سدیم اکسیبات

دوز برای بیماران بزرگسال

• دوز را با 4.5 گرم در شب به صورت خوراکی، به دو دوز (2.1) شروع کنید.
• با افزایش 1.5 گرم در شب در فواصل هفتگی (0.75 گرم قبل از خواب و 0.75 گرم 2.5 تا 4 ساعت بعد) اثر را افزایش دهید (2.1).
• محدوده دوز توصیه شده: 6 گرم تا 9 گرم در شب به صورت خوراکی (2.1). مجموع دوز شبانه در هنگام خواب مصرف شود 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود 4.5 گرم در شب 2.25 گرم 2.25 گرم 6 گرم در شب 3 گرم 3 گرم 7.5 گرم در شب 3.75 گرم 3.75 گرم 9 گرم در شب 4.5 گرم 4.5 گرم دوز برای بیماران سالخورده (بیماران 7 ساله)
• دوز شروع توصیه شده، رژیم تیتراسیون و حداکثر دوز کل شبانه بر اساس وزن بدن است (2.2). اطلاعات مهم مدیریتی
• هر دو دوز را قبل از خواب آماده کنید. هر دوز را با تقریباً ¼ فنجان آب در ظروف تهیه شده در داروخانه رقیق کنید (2.3).
• 2 ساعت بعد از غذا قبل از مصرف دارو صبر کنید (2.3).
• هر دوز را در رختخواب مصرف کنید و پس از مصرف دراز بکشید (2.3). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده نصف دوز اولیه است که در هر شب به صورت خوراکی تجویز می شود، که به دو دوز تقسیم می شود (2.4).

2.1 اطلاعات مربوط به دوز بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده 4.5 گرم (گرم) در هر شب به صورت خوراکی است که به دو دوز تقسیم می شود: 2.25 گرم در هنگام خواب و 2.25 گرم که 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف می شود (جدول 1 را ببینید). دوز را 1.5 گرم در شب در فواصل هفتگی افزایش دهید (0.75 گرم اضافی هنگام خواب و 0.75 گرم مصرف 2.5 تا 4 ساعت بعد) تا محدوده دوز مؤثر 6 گرم تا 9 گرم در شب به صورت خوراکی. دوز ممکن است به تدریج بر اساس اثربخشی و تحمل تیتر شود. دوزهای بالاتر از 9 گرم در شب مطالعه نشده است و معمولاً نباید تجویز شوند. جدول 1: رژیم دوز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات سدیم برای بزرگسالان (گرم = گرم) اگر دوز کل شبانه بیمار است: هنگام خواب مصرف شود: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود: 4.5 گرم در شب 2.25 گرم 2.25 گرم 6 گرم در شب 3 گرم 3 گرم 7.5 گرم در شب 3.75 گرم 3.75 گرم 9 گرم در شب 4.5 گرم 4.5 گرم 2.2 اطلاعات دوز اطفال محلول خوراکی Sodium Oxybate به صورت خوراکی دو بار در شب تجویز می شود. دوز اولیه توصیه شده برای کودکان، رژیم تیتراسیون و حداکثر دوز کل شبانه بر اساس وزن بیمار است که در جدول 2 مشخص شده است. دوز ممکن است به تدریج بر اساس اثربخشی و تحمل تیتر شود. جدول 2: دوز توصیه شده محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات سدیم کودکان برای بیماران 7 سال به بالا* وزن بیمار دوز اولیه حداکثر دوز هفتگی افزایش حداکثر دوز توصیه شده مصرف هنگام خواب: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود: 4 ساعت بعد تا ساعت 25 مصرف شود. زمان خواب: 2.5 تا 4 ساعت بعد: <20 کیلوگرم ** اطلاعات کافی برای ارائه توصیه های دوز مشخص برای بیمارانی که وزن کمتر از 20 کیلوگرم دارند وجود ندارد. 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم ≤1 گرم ≤1 گرم 0.5 گرم 0.5 گرم 3 گرم 3 گرم 30 کیلوگرم تا <45 کیلوگرم ≤1.5 گرم ≤1.5 گرم 0.5 گرم 0.5 گرم 3.75 گرم 3.75 گرم ≥45 گرم 2.2 گرم ≤5 ≤2. 0.75 گرم 4.5 گرم 4.5 گرم *برای بیمارانی که بیش از 8 ساعت در شب می خوابند، اولین دوز محلول خوراکی سدیم اکسیبات ممکن است قبل از خواب یا بعد از یک دوره اولیه خواب داده شود. **اگر محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در بیماران 7 سال و بالاتر با وزن کمتر از 20 کیلوگرم استفاده شود، دوز اولیه کمتر، حداکثر دوز هفتگی کمتر و حداکثر دوز مجموع کمتر در شب باید در نظر گرفته شود. توجه: برخی از بیماران ممکن است با دوزهای نابرابر در زمان خواب و 2.5 تا 4 ساعت بعد به پاسخ بهتری دست یابند.

2.3 دستورالعمل های تجویز مهم برای همه بیماران کل دوز شبانه محلول خوراکی Sodium Oxybate به دو دوز تقسیم می شود. هر دو دوز محلول خوراکی سدیم اکسیبات را قبل از خواب آماده کنید. قبل از مصرف، هر دوز محلول خوراکی سدیم اکسیبات باید با تقریباً ¼ فنجان (تقریباً 60 میلی لیتر) آب در ظروف خالی داروخانه ارائه شده رقیق شود. اولین دوز شبانه محلول خوراکی Sodium Oxybate را حداقل 2 ساعت پس از غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز دوم شبانه را 2.5 تا 4 ساعت پس از اولین دوز مصرف کنید. بیماران باید هر دو دوز محلول خوراکی Sodium Oxybate را در حالی که در رختخواب هستند مصرف کنند و بلافاصله پس از مصرف دراز بکشند و پس از مصرف هر دوز در رختخواب بمانند. محلول خوراکی Sodium Oxybate ممکن است باعث شود بیماران بدون احساس خواب آلودگی ناگهانی به خواب بروند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران اغلب در عرض 5 دقیقه پس از مصرف محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات به خواب می‌روند، و معمولاً در عرض 15 دقیقه به خواب می‌روند، اگرچه مدت زمانی که هر بیمار طول می‌کشد تا به خواب رود ممکن است از شب تا شب متفاوت باشد. بیماران ممکن است نیاز به تنظیم زنگ هشدار برای بیدار شدن برای دوز دوم داشته باشند. به ندرت، بیماران ممکن است تا 2 ساعت طول بکشد تا به خواب بروند. اگر نوبت دوم فراموش شد، آن دوز باید حذف شود و محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات نباید تا شب بعد دوباره مصرف شود. هر دو دوز محلول خوراکی Sodium Oxybate هرگز نباید در یک زمان مصرف شوند.

2.4 اصلاح دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، نیمی از دوز اولیه در شب است که به صورت خوراکی به دو دوز تقسیم می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.5 تنظیم دوز با مصرف همزمان دیوالپروکس سدیم هنگام شروع دیوالپروکس سدیم در بیمارانی که دوز ثابتی از محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات مصرف می‌کنند، کاهش دوز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات حداقل تا 20 درصد با مصرف همزمان اولیه توصیه می‌شود (به بخش تداخل دارویی مراجعه کنید). 12.3)]. هنگام شروع محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در بیمارانی که قبلاً دیوالپروکس سدیم مصرف می‌کردند، دوز اولیه کمتری از محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات توصیه می‌شود. پس از آن، دوز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات را می‌توان بر اساس پاسخ بالینی و تحمل پذیری فردی تنظیم کرد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افسردگی CNS: هنگام در نظر گرفتن استفاده همزمان از محلول خوراکی سدیم اکسیبات با سایر داروهای مضعف CNS احتیاط کنید (5.1).
• بیماران را نسبت به فعالیت‌های خطرناکی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی یا هماهنگی حرکتی دارند در 6 ساعت اول پس از مصرف دارو یا پس از اولین شروع درمان، احتیاط کنید تا زمانی که مطمئن شوید که محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد (5.1).
• افسردگی و خودکشی: بیماران را از نظر افسردگی اضطراری یا افزایش یافته و خودکشی تحت نظر بگیرید (5.5).
• گیجی/اضطراب: برای اختلال عملکرد حرکتی/شناختی نظارت کنید (5.6).
• پاراسومنیا: دوره های راه رفتن در خواب را ارزیابی کنید (5.7).
• محتوای سدیم بالا در محلول خوراکی Sodium Oxybate: بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، فشار خون بالا یا اختلال عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید (5.8).

5.1 افسردگی سیستم عصبی مرکزی محلول خوراکی اکسیبات سدیم یک داروی مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان در دوزهای توصیه شده، انسداد و افسردگی تنفسی قابل توجه در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات رخ داد. محلول خوراکی سدیم اکسیبات در ترکیب با الکل و خواب آورهای آرام بخش منع مصرف دارد. استفاده همزمان از محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات با سایر داروهای مضعف CNS، از جمله مسکن‌های اپیوئیدی، بنزودیازپین‌ها، داروهای ضد افسردگی یا ضد روان پریشی آرام‌بخش، داروهای آرام‌بخش ضدصرع، داروهای بیهوش‌کننده عمومی، شل‌کننده‌های عضلانی، و/یا غیرقانونی، افسردگی شدید CNS، افسردگی‌های شدید CNS، کاهش فشار خون، افزایش می‌یابد. سنکوپ و مرگ اگر استفاده از این مضعف‌کننده‌های CNS همراه با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات مورد نیاز است، کاهش دوز یا قطع یک یا چند داروی مضعف CNS (از جمله محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات) باید در نظر گرفته شود. بعلاوه، اگر مصرف کوتاه مدت یک تریاک (مثلاً بعد از یا بعد از عمل) مورد نیاز باشد، باید درمان با محلول خوراکی سدیم اکسیبات را قطع کرد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله اتومبیل یا هواپیما هشدار دهند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که محلول خوراکی سدیم اکسیبات تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد (مثلاً اختلال در قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی). بیماران نباید حداقل تا 6 ساعت پس از مصرف محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در مشاغل یا فعالیت‌های خطرناکی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی یا هماهنگی حرکتی دارند، مانند کار با ماشین‌آلات یا وسیله نقلیه موتوری یا پرواز با هواپیما، شرکت کنند. پس از شروع درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات و پس از آن، باید از بیماران در مورد رویدادهای مربوط به افسردگی CNS سؤال شود. محلول خوراکی Sodium Oxybate فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.2 سوء استفاده و استفاده نادرست محلول خوراکی سدیم اکسیبات یک ماده کنترل شده در جدول III است. ماده فعال محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات، سدیم اکسی‌بات یا گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB)، یک ماده کنترل‌شده در جدول I است. سوء استفاده از GHB غیرقانونی، چه به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای مضعف CNS، با عوارض جانبی CNS، از جمله تشنج، افسردگی تنفسی، کاهش سطح هوشیاری، کما و مرگ همراه است. شروع سریع آرام‌بخشی، همراه با ویژگی‌های فراموشی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات، به‌ویژه زمانی که با الکل ترکیب می‌شود، برای مصرف‌کننده داوطلبانه و غیرارادی (مانند قربانی حمله) خطرناک است. از آنجایی که استفاده و سوء مصرف غیرقانونی GHB گزارش شده است، پزشکان باید بیماران را از نظر سابقه سوءمصرف مواد به دقت ارزیابی کنند و چنین بیمارانی را از نزدیک دنبال کنند و آنها را از نظر علائم سوء استفاده یا سوء استفاده از GHB (مانند افزایش اندازه یا دفعات دوز، رفتار جستجوی مواد مخدر، کاتاپلکسی ساختگی) مشاهده کنند. محلول خوراکی Sodium Oxybate فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.3 XYWAV و XYREM REMS محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات تنها از طریق یک برنامه توزیع محدود به نام XYWAV و XYREM REMS به دلیل خطرات افسردگی سیستم عصبی مرکزی و سوء استفاده و استفاده نادرست در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه XYWAV و XYREM REMS شامل موارد زیر است:

• ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که محلول خوراکی Sodium Oxybate را تجویز می کنند دارای گواهی ویژه هستند
• محلول خوراکی Sodium Oxybate فقط توسط داروخانه مرکزی که دارای گواهینامه خاص است، توزیع می شود.
• محلول خوراکی Sodium Oxybate فقط برای بیمارانی که در XYWAV و XYREM REMS ثبت نام کرده اند با مستندات استفاده ایمن ثبت نام کرده و ارسال می شود. اطلاعات بیشتر در www.XYWAVXYREMREMS.com یا 1-866-997-3688 موجود است.

5.4 افسردگی تنفسی و اختلالات تنفسی در خواب محلول خوراکی سدیم اکسیبات ممکن است باعث اختلال در حرکت تنفسی شود، به ویژه در بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است. در مصرف بیش از حد، افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی گزارش شده است [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در یک مطالعه بزرگسالان که اثرات تضعیف تنفسی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات با دوزهای حداکثر 9 گرم در شب را در 21 بیمار مبتلا به نارکولپسی ارزیابی کرد، هیچ تغییر وابسته به دوز در اشباع اکسیژن در کل گروه نشان داده نشد. یکی از چهار بیمار مبتلا به آپنه خواب متوسط ​​تا شدید از قبل، در طول درمان، شاخص آپنه/هیپوپنه بدتر شد. در یک مطالعه بزرگسالان که اثرات محلول خوراکی 9 گرم سدیم اکسی‌بات را در 50 بیمار مبتلا به آپنه انسدادی خواب ارزیابی کرد، محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات شدت تنفس اختلال خواب را افزایش نداد و بر میانگین مدت و شدت کاهش اشباع اکسیژن به طور کلی تأثیر منفی نداشت. با این حال، افزایش قابل‌توجهی در تعداد آپنه‌های مرکزی در بیمارانی که محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات مصرف می‌کردند، وجود داشت و کاهش اشباع اکسیژن قابل‌توجه (≤55٪) در سه بیمار (6٪) پس از تجویز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات اندازه‌گیری شد، که یک بیمار از مطالعه خارج شد و دو بیمار پس از یک نمونه کوتاه مدت از desa. در طی ارزیابی پلی سومنوگرافی (PSG)، آپنه خواب مرکزی و عدم اشباع اکسیژن در بیماران کودکان مبتلا به نارکولپسی تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات مشاهده شد. تجویز کنندگان باید بدانند که افزایش آپنه مرکزی و حوادث غیراشباع بالینی مرتبط با تجویز محلول خوراکی سدیم اکسیبات در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان روی 128 بیمار مبتلا به نارکولپسی، دو نفر دچار افسردگی شدید CNS بودند که پس از مداخله حمایتی تنفسی برطرف شد. دو بیمار دیگر مصرف سدیم اکسیبات را به دلیل مشکل شدید تنفس و افزایش آپنه انسدادی خواب قطع کردند. در دو کارآزمایی کنترل‌شده که معیارهای PSG را در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی ارزیابی می‌کردند، 40 نفر از 477 بیمار با شاخص پایه آپنه/هیپوپنه 16 تا 67 رویداد در ساعت وارد شدند که نشان‌دهنده اختلالات تنفسی خفیف تا شدید در خواب بود. هیچ یک از 40 بیمار از نظر بالینی بدتر شدن قابل توجهی در عملکرد تنفسی که با شاخص آپنه/هیپوپنه و پالس اکسیمتری در دوزهای 4.5 گرم تا 9 گرم در شب اندازه گیری شد، نداشتند. پزشکان باید توجه داشته باشند که اختلالات تنفسی مرتبط با خواب در بیماران چاق، در مردان، در زنان یائسه که تحت درمان جایگزین هورمونی نیستند و در میان بیماران مبتلا به نارکولپسی بیشتر است.

5.5 افسردگی و خودکشی در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان روی بیماران مبتلا به نارکولپسی (781 نفر)، دو خودکشی و دو اقدام به خودکشی در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی اکسی‌بات سدیم، از جمله سه بیمار با سابقه قبلی اختلال روان‌پزشکی افسردگی، وجود داشت. از دو خودکشی، یک بیمار از محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات همراه با سایر داروها استفاده کرد. محلول خوراکی Sodium Oxybate در خودکشی دوم نقشی نداشت. 7 درصد از 781 بیمار تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات، واکنش‌های نامطلوب افسردگی را گزارش کردند که چهار بیمار (کمتر از 1 درصد) به دلیل افسردگی درمان را قطع کردند. در اکثر موارد، هیچ تغییری در درمان محلول خوراکی Sodium Oxybate مورد نیاز نبود. در یک کارآزمایی بزرگسالان کنترل‌شده، با بیمارانی که به‌صورت تصادفی به دوزهای ثابت 3 گرم، 6 گرم یا 9 گرم در شب محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات یا دارونما تقسیم شدند، یک رویداد افسردگی با دوز 3 گرم در شب وجود داشت. در کارآزمایی کنترل‌شده بزرگسالان دیگر، با بیمارانی که از دوز اولیه 4.5 گرم در شب تیتر شده بودند، بروز افسردگی به ترتیب 1 (1.7%)، 1 (1.5%)، 2 (3.2%)، و 2 (3.6%) برای دوزهای دارونما، 4.5 گرم، 6 گرم و 9 گرم در شبانه‌روز بود. در کارآزمایی بالینی کودکان در بیماران مبتلا به نارکولپسی (104 نفر)، یک بیمار افکار خودکشی را تجربه کرد و دو بیمار افسردگی را در حین مصرف محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات گزارش کردند. ظهور افسردگی در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسیبات نیاز به ارزیابی دقیق و فوری دارد. بیماران با سابقه قبلی بیماری افسردگی و/یا اقدام به خودکشی باید در حین مصرف محلول خوراکی Sodium Oxybate به دقت از نظر بروز علائم افسردگی تحت نظر باشند.

