 1 -acid glycoprotein, and lipoproteins. Metabolism Sirolimus is a substrate for both CYP3A4 and P-gp. Sirolimus is extensively metabolized in the intestinal wall and liver and undergoes counter-transport from enterocytes of the small intestine into the gut lumen. Inhibitors of CYP3A4 and P-gp increase sirolimus concentrations. Inducers of CYP3A4 and P-gp decrease sirolimus concentrations [ see Warnings and Precautions (5.20) and Drug Interactions (7) ]. Sirolimus is extensively metabolized by O-demethylation and/or hydroxylation. Seven (7) major metabolites, including hydroxy, demethyl, and hydroxydemethyl, are identifiable in whole blood. Some of these metabolites are also detectable in plasma, fecal, and urine samples. Sirolimus is the major component in human whole blood and contributes to more than 90% of the immunosuppressive activity. Excretion After a single-dose of [ 14 C] sirolimus oral solution in healthy volunteers, the majority (91%) of radioactivity was recovered from the feces, and only a minor amount (2.2%) was excreted in urine. The mean ± SD terminal elimination half-life (t ½ ) of sirolimus after multiple dosing in stable renal transplant patients was estimated to be about 62 ± 16 hours. Sirolimus Concentrations (Chromatographic Equivalent) Observed in Phase 3 Clinical Studies The following sirolimus concentrations (chromatographic equivalent) were observed in phase 3 clinical studies for prophylaxis of organ rejection in de novo renal transplant patients [ see Clinical Studies (14) ]. TABLE 5: SIROLIMUS WHOLE BLOOD TROUGH CONCENTRATIONS OBSERVED IN RENAL TRANSPLANT PATIENTS ENROLLED IN PHASE 3 STUDIES Year 1 Year 3 Patient Population (Study number) Treatment Mean (ng/mL) 10 th to 90 th percentiles (ng/mL) Mean (ng/mL) 10 th to 90 th percentiles (ng/mL) Low-to-moderate risk Sirolimus (2 mg/day) + CsA 7.2 3.6 to 11 – – (Studies 1 & 2) Sirolimus (5 mg/day) + CsA 14 8 to 22 – – Low-to-moderate risk Sirolimus + CsA 8.6 5 to 13 a 9.1 5.4 to 14 (Study 3) Sirolimus alone 19 14 to 22 a 16 11 to 22 High risk (Study 4) Sirolimus + CsA 15.7 11.8 11.5 5.4 to 27.3 b 6.2 to 16.9 c 6.3 to 17.3 d – – a: Months 4 through 12 b: Up to Week 2; observed CsA C min was 217 (56 to 432) ng/mL c: Week 2 to Week 26; observed CsA C min range was 174 (71 to 288) ng/mL d: Week 26 to Week 52; observed CsA C min was 136 (54.5 to 218) ng/mL The withdrawal of cyclosporine and concurrent increases in sirolimus trough concentrations to steady-state required approximately 6 weeks. Following cyclosporine withdrawal, larger sirolimus doses were required due to the absence of the inhibition of sirolimus metabolism and transport by cyclosporine and to achieve higher target sirolimus trough concentrations during concentration-controlled administration [ see Dosage and Administration (2.1) and Drug Interactions (7.1) ]. Lymphangioleiomyomatosis In a clinical trial of patients with lymphangioleiomyomatosis, the median whole blood sirolimus trough concentration after 3 weeks of receiving sirolimus tablets at a dose of 2 mg/day was 6.8 ng/mL (interquartile range 4.6 to 9.0 ng/mL; n = 37). Pharmacokinetics in Specific Populations Hepatic Impairment Sirolimus was administered as a single, oral dose to subjects with normal hepatic function and to patients with Child-Pugh classification A (mild), B (moderate), or C (severe) hepatic impairment. Compared with the values in the normal hepatic function group, the patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment had 43%, 94%, and 189% higher mean values for sirolimus AUC, respectively, with no statistically significant differences in mean C max . As the severity of hepatic impairment increased, there were steady increases in mean sirolimus t 1/2 , and decreases in the mean sirolimus clearance normalized for body weight (CL/F/kg). The maintenance dose of sirolimus should be reduced by approximately one third in patients with mild-to-moderate hepatic impairment and by approximately one half in patients with severe hepatic impairment [ see Dosage and Administration (2.5) ]. It is not necessary to modify the sirolimus loading dose in patients with mild, moderate, and severe hepatic impairment. Therapeutic drug monitoring is necessary in all patients with hepatic impairment [ see Dosage and Administration (2.7) ]. Renal Impairment The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of sirolimus is not known. However, there is minimal (2.2%) renal excretion of the drug or its metabolites in healthy volunteers. The loading and the maintenance doses of sirolimus need not be adjusted in patients with renal impairment [ see Dosage and Administration (2.6) ]. Pediatric Renal Transplant Patients Sirolimus pharmacokinetic data were collected in concentration-controlled trials of pediatric renal transplant patients who were also receiving cyclosporine and corticosteroids. The target ranges for trough concentrations were either 10 ng/mL to 20 ng/mL for the 21 children receiving tablets, or 5 ng/mL to 15 ng/mL for the one child receiving oral solution. The children aged 6 to 11 years (n = 8) received mean ± SD doses of 1.75 ± 0.71 mg/day (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m 2 ). The children aged 12 to 18 years (n = 14) received mean ± SD doses of 2.79 ± 1.25 mg/day (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m 2 ). At the time of sirolimus blood sampling for pharmacokinetic evaluation, the majority (80%) of these pediatric patients received the sirolimus dose at 16 hours after the once-daily cyclosporine dose. See Table 6 below. TABLE 6: SIROLIMUS PHARMACOKINETIC PARAMETERS (MEAN ± SD) IN PEDIATRIC RENAL TRANSPLANT PATIENTS (MULTIPLE-DOSE CONCENTRATION CONTROL) a,b Age (y) n Body weight (kg) C max,ss (ng/mL) t max,ss (h) C min,ss (ng/mL) AUC т,ss (ng
• h/mL) CL/F c (mL/h/kg) CL/F c (L/h/m 2 ) 6 to 11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8 12 to 18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9 a: Sirolimus co-administered with cyclosporine oral solution [MODIFIED] (e.g., Neoral ® Oral Solution) and/or cyclosporine capsules [MODIFIED] (e.g., Neoral ® Soft Gelatin Capsules). b: As measured by Liquid Chromatographic/Tandem Mass Spectrometric Method (LC/MS/MS) c: Oral-dose clearance adjusted by either body weight (kg) or body surface area (m 2 ). Table 7 below summarizes pharmacokinetic data obtained in pediatric dialysis patients with chronically impaired renal function. TABLE 7: SIROLIMUS PHARMACOKINETIC PARAMETERS (MEAN ± SD) IN PEDIATRIC PATIENTS WITH END-STAGE KIDNEY DISEASE MAINTAINED ON HEMODIALYSIS OR PERITONEAL DIALYSIS (1 mg/m 2 , 3 mg/m 2 , 9 mg/m 2 , 15 mg/m 2 SINGLE-DOSE)* Age Group (y) n t max (h) t 1/2 (h) CL/F/WT (mL/h/kg) 5 to 11 9 1.1 ± 0.5 71 ± 40 580 ± 450 12 to 18 11 0.79 ± 0.17 55 ± 18 450 ± 232 * All subjects received sirolimus oral solution. Geriatric Clinical studies of sirolimus did not include a sufficient number of patients > 65 years of age to determine whether they will respond differently than younger patients. After the administration of sirolimus oral solution or tablets, sirolimus trough concentration data in renal transplant patients > 65 years of age were similar to those in the adult population 18 to 65 years of age. Gender Sirolimus clearance in males was 12% lower than that in females; male subjects had a significantly longer t 1/2 than did female subjects (72.3 hours versus 61.3 hours). Dose adjustments based on gender are not recommended. Race In the phase 3 trials for the prophylaxis of organ rejection following renal transplantation using sirolimus solution or tablets and cyclosporine oral solution [MODIFIED] (e.g., Neoral ® Oral Solution) and/or cyclosporine capsules [MODIFIED] (e.g., Neoral ® Soft Gelatin Capsules) [ see Clinical Studies (14) ], there were no significant differences in mean trough sirolimus concentrations over time between Black (n = 190) and non-Black (n = 852) patients during the first 6 months after transplantation. Drug-Drug Interactions Sirolimus is known to be a substrate for both cytochrome CYP3A4 and P-gp. The pharmacokinetic interaction between sirolimus and concomitantly administered drugs is discussed below. Drug interaction studies have not been conducted with drugs other than those described below. Cyclosporine: Cyclosporine is a substrate and inhibitor of CYP3A4 and P-gp. Sirolimus should be taken 4 hours after administration of cyclosporine oral solution (MODIFIED) and/or cyclosporine capsules (MODIFIED). Sirolimus concentrations may decrease when cyclosporine is discontinued, unless the sirolimus dose is