قرص سدیم فنیل بوتیرات 500 میلی گرم

قرص فنیل بوتیرات سدیم به عنوان درمان کمکی در مدیریت مزمن بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره شامل کمبود کربامیل فسفات سنتتاز (CPS)، اورنیتین ترانس کاربامیلاز (OTC) یا آرژنینوسوکسینیک اسید سنتتاز (AS) نشان داده شده است. این دارو در همه بیماران مبتلا به کمبود شروع نوزادی (کمبود کامل آنزیمی، که در 28 روز اول زندگی ظاهر می شود) اندیکاسیون دارد. همچنین در بیماران مبتلا به بیماری دیررس (کمبود جزئی آنزیمی، که پس از ماه اول زندگی ظاهر می شود) که سابقه آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک دارند، اندیکاسیون دارد. مهم است که تشخیص زودهنگام انجام شود و درمان بلافاصله برای بهبود بقا آغاز شود. هر قسمت از هیپرآمونمی حاد باید به عنوان یک وضعیت اورژانسی تهدید کننده زندگی تلقی شود. قرص فنیل بوتیرات سدیم باید با محدودیت پروتئین رژیم غذایی و در برخی موارد مکمل اسید آمینه ضروری ترکیب شود. (به بخش مکمل های غذایی بخش دوز و تجویز مراجعه کنید.) پیش از این، بیماری شروع نوزادان تقریباً به طور کلی در سال اول زندگی کشنده بود، حتی زمانی که با دیالیز صفاقی و اسیدهای آمینه ضروری یا آنالوگ های بدون نیتروژن آنها درمان می شد. با این حال، با همودیالیز، استفاده از مسیرهای جایگزین دفع نیتروژن زائد (سدیم فنیل بوتیرات، بنزوات سدیم و فنیل استات سدیم)، محدودیت پروتئین در رژیم غذایی، و در برخی موارد، مکمل‌های اسید آمینه ضروری، میزان بقا در نوزادانی که پس از تولد تشخیص داده می‌شوند اما در ماه اول زندگی تقریباً 80 درصد است. اکثر مرگ و میرها در طول یک دوره آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک حاد رخ داده است. بیماران مبتلا به بیماری های شروع نوزادی، بروز عقب ماندگی ذهنی بالایی دارند. کسانی که تست IQ انجام داده بودند، بروز عقب ماندگی ذهنی به شرح زیر داشتند: کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، 100٪ (14/14 بیمار مورد آزمایش). کمبود آرژنینوسوکسینیک اسید سنتتاز، 88٪ (15/17 بیمار آزمایش شده)؛ و کمبود کربامیل فسفات سنتتاز، 57٪ (4/7 بیمار آزمایش شده). عقب ماندگی در اکثر بیماران عقب مانده شدید بود. در بیمارانی که در دوران بارداری تشخیص داده شده و قبل از هر قسمت از آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک درمان شده اند، بقا 100٪ است، اما حتی در این بیماران، بیشتر متعاقباً اختلالات شناختی یا سایر نقایص عصبی را نشان می دهند. در بیماران مبتلا به کمبود دیررس، از جمله زنان هتروزیگوت برای کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز، که از انسفالوپاتی هیپرآمونمیک بهبود می یابند و سپس به طور مزمن با قرص های سدیم فنیل بوتیرات و محدودیت پروتئین رژیم غذایی درمان می شوند، میزان بقا 98٪ است. دو مورد مرگ در این گروه از بیماران در طول دوره های آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک اتفاق افتاد. با این حال، انطباق با رژیم درمانی به اندازه کافی برای ارزیابی پتانسیل قرص فنیل بوتیرات سدیم و محدودیت پروتئین رژیم غذایی برای جلوگیری از زوال ذهنی و عود آنسفالوپاتی هیپرآمونمیک در صورت رعایت دقیق ثبت نشده است. اکثر این بیماران مورد آزمایش (30/46 یا 65%) دارای ضریب هوشی در محدوده متوسط ​​تا متوسط ​​پایین / عقب مانده ذهنی مرزی هستند. معکوس کردن اختلال عصبی از قبل موجود با درمان احتمالاً رخ نمی دهد و ممکن است وخامت عصبی در برخی از بیماران ادامه یابد. حتی در درمان، آنسفالوپاتی هیپرآمونومیک حاد در اکثر بیمارانی که دارو برای آنها اندیکاسیون شده است، عود کرد. قرص فنیل بوتیرات سدیم ممکن است مادام العمر مورد نیاز باشد مگر اینکه پیوند کبد ارتوتوپی انتخاب شود. (برای اثرات بیوشیمیایی قرص های سدیم فنیل بوتیرات به بخش فارماکولوژی بالینی، فارماکودینامیک مراجعه کنید).

