سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید

قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف کنید. بیمارانی که دو قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند باید قرص ها را با هم مصرف کنند. (2.1) دوز قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را بر اساس رژیم فعلی، اثربخشی و تحمل بیمار، فردی کنید. (2.1) حداکثر دوز توصیه شده روزانه 100 میلی گرم سیتاگلیپتین و 2000 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش است. (2.1) دوز شروع توصیه شده در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با متفورمین نیستند، 100 میلی گرم سیتاگلیپتین و 1000 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یک بار در روز است، با افزایش تدریجی دوز برای کاهش اثرات گوارشی ناشی از متفورمین توصیه می شود. (2.1) دوز شروع در بیمارانی که قبلاً با متفورمین درمان شده‌اند باید سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم و دوز متفورمین را که قبلاً یک بار در روز مصرف می‌شد ارائه دهد. برای بیمارانی که متفورمین هیدروکلراید 850 میلی گرم دو بار در روز یا 1000 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند، دوز شروع توصیه شده سیتاگلیپتین و قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش دو قرص 50 میلی گرم سیتاگلیپتین و 1000 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید یک بار در روز است. (2.1) هنگام تغییر بین JANUMET و سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش هیدروکلراید متفورمین، دوز کلی روزانه سیتاگلیپتین و متفورمین را حفظ کنید. (2.1) قبل از شروع، عملکرد کلیه را با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولارز (eGFR) ارزیابی کنید (2.2) در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع استفاده نشود. اگر eGFR بعداً به زیر 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع رسید، قطع کنید. شروع در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. اگر eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع باشد، خطر/فایده ادامه کار را ارزیابی کنید. اگر eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع باشد، دوز سیتاگلیپتین را به 50 میلی گرم یک بار در روز محدود کنید. قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است لازم باشد در زمان یا قبل از روش‌های تصویربرداری حاجب یددار قطع شوند. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف کنید. بیمارانی که دو قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند باید این دو قرص را با هم یک بار در روز مصرف کنند. دوز سیتاگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید را بر اساس رژیم فعلی، اثربخشی و تحمل بیمار تعیین کنید. حداکثر دوز توصیه شده روزانه 100 میلی گرم سیتاگلیپتین و 2000 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید (HCl) با رهش طولانی مدت است. دوز شروع توصیه شده در بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با متفورمین نیستند، 100 میلی گرم سیتاگلیپتین و 1000 میلی گرم متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت یک بار در روز است، با افزایش تدریجی دوز برای کاهش عوارض جانبی دستگاه گوارش مرتبط با متفورمین توصیه می شود. دوز شروع در بیمارانی که قبلاً با متفورمین درمان شده اند باید 100 میلی گرم سیتاگلیپتین و دوز قبلی متفورمین تجویز شود. برای بیمارانی که متفورمین هیدروکلراید رهش فوری 850 میلی گرم دو بار در روز یا 1000 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند، دوز شروع توصیه شده سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت دو قرص سیتاگلیپتین 50 میلی گرمی و قرص متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرمی یک بار در روز مصرف می شود. هنگام تغییر بین JANUMET و سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش هیدروکلراید متفورمین، دوز کلی روزانه سیتاگلیپتین و متفورمین را حفظ کنید. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را خرد، خرد یا جویده نکنید.

2.2 توصیه هایی برای استفاده در نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند. اگر eGFR بیمار بعداً به کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع رسید، قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. شروع قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. در بیمارانی که قرص‌های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند که eGFR آنها بعداً کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، خطر سودمندی ادامه درمان را ارزیابی کنید و دوز جزء سیتاگلیپتین را به 50 میلی‌گرم یک بار در روز محدود کنید.

2.3 قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام روش تصویربرداری کنتراست یددار قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. در صورت پایدار بودن عملکرد کلیه، قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را مجدداً شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسیدوز لاکتیک: به هشدار جعبه مراجعه کنید. (5.1) پانکراتیت: گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت هموراژیک یا نکروزان کشنده و غیرکشنده در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین، پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنید. (5.2) نارسایی قلبی: با دو عضو دیگر از کلاس بازدارنده DPP-4 مشاهده شده است. خطرات و فواید قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را در بیمارانی که عوامل خطر شناخته شده برای نارسایی قلبی دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.3) نارسایی حاد کلیوی: گزارش شده است که پس از فروش گاهی اوقات نیاز به دیالیز دارد. قبل از شروع قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش و حداقل سالیانه پس از آن، عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. ( 5.4 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 سال اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.5) هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: افزایش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین. ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.6) واکنش های حساسیت مفرط: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های آلرژیک و حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین، مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌بردار از جمله سندرم استیونز جانسون وجود دارد. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را به سرعت قطع کنید، سایر علل بالقوه را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید. (5.7) آرترالژی شدید و ناتوان کننده: در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.8) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از فروش در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، مصرف قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. (5.9)

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز شکاف آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات / پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر بود. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید بلافاصله در بیمارستان انجام شود، همراه با قطع فوری قرص‌های رهش طولانی مدت سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید. در بیماران تحت درمان با قرص‌های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا مشکوک قوی به اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می‌شود (متفورمین قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه در شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها آموزش دهید که قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیمارانی با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارند. اگر eGFR بیمار بعداً کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع شد، قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. شروع سیتاگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. در بیمارانی که قرص‌های طولانی‌رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مصرف می‌کنند که eGFR آن‌ها بعداً به کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع می‌رسد، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. حداقل سالیانه یک eGFR را در تمام بیمارانی که از قرص‌های طولانی‌رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید استفاده می‌کنند، دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی مصرف همزمان سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید-باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. عملکرد کلیه را در بیماران مسن بیشتر ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و در صورت پایدار بودن عملکرد کلیه، قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش ها خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع کرد. حالات هیپوکسیک چند مورد از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل در حین دریافت قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هشدار دهید. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند، از مصرف قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی خودداری کنید.

5.2 پانکراتیت گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی‌دهنده یا نکروزان کشنده و غیرکشنده، در بیمارانی که سیتاگلیپتین با یا بدون متفورمین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. پس از شروع سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، بیماران باید به دقت از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید در معرض افزایش خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 نارسایی قلبی ارتباطی بین درمان با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) و نارسایی قلبی در کارآزمایی‌های پیامدهای قلبی عروقی برای دو عضو دیگر از کلاس مهارکننده‌های DPP-4 مشاهده شده است. این کارآزمایی‌ها بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را ارزیابی کردند. خطرات و مزایای قرص‌های طولانی‌رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص‌های رهش طولانی مدت سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را در نظر بگیرید.