increased [ see Dosage and Administration (2.2) and Drug Interactions (7.1) ]. In a single-dose drug-drug interaction study, 24 healthy volunteers were administered 10 mg sirolimus tablets either simultaneously or 4 hours after a 300-mg dose of Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]). For simultaneous administration, mean C max and AUC were increased by 512% and 148%, respectively, relative to administration of sirolimus alone. However, when given 4 hours after cyclosporine administration, sirolimus C max and AUC were both increased by only 33% compared with administration of sirolimus alone. In a single-dose drug-drug interaction study, 24 healthy volunteers were administered 10 mg sirolimus oral solution either simultaneously or 4 hours after a 300 mg dose of Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]). For simultaneous administration, the mean C max and AUC of sirolimus, following simultaneous administration were increased by 116% and 230%, respectively, relative to administration of sirolimus alone. However, when given 4 hours after Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]) administration, sirolimus C max and AUC were increased by only 37% and 80%, respectively, compared with administration of sirolimus alone. In a single-dose cross-over drug-drug interaction study, 33 healthy volunteers received 5 mg sirolimus oral solution alone, 2 hours before, and 2 hours after a 300 mg dose of Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]). When given 2 hours before Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]) administration, sirolimus C max and AUC were comparable to those with administration of sirolimus alone. However, when given 2 hours after, the mean C max and AUC of sirolimus were increased by 126% and 141%, respectively, relative to administration of sirolimus alone. Mean cyclosporine C max and AUC were not significantly affected when sirolimus oral solution was given simultaneously or when administered 4 hours after Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]). However, after multiple-dose administration of sirolimus given 4 hours after Neoral ® in renal post-transplant patients over 6 months, cyclosporine oral-dose clearance was reduced, and lower doses of Neoral ® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules [MODIFIED]) were needed to maintain target cyclosporine concentration. In a multiple-dose study in 150 psoriasis patients, sirolimus 0.5 mg/m 2 /day, 1.5 mg/m 2 /day, and 3 mg/m 2 /day was administered simultaneously with Sandimmune ® Oral Solution (cyclosporine Oral Solution) 1.25 mg/kg/day. The increase in average sirolimus trough concentrations ranged between 67% to 86% relative to when sirolimus was administered without cyclosporine. The intersubject variability (% CV) for sirolimus trough concentrations ranged from 39.7% to 68.7%. There was no significant effect of multiple-dose sirolimus on cyclosporine trough concentrations following Sandimmune ® Oral Solution (cyclosporine oral solution) administration. However, the % CV was higher (range 85.9% to 165%) than those from previous studies. Diltiazem: Diltiazem is a substrate and inhibitor of CYP3A4 and P-gp; sirolimus concentrations should be monitored and a dose adjustment may be necessary [ see Drug Interactions (7.4) ]. The simultaneous oral administration of 10 mg of sirolimus oral solution and 120 mg of diltiazem to 18 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus. Sirolimus C max , t max , and AUC were increased 1.4-, 1.3-, and 1.6-fold, respectively. Sirolimus did not affect the pharmacokinetics of either diltiazem or its metabolites desacetyldiltiazem and desmethyldiltiazem. Erythromycin: Erythromycin is a substrate and inhibitor of CYP3A4 and P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets and erythromycin is not recommended [ see Warnings and Precautions (5.20) and Drug Interactions (7.2) ]. The simultaneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution and 800 mg q 8h of erythromycin as erythromycin ethylsuccinate tablets at steady-state to 24 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus and erythromycin. Sirolimus C max and AUC were increased 4.4- and 4.2-fold respectively and t max was increased by 0.4 hr. Erythromycin C max and AUC