سیتاگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت: گزارش هایی پس از فروش از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده وجود دارد. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص سیتاگلیپتین را فوراً قطع کنید. (5.1) نارسایی قلبی: نارسایی قلبی با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و مزایای قرص سیتاگلیپتین را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.2) نارسایی حاد کلیه: پس از فروش گزارش شده است که گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارد. ارزیابی عملکرد کلیه قبل از شروع مصرف قرص سیتاگلیپتین و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. (5.3) هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: افزایش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین. ممکن است به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. ( 5.4 , 7.1 ) واکنش های حساسیت مفرط: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های آلرژیک و حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با قرص سیتاگلیپتین مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و بیماری‌های پوستی لایه‌بردار از جمله سندرم استیونز جانسون وجود دارد. قرص سیتاگلیپتین را فورا قطع کنید، علل بالقوه دیگر را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید. (5.5، 6.2) آرترالژی شدید و ناتوان کننده: در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.6) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از فروش در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، قرص سیتاگلیپتین را قطع کنید. (5.7)

5.1 پانکراتیت گزارش هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می کنند، پس از فروش گزارش شده است. پس از شروع سیتاگلیپتین، بیماران باید به دقت از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، سیتاگلیپتین باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از سیتاگلیپتین در معرض خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.2 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای قرص سیتاگلیپتین را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص سیتاگلیپتین را در نظر بگیرید.

5.3 نارسایی حاد کلیه گزارش‌هایی از بدتر شدن عملکرد کلیوی، از جمله نارسایی حاد کلیه، که گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارد، پس از فروش گزارش شده است. زیرمجموعه ای از این گزارش ها شامل بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بود که برای برخی از آنها دوزهای نامناسب سیتاگلیپتین تجویز شد. بازگشت به سطح اولیه نارسایی کلیه با درمان حمایتی و قطع عوامل بالقوه ایجاد کننده مشاهده شده است. اگر علت دیگری به احتمال زیاد باعث تشدید بدتر شدن حاد عملکرد کلیه شده باشد، می توان با احتیاط شروع مجدد سیتاگلیپتین را در نظر گرفت. ارزیابی عملکرد کلیه قبل از شروع مصرف قرص سیتاگلیپتین و پس از آن به صورت دوره ای توصیه می شود. در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید و در بیماران مبتلا به ESRD که نیاز به همودیالیز یا دیالیز صفاقی دارند، تنظیم دوز توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.2). استفاده در جمعیت های خاص (8.6)].

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین هنگامی که سیتاگلیپتین در ترکیب با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین (مانند سولفونیل اوره)، داروهایی که باعث هیپوگلیسمی می شوند، استفاده می شد، بروز هیپوگلیسمی نسبت به دارونما که همراه با یک سولفونینیل اوره استفاده می شد افزایش یافت. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی، دوز کمتری از سولفونیل اوره یا انسولین لازم باشد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.5 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با قرص سیتاگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز-جانسون است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با قرص سیتاگلیپتین رخ داد و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، قرص سیتاگلیپتین را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید، و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آنژیوادم با سایر مهارکننده های DPP-4 نیز گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با سیتاگلیپتین هستند یا خیر.