5.4 نارسایی حاد کلیه گزارش‌هایی از بدتر شدن عملکرد کلیه در بیمارانی که سیتاگلیپتین با یا بدون متفورمین مصرف می‌کنند، از جمله نارسایی حاد کلیه، که گاهی نیاز به دیالیز دارند، گزارش شده است. قبل از شروع درمان با سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش و حداقل سالیانه پس از آن، عملکرد کلیه باید ارزیابی شود. در بیمارانی که در آنها اختلال عملکرد کلیوی پیش بینی می شود، به ویژه در بیماران مسن، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود و در صورت وجود شواهدی از نارسایی کلیوی، مصرف قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش قطع شود. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

5.5 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی کنترل شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه اندازه گیری کنید و اندازه گیری ویتامین B12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که از قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کنند و هر گونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.6 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین و/یا یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) افزایش دهند (به عوارض جانبی مراجعه کنید). در صورت استفاده همراه با سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی نیاز به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین باشد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین، یکی از اجزای سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز-جانسون است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با سیتاگلیپتین رخ داد و برخی گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید و درمان جایگزین را برای دیابت ایجاد کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده های دیگر DPP-4 احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هستند یا خیر.

5.8 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.9 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] نارسایی حاد کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) 5.5] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] پمفیگوئید بولوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب در 5٪ از بیماران شروع شده است. متفورمین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما، اسهال، دستگاه تنفسی فوقانی بود. عفونت دستگاه و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Par Health به شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور ناکافی در رژیم غذایی و ورزش کنترل شده است جدول 1 شایع ترین (≥5٪ از بیماران) عوارض جانبی گزارش شده (بدون در نظر گرفتن ارزیابی علّیت توسط محقق) را در یک مطالعه 24 هفته ای کنترل شده توسط فاکتور در محل گلیبو نشان می دهد. انتشار فوری به صورت همزمان تجویز شد بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در رژیم غذایی و ورزش به اندازه کافی کنترل نمی شوند. جدول 1: سیتاگلیپتین و متفورمین با رهش فوری تجویز شده به بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که در رژیم غذایی و ورزش به اندازه کافی کنترل نشده اند: واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده (بدون در نظر گرفتن ارزیابی علیت محقق) در ≥5٪ از بیمارانی که درمان ترکیبی دریافت می‌کنند (و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت می‌کنند) * تعداد بیماران (%) دارونما سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم یک بار در روز متفورمین 10 میلی‌گرم دو بار در روز متفورمین هیدروکلراید 00 میلی‌گرم روزانه † سیتاگلیپتین 50 میلی گرم دو بار در روز + متفورمین هیدروکلراید با رهش فوری 500 میلی گرم یا 1000 میلی گرم دو بار در روز † N = 176 N = 179 N = 364 † N = 372 † اسهال 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 9 (5.5) 9 (4.5) (6.2) سردرد 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) * جمعیت قصد درمان. † داده‌ها برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر و بالاتر متفورمین را دریافت کردند جمع‌آوری شد. درمان مکمل سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که با متفورمین به تنهایی کنترل نشده است. ≥5 درصد از بیماران و بیشتر از در بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی بالینی مشابه گروه درمان با دارونما بود (سیتاگلیپتین و متفورمین رهش فوری، 1.9٪، دارونما و متفورمین، رهش فوری، 2.5٪). عوارض جانبی گوارشی بروز تجارب نامطلوب گوارشی از پیش انتخاب شده در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و متفورمین رهش فوری مشابه موارد گزارش شده برای بیمارانی بود که به تنهایی تحت درمان با متفورمین رهش فوری بودند. جدول 2 را ببینید. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب گوارشی از پیش انتخاب شده (بدون توجه به ارزیابی محقق از علت) گزارش شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که سیتاگلیپتین و متفورمین دریافت می‌کنند تعداد بیماران با انتشار فوری (درصد) مطالعه سیتاگلیپتین و متفورمین در کنترل بی‌درنگ بیمار مطالعه ورزش افزودنی سیتاگلیپتین در بیمارانی که به اندازه کافی کنترل نشده اند دارونما متفورمین با رهش فوری به تنهایی سیتاگلیپتین 100 میلی گرم یک بار در روز متفورمین هیدروکلراید با رهش فوری 500 میلی گرم یا 1000 میلی گرم دو بار در روز* سیتاگلیپتین 50 میلی گرم دو بار در روز + متفورمین هیدروکلراید با رهش فوری 500 میلی گرم دو بار در روز و 500 میلی گرم در روز دو بار در روز هیدروکلراید رهش فوری ≥ 1500 میلی گرم سیتاگلیپتین 100 میلی گرم یک بار در روز و متفورمین هیدروکلراید رهش فوری ≥ 1500 میلی گرم روزانه N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464 اسهال 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4) تهوع 2 (1.5) 2 (1.5) (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3) استفراغ 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.2) 2 (0.8) 5 (1.1) درد شکم † 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 14 (3.8) (2.2) * داده‌ها برای بیمارانی که دوزهای کمتر و بالاتر متفورمین را دریافت کرده‌اند جمع‌آوری شده است. † ناراحتی شکمی در تجزیه و تحلیل درد شکم در مطالعه درمان اولیه گنجانده شد. سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین رهش فوری و گلیمپراید در یک مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد سیتاگلیپتین 100 میلی گرمی به عنوان درمان مکمل در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور ناکافی بر روی متفورمین رهش فوری و گلیمپیرید کنترل نشده بود (N116، سیتاگلیپتین، دارونما، N=113)، عوارض جانبی گزارش شده بدون توجه به ارزیابی محقق از علیت در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: هیپوگلیسمی (جدول 3) و سردرد (6.9٪، 2.7٪). سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین رهش فوری و روزیگلیتازون در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در مورد سیتاگلیپتین 100 میلی گرم به عنوان درمان اضافی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به اندازه کافی بر روی متفورمین رهش فوری و روزیگلیتازون کنترل نشده بود (سیتاگلیپتین، N=181; دارونما، N=97)، عوارض جانبی گزارش شده بدون توجه به ارزیابی محقق از علیت در هفته 18 در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارت بودند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (سیتاگلیپتین، 5.5٪؛ دارونما، 5.2٪، 6.1٪ و نازوفارنژیت). در طول هفته 54، عوارض جانبی گزارش شده بدون توجه به ارزیابی محقق از علیت در بیش از 5٪ از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (سیتاگلیپتین، 15.5٪؛ دارونما، 6.2٪، 8.0٪، نازوفارنژیت، 3.3٪، نازوفارنژیت در هر سال (1.91). 5.2٪، و سردرد (5.5٪، 4.1٪). سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین رهش فوری و انسولین در یک مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با دارونما در مورد سیتاگلیپتین 100 میلی گرمی به عنوان درمان مکمل در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به اندازه کافی بر روی متفورمین رهش فوری و انسولین کنترل نشده بود (سیتاگلیپتین، N=29; دارونما، N=233)، تنها واکنش نامطلوب گزارش شده بدون توجه به ارزیابی محقق از علیت در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما، هیپوگلیسمی بود (جدول 3). هیپوگلیسمی در مطالعات فوق (N=5)، واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش‌های هیپوگلیسمی علامت‌دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود، اگرچه اکثر (77٪) گزارش های هیپوگلیسمی با اندازه گیری قند خون ≤70 میلی گرم در دسی لیتر همراه بود. هنگامی که ترکیب سیتاگلیپتین و متفورمین با رهش فوری همراه با یک سولفونیل اوره یا انسولین تجویز شد، درصد بیمارانی که حداقل یک واکنش نامطلوب هیپوگلیسمی را گزارش کردند، بیشتر از دارونما و متفورمین با رهش فوری همراه با سولفونیل اوره (T یا با انسولین) بود. جدول 3: بروز و میزان هیپوگلیسمی* (بدون در نظر گرفتن ارزیابی علیت محقق) در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما سیتاگلیپتین در ترکیب با متفورمین با رهش فوری همراه با گلیمپراید یا انسولین افزودنی به گلیمپراید + متفورمین هفته 4 - سیتاگلیپتین 10 میلی گرم + متفورمین انتشار فوری + دارونما گلیمپراید + متفورمین انتشار فوری + گلیمپراید N = 116 N = 113 به طور کلی (%) 19 (16.4) 1 (0.9) میزان (قسمت ها/سال بیمار) † 0.82 0.02 شدید (%) ‡ 0 (0.0) 0 (0.0) افزودن به انسولین I2intainle-Media 100 میلی گرم + متفورمین رهش فوری + انسولین دارونما + متفورمین انتشار فوری + انسولین N = 229 N = 233 به طور کلی (%) 35 (15.3) 19 (8.2) میزان (قسمت ها/بیمار-سال) † 0.98 † 0.98 (0.4) 1 (0.4) * واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش های هیپوگلیسمی علامت دار بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود: جمعیت هدف برای درمان. † بر اساس تعداد کل رویدادها (به عنوان مثال، یک بیمار ممکن است چندین رویداد داشته باشد). ‡ رویدادهای شدید هیپوگلیسمی به عنوان آن دسته از رویدادهایی تعریف شد که نیاز به کمک پزشکی یا نشان دادن سطح افسرده/از دست دادن هوشیاری یا تشنج داشتند. بروز کلی عوارض جانبی گزارش شده مربوط به هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور ناکافی در رژیم غذایی و ورزش کنترل نشده بودند، در بیمارانی که دارونما دریافت کردند 0.6٪، در بیمارانی که سیتاگلیپتین به تنهایی دریافت کردند، 0.8٪ در بیمارانی که متفورمین فوری رهش به تنهایی دریافت کردند، و 1.6٪ در بیمارانی که با سیتاگلیپتین آز ترکیبی دریافت کردند، 1.6٪ بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به اندازه کافی فقط با متفورمین رهش فوری کنترل نشده بودند، بروز کلی عوارض جانبی هیپوگلیسمی 1.3٪ در بیمارانی که سیتاگلیپتین مکمل دریافت کردند و 2.1٪ در بیمارانی که دارونما مکمل دریافت کردند، بود. در مطالعه سیتاگلیپتین و درمان ترکیبی مکمل با متفورمین رهش فوری و روزیگلیتازون، بروز کلی هیپوگلیسمی در بیمارانی که سیتاگلیپتین مکمل دریافت کردند 2.2% و در بیمارانی که دارونما مکمل دریافت کردند تا هفته 18 بود. سیتاگلیپتین و 1.0٪ در بیمارانی که دارونما مکمل دریافت کردند. در یک مطالعه دیگر 30 هفته ای کنترل شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور ناکافی با متفورمین کنترل شده بودند، در مقایسه با حفظ سیتاگلیپتین 100 میلی گرم در مقابل قطع سیتاگلیپتین در هنگام شروع درمان با انسولین پایه، نرخ رویداد و بروز سندروم ثبت شده بین هیپوگلیسمی علامت دار (قند خون ≤ 70) اندازه گیری نشد. سیتاگلیپتین و دارونما گروه ها علائم حیاتی و الکتروکاردیوگرام با ترکیب سیتاگلیپتین و متفورمین با رهش فوری، هیچ تغییر معنی دار بالینی در علائم حیاتی یا پارامترهای الکتروکاردیوگرام (از جمله فاصله QTc) مشاهده نشد. پانکراتیت در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 19 کارآزمایی بالینی دوسوکور که شامل داده‌های مربوط به 10246 بیمار بود که به صورت تصادفی برای دریافت سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم در روز (N=5429) یا کنترل متناظر (فعال یا دارونما) (N=4817)، بروز پانکراتیت حاد در هر گروه 0.1 در هر گروه 1-1 نفر بود. 4708 سال بیمار برای سیتاگلیپتین و 4 بیمار با یک رویداد در 3942 سال بیمار برای کنترل). سیتاگلیپتین شایع‌ترین تجربه نامطلوب در تک‌تراپی با سیتاگلیپتین بدون توجه به ارزیابی علیت توسط محقق در بیش از 5% بیماران گزارش شده است و شایع‌تر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند، نازوفارنژیت بود. متفورمین با رهش طولانی مدت در یک کارآزمایی بالینی 24 هفته ای که در آن متفورمین طولانی رهش یا دارونما به درمان با گلیبورید اضافه شد، شایع ترین عوارض جانبی (> 5% و بیشتر از دارونما) در گروه درمان ترکیبی، هیپوگلیسمی (13.7% در مقابل 4.9%)، اسهال 5.5% در مقابل 2.6% و اسهال (1%) بود. (6.7٪ در مقابل 4.2٪). آزمایشات آزمایشگاهی سیتاگلیپتین بروز عوارض جانبی آزمایشگاهی در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین و متفورمین با رهش فوری (7.6%) در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما و متفورمین (8.7%) مشابه بود. در بیشتر و نه همه مطالعات، افزایش اندکی در تعداد گلبول‌های سفید خون (تقریباً 200 سلول در میکرولیتر تفاوت در WBC در مقابل پلاسبو) مشاهده شد. میانگین WBC پایه تقریباً 6600 سلول در میکرولیتر) به دلیل افزایش اندک در نوتروفیل ها مشاهده شد. این تغییر در پارامترهای آزمایشگاهی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. متفورمین در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطوح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، تقریباً در 7 درصد از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B 12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B 12، به ندرت با کم خونی همراه است و به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید سیتاگلیپتین با متفورمین، سیتاگلیپتین یا متفورمین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر، واسکولیت پوستی، و شرایط پوستی لایه بردار از جمله سندرم استیونز جانسون. عفونت دستگاه تنفسی فوقانی؛ افزایش آنزیم های کبدی؛ پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده و نکروزان کشنده و غیر کشنده [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیه (گاهی اوقات نیاز به دیالیز) و نفریت توبولو بینابینی. آرترالژی شدید و ناتوان کننده؛ پمفیگوئید تاولی؛ یبوست؛ استفراغ؛ سردرد؛ میالژی؛ درد در اندام ها؛ کمر درد؛ خارش؛ زخم دهان؛ استوماتیت؛ آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی، و کبدی مختلط. رابدومیولیز

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد استفاده از متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. هنگامی که سیتاگلیپتین در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای خوراکی تا 30 برابر و 20 برابر دوز بالینی 100 میلی‌گرم بر اساس AUC تجویز شد، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که متفورمین در طول اندام زایی به موش ها و خرگوش های باردار Sprague Dawley در دوزهای 2 و 6 برابری به ترتیب دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن تجویز شد، هیچ گونه عوارض رشدی مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با هموگلوبین A1c > 7 درصد 6 تا 10 درصد است و در زنان با هموگلوبین A1c > 10 درصد به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نمی کنند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه‌کننده ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. داده های حیوانی سیتاگلیپتین و متفورمین هیچ مطالعه ای در مورد تولید مثل حیوانی با تجویز همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین انجام نشد. سیتاگلیپتین در مطالعات رشد جنینی و جنینی، سیتاگلیپتین تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی (روز 6 تا 20 بارداری) تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشدی در دوزهای خوراکی تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم (30 برابر mg/kg 100 mg/kg دوز بالینی) و 120 mg/kg 120 mg/kg دوز بالینی نداشت. به ترتیب بر اساس AUC. دوزهای بالاتر در موش های صحرایی مرتبط با سمیت مادری، بر اساس AUC، بروز ناهنجاری های دنده در فرزندان را با mg/kg 1000 یا تقریباً 100 برابر دوز بالینی افزایش داد. انتقال جفت سیتاگلیپتین در موش های صحرایی باردار و خرگوش مشاهده شد. سیتاگلیپتین تجویز شده به موش‌های ماده از روز 6 بارداری تا روز 21 شیردهی در دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هیچ گونه سمیت عملکردی یا رفتاری در فرزندان موش‌ها ایجاد نکرد. متفورمین متفورمین هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. هیچ گزارشی از عوارض جانبی بر روی نوزادانی که با شیر مادر در معرض متفورمین قرار گرفته اند وجود ندارد. اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. سیتاگلیپتین در شیر موش وجود دارد و بنابراین احتمالاً در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید قرص‌های طولانی رهش یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. اطلاعات سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین در شیر موش های شیرده با نسبت شیر ​​به پلاسما 4:1 ترشح می شود. متفورمین مطالعات شیردهی بالینی منتشر شده گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سیتاگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید در بیماران اطفال ثابت نشده است. سه مطالعه 20 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما هر کدام با 34 هفته تمدید برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی سیتاگلیپتین در 410 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 به طور ناکافی کنترل شده، با یا بدون درمان با انسولین (HbA1c% in HbA11 برای بیمارانی که HbA10 in Hb-5-5-% دارند) انجام شد. 7-10٪ برای بیماران تحت انسولین). در هنگام ورود به مطالعه، بیماران در مطالعه 1 با داروهای خوراکی ضد هیپرگلیسمی درمان نشدند. بیماران در مطالعات 2 و 3 تحت درمان با متفورمین حداکثر تحمل بودند. نقطه پایانی اثربخشی اولیه تغییر HbA1c از سطح پایه پس از 20 هفته درمان بود. تجزیه و تحلیل‌های اثربخشی اولیه از پیش تعیین‌شده شامل داده‌های مطالعه 1 و داده‌های تلفیقی از مطالعات 2 و 3، صرف‌نظر از نجات گلیسمی یا قطع درمان بود. در هر دو تجزیه و تحلیل اثربخشی، اثر درمان با سیتاگلیپتین تفاوت معنی‌داری با دارونما نداشت. در مطالعه 1، میانگین HbA1c پایه 7.5٪ بود و 12٪ از بیماران تحت درمان با انسولین بودند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1c در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (N=95) 0.06٪ در مقایسه با 0.23٪ در بیماران تحت درمان با دارونما (N = 95)، تفاوت 0.17-٪ (95٪ CI: 0.62-، 0.28) بود. در مطالعات 2 و 3، میانگین پایه HbA1c 8.0٪، 15٪ از بیماران تحت انسولین و 72٪ در دوزهای متفورمین HCl بیش از 1500 میلی گرم در روز بودند. در هفته 20، تغییر از سطح پایه در HbA1c در بیماران تحت درمان با سیتاگلیپتین (N=107) 0.23-% در مقایسه با 0.09% در بیماران تحت درمان با دارونما (N=113)، تفاوت 0.33-% (95% CI: 0.70-، 0.05) بود.

8.5 مصرف سیتاگلیپتین و قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در دوران سالمندی به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فراوانی بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی، و همراه با خطر اسید لاکتیک یا سایر درمان های دارویی است. عملکرد کلیه باید بیشتر در بیماران مسن ارزیابی شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیتاگلیپتین از تعداد کل افراد (N=3884) در مطالعات بالینی سیتاگلیپتین، 725 بیمار 65 سال و بالاتر و 61 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در حالی که این و سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی‌توان رد کرد. متفورمین مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، نبود، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و بیماران جوان شناسایی نکرده است.

8.6 نارسایی کلیوی سیتاگلیپتین و قرص متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت اگر eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع باشد، دوز جزء سیتاگلیپتین باید به 50 میلی گرم یک بار در روز محدود شود. قرص‌های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌های دارویی (. )]. سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین از طریق کلیه دفع می شود و قرار گرفتن در معرض سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. متفورمین متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید قرص های سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش دو عامل ضد هیپرگلیسمی را با مکانیسم های اثر مکمل برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 ترکیب می کنند: سیتاگلیپتین، یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) و متفورمین با رهش طولانی، عضوی از کلاس بیگوانیدها. سیتاگلیپتین سیتاگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با کاهش سرعت غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین اثرات خود را اعمال می کند. غلظت هورمون های دست نخورده فعال توسط سیتاگلیپتین افزایش می یابد و در نتیجه باعث افزایش و طولانی شدن عملکرد این هورمون ها می شود. هورمون های اینکرتین، از جمله پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، در طول روز توسط روده آزاد می شوند و در پاسخ به یک وعده غذایی، سطح آن افزایش می یابد. این هورمون ها به سرعت توسط آنزیم DPP-4 غیر فعال می شوند. اینکرتین ها بخشی از یک سیستم درون زا هستند که در تنظیم فیزیولوژیک هموستاز گلوکز نقش دارند. زمانی که غلظت گلوکز خون نرمال یا بالا باشد، GLP-1 و GIP سنتز انسولین و آزاد شدن آن را از سلول های بتای پانکراس از طریق مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی شامل AMP حلقوی افزایش می دهند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون را از سلول های آلفای پانکراس کاهش می دهد که منجر به کاهش تولید گلوکز کبدی می شود. سیتاگلیپتین با افزایش و طولانی کردن سطح فعال اینکرتین باعث افزایش ترشح انسولین و کاهش سطح گلوکاگون در گردش خون به روشی وابسته به گلوکز می شود. سیتاگلیپتین گزینش پذیری برای DPP-4 را نشان می دهد و فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های تقریبی از دوزهای درمانی مهار نمی کند. متفورمین متفورمین یک بیگوانید است که کنترل قند خون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما را هم پایه و هم پس از غذا کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. در درمان با متفورمین، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می ماند در حالی که ممکن است سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز سیتاگلیپتین منجر به مهار فعالیت آنزیم DPP-4 برای یک دوره 24 ساعته شد. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح GLP-1 فعال و GIP در گردش، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش پاسخ‌دهی ترشح انسولین به گلوکز شد که منجر به افزایش غلظت پپتید C و انسولین شد. افزایش انسولین با کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. در مطالعات با افراد سالم، سیتاگلیپتین گلوکز خون را کاهش نداد یا باعث هیپوگلیسمی نشد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین در یک مطالعه دو روزه در افراد سالم، سیتاگلیپتین به تنهایی غلظت فعال GLP-1 را افزایش داد، در حالی که متفورمین به تنهایی غلظت GLP-1 فعال و کل را به میزان مشابهی افزایش داد. مصرف همزمان سیتاگلیپتین و متفورمین اثر افزایشی بر غلظت فعال GLP-1 داشت. سیتاگلیپتین، اما نه متفورمین، غلظت فعال GIP را افزایش داد. مشخص نیست که این یافته ها چه معنایی برای تغییرات در کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 دارند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی و کنترل شده با دارونما، به 79 فرد سالم یک دوز خوراکی سیتاگلیپتین 100 میلی گرم، سیتاگلیپتین 800 میلی گرم (8 برابر دوز توصیه شده) و دارونما داده شد. در دوز توصیه شده 100 میلی گرم، هیچ تاثیری بر فاصله QTc به دست آمده در حداکثر غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری در طول مطالعه وجود نداشت. پس از دوز 800 میلی‌گرم، حداکثر افزایش در میانگین تغییر QTc تصحیح شده با دارونما از سطح پایه در 3 ساعت پس از مصرف 8.0 میلی‌ثانیه بود. این افزایش از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شود. در دوز 800 میلی گرم، حداکثر غلظت سیتاگلیپتین در پلاسما تقریباً 11 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از دوز 100 میلی گرم بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که سیتاگلیپتین 100 میلی‌گرم (N=81) یا سیتاگلیپتین 200 میلی‌گرم (N=63) در روز تجویز می‌شدند، هیچ تغییر معنی‌داری در فاصله QTc بر اساس داده‌های ECG به‌دست‌آمده در زمان حداکثر غلظت پلاسمایی مورد انتظار مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید قرص با رهش طولانی مدت پس از تجویز دو قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت 50 میلی گرم/1000 میلی گرم یک بار در روز همراه با وعده عصرانه به مدت 7 روز در افراد بالغ سالم، در افراد بالغ سالم به میزان ثابت می رسد. 5 به ترتیب. سیتاگلیپتین فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسما سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار بود.

• ساعت، C max 950 نانومولار و نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) 12.4 ساعت بود. AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین به صورت متناسب با دوز افزایش یافت و پس از دوزهای 100 میلی گرم در حالت پایدار در مقایسه با اولین دوز تقریباً 14 درصد افزایش یافت. ضرایب تغییرات درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC سیتاگلیپتین کوچک (5.8٪ و 15.1٪) بود. فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور کلی در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. جذب سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید پس از تجویز قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید یک بار در روز، میانگین T max برای سیتاگلیپتین و متفورمین در حالت پایدار به ترتیب تقریباً 3 و 8 ساعت پس از دوز است. میانگین T max برای سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز یک قرص JANUMET به ترتیب 3 و 3.5 ساعت پس از مصرف است. اثر غذا پس از تجویز قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید همراه با صبحانه پرچرب، AUC سیتاگلیپتین تغییری نکرد. میانگین Cmax 17٪ کاهش یافت، اگرچه میانگین Tmax نسبت به حالت ناشتا بدون تغییر بود. پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش همراه با صبحانه پرچرب، AUC برای متفورمین 62 درصد افزایش یافت، C max برای متفورمین 9 درصد کاهش یافت و میانگین T max برای متفورمین 2 ساعت بعد نسبت به حالت ناشتا رخ داد. سیتاگلیپتین پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی به افراد سالم، سیتاگلیپتین به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق سیتاگلیپتین تقریباً 87٪ است. اثر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با سیتاگلیپتین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین نداشت. متفورمین فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم (تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه)، نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوزها وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر بیشتر است. اثر غذا میزان جذب متفورمین را کاهش داده و اندکی به تأخیر می اندازد، همانطور که با تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح کمتر در زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و طولانی شدن 35 دقیقه زمان تا حداکثر غلظت پلاسما به دنبال تجویز 8 میلی گرم در پلاسما (T max یک قرص) نشان داده شده است. هیدروکلراید با غذا، در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع سیتاگلیپتین حجم متوسط ​​توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی سیتاگلیپتین در افراد سالم تقریباً 198 لیتر است. کسری از سیتاگلیپتین که به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود کم است (38٪). مطالعات توزیع متفورمین با متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. با این حال، حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی تک دوزهای قرص متفورمین هیدروکلراید رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه های دوز قرص متفورمین، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. دفع سیتاگلیپتین تقریباً 79 درصد از سیتاگلیپتین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم یک مسیر جزئی دفع است. پایان ظاهری t 1/2 پس از دوز خوراکی 100 میلی گرم سیتاگلیپتین تقریباً 12.4 ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 350 میلی لیتر در دقیقه بود. متفورمین پس از تجویز خوراکی، تقریباً 90 درصد از داروی جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. متابولیسم سیتاگلیپتین به دنبال دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین، تقریباً 16 درصد از رادیواکتیویته به صورت متابولیت های سیتاگلیپتین دفع شد. شش متابولیت در سطوح کمی شناسایی شد و انتظار نمی رود که در فعالیت مهاری پلاسمایی DPP-4 سیتاگلیپتین نقش داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم محدود سیتاگلیپتین، CYP3A4 است، با کمک CYP2C8. متفورمین مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. دفع سیتاگلیپتین پس از تجویز دوز خوراکی [14C]سیتاگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 100% از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع (13%) یا ادرار (87%) در عرض یک هفته پس از دوز حذف شد. حذف سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق دفع کلیوی و شامل ترشح لوله‌ای فعال است. سیتاگلیپتین یک بستر برای انتقال دهنده آنیون آلی انسانی-3 (hOAT-3) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. ارتباط بالینی hOAT-3 در انتقال سیتاگلیپتین ثابت نشده است. سیتاگلیپتین همچنین یک سوبسترا از p-glycoprotein (P-gp) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نیز نقش داشته باشد. با این حال، سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp، کلیرانس کلیوی سیتاگلیپتین را کاهش نداد. متفورمین دفع متفورمین عمدتاً از طریق دفع کلیوی انجام می شود. کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مطالعات مشخص کننده فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلالات کلیوی انجام نشده است. )] . سیتاگلیپتین افزایش تقریباً 2 برابری در AUC پلاسما سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مشاهده شد و تقریباً 4 برابر در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی شدید در مقایسه با نارسایی کلیوی (ES-modely) در مقایسه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پایان یافته مشاهده شد. افراد کنترل سالم سالم [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2)]. متفورمین در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مطالعات مشخص کننده فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. سیتاگلیپتین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 9)، میانگین AUC و C max سیتاگلیپتین به ترتیب تقریباً 21% و 13% در مقایسه با افراد سالم همسان پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین افزایش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh > 9) وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. متفورمین هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یا تجزیه و تحلیل ترکیبی از داده های فارماکوکینتیک موجود، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین ندارند. هنگامی که اثرات سن بر عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. افراد مسن (65 تا 80 سال) تقریباً 19٪ غلظت پلاسمایی سیتاگلیپتین در مقایسه با افراد جوان تر داشتند. متفورمین داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه عمر طولانی می شود و Cmax افزایش می یابد. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان (n=51) و اسپانیایی تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. مطالعات تداخل دارویی سیتاگلیپتین و قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید مصرف همزمان دوزهای متعدد سیتاگلیپتین (50 میلی‌گرم) و متفورمین هیدروکلراید (1000 میلی‌گرم) که دو بار در روز تجویز می‌شود، تغییر معنی‌داری در فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین یا متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ایجاد نکرد. مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای منفرد سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید (سیتاگلیپتین و متفورمین طولانی رهش) انجام شده است. سیتاگلیپتین ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی سیتاگلیپتین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP3A4، 2C8، 2C9، 2D6، 1A2، 2C19 یا 2B6 نیست و القاکننده CYP3A4 نیست. سیتاگلیپتین یک سوبسترای P-gp است، اما انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp را مهار نمی کند. بر اساس این نتایج، سیتاگلیپتین بعید به نظر می‌رسد که با داروهای دیگری که از این مسیرها استفاده می‌کنند، تداخل ایجاد کند. سیتاگلیپتین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. بنابراین، تمایل سیتاگلیپتین به درگیر شدن در تداخلات دارویی و دارویی معنادار بالینی با واسطه جابجایی اتصال پروتئین پلاسما بسیار کم است. ارزیابی in vivo از تداخلات دارویی اثرات سیتاگلیپتین بر سایر داروها در مطالعات بالینی، سیتاگلیپتین به طور معنی داری فارماکوکینتیک متفورمین، گلیبورید، سیمواستاتین، روزیگلیتازون، دیگوکسین، وارفارین، یا یک ضد بارداری خوراکی (اتینیل 5) را تغییر نداد. تمایل کم برای ایجاد تداخل دارویی با سوبستراها CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، P-gp، و ناقل کاتیونی آلی (OCT). جدول 5: اثر سیتاگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز سیتاگلیپتین * نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون سیتاگلیپتین) بدون اثر = 1.00 AUC † ‡ حداکثر mg510 روزی یکبار دیگوکسین ‡ حداکثر 2 میلی گرم در روز. روزانه به مدت 10 روز دیگوکسین 1.11 § 1.18 گلیبوراید 1.25 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 6 روز گلایبوراید 1.09 1.01 سیمواستاتین 20 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز سیمواستاتین 0.85 ¶ 0.80 سیمواستاتین اسید 1.12 ¶ 1.06 روزیگلیتازون 4 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز روزیگلیتازون 0.98 0.99 0.99 میلی گرم وارفارین 0 میلی گرم یک بار در روز 30 روز تک دوز. S(-) وارفارین 0.95 0.89 R(+) وارفارین 0.99 0.89 اتینیل استرادیول و نورتیندرون 21 روز یک بار در روز 35 میکروگرم اتینیل استرادیول با نورتیندرون 0.5 میلی گرم در 7 روز، 0.75 میلی گرم در 7 روز، 1.0 میلی گرم در 7 روز 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 0.99 0.97 نورتیندرون 1.03 0.98 متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 2 بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ 0 روز * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-24 ساعت. ¶ AUC 0-آخرین . # AUC 0-12 ساعت اثرات سایر داروها بر سیتاگلیپتین داده های بالینی شرح داده شده در زیر نشان می دهد که سیتاگلیپتین به تداخلات بالینی معنی دار با داروهای تجویز شده حساس نیست (جدول 6). جدول 6: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با سیتاگلیپتین دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 10 mg سیکلوسپورین یک بار در روز 1.29 1.68 متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 7 روز سیتاگلیپتین 1.02 § 1.05 * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-12 ساعت. جدول 7 متفورمین: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده دوز داروی همزمان داروی همزمان * دوز متفورمین هیدروکلراید * نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 0 mg 5 Cimetidine 1.01 گلیبوراید 5 میلی گرم 500 میلی گرم § گلیبوراید 0.78 ¶ 0.63 ¶ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 ¶ 0.69 ¶ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.10 × 1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروپرانولول 1.01 ‡ 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 # 1.01 # * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه در AUC 0 ذکر شده باشد. در غیر این صورت مشخص شده است ‡ AUC 0-24 ساعت § GLUMETZA (قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش) 500 میلی گرم ¶ نسبت میانگین های حسابی، p مقدار اختلاف <0.05 # نسبت معنی های حسابی جدول 8: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با متفورمین داروی همزمان دوز داروی همزمان * دوز متفورمین هیدروکلراید * میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C 5 mg 0 mggly 0.98 § 0.99 § فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 § 1.22 § نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.90 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.05 § 1.07 § داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7).] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک آنهیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و داروی بالا (0) و داروی 1.0 مراجعه کنید. 500 میلی گرم ¶ متفورمین 1.25 ¶ 1.17 * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد † AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شده ‡ GLUMETZA (قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش) 500 میلی گرم § نسبت میانگین های حسابی ¶ حالت پایدار 100 میلی گرم توپیرامات هر 12 ساعت + متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم هر 12 ساعت. AUC = AUC 0-12 ساعت

قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید پس از تجویز دو قرص سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش 50 میلی گرم / 1000 میلی گرم یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر به مدت 7 روز در افراد بالغ سالم، سیتاگلیپتین و متفورمین به صورت روزانه به حالت ثابت می رسد. سیتاگلیپتین فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور گسترده در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشخص شده است. پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرم برای داوطلبان سالم، میانگین AUC پلاسما سیتاگلیپتین 8.52 میکرومولار بود.

• ساعت، C max 950 نانومولار و نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) 12.4 ساعت بود. AUC پلاسمایی سیتاگلیپتین به صورت متناسب با دوز افزایش یافت و پس از دوزهای 100 میلی گرم در حالت پایدار در مقایسه با اولین دوز تقریباً 14 درصد افزایش یافت. ضرایب تغییرات درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC سیتاگلیپتین کوچک (5.8٪ و 15.1٪) بود. فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین به طور کلی در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. جذب سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید پس از تجویز قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید یک بار در روز، میانگین T max برای سیتاگلیپتین و متفورمین در حالت پایدار به ترتیب تقریباً 3 و 8 ساعت پس از دوز است. میانگین T max برای سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز یک قرص JANUMET به ترتیب 3 و 3.5 ساعت پس از مصرف است. اثر غذا پس از تجویز قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید همراه با صبحانه پرچرب، AUC سیتاگلیپتین تغییری نکرد. میانگین Cmax 17٪ کاهش یافت، اگرچه میانگین Tmax نسبت به حالت ناشتا بدون تغییر بود. پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش همراه با صبحانه پرچرب، AUC برای متفورمین 62 درصد افزایش یافت، C max برای متفورمین 9 درصد کاهش یافت و میانگین T max برای متفورمین 2 ساعت بعد نسبت به حالت ناشتا رخ داد. سیتاگلیپتین پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی به افراد سالم، سیتاگلیپتین به سرعت جذب شد و حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) 1 تا 4 ساعت پس از مصرف به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق سیتاگلیپتین تقریباً 87٪ است. اثر غذا مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با سیتاگلیپتین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین نداشت. متفورمین فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم (تقریباً 1.3 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه)، نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوزها وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر بیشتر است. اثر غذا میزان جذب متفورمین را کاهش داده و اندکی به تأخیر می اندازد، همانطور که با تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح کمتر در زیر منحنی غلظت پلاسما در مقابل زمان (AUC) و طولانی شدن 35 دقیقه زمان تا حداکثر غلظت پلاسما به دنبال تجویز 8 میلی گرم در پلاسما (T max یک قرص) نشان داده شده است. هیدروکلراید با غذا، در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع سیتاگلیپتین حجم متوسط ​​توزیع در حالت پایدار پس از یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی سیتاگلیپتین در افراد سالم تقریباً 198 لیتر است. کسری از سیتاگلیپتین که به طور برگشت پذیر به پروتئین های پلاسما متصل می شود کم است (38٪). مطالعات توزیع متفورمین با متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. با این حال، حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی تک دوزهای قرص متفورمین هیدروکلراید رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. در دوزهای بالینی معمول و برنامه های دوز قرص متفورمین، غلظت پلاسمایی متفورمین در طی 24 تا 48 ساعت به حالت پایدار می رسد و معمولاً کمتر از 1 میکروگرم در میلی لیتر است. دفع سیتاگلیپتین تقریباً 79 درصد از سیتاگلیپتین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و متابولیسم یک مسیر جزئی دفع است. پایان ظاهری t 1/2 پس از دوز خوراکی 100 میلی گرم سیتاگلیپتین تقریباً 12.4 ساعت و کلیرانس کلیوی تقریباً 350 میلی لیتر در دقیقه بود. متفورمین پس از تجویز خوراکی، تقریباً 90 درصد از داروی جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. متابولیسم سیتاگلیپتین به دنبال دوز خوراکی [14C] سیتاگلیپتین، تقریباً 16 درصد از رادیواکتیویته به صورت متابولیت های سیتاگلیپتین دفع شد. شش متابولیت در سطوح کمی شناسایی شدند و انتظار نمی رود که در فعالیت مهاری سیتاگلیپتین پلاسما DPP-4 نقش داشته باشند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آنزیم اولیه مسئول متابولیسم محدود سیتاگلیپتین، CYP3A4 است، با کمک CYP2C8. متفورمین مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. دفع سیتاگلیپتین پس از تجویز دوز خوراکی [14C]سیتاگلیپتین به افراد سالم، تقریباً 100% از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع (13%) یا ادرار (87%) در عرض یک هفته پس از دوز حذف شد. حذف سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق دفع کلیوی و شامل ترشح لوله‌ای فعال است. سیتاگلیپتین یک بستر برای انتقال دهنده آنیون آلی انسانی-3 (hOAT-3) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نقش داشته باشد. ارتباط بالینی hOAT-3 در انتقال سیتاگلیپتین ثابت نشده است. سیتاگلیپتین همچنین یک سوبسترا از p-glycoprotein (P-gp) است که ممکن است در حذف کلیوی سیتاگلیپتین نیز نقش داشته باشد. با این حال، سیکلوسپورین، یک مهارکننده P-gp، کلیرانس کلیوی سیتاگلیپتین را کاهش نداد. متفورمین دفع متفورمین عمدتاً از طریق دفع کلیوی انجام می شود. کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مطالعات مشخص کننده فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلالات کلیوی انجام نشده است. )] . سیتاگلیپتین افزایش تقریباً 2 برابری در AUC پلاسما سیتاگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مشاهده شد و تقریباً 4 برابر در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی شدید در مقایسه با نارسایی کلیوی (ES-modely) در مقایسه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی پایان یافته مشاهده شد. افراد کنترل سالم سالم [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.2)]. متفورمین در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید مطالعات مشخص کننده فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین و متفورمین پس از تجویز سیتاگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. سیتاگلیپتین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 9)، میانگین AUC و C max سیتاگلیپتین به ترتیب تقریباً 21% و 13% در مقایسه با افراد سالم همسان پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی سیتاگلیپتین افزایش یافت. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh > 9) وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. متفورمین هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. اثرات سن، شاخص توده بدن (BMI)، جنسیت، و نژاد سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت یا تجزیه و تحلیل ترکیبی از داده های فارماکوکینتیک موجود، BMI، جنسیت و نژاد اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین ندارند. هنگامی که اثرات سن بر عملکرد کلیه در نظر گرفته می شود، سن به تنهایی تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. افراد مسن (65 تا 80 سال) تقریباً 19٪ غلظت پلاسمایی سیتاگلیپتین در مقایسه با افراد جوان تر داشتند. متفورمین داده های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه عمر طولانی می شود و Cmax افزایش می یابد. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان (n=51) و اسپانیایی تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. مطالعات تداخل دارویی سیتاگلیپتین و قرص‌های طولانی‌رهش متفورمین هیدروکلراید مصرف همزمان دوزهای متعدد سیتاگلیپتین (50 میلی‌گرم) و متفورمین هیدروکلراید (1000 میلی‌گرم) که دو بار در روز تجویز می‌شود، تغییر معنی‌داری در فارماکوکینتیک سیتاگلیپتین یا متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ایجاد نکرد. مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با قرص های طولانی رهش سیتاگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید انجام نشده است. با این حال، چنین مطالعاتی با اجزای منفرد سیتاگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید (سیتاگلیپتین و متفورمین طولانی رهش) انجام شده است. سیتاگلیپتین ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی سیتاگلیپتین مهارکننده ایزوآنزیم های CYP CYP3A4، 2C8، 2C9، 2D6، 1A2، 2C19 یا 2B6 نیست و القاکننده CYP3A4 نیست. سیتاگلیپتین یک سوبسترای P-gp است، اما انتقال دیگوکسین با واسطه P-gp را مهار نمی کند. بر اساس این نتایج، سیتاگلیپتین بعید به نظر می‌رسد که با داروهای دیگری که از این مسیرها استفاده می‌کنند، تداخل ایجاد کند. سیتاگلیپتین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما متصل نمی شود. بنابراین، تمایل سیتاگلیپتین به درگیر شدن در تداخلات دارویی و دارویی معنادار بالینی با واسطه جابجایی اتصال پروتئین پلاسما بسیار کم است. ارزیابی in vivo از تداخلات دارویی اثرات سیتاگلیپتین بر سایر داروها در مطالعات بالینی، سیتاگلیپتین به طور معنی داری فارماکوکینتیک متفورمین، گلیبورید، سیمواستاتین، روزیگلیتازون، دیگوکسین، وارفارین، یا یک ضد بارداری خوراکی (اتینیل 5) را تغییر نداد. تمایل کم برای ایجاد تداخل دارویی با سوبستراها CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، P-gp، و ناقل کاتیونی آلی (OCT). جدول 5: اثر سیتاگلیپتین بر مواجهه سیستمیک با داروهای همزمان دوز داروی همزمان * دوز سیتاگلیپتین * نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون سیتاگلیپتین) بدون اثر = 1.00 AUC † ‡ حداکثر mg510 روزی یکبار دیگوکسین ‡ حداکثر 2 میلی گرم در روز. روزانه به مدت 10 روز دیگوکسین 1.11 § 1.18 گلیبوراید 1.25 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 6 روز گلایبوراید 1.09 1.01 سیمواستاتین 20 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز سیمواستاتین 0.85 ¶ 0.80 سیمواستاتین اسید 1.12 ¶ 1.06 روزیگلیتازون 4 میلی گرم 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 5 روز روزیگلیتازون 0.98 0.99 0.99 میلی گرم وارفارین 0 میلی گرم یک بار در روز 30 روز تک دوز. S(-) وارفارین 0.95 0.89 R(+) وارفارین 0.99 0.89 اتینیل استرادیول و نورتیندرون 21 روز یک بار در روز 35 میکروگرم اتینیل استرادیول با نورتیندرون 0.5 میلی گرم در 7 روز، 0.75 میلی گرم در 7 روز، 1.0 میلی گرم در 7 روز 200 میلی گرم ‡ یک بار در روز به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 0.99 0.97 نورتیندرون 1.03 0.98 متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 2 بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ 0 روز * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-24 ساعت. ¶ AUC 0-آخرین . # AUC 0-12 ساعت اثرات سایر داروها بر سیتاگلیپتین داده های بالینی شرح داده شده در زیر نشان می دهد که سیتاگلیپتین به تداخلات بالینی معنی دار با داروهای تجویز شده حساس نیست (جدول 6). جدول 6: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با سیتاگلیپتین دوز داروی همزمان* دوز سیتاگلیپتین* نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 10 mg سیکلوسپورین یک بار در روز 1.29 1.68 متفورمین هیدروکلراید 1000 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 14 روز 50 میلی گرم ‡ دو بار در روز به مدت 7 روز سیتاگلیپتین 1.02 § 1.05 * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. † AUC به صورت AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. ‡ دوز چندگانه. § AUC 0-12 ساعت. جدول 7 متفورمین: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده دوز داروی همزمان داروی همزمان * دوز متفورمین هیدروکلراید * نسبت متوسط هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون اثر = 1.00 AUC † C max 0 mg 5 Cimetidine 1.01 گلیبوراید 5 میلی گرم 500 میلی گرم § گلیبوراید 0.78 ¶ 0.63 ¶ فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 ¶ 0.69 ¶ نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.10 × 1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروپرانولول 1.01 ‡ 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 # 1.01 # * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه در AUC 0 ذکر شده باشد. در غیر این صورت مشخص شده است ‡ AUC 0-24 ساعت § GLUMETZA (قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش) 500 میلی گرم ¶ نسبت میانگین های حسابی، p مقدار اختلاف <0.05 # نسبت معنی های حسابی جدول 8: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با متفورمین داروی همزمان دوز داروی همزمان * دوز متفورمین هیدروکلراید * میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC † C 5 mg 0 mggly 0.98 § 0.99 § فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 § 1.22 § نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.90 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.05 § 1.07 § داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7).] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک آنهیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و داروی بالا (0) و داروی 1.0 مراجعه کنید. 500 میلی گرم ¶ متفورمین 1.25 ¶ 1.17 * همه دوزها به صورت تک دوز تجویز می شوند مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد † AUC به عنوان AUC 0-∞ گزارش می شود مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شده ‡ GLUMETZA (قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش) 500 میلی گرم § نسبت میانگین های حسابی ¶ حالت پایدار 100 میلی گرم توپیرامات هر 12 ساعت + متفورمین هیدروکلراید 500 میلی گرم هر 12 ساعت. AUC = AUC 0-12 ساعت