were increased 1.6- and 1.7-fold, respectively, and t max was increased by 0.3 hr. Ketoconazole: Ketoconazole is a strong inhibitor of CYP3A4 and P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets and ketoconazole is not recommended [ see Warnings and Precautions (5.20) and Drug Interactions (7.2) ]. Multiple-dose ketoconazole administration significantly affected the rate and extent of absorption and sirolimus exposure after administration of sirolimus oral solution, as reflected by increases in sirolimus C max , t max , and AUC of 4.3-fold, 38%, and 10.9-fold, respectively. However, the terminal t ½ of sirolimus was not changed. Single-dose sirolimus did not affect steady-state 12-hour plasma ketoconazole concentrations. Rifampin: Rifampin is a strong inducer of CYP3A4 and P-gp; co-administration of sirolimus oral solution or tablets and rifampin is not recommended. In patients where rifampin is indicated, alternative therapeutic agents with less enzyme induction potential should be considered [ see Warnings and Precautions (5.20) and Drug Interactions (7.2) ]. Pretreatment of 14 healthy volunteers with multiple doses of rifampin, 600 mg daily for 14 days, followed by a single 20-mg dose of sirolimus oral solution, greatly decreased sirolimus AUC and C max by about 82% and 71%, respectively. Verapamil: Verapamil is a substrate and inhibitor of CYP3A4 and P-gp; sirolimus concentrations should be monitored and a dose adjustment may be necessary; [ see Drug Interactions (7.4) ]. The simultaneous oral administration of 2 mg daily of sirolimus oral solution and 180 mg q 12h of verapamil at steady-state to 25 healthy volunteers significantly affected the bioavailability of sirolimus and verapamil. Sirolimus C max and AUC were increased 2.3- and 2.2-fold, respectively, without substantial change in t max . The C max and AUC of the pharmacologically active S(-) enantiomer of verapamil were both increased 1.5-fold and t max was decreased by 1.2 hr. Drugs Which May Be Co-administered Without Dose Adjustment Clinically significant pharmacokinetic drug-drug interactions were not observed in studies of drugs listed below. Sirolimus and these drugs may be co-administered without dose adjustments. Acyclovir Atorvastatin Digoxin Glyburide Nifedipine Norgestrel/ethinyl estradiol (Lo/Ovral ® ) Prednisolone Sulfamethoxazole/trimethoprim (Bactrim ® ) Other Drug-Drug Interactions Co-administration of sirolimus with other known strong inhibitors of CYP3A4 and/or P-gp (such as voriconazole, itraconazole, telithromycin, or clarithromycin) or other known strong inducers of CYP3A4 and/or P-gp (such as rifabutin) is not recommended [ see Warnings and Precautions (5.20) and Drug Interactions (7.2) ]. In patients in whom strong inhibitors or inducers of CYP3A4 are indicated, alternative therapeutic agents with less potential for inhibition or induction of CYP3A4 should be considered. Care should be exercised when drugs or other substances that are substrates and/or inhibitors or inducers of CYP3A4 are administered concomitantly with sirolimus. Other drugs that have the potential to increase sirolimus blood concentrations include (but are not limited to): Calcium channel blockers: nicardipine. Antifungal agents: clotrimazole, fluconazole. Antibiotics: troleandomycin. Gastrointestinal prokinetic agents: cisapride, metoclopramide. Other drugs: bromocriptine, cimetidine, danazol, letermovir, protease inhibitors (e.g., for HIV and hepatitis C that include drugs such as ritonavir, indinavir, boceprevir, and telaprevir) . Other drugs that have the potential to decrease sirolimus concentrations include (but are not limited to): Anticonvulsants: carbamazepine, phenobarbital, phenytoin. Antibiotics: rifapentine. Other Drug-Food Interactions Grapefruit juice reduces CYP3A4-mediated drug metabolism. Grapefruit juice must not be taken with or used for dilution of sirolimus [ see Dosage and Administration (2.9) and Drug Interactions (7.3) ]. Drug-Herb Interactions St. John’s Wort ( Hypericum perforatum ) induces CYP3A4 and P-gp. Since sirolimus is a substrate for both cytochrome CYP3A4 and P-gp, there is the potential that the use of St. John’s Wort in patients receiving sirolimus could result in reduced sirolimus concentrations [ see Drug Interactions (7.4) ].