5.6 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.7 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص سیتاگلیپتین، ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص سیتاگلیپتین باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نارسایی حاد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشحات انسولین 5.5. واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و هشدارها مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.6)] پمفیگوئید تاولی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت و سردرد. در مطالعات تکمیلی به سولفونیل اوره و انسولین، هیپوگلیسمی نیز در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین در مقایسه با دارونما بیشتر گزارش شد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک با Apotex Corp. به شماره 1-800-706-5575 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مطالعات بالینی کنترل‌شده به‌عنوان تک‌تراپی و درمان ترکیبی با متفورمین، پیوگلیتازون، یا روزیگلیتازون و متفورمین، بروز کلی عوارض جانبی، هیپوگلیسمی و قطع درمان به دلیل عوارض جانبی بالینی با سیتاگلیپتین مشابه دارونما بود. در ترکیب با گلیمپراید، با یا بدون متفورمین، بروز کلی عوارض جانبی بالینی با سیتاگلیپتین بیشتر از دارونما بود که تا حدی مربوط به بروز بالاتر هیپوگلیسمی بود (جدول 3 را ببینید). بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی بالینی مشابه دارونما بود. دو مطالعه تک درمانی کنترل شده با دارونما، یکی از 18 و یکی 24 هفته ای، شامل بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در روز، سیتاگلیپتین 200 میلی گرم در روز، و دارونما بود. پنج مطالعه درمان ترکیبی اضافی کنترل شده با دارونما نیز انجام شد: یکی با متفورمین. یکی با پیوگلیتازون؛ یکی با متفورمین و روزیگلیتازون؛ یکی با گلیمپراید (با یا بدون متفورمین)؛ و یکی با انسولین (با یا بدون متفورمین). در این کارآزمایی‌ها، بیمارانی که دارای کنترل قند خون ناکافی با دوز ثابت از درمان پس‌زمینه بودند، به‌طور تصادفی به درمان اضافه با سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز یا دارونما تقسیم شدند. عوارض جانبی، به استثنای هیپوگلیسمی، گزارش شده بدون توجه به ارزیابی محقق از علیت در بیش از 5٪ از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در روز و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما، در جدول 1 برای کارآزمایی های بالینی حداقل 18 هفته نشان داده شده است. بروز هیپوگلیسمی در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 1: مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما در مورد تک درمانی سیتاگلیپتین یا درمان ترکیبی مکمل با پیوگلیتازون، متفورمین + روزیگلیتازون، یا گلیمپراید +/- متفورمین: عوارض جانبی (به استثنای هیپوگلیسمی) گزارش شده در ≥5٪ از بیماران و بیشتر از بیمارانی که دارونما داده اند، بدون در نظر گرفتن ارزیابی علیت محقق جمعیت هدف از درمان تعداد بیماران (%) مونوتراپی (18 یا 24 هفته) N30 میلی گرم N30 = 30 پلاسبو نازوفارنژیت 23 (5.2) 12 (3.3) ترکیب با پیوگلیتازون (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + پیوگلیتازون دارونما + پیوگلیتازون N = 175 N = 178 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 11 (6.3) 6 (3.4) سردرد 9 (5.1) 7 (3.9) ترکیب با متفورمین + روزیگلیتازون (18 هفته) اسلیتاگلیپتین + متاگلیپتین فرمت 10 +روزیگلیتازون N = 181 N = 97 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 10 (5.5) 5 (5.2) نازوفارنژیت 11 (6.1) 4 (4.1) ترکیب با گلیمپراید (+/- متفورمین) (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + گلیمپراید (+/- متفورمین) دارونما + گلیمپرید (+/- متفورمین) N = 222 N = 219 نازوفارنژیت 14 (6.3) 10 (4.6) سردرد 13.9 در هفته 13 (2 بیمار) (2 مورد مطالعه). دریافت سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی اضافی با متفورمین، بدون در نظر گرفتن ارزیابی محقق از علیت در بیش از 5٪ از بیماران، هیچ واکنش جانبی گزارش نشده است. و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند. در مطالعه 24 هفته ای بیمارانی که سیتاگلیپتین را به عنوان درمان مکمل انسولین (با یا بدون متفورمین) دریافت کردند، بدون توجه به ارزیابی علت علت در بیش از 5 درصد از بیماران و شایع تر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، هیچ واکنش جانبی گزارش نشد، به جز هیپوگلیسمی (جدول 3 را ببینید). در مطالعه سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی مکمل با متفورمین و روزیگلیتازون (جدول 1)، تا هفته 54، واکنش های نامطلوب گزارش شده بدون توجه به ارزیابی علت علت در بیش از 5% از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 55% دارونما، 6.2٪، نازوفارنژیت (11٪، 9.3٪)، ادم محیطی (8.3٪، 5.2٪)، و سردرد (5.5٪، 4.1٪). در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو مطالعه تک درمانی، مطالعه الحاقی به متفورمین، و مطالعه الحاقی به پیوگلیتازون، بروز عوارض جانبی منتخب گوارشی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین به شرح زیر بود: درد شکمی (سیتاگلیپتین 100 میلی گرم، 2.3٪). دارونما، 2.1٪، تهوع (1.4٪، 0.6٪)، و اسهال (3٪، 2.3٪). در یک مطالعه فاکتوریال 24 هفته‌ای کنترل‌شده با پلاسبو در مورد درمان اولیه با سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین، واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده (بدون توجه به ارزیابی علیت محقق) در ≥5٪ از بیماران در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: درمان اولیه با ترکیب سیتاگلیپتین و متفورمین: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده (بدون توجه به ارزیابی علیت محقق) در بیش از 5 درصد از بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت می‌کنند (و بیشتر از بیمارانی که متفورمین، سیتاگلیپتین به تنهایی و دارونما دریافت می‌کنند) با هدف درمان. تعداد بیماران (درصد) دارونما سیتاگلیپتین 100 میلی گرم QD متفورمین HCl 500 یا 1000 میلی گرم هر بار در روز. سیتاگلیپتین 50 میلی گرم هر بار در روز + متفورمین HCl 500 یا 1000 میلی گرم دو بار در نوبت N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 عفونت تنفسی فوقانی 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) (6.2) Hea (3.8) 22 (5.9) در یک مطالعه 24 هفته ای درمان اولیه با سیتاگلیپتین در ترکیب با پیوگلیتازون، هیچ واکنش نامطلوبی (بدون در نظر گرفتن ارزیابی علیت محقق) در بیش از 5٪ از بیماران گزارش نشد. و بیشتر از بیمارانی که پیوگلیتازون به تنهایی دریافت می کنند. هیچ تغییر معنی دار بالینی در علائم حیاتی یا ECG (از جمله در فاصله QTc) در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین مشاهده نشد. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 19 کارآزمایی بالینی دوسوکور که شامل داده‌های مربوط به 10246 بیمار بود که به صورت تصادفی برای دریافت سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز (N = 5429) یا کنترل متناظر (فعال یا دارونما) (N = 4817)، بروز پانکراتیت حاد 0.1-1 در هر 8 بیمار در هر 10 گروه (4 بیمار در هر 10 گروه) بود. سال بیمار برای سیتاگلیپتین و 4 بیمار با یک رویداد در 3942 سال بیمار برای کنترل). هیپوگلیسمی در مطالعات فوق (N=9)، واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش های هیپوگلیسمی علامت دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز خون مورد نیاز نبود، اگرچه بیشتر (74٪) گزارش های هیپوگلیسمی با اندازه گیری قند خون ≤70 میلی گرم در دسی لیتر همراه بود. هنگامی که سیتاگلیپتین با یک سولفونیل اوره یا انسولین تجویز شد، درصد بیمارانی که حداقل یک واکنش نامطلوب هیپوگلیسمی داشتند بیشتر از گروه دارونما مربوطه بود (جدول 3). جدول 3: بروز و میزان هیپوگلیسمی واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش‌های هیپوگلیسمی علامت‌دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود. جمعیت قصد درمان در مطالعات بالینی کنترل‌شده با دارونما، زمانی که سیتاگلیپتین به‌عنوان درمان مکمل گلیمپراید (با یا بدون متفورمین) یا انسولین (با یا بدون متفورمین) استفاده شد، بدون در نظر گرفتن ارزیابی علت و معلولی، افزودنی به گلیمپراید (+/- متفورمین +/- Glimepiride) (+/- متفورمین) دارونما + گلیمپراید (+/- متفورمین) N = 222 N = 219 کلی (%) 27 (12.2) 4 (1.8) نرخ (قسمت‌ها/ بیمار-سال) بر اساس تعداد کل رویدادها (یعنی یک بیمار ممکن است چندین رویداد داشته باشد). 0.59 0.24 شدید (%) حوادث شدید هیپوگلیسمی به عنوان آن دسته از رویدادهایی تعریف شد که نیاز به کمک پزشکی یا نشان دادن سطح افسرده/از دست دادن هوشیاری یا تشنج داشتند. 0 (0.0) 0 (0.0) افزودنی به انسولین (+/- متفورمین) (24 هفته) سیتاگلیپتین 100 میلی گرم + انسولین (+/- متفورمین) دارونما + انسولین (+/- متفورمین) N = 322 N = 319 N = 3.8 به طور کلی (٪ 7.5) 50 (5) (قسمت ها/سال بیمار) 1.06 0.51 شدید (%) 2 (0.6) 1 (0.3) در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از دو مطالعه تک درمانی، مطالعه الحاقی به متفورمین و مطالعه الحاقی به پیوگلیتازون، بروز کلی عوارض جانبی هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم 1.2 درصد و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.9 درصد بود. در مطالعه سیتاگلیپتین به عنوان درمان ترکیبی مکمل با متفورمین و روزیگلیتازون، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیمارانی که سیتاگلیپتین مکمل دریافت کردند 2/2 درصد و در بیمارانی که دارونما مکمل دریافت کردند تا هفته 18 0 درصد بود. در طول هفته 54، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیمارانی که سیتاگلیپتین افزوده شده بودند 3.9٪ و در بیمارانی که دارونما مکمل دریافت کردند، 1٪ بود. در مطالعه فاکتوریل 24 هفته ای کنترل شده با دارونما درمان اولیه با سیتاگلیپتین همراه با متفورمین، بروز هیپوگلیسمی در بیمارانی که دارونما دریافت کردند 0.6 درصد، در بیمارانی که سیتاگلیپتین به تنهایی دریافت کردند 0.8 درصد، در بیمارانی که متفورمین به تنهایی دریافت کردند، و 1.6 درصد در بیمارانی که با سیتاگلیپت ترکیبی دریافت کردند، بود. در مطالعه سیتاگلیپتین به عنوان درمان اولیه با پیوگلیتازون، یکی از بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف می کرد، یک دوره شدید هیپوگلیسمی را تجربه کرد. هیچ اپیزود شدید هیپوگلیسمی در مطالعات دیگر گزارش نشده است به جز در مطالعه ای که شامل مصرف همزمان با انسولین بود. در یک مطالعه دیگر، 30 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما، روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به‌طور ناکافی با متفورمین کنترل می‌شدند، حفظ سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم را در مقابل قطع سیتاگلیپتین در هنگام شروع درمان با انسولین پایه، مقایسه کرد، نرخ رویداد و بروز نشانه‌های ثبت شده بین mg/g 0 سیتاگلیپتین و گروه های دارونما آزمایشات آزمایشگاهی در مطالعات بالینی، بروز عوارض جانبی آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما مشابه بود. افزایش اندکی در تعداد گلبول های سفید خون (WBC) به دلیل افزایش نوتروفیل ها مشاهده شد. این افزایش در WBC (تقریباً 200 سلول در میکرولیتر در مقابل دارونما، در چهار مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما، با میانگین تعداد WBC پایه حدود 6600 سلول در میکرولیتر) از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. در یک مطالعه 12 هفته ای بر روی 91 بیمار مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی، 37 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط ​​به طور تصادفی به سیتاگلیپتین 50 میلی گرم روزانه و 14 بیمار با همان شدت نارسایی کلیوی به طور تصادفی به دارونما تقسیم شدند. میانگین (SE) افزایش کراتینین سرم در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین [0.12 mg/dL (0.04)] و در بیماران تحت درمان با دارونما [0.07 mg/dL (0.07)] مشاهده شد. اهمیت بالینی افزایش کراتینین سرم نسبت به دارونما مشخص نیست.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید سیتاگلیپتین به عنوان تک درمانی و/یا در ترکیب با سایر عوامل ضد هیپرگلیسمی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، واسکولیت پوستی، و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز جانسون. افزایش آنزیم های کبدی؛ پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده و نکروزان کشنده و غیر کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه (گاهی اوقات نیاز به دیالیز)، و نفریت توبولو بینابینی. آرترالژی شدید و ناتوان کننده؛ پمفیگوئید تاولی؛ یبوست؛ استفراغ؛ سردرد؛ میالژی؛ درد در اندام ها؛ کمر درد؛ خارش؛ زخم دهان؛ استوماتیت؛ رابدومیولیز

8.1 خلاصه خطر حاملگی اطلاعات محدود موجود در مورد قرص سیتاگلیپتین در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که سیتاگلیپتین در طول اندام زایی به موش های باردار و خرگوش ها در دوزهای خوراکی تا 30 برابر و 20 برابر دوز بالینی 100 میلی گرم بر اساس AUC تجویز شد، هیچ گونه عوارض رشدی مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با هموگلوبین A1c > 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با هموگلوبین A1c > 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی و جنینی، سیتاگلیپتین تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش در طول اندام‌زایی (روز 6 تا 20 حاملگی) تأثیر منفی بر پیامدهای رشدی در دوزهای خوراکی تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم (30 برابر mg/kg 100 mg/kg دوز بالینی) و 120 mg/kg 120 mg/kg دوز بالینی نداشت. به ترتیب بر اساس AUC. دوزهای بالاتر در موش‌های صحرایی مرتبط با سمیت مادری، بر اساس AUC، بروز ناهنجاری‌های دنده‌ها را در 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا تقریباً 100 برابر دوز بالینی در فرزندان افزایش داد. انتقال جفت سیتاگلیپتین در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد. سیتاگلیپتین تجویز شده به موش های ماده از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی در دوزهای 1000 میلی گرم بر کیلوگرم هیچ گونه سمیت عملکردی یا رفتاری در فرزندان موش ها ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سیتاگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سیتاگلیپتین در شیر موش وجود دارد و بنابراین احتمالاً در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص سیتاگلیپتین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از قرص سیتاگلیپتین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها سیتاگلیپتین در شیر موش های شیرده با نسبت شیر ​​به پلاسما 4:1 ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیتاگلیپتین در بیماران اطفال ثابت نشده است. سه مطالعه 20 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما هر کدام با تمدید 34 هفته ای برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی سیتاگلیپتین در 410 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 به طور ناکافی کنترل شده، با یا بدون درمان با انسولین (HbA1c 1 در HbA1 در 6.5 درصد، نه HbA1c در 6.5 تا 5/6% تا 5/6 درصد) انجام شد. 10٪ برای بیماران تحت انسولین). در هنگام ورود به مطالعه، بیماران در مطالعه 1 با داروهای خوراکی ضد هیپرگلیسمی درمان نشدند. بیماران در مطالعات 2 و 3 تحت درمان با متفورمین حداکثر تحمل بودند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه تغییر HbA1c از سطح پایه پس از 20 هفته درمان بود. تجزیه و تحلیل‌های اثربخشی اولیه از پیش تعیین‌شده شامل داده‌های مطالعه 1 و داده‌های تلفیقی از مطالعات 2 و 3، صرف‌نظر از نجات گلیسمی یا قطع درمان بود. در هر دو تحلیل اثربخشی، اثر درمان با سیتاگلیپتین تفاوت معنی‌داری با دارونما نداشت. در مطالعه 1، میانگین HbA1c پایه 7.5٪ بود و 12٪ از بیماران تحت درمان با انسولین بودند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1c در بیماران تحت درمان با قرص سیتاگلیپتین (N=95) 0.06٪ در مقایسه با 0.23٪ در بیماران تحت درمان با دارونما بود (N = 95)، تفاوت 0.17٪ (95٪ CI: 0.62 -، 0.28). در مطالعات 2 و 3، میانگین پایه HbA1c 8.0٪، 15٪ از بیماران تحت انسولین و 72٪ در دوزهای متفورمین HCl بیش از 1500 میلی گرم در روز بودند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1c در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (N=107) 0.23-% در مقایسه با 0.09% در بیماران تحت درمان با دارونما (N=113)، تفاوت 0.33-% (95% CI: 0.70-، 0.05) بود.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد (N=3884) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی قبل از تایید سیتاگلیپتین، 725 بیمار 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 61 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در حالی که این و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. از آنجایی که سیتاگلیپتین به طور عمده توسط کلیه دفع می شود و از آنجا که افزایش سن می تواند با کاهش عملکرد کلیه همراه باشد، عملکرد کلیه باید در بیماران مسن بیشتر ارزیابی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی سیتاگلیپتین از طریق کلیه دفع می شود و قرار گرفتن در معرض سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد. دوزهای کمتر در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (نارسایی متوسط ​​و شدید کلیوی، و همچنین در بیماران ESRD که نیاز به دیالیز دارند) توصیه می شود. [دوز و تجویز (2.2) را ببینید. فارماکولوژی بالینی (12.3)].

12.1 مکانیسم اثر سیتاگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که اعتقاد بر این است که با کاهش غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین، اثرات خود را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 اعمال می کند. غلظت هورمون های دست نخورده فعال توسط سیتاگلیپتین افزایش می یابد و در نتیجه باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد این هورمون ها می شود. هورمون های اینکرتین، از جمله پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، در طول روز توسط روده آزاد می شوند و در پاسخ به یک وعده غذایی، سطح آن افزایش می یابد. این هورمون ها به سرعت توسط آنزیم DPP-4 غیر فعال می شوند. اینکرتین ها بخشی از یک سیستم درون زا هستند که در تنظیم فیزیولوژیک هموستاز گلوکز نقش دارند. زمانی که غلظت گلوکز خون نرمال یا بالا باشد، GLP-1 و GIP سنتز انسولین و آزاد شدن آن را از سلول های بتای پانکراس از طریق مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی شامل AMP حلقوی افزایش می دهند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد که منجر به کاهش تولید گلوکز کبدی می شود. سیتاگلیپتین با افزایش و طولانی کردن سطح فعال اینکرتین باعث افزایش ترشح انسولین و کاهش سطح گلوکاگون در گردش خون به روشی وابسته به گلوکز می شود. سیتاگلیپتین گزینش پذیری برای DPP-4 را نشان می دهد و فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های تقریبی از دوزهای درمانی مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک عمومی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز سیتاگلیپتین منجر به مهار فعالیت آنزیم DPP-4 برای یک دوره 24 ساعته شد. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح GLP-1 فعال و GIP در گردش، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش پاسخ‌دهی ترشح انسولین به گلوکز شد که منجر به افزایش غلظت پپتید C و انسولین شد. افزایش انسولین با کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. در مطالعات انجام شده با افراد سالم، سیتاگلیپتین گلوکز خون را کاهش نداد و باعث هیپوگلیسمی نشد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در یک مطالعه دو روزه بر روی افراد سالم، سیتاگلیپتین به تنهایی غلظت فعال GLP-1 را افزایش داد، در حالی که متفورمین به تنهایی غلظت GLP-1 فعال و کل را به میزان مشابهی افزایش داد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین اثر افزایشی بر غلظت فعال GLP-1 داشت. سیتاگلیپتین، اما نه متفورمین، غلظت فعال GIP را افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی و کنترل شده با دارونما، به 79 فرد سالم یک دوز خوراکی سیتاگلیپتین 100 میلی گرم، سیتاگلیپتین 800 میلی گرم (8 برابر دوز توصیه شده) و دارونما داده شد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم، هیچ تاثیری بر فاصله QTc به دست آمده در حداکثر غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری در طول مطالعه وجود نداشت. پس از دوز 800 میلی گرم، حداکثر افزایش در میانگین تغییر QTc اصلاح شده با دارونما نسبت به سطح پایه در 3 ساعت پس از مصرف مشاهده شد و 8 میلی ثانیه بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود. در دوز 800 میلی گرم، حداکثر غلظت سیتاگلیپتین پلاسما تقریباً 11 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 100 میلی گرم بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم (N=81) یا سیتاگلیپتین 200 میلی‌گرم (N=63) در روز تجویز می‌شدند، هیچ تغییر معنی‌داری در فاصله QTc بر اساس داده‌های ECG به‌دست‌آمده در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی مورد انتظار مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار بود.

• ساعت، C max 950 نانومولار و نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) 12.4 ساعت بود. AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین به صورت متناسب با دوز افزایش یافت و پس از دوزهای 100 میلی گرم در حالت پایدار در مقایسه با اولین دوز تقریباً 14 درصد افزایش یافت. ضرایب تنوع درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC سیتاگلیپتین کوچک بود (5.8% و 15.1%). فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور کلی در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. جذب پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی به افراد سالم، سیتاگلیپتین به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق سیتاگلیپتین تقریباً 87٪ است. اثر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با سیتاگلیپتین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین نداشت. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی سیتاگلیپتین در افراد سالم تقریباً 198 لیتر است. کسری از سیتاگلیپتین که به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود کم است (38٪). دفع تقریباً 79٪ از سیتاگلیپتین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم یک مسیر جزئی دفع است. پایان ظاهری t 1/2 پس از دوز خوراکی 100 میلی گرم سیتاگلیپتین تقریباً 12.4 ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 350 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم به دنبال دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین، تقریباً 16 درصد از رادیواکتیویته به صورت متابولیت های سیتاگلیپتین دفع شد. شش متابولیت در سطوح کمی شناسایی شدند و انتظار نمی رود که در فعالیت مهاری سیتاگلیپتین پلاسما DPP-4 نقش داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم محدود سیتاگلیپتین، CYP3A4 است، با کمک CYP2C8. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 100٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع (13٪) یا ادرار (87٪) ظرف یک هفته پس از دوز حذف شد. حذف سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق دفع کلیوی و شامل ترشح لوله‌ای فعال است. سیتاگلیپتین یک بستر برای انتقال دهنده آنیون آلی انسانی-3 (hOAT-3) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. ارتباط بالینی hOAT-3 در انتقال سیتاگلیپتین ثابت نشده است. سیتاگلیپتین همچنین یک سوبسترا از P-glycoprotein (P-gp) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. با این حال، سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp، کلیرانس کلیوی سیتاگلیپتین را کاهش نداد. جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش تقریباً 2 برابری در AUC پلاسما سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و تقریباً 4 برابر افزایش، از جمله اختلال شدید کلیوی در بیماران مبتلا به RD مشاهده شد. همودیالیز، در مقایسه با کنترل سالم عادی موضوعات بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمرات Child-Pugh 7 تا 9)، میانگین AUC و C max سیتاگلیپتین به ترتیب تقریباً 21% و 13% در مقایسه با گروه کنترل سالم پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین افزایش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh > 9) وجود ندارد. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یا تجزیه و تحلیل ترکیبی داده های فارماکوکینتیک موجود، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین ندارند. هنگامی که اثرات سن بر عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. افراد مسن (65 تا 80 سال) تقریباً 19٪ غلظت پلاسمایی سیتاگلیپتین در مقایسه با افراد جوان تر داشتند. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی سیتاگلیپتین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP3A4، 2C8، 2C9، 2D6، 1A2، 2C19 یا 2B6 نیست و القا کننده CYP3A4 نیست. سیتاگلیپتین یک سوبسترای P-gp است، اما انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp را مهار نمی کند. بر اساس این نتایج، سیتاگلیپتین بعید به نظر می‌رسد که با داروهای دیگری که از این مسیرها استفاده می‌کنند، تداخل ایجاد کند. سیتاگلیپتین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. بنابراین، تمایل سیتاگلیپتین به درگیر شدن در تداخلات دارویی و دارویی معنادار بالینی با واسطه جابجایی اتصال پروتئین پلاسما بسیار کم است. ارزیابی in vivo از تداخلات دارویی اثرات سیتاگلیپتین بر سایر داروها در مطالعات بالینی، سیتاگلیپتین به طور معنی داری فارماکوکینتیک متفورمین، گلیبورید، سیمواستاتین، روزیگلیتازون، دیگوکسین، وارفارین، یا یک ضد بارداری خوراکی ارائه دهنده (ethinrodiolT) و نوترینیل را تغییر نداد. شواهدی مبنی بر تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با سوبستراها CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، P-gp، و ناقل کاتیونی آلی (OCT). جدول 4: اثر سیتاگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون سیتاگلیپتین) بدون اثر = 1.00 AUC † ‡ حداکثر mg510 روزی یکبار دیگوکسین ‡ حداکثر mg51 در روز. روزانه به مدت 10 روز دیگوکسین 1.11 § 1.18 گلیبوراید 1.25 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 6 روز گلایبوراید 1.09 1.01 سیمواستاتین 20 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز سیمواستاتین 0.85 ¶ 0.80 سیمواستاتین اسید 1.12 ¶ 1.06 روزیگلیتازون 4 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز روزیگلیتازون 0.98 0.99 وارفارین 30 میلی گرم در روز 1 میلی گرم یک بار در روز 20 یک بار در روز. S(-) وارفارین 0.95 0.89 R(+) وارفارین 0.99 0.89 اتینیل استرادیول و نورتیندرون 21 روز یک بار در روز 35 میکروگرم اتینیل استرادیول با نورتیندرون 0.5 میلی گرم در 7 روز، 0.75 mg x 7 روز، 1.0 میلی گرم x 7 روز 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 0.99 0.97 نورتیندرون 1.03 0.98 متفورمین HCl 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز. 50 میلی گرم ‡ 2 بار در روز به مدت 7 روز. به صورت تک دوز تجویز می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-24 ساعت. ¶ AUC 0-آخرین. # AUC 0-12 ساعت. اثرات سایر داروها بر سیتاگلیپتین داده های بالینی شرح داده شده در زیر نشان می دهد که سیتاگلیپتین به تداخلات بالینی معنی دار با داروهای تجویز شده حساس نیست (جدول 5). جدول 5: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با سیتاگلیپتین دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 10 mg سیکلوسپورین یک بار در روز 1.29 1.68 متفورمین HCl 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 7 روز سیتاگلیپتین 1.02 § 1.05 *همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-12 ساعت.

فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار بود.

• ساعت، C max 950 نانومولار و نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) 12.4 ساعت بود. AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین به صورت متناسب با دوز افزایش یافت و پس از دوزهای 100 میلی گرم در حالت پایدار در مقایسه با اولین دوز تقریباً 14 درصد افزایش یافت. ضرایب تنوع درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC سیتاگلیپتین کوچک بود (5.8% و 15.1%). فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور کلی در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. جذب پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی به افراد سالم، سیتاگلیپتین به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق سیتاگلیپتین تقریباً 87٪ است. اثر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با سیتاگلیپتین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین نداشت. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی سیتاگلیپتین در افراد سالم تقریباً 198 لیتر است. کسری از سیتاگلیپتین که به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود کم است (38٪). دفع تقریباً 79٪ از سیتاگلیپتین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم یک مسیر جزئی دفع است. پایان ظاهری t 1/2 پس از دوز خوراکی 100 میلی گرم سیتاگلیپتین تقریباً 12.4 ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 350 میلی لیتر در دقیقه بود. متابولیسم به دنبال دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین، تقریباً 16 درصد از رادیواکتیویته به صورت متابولیت های سیتاگلیپتین دفع شد. شش متابولیت در سطوح کمی شناسایی شدند و انتظار نمی رود که در فعالیت مهاری سیتاگلیپتین پلاسما DPP-4 نقش داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم محدود سیتاگلیپتین، CYP3A4 است، با کمک CYP2C8. دفع پس از تجویز دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 100٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع (13٪) یا ادرار (87٪) ظرف یک هفته پس از دوز حذف شد. حذف سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق دفع کلیوی و شامل ترشح لوله‌ای فعال است. سیتاگلیپتین یک بستر برای انتقال دهنده آنیون آلی انسانی-3 (hOAT-3) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. ارتباط بالینی hOAT-3 در انتقال سیتاگلیپتین ثابت نشده است. سیتاگلیپتین همچنین یک سوبسترا از P-glycoprotein (P-gp) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. با این حال، سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp، کلیرانس کلیوی سیتاگلیپتین را کاهش نداد. جمعیت‌های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش تقریباً 2 برابری در AUC پلاسما سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و تقریباً 4 برابر افزایش، از جمله اختلال شدید کلیوی در بیماران مبتلا به RD مشاهده شد. همودیالیز، در مقایسه با کنترل سالم عادی موضوعات بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(نمرات Child-Pugh 7 تا 9)، میانگین AUC و C max سیتاگلیپتین به ترتیب تقریباً 21% و 13% در مقایسه با گروه کنترل سالم پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین افزایش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh > 9) وجود ندارد. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یا تجزیه و تحلیل ترکیبی داده های فارماکوکینتیک موجود، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین ندارند. هنگامی که اثرات سن بر عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. افراد مسن (65 تا 80 سال) تقریباً 19٪ غلظت پلاسمایی سیتاگلیپتین در مقایسه با افراد جوان تر داشتند. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی سیتاگلیپتین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP3A4، 2C8، 2C9، 2D6، 1A2، 2C19 یا 2B6 نیست و القا کننده CYP3A4 نیست. سیتاگلیپتین یک سوبسترای P-gp است، اما انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp را مهار نمی کند. بر اساس این نتایج، سیتاگلیپتین بعید به نظر می‌رسد که با داروهای دیگری که از این مسیرها استفاده می‌کنند، تداخل ایجاد کند. سیتاگلیپتین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. بنابراین، تمایل سیتاگلیپتین به درگیر شدن در تداخلات دارویی و دارویی معنادار بالینی با واسطه جابجایی اتصال پروتئین پلاسما بسیار کم است. ارزیابی in vivo از تداخلات دارویی اثرات سیتاگلیپتین بر سایر داروها در مطالعات بالینی، سیتاگلیپتین به طور معنی داری فارماکوکینتیک متفورمین، گلیبورید، سیمواستاتین، روزیگلیتازون، دیگوکسین، وارفارین، یا یک ضد بارداری خوراکی ارائه دهنده (ethinrodiolT) و نوترینیل را تغییر نداد. شواهدی مبنی بر تمایل کم برای ایجاد تداخلات دارویی با سوبستراها CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، P-gp، و ناقل کاتیونی آلی (OCT). جدول 4: اثر سیتاگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون سیتاگلیپتین) بدون اثر = 1.00 AUC † ‡ حداکثر mg510 روزی یکبار دیگوکسین ‡ حداکثر mg51 در روز. روزانه به مدت 10 روز دیگوکسین 1.11 § 1.18 گلیبوراید 1.25 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 6 روز گلایبوراید 1.09 1.01 سیمواستاتین 20 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز سیمواستاتین 0.85 ¶ 0.80 سیمواستاتین اسید 1.12 ¶ 1.06 روزیگلیتازون 4 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز روزیگلیتازون 0.98 0.99 وارفارین 30 میلی گرم در روز 1 میلی گرم یک بار در روز 20 یک بار در روز. S(-) وارفارین 0.95 0.89 R(+) وارفارین 0.99 0.89 اتینیل استرادیول و نورتیندرون 21 روز یک بار در روز 35 میکروگرم اتینیل استرادیول با نورتیندرون 0.5 میلی گرم در 7 روز، 0.75 mg x 7 روز، 1.0 میلی گرم x 7 روز 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 0.99 0.97 نورتیندرون 1.03 0.98 متفورمین HCl 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز. 50 میلی گرم ‡ 2 بار در روز به مدت 7 روز. به صورت تک دوز تجویز می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-24 ساعت. ¶ AUC 0-آخرین. # AUC 0-12 ساعت. اثرات سایر داروها بر سیتاگلیپتین داده های بالینی شرح داده شده در زیر نشان می دهد که سیتاگلیپتین به تداخلات بالینی معنی دار با داروهای تجویز شده حساس نیست (جدول 5). جدول 5: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با سیتاگلیپتین دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 10 mg سیکلوسپورین یک بار در روز 1.29 1.68 متفورمین HCl 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 7 روز سیتاگلیپتین 1.02 § 1.05 *همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-12 ساعت.