5.6 سایر واکنش‌های نامطلوب رفتاری یا روانپزشکی در طول کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان در بیماران مبتلا به نارکولپسی، 3 درصد از 781 بیمار تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات دچار سردرگمی شدند، که به طور کلی با افزایش دوز بروز می‌کرد. کمتر از 1 درصد از بیماران به دلیل سردرگمی دارو را قطع کردند. گیجی در تمام دوزهای توصیه شده از 6 گرم تا 9 گرم در شب گزارش شده است. در یک کارآزمایی کنترل شده در بزرگسالان که در آن بیماران به طور تصادفی به دوزهای ثابت روزانه 3 گرم، 6 گرم یا 9 گرم در شب یا دارونما تقسیم شدند، یک رابطه دوز-پاسخ برای گیجی نشان داده شد، با 17٪ از بیماران در 9 گرم در شب، گیجی را تجربه کردند. در همه موارد در آن کارآزمایی کنترل شده، سردرگمی به زودی پس از خاتمه درمان برطرف شد. در کارآزمایی 3 که در آن سدیم اکسی‌بات از دوز اولیه 4.5 گرم در شب تیتر شد، یک رویداد سردرگمی در یک بیمار با دوز 9 گرم در شب وجود داشت. در اکثر موارد در تمام کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان در بیماران مبتلا به نارکولپسی، گیجی یا به زودی پس از پایان دوز یا با ادامه درمان برطرف شد. اضطراب در 5.8 درصد از 874 بیمار دریافت کننده محلول خوراکی سدیم اکسیبات در آزمایشات بالینی بزرگسالان در جمعیت دیگری رخ داد. سایر واکنش‌های عصبی روان‌پزشکی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی بزرگسالان در بیماران مبتلا به نارکولپسی و شرایط پس از بازاریابی شامل توهم، پارانویا، روان پریشی، پرخاشگری و بیقراری بود. در کارآزمایی بالینی کودکان در بیماران مبتلا به نارکولپسی، واکنش‌های عصبی روانپزشکی، از جمله روان پریشی حاد، گیجی، و اضطراب، هنگام مصرف محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات گزارش شد. ظهور یا افزایش رخدادهای رفتاری یا روانپزشکی در بیماران بزرگسال و کودکانی که محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات مصرف می‌کنند باید به دقت بررسی شود.

5.7 پاراسومنیا راه رفتن در خواب، که به عنوان رفتار گیج کننده ای که در شب و در زمان های مرتبط با سرگردانی رخ می دهد، تعریف می شود، در 6٪ از 781 بیمار مبتلا به نارکولپسی تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسیبات در کارآزمایی های کنترل شده بزرگسالان و مطالعات برچسب باز طولانی مدت، با کمتر از 1٪ از بیماران به دلیل قطع خواب، گزارش شد. میزان راه رفتن در خواب برای بیمارانی که دارونما مصرف می کردند و بیمارانی که محلول خوراکی سدیم اکسیبات مصرف می کردند در کارآزمایی های کنترل شده مشابه بود. مشخص نیست که آیا برخی یا همه اپیزودهای راه رفتن در خواب گزارش شده با خواب‌آلودگی واقعی، که یک پاراسومنیا در طول خواب غیر REM رخ می‌دهد، یا هر اختلال پزشکی خاص دیگری مطابقت دارد یا خیر. پنج مورد راه رفتن در خواب با آسیب احتمالی یا آسیب قابل توجه در طول کارآزمایی بالینی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در بیماران مبتلا به نارکولپسی گزارش شد. پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، نیز در کارآزمایی بالینی کودکان و در تجربه پس از بازاریابی با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات گزارش شده است. بنابراین، دوره های راه رفتن در خواب باید به طور کامل ارزیابی شود و مداخلات مناسب در نظر گرفته شود.

5.8 استفاده در بیماران حساس به مصرف زیاد سدیم محلول خوراکی Oxybate سدیم دارای محتوای نمک بالایی است. در بیماران حساس به مصرف نمک (به عنوان مثال، مبتلایان به نارسایی قلبی، فشار خون بالا، یا نارسایی کلیوی)، مقدار سدیم مصرفی روزانه در هر دوز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات را در نظر بگیرید. جدول 3 مقدار تقریبی سدیم را در هر دوز محلول خوراکی سدیم اکسیبات ارائه می دهد. جدول 3 مقدار تقریبی سدیم به ازای مجموع دوز شبانه محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات (گرم = گرم) محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات دوز مقدار سدیم/تمام مواجهه شبانه 3 گرم در شب 550 میلی‌گرم 4.5 گرم در شب، 820 میلی‌گرم 6 گرم در هر شب 110 گرم 1640 میلی گرم

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در سایر بخش های برچسب ظاهر می شود:

• افسردگی CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی و تنفس اختلال در خواب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سایر واکنش های نامطلوب رفتاری یا روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پاراسومنیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• استفاده در بیماران حساس به مصرف زیاد سدیم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی در بزرگسالان (≥5٪ و حداقل دو برابر بروز دارونما) تهوع، سرگیجه، استفراغ، خواب آلودگی، شب ادراری و لرزش بود (6.1). شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال (≥5%) تهوع، شب ادراری، استفراغ، سردرد، کاهش وزن، کاهش اشتها، سرگیجه و راه رفتن در خواب بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Jazz Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-520-5568 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بیماران بزرگسال محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در سه کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی‌های N1، N3، و N4، شرح داده‌شده در بخش‌های 14.1 و 14.2) بر روی 611 بیمار مبتلا به نارکولپسی (398 نفر تحت درمان با محلول خوراکی اکسی‌بات سدیم، و 21) مورد مطالعه قرار گرفت. در مجموع 781 بیمار مبتلا به نارکولپسی با محلول خوراکی Sodium Oxybate در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده تحت درمان قرار گرفتند. بخش 6.1 و جدول 4 واکنش های نامطلوب را از سه کارآزمایی تلفیقی کنترل شده (N1، N3، N4) در بیماران مبتلا به نارکولپسی نشان می دهد. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان می شود: از 398 بیمار مبتلا به نارکولپسی که با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات درمان شدند، 10.3 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی درمان را قطع کردند در مقایسه با 2.8 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. شایع‌ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد حالت تهوع (2.8%) بود. اکثر عوارض جانبی که منجر به قطع می شود در چند هفته اول درمان شروع شد. عوارض جانبی که معمولاً در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده مشاهده می‌شود: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز ≥5٪ و دو برابر میزان مشاهده شده با دارونما) در بیماران تحت درمان با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات عبارت بودند از تهوع، سرگیجه، استفراغ، خواب‌آلودگی، شب ادراری و لرزش. عوارض جانبی که با بروز 2 درصد یا بیشتر رخ می دهد: جدول 4 عوارض جانبی را فهرست می‌کند که با فرکانس 2 درصد یا بیشتر در هر گروه درمانی برای سه کارآزمایی کنترل‌شده رخ داده است و در هر گروه درمانی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات بیشتر از دارونما بود. عوارض جانبی با دوز در شروع خلاصه می شود. تقریباً همه بیماران در این مطالعات درمان را با 4.5 گرم در شب آغاز کردند. در بیمارانی که تحت درمان باقی می‌ماندند، واکنش‌های جانبی زودهنگام رخ می‌دهد و به مرور زمان کاهش می‌یابد. جدول 4 واکنش‌های نامطلوب در ≥2% از بیماران بزرگسال و بیشتر با محلول خوراکی اکسی‌بات سدیم نسبت به دارونما در سه کارآزمایی کنترل‌شده (N1، N3، N4) بر اساس سیستم بدن و دوز در شروع واکنش نامطلوب دارونما (n=213) %5 Sodium Oxy (1.8% Sodium Oxy) محلول خوراکی اکسی‌بات 6 گرم (258=n) % محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات 9 گرم (178=n) % هر گونه واکنش نامطلوب 62 45 55 70 اختلالات گوارشی تهوع 3 8 13 20 استفراغ 1 2 4 11 اسهال 2 4 3 4 درد شکم فوقانی 2 3 1 2 خشکی دهان 2 1 2 1 اختلالات عمومی و تجویز 1 درد مست 1 0 <1 3 ادم محیطی 1 3 0 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند کاتاپلکسی 1 1 1 2 اسپاسم عضلانی 2 2 <1 2 درد در اندام 1 3 1 1 سیستم عصبی 4 DISTEM 1 1 15 خواب آلودی 4 1 3 8 لرزش 0 0 2 5 اختلال در توجه 0 1 0 4 پارستزی 1 2 1 3 فلج خواب 1 0 1 3 اختلالات روانپزشکی آشفتگی 1 1 2 3 تحرک 0 <1 تحریک پذیری30 اضطراب 1 1 1 2 اختلالات کلیوی و ادراری شب ادراری 1 3 3 7 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 0 1 1 3 اطلاعات دوز-پاسخ در کارآزمایی های بالینی در نارکولپسی، یک دوز واکنش این رابطه برای تهوع، استفراغ، پارستزی، بی‌حسی، تحریک‌پذیری، اختلال در توجه، احساس مستی، راه رفتن در خواب و شب ادراری مشاهده شد. بروز همه این واکنش ها به طور قابل توجهی در 9 گرم در شب بالاتر بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در نارکولپسی، قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در دوزهای بالاتر محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات بیشتر بود. بیماران اطفال (سن 7 سال و بالاتر) در کارآزمایی بالینی کودکان (کارآزمایی N5)، 104 بیمار 7 تا 17 ساله (37 بیمار 7 تا 11 ساله؛ 67 بیمار 12 تا 17 ساله) مبتلا به نارکولپسی محلول خوراکی سدیم اکسیبات را تا یک سال دریافت کردند. این مطالعه شامل یک دوره ادامه ایمنی بدون برچسب بود که در آن بیماران واجد شرایط محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات را تا 2 سال دیگر دریافت کردند. میانگین و حداکثر مواجهه در کل مطالعه به ترتیب 371 و 987 روز بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی بالینی اطفال، 7 بیمار از 104 بیمار، واکنش‌های نامطلوبی را گزارش کردند که منجر به ترک مطالعه شد (توهم، لمس، افکار خودکشی، کاهش وزن، سندرم آپنه خواب، بی‌حرکتی، عصبانیت، اضطراب، افسردگی و سردرد). عوارض جانبی در کارآزمایی بالینی کودکان شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) تهوع (20%)، شب ادراری (19%)، استفراغ (18%)، سردرد (17%)، کاهش وزن (13%)، کاهش اشتها (9%)، سرگیجه (8%) و راه رفتن در خواب (6%) بود. اطلاعات اضافی در مورد ایمنی در بیماران اطفال در بخش های زیر ظاهر می شود:

• افسردگی تنفسی و تنفس اختلال در خواب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سایر واکنش های نامطلوب رفتاری یا روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پاراسومنیا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] مشخصات کلی واکنش نامطلوب محلول خوراکی سدیم اکسیبات در کارآزمایی بالینی کودکان مشابه آنچه در برنامه کارآزمایی بالینی بزرگسالان مشاهده شد، بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید محلول خوراکی سدیم اکسیبات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: آرترالژی، کاهش اشتها، سقوط*، احتباس مایعات، خماری، سردرد، حساسیت مفرط، فشار خون بالا، اختلال حافظه، شب ادراری، حمله پانیک، تاری دید و کاهش وزن. * شروع ناگهانی خواب در بیمارانی که سدیم اکسی‌بات مصرف می‌کنند، از جمله در حالت ایستاده یا هنگام برخاستن از رختخواب، منجر به زمین خوردن شده است که با صدمات عارضه‌ای همراه است و در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد.

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1).
• بیماران سالمند: هنگام مصرف محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات (8.5) از نظر عملکرد حرکتی و/یا شناختی مختل نظارت کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از سدیم اکسیبات در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات به موش‌های باردار (150، 350 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش‌ها (300، 600 یا 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ شواهد واضحی از سمیت رشدی ایجاد نکرد. با این حال، تجویز خوراکی به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی و رشد فرزندان پس از تولد، در دوز بالینی مرتبط شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی زایمان یا محلول خوراکی اکسی‌بات سدیم در هنگام زایمان یا زایمان مورد مطالعه قرار نگرفته است. در بیهوشی مامایی با استفاده از فرمول تزریقی سدیم اکسی‌بات، نوزادان دارای اقدامات قلبی عروقی و تنفسی پایدار بودند اما بسیار خواب‌آلود بودند که باعث کاهش جزئی در نمره آپگار شد. 20 دقیقه پس از تزریق میزان انقباضات رحمی کاهش یافت. انتقال جفت سریع است و گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB) در نوزادان در هنگام زایمان پس از تزریق وریدی GHB به مادر تشخیص داده شده است. اثرات بعدی سدیم اکسیبات بر رشد، نمو و بلوغ بعدی در انسان ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات به موش‌های باردار (150، 350 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش‌ها (300، 600 یا 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ شواهد واضحی از سمیت رشدی ایجاد نکرد. بالاترین دوزهای آزمایش شده در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 1 و 3 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 9 گرم در شب بر روی سطح بدن (mg/m2) بود. تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات (150، 350 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی پس از زایمان و افزایش وزن بدن در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه GHB پس از تجویز خوراکی سدیم اکسیبات در شیر انسان دفع می شود. اطلاعات کافی در مورد خطر ابتلا به شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، و اطلاعات کافی در مورد تولید شیر در مادران شیرده وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در درمان کاتاپلکسی یا خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز در بیماران کودکان (7 سال و بالاتر) مبتلا به نارکولپسی در یک مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، تصادفی-ترک نشان داده شده است (مطالعه منفی 1 را ببینید). 14.3)]. در کارآزمایی بالینی کودکان با تجویز محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در بیماران مبتلا به نارکولپسی، واکنش‌های جانبی جدی آپنه مرکزی خواب و اشباع اکسیژن توسط ارزیابی پلی‌سومنوگرافی ثبت شده است. افسردگی؛ افکار خودکشی؛ واکنش های عصبی روانی از جمله روان پریشی حاد، گیجی و اضطراب؛ و پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5، 5.6، 5.7) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات در بیماران اطفال زیر 7 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعه‌ای که در آن سدیم اکسی‌بات (0، 100، 300 یا 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره رشد جوانی (روزهای 21 تا 90 پس از زایمان) به موش‌ها تجویز شد، مرگ‌ومیر در دو بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. مرگ و میر در هفته اول مصرف دارو رخ داد و با علائم بالینی (از جمله کاهش فعالیت و تعداد تنفس) مطابق با اثرات دارویی دارو همراه بود. کاهش افزایش وزن بدن در مردان و زنان و تاخیر در بلوغ جنسی در مردان در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای عوارض جانبی در موش های صحرایی جوان با مواجهه با پلاسما (AUC) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (9 گرم در شب) همراه است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی محلول خوراکی سدیم اکسیبات در بیماران مبتلا به نارکولپسی تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، شامل نمی شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در جمعیت دیگری، 39 نفر (5%) از 874 بیمار 65 سال یا بیشتر داشتند. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در افراد مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان افزایش یافته است (21٪ در مقابل 19٪). فراوانی سردرد به طور قابل توجهی در افراد مسن افزایش یافته بود (39٪ در مقابل 19٪). شایع ترین عوارض جانبی در هر دو گروه سنی مشابه بود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی به دلیل افزایش مواجهه با محلول خوراکی سدیم اکسی‌بات، دوز اولیه باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به نصف کاهش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

12.1 Mechanism of Action Sodium Oxybate Oral Solution is a CNS depressant. The mechanism of action of Sodium Oxybate Oral Solution in the treatment of narcolepsy is unknown. Sodium oxybate is the sodium salt of gamma-hydroxybutyrate (GHB), an endogenous compound and metabolite of the neurotransmitter GABA. It is hypothesized that the therapeutic effects of Sodium Oxybate Oral Solution on cataplexy and excessive daytime sleepiness are mediated through GABA B actions at noradrenergic and dopaminergic neurons, as well as at thalamocortical neurons.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics of GHB are nonlinear and are similar following single or repeat dosing of Sodium Oxybate Oral Solution. Absorption Following oral administration of Sodium Oxybate Oral Solution, GHB is absorbed rapidly across the clinical dose range, with an absolute bioavailability of about 88%. The average peak plasma concentrations (C max ) following administration of each of the two 2.25 g doses given under fasting conditions 4 hours apart were similar. The average time to peak plasma concentration (T max ) ranged from 0.5 to 1.25 hours. Following oral administration of Sodium Oxybate Oral Solution, the plasma levels of GHB increased more than dose-proportionally, with blood levels increasing 3.7‑fold as total daily dose is doubled from 4.5 g to 9 g. Single doses greater than 4.5 g have not been studied. Effect of Food Administration of Sodium Oxybate Oral Solution immediately after a high-fat meal resulted in delayed absorption (average T max increased from 0.75 hr to 2 hr) and a reduction in C max of GHB by a mean of 59% and of systemic exposure (AUC) by 37%. Distribution GHB is a hydrophilic compound with an apparent volume of distribution averaging 190 mL/kg to 384 mL/kg. At GHB concentrations ranging from 3 mcg/mL to 300 mcg/mL, less than 1% is bound to plasma proteins. Elimination Metabolism Animal studies indicate that metabolism is the major elimination pathway for GHB, producing carbon dioxide and water via the tricarboxylic acid (Krebs) cycle and secondarily by beta-oxidation. The primary pathway involves a cytosolic NADP + -linked enzyme, GHB dehydrogenase, that catalyzes the conversion of GHB to succinic semialdehyde, which is then biotransformed to succinic acid by the enzyme succinic semialdehyde dehydrogenase. Succinic acid enters the Krebs cycle where it is metabolized to carbon dioxide and water. A second mitochondrial oxidoreductase enzyme, a transhydrogenase, also catalyzes the conversion to succinic semialdehyde in the presence of α-ketoglutarate. An alternate pathway of biotransformation involves β‑oxidation via 3,4‑dihydroxybutyrate to carbon dioxide and water. No active metabolites have been identified. Excretion The clearance of GHB is almost entirely by biotransformation to carbon dioxide, which is then eliminated by expiration. On average, less than 5% of unchanged drug appears in human urine within 6 to 8 hours after dosing. Fecal excretion is negligible. GHB has an elimination half-life of 0.5 to 1 hour. Specific Populations Geriatric Patients There is limited experience with Sodium Oxybate Oral Solution in the elderly. Results from a pharmacokinetic study (n=20) in another studied population indicate that the pharmacokinetic characteristics of GHB are consistent among younger (age 48 to 64 years) and older (age 65 to 75 years) adults. Pediatric Patients The pharmacokinetics of sodium oxybate were evaluated in pediatric patients from 7 to 17 years of age (n=29). The pharmacokinetic characteristics of sodium oxybate were shown to be similar in adults and pediatric patients. Body weight was found to be the major intrinsic factor affecting oxybate pharmacokinetics. Male and Female Patients In a study of 18 female and 18 male healthy adult volunteers, no gender differences were detected in the pharmacokinetics of GHB following a single Sodium Oxybate Oral Solution oral dose of 4.5 g. Racial or Ethnic Groups There are insufficient data to evaluate any pharmacokinetic differences among races. Patients with Renal Impairment No pharmacokinetic study in patients with renal impairment has been conducted. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of GHB in 16 cirrhotic patients, half without ascites (Child’s Class A) and half with ascites (Child’s Class C), were compared to the kinetics in 8 subjects with normal hepatic function after a single Sodium Oxybate Oral Solution oral dose of 25 mg/kg. AUC values were double in the cirrhotic patients, with apparent oral clearance reduced from 9.1 mL/min/kg in healthy adults to 4.5 and 4.1 mL/min/kg in Class A and Class C patients, respectively. Elimination half-life was significantly longer in Class C and Class A patients than in control patients (mean t 1/2 of 59 and 32 minutes, respectively, versus 22 minutes). The starting dose of Sodium Oxybate Oral Solution should be reduced in patients with liver impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interactions Studies Studies in vitro with pooled human liver microsomes indicate that sodium oxybate does not significantly inhibit the activities of the human isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A up to the concentration of 3 mM (378 mcg/mL), a level considerably higher than levels achieved with recommended doses. Drug interaction studies in healthy adults (age 18 to 50 years) were conducted with Sodium Oxybate Oral Solution and divalproex sodium, diclofenac, and ibuprofen:

• Divalproex sodium: Co-administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with divalproex sodium (valproic acid, 1250 mg per day) increased mean systemic exposure to GHB as shown by AUC by approximately 25% (AUC ratio range of 0.8 to 1.7), while C max was comparable. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of valproic acid. A greater impairment on some tests of attention and working memory was observed with co‑administration of both drugs than with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) and Dosage and Administration ( 2.5 )] .
• Diclofenac: Co-administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with diclofenac (50 mg/dose twice per day) showed no significant differences in systemic exposure to GHB. Co‑administration did not appear to affect the pharmacokinetics of diclofenac.
• Ibuprofen: Co‑administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with ibuprofen (800 mg/dose four times per day also dosed four hours apart) resulted in comparable systemic exposure to GHB as shown by plasma C max and AUC values. Co-administration did not affect the pharmacokinetics of ibuprofen. Drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic interactions between Sodium Oxybate Oral Solution and protriptyline hydrochloride, zolpidem tartrate, and modafinil. Also, there were no pharmacokinetic interactions with the alcohol dehydrogenase inhibitor fomepizole. However, pharmacodynamic interactions with these drugs cannot be ruled out. Alteration of gastric pH with omeprazole produced no significant change in the pharmacokinetics of GHB. In addition, drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic or clinically significant pharmacodynamic interactions between Sodium Oxybate Oral Solution and duloxetine HCl.

Pharmacokinetics of GHB are nonlinear and are similar following single or repeat dosing of Sodium Oxybate Oral Solution. Absorption Following oral administration of Sodium Oxybate Oral Solution, GHB is absorbed rapidly across the clinical dose range, with an absolute bioavailability of about 88%. The average peak plasma concentrations (C max ) following administration of each of the two 2.25 g doses given under fasting conditions 4 hours apart were similar. The average time to peak plasma concentration (T max ) ranged from 0.5 to 1.25 hours. Following oral administration of Sodium Oxybate Oral Solution, the plasma levels of GHB increased more than dose-proportionally, with blood levels increasing 3.7‑fold as total daily dose is doubled from 4.5 g to 9 g. Single doses greater than 4.5 g have not been studied. Effect of Food Administration of Sodium Oxybate Oral Solution immediately after a high-fat meal resulted in delayed absorption (average T max increased from 0.75 hr to 2 hr) and a reduction in C max of GHB by a mean of 59% and of systemic exposure (AUC) by 37%. Distribution GHB is a hydrophilic compound with an apparent volume of distribution averaging 190 mL/kg to 384 mL/kg. At GHB concentrations ranging from 3 mcg/mL to 300 mcg/mL, less than 1% is bound to plasma proteins. Elimination Metabolism Animal studies indicate that metabolism is the major elimination pathway for GHB, producing carbon dioxide and water via the tricarboxylic acid (Krebs) cycle and secondarily by beta-oxidation. The primary pathway involves a cytosolic NADP + -linked enzyme, GHB dehydrogenase, that catalyzes the conversion of GHB to succinic semialdehyde, which is then biotransformed to succinic acid by the enzyme succinic semialdehyde dehydrogenase. Succinic acid enters the Krebs cycle where it is metabolized to carbon dioxide and water. A second mitochondrial oxidoreductase enzyme, a transhydrogenase, also catalyzes the conversion to succinic semialdehyde in the presence of α-ketoglutarate. An alternate pathway of biotransformation involves β‑oxidation via 3,4‑dihydroxybutyrate to carbon dioxide and water. No active metabolites have been identified. Excretion The clearance of GHB is almost entirely by biotransformation to carbon dioxide, which is then eliminated by expiration. On average, less than 5% of unchanged drug appears in human urine within 6 to 8 hours after dosing. Fecal excretion is negligible. GHB has an elimination half-life of 0.5 to 1 hour. Specific Populations Geriatric Patients There is limited experience with Sodium Oxybate Oral Solution in the elderly. Results from a pharmacokinetic study (n=20) in another studied population indicate that the pharmacokinetic characteristics of GHB are consistent among younger (age 48 to 64 years) and older (age 65 to 75 years) adults. Pediatric Patients The pharmacokinetics of sodium oxybate were evaluated in pediatric patients from 7 to 17 years of age (n=29). The pharmacokinetic characteristics of sodium oxybate were shown to be similar in adults and pediatric patients. Body weight was found to be the major intrinsic factor affecting oxybate pharmacokinetics. Male and Female Patients In a study of 18 female and 18 male healthy adult volunteers, no gender differences were detected in the pharmacokinetics of GHB following a single Sodium Oxybate Oral Solution oral dose of 4.5 g. Racial or Ethnic Groups There are insufficient data to evaluate any pharmacokinetic differences among races. Patients with Renal Impairment No pharmacokinetic study in patients with renal impairment has been conducted. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of GHB in 16 cirrhotic patients, half without ascites (Child’s Class A) and half with ascites (Child’s Class C), were compared to the kinetics in 8 subjects with normal hepatic function after a single Sodium Oxybate Oral Solution oral dose of 25 mg/kg. AUC values were double in the cirrhotic patients, with apparent oral clearance reduced from 9.1 mL/min/kg in healthy adults to 4.5 and 4.1 mL/min/kg in Class A and Class C patients, respectively. Elimination half-life was significantly longer in Class C and Class A patients than in control patients (mean t 1/2 of 59 and 32 minutes, respectively, versus 22 minutes). The starting dose of Sodium Oxybate Oral Solution should be reduced in patients with liver impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interactions Studies Studies in vitro with pooled human liver microsomes indicate that sodium oxybate does not significantly inhibit the activities of the human isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A up to the concentration of 3 mM (378 mcg/mL), a level considerably higher than levels achieved with recommended doses. Drug interaction studies in healthy adults (age 18 to 50 years) were conducted with Sodium Oxybate Oral Solution and divalproex sodium, diclofenac, and ibuprofen:

• Divalproex sodium: Co-administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with divalproex sodium (valproic acid, 1250 mg per day) increased mean systemic exposure to GHB as shown by AUC by approximately 25% (AUC ratio range of 0.8 to 1.7), while C max was comparable. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of valproic acid. A greater impairment on some tests of attention and working memory was observed with co‑administration of both drugs than with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) and Dosage and Administration ( 2.5 )] .
• Diclofenac: Co-administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with diclofenac (50 mg/dose twice per day) showed no significant differences in systemic exposure to GHB. Co‑administration did not appear to affect the pharmacokinetics of diclofenac.
• Ibuprofen: Co‑administration of Sodium Oxybate Oral Solution (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with ibuprofen (800 mg/dose four times per day also dosed four hours apart) resulted in comparable systemic exposure to GHB as shown by plasma C max and AUC values. Co-administration did not affect the pharmacokinetics of ibuprofen. Drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic interactions between Sodium Oxybate Oral Solution and protriptyline hydrochloride, zolpidem tartrate, and modafinil. Also, there were no pharmacokinetic interactions with the alcohol dehydrogenase inhibitor fomepizole. However, pharmacodynamic interactions with these drugs cannot be ruled out. Alteration of gastric pH with omeprazole produced no significant change in the pharmacokinetics of GHB. In addition, drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic or clinically significant pharmacodynamic interactions between Sodium Oxybate Oral Solution and duloxetine HCl.