فقط برای مصرف خوراکی. استفاده از قرص سدیم فنیل بوتیرات برای کودکان با وزن بیش از 20 کیلوگرم و بزرگسالان توصیه می شود. دوز کلی معمول روزانه قرص فنیل بوتیرات سدیم برای بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره 450 تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در بیماران با وزن کمتر از 20 کیلوگرم یا 9.9 تا 13 گرم بر متر مربع در بیماران بزرگتر است. قرص ها باید در مقادیر مساوی با هر وعده غذایی یا تغذیه مصرف شوند (یعنی سه تا شش بار در روز). ایمنی یا اثربخشی دوزهای بیش از 20 گرم در روز ثابت نشده است. مدیریت تغذیه برای ارتقای رشد و نمو، سطوح پلاسمایی آمونیاک، آرژنین، آمینو اسیدهای شاخه دار و پروتئین سرم باید در محدوده طبیعی حفظ شود در حالی که گلوتامین پلاسما در سطوح کمتر از 1000 میکرومول در لیتر حفظ شود. حداقل پروتئین دریافتی روزانه برای یک بیمار در یک سن خاص باید از، به عنوان مثال، "کمک های غذایی توصیه شده"، ویرایش 10، انجمن غذا و تغذیه، آکادمی ملی علوم، 1989 گرفته شود. تخصیص نیتروژن رژیم غذایی به پروتئین طبیعی و اسیدهای آمینه ضروری تابعی از سن، آنزیم دوز باقی مانده از فعالیت آنزیم اوره، و چرخه آنزیم اوره است. فنیل بوتیرات در دوز توصیه شده سدیم فنیل بوتیرات، پیشنهاد می شود که نوزادان مبتلا به کمبود CPS و OTC در دوران نوزادی در ابتدا یک پروتئین رژیم غذایی روزانه محدود به حدود 1.6 گرم بر کیلوگرم در روز برای 4 ماه اول زندگی دریافت کنند. در صورت تحمل، مصرف پروتئین روزانه ممکن است به 1.9 گرم بر کیلوگرم در روز در این دوره افزایش یابد. با کاهش سرعت رشد، تحمل پروتئین کاهش می یابد و نیاز به کاهش مصرف نیتروژن در رژیم غذایی دارد. از 4 ماهگی تا یک سالگی، توصیه می شود که نوزاد حداقل 1.4 گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کند، اما 1.7 گرم بر کیلوگرم در روز توصیه می شود. از 1 تا 3 سالگی، مصرف پروتئین نباید کمتر از 1.2 گرم بر کیلوگرم در روز باشد. 1.4 گرم بر کیلوگرم در روز در این دوره توصیه می شود. برای بیماران نوزادی با کمبود کربامیل فسفات سنتتاز یا کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز که حداقل 6 ماه سن دارند، توصیه می شود پروتئین دریافتی روزانه به طور مساوی بین پروتئین طبیعی و اسیدهای آمینه ضروری مکمل تقسیم شود. بیماران مبتلا به کمبود آرژنینوسوکسینیک اسید سنتتاز و مبتلایان به بیماری دیررس (کمبود جزئی، از جمله زنان هتروزیگوت برای اورنیتین ترانس کاربامیلاز)، در ابتدا ممکن است رژیم غذایی حاوی حداقل میزان پروتئین طبیعی روزانه تعیین شده بر اساس سن دریافت کنند. دریافت پروتئین ممکن است در صورت تحمل و تعیین سطح گلوتامین پلاسما و سایر اسیدهای آمینه افزایش یابد. با این حال، بسیاری از بیماران با کمبود نسبی از پروتئین رژیم غذایی اجتناب می کنند. مکمل سیترولین برای بیماران مبتلا به کمبود کربامیل فسفات سنتتاز یا اورنیتین ترانس کاربامیلاز در دوران نوزادی مورد نیاز است و توصیه می شود. مصرف روزانه سیترولین 0.17 گرم بر کیلوگرم در روز یا 3.8 گرم بر متر مربع در روز توصیه می شود. شکل پایه آزاد آرژنین ممکن است به جای سیترولین در بیماران مبتلا به اشکال خفیف تر کربامیل فسفات سنتتاز و کمبود اورنیتین ترانس کاربامیلاز استفاده شود (مصرف روزانه 0.17 گرم بر کیلوگرم در روز یا 3.8 گرم بر متر مربع در روز توصیه می شود). مکمل آرژنین برای بیماران مبتلا به کمبود آرژنینوسوکسینیک اسید سنتتاز مورد نیاز است. مصرف روزانه آرژنین (پایه آزاد) 0.4 تا 0.7 گرم بر کیلوگرم در روز یا 8.8 تا 15.4 گرم بر متر مربع در روز توصیه می شود. اگر مکمل کالری نشان داده شود، یک محصول بدون پروتئین توصیه می شود. دریافت کالری باید بر اساس "مقدارهای توصیه شده رژیم غذایی"، ویرایش 10، هیئت غذا و تغذیه، شورای تحقیقات ملی، آکادمی ملی علوم، 1989 باشد.

قرص های سدیم فنیل بوتیرات نباید برای مدیریت هیپرآمونمی حاد که یک اورژانس پزشکی است استفاده شود.

هر قرص سدیم فنیل بوتیرات حاوی 62 میلی گرم سدیم (9.2 درصد وزنی در وزن) است (مطابق با 124 میلی گرم سدیم در هر گرم سدیم فنیل بوتیرات [12.4 درصد وزنی در وزن]). سدیم فنیل بوتیرات در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب یا نارسایی شدید کلیوی و در شرایط بالینی که احتباس سدیم همراه با ادم وجود دارد، باید با احتیاط فراوان استفاده شود. از آنجایی که سدیم فنیل بوتیرات در کبد و کلیه متابولیزه می شود و فنیل استیل گلوتامین عمدتاً از طریق کلیه دفع می شود، هنگام تجویز دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی یا خطاهای ذاتی اکسیداسیون بتا احتیاط کنید. پروبنسید به عنوان مهار کننده انتقال کلیوی بسیاری از ترکیبات آلی از جمله اسید هیپوریک شناخته شده است و ممکن است بر دفع کلیوی محصول کونژوگه فنیل بوتیرات سدیم و همچنین متابولیت آن تأثیر بگذارد. استفاده از کورتیکواستروئیدها ممکن است باعث تجزیه پروتئین بدن و افزایش سطح آمونیاک پلاسما شود.

کلیات: سدیم فنیل بوتیرات نباید در بیمارانی که حساسیت مفرط شناخته شده به سدیم فنیل بوتیرات یا هر جزء از این دارو دارند تجویز شود. گزارش های منتشر شده از هیپرآمونمی توسط هالوپریدول و اسید والپروئیک ایجاد شده است. سمیت عصبی فنیل استات در حیوانات: هنگامی که به صورت زیر جلدی به موش ها داده شد، 190 تا 474 میلی گرم بر کیلوگرم فنیل استات باعث کاهش تکثیر و افزایش از دست دادن نورون ها و کاهش میلین CNS شد. بلوغ سیناپس مغزی به تاخیر افتاد و تعداد پایانه‌های عصبی فعال در مغز کاهش یافت که منجر به اختلال در رشد مغز شد. قرار گرفتن در معرض قبل از تولد نوزادان موش با فنیل استات ضایعاتی را در لایه 5 سلول های هرمی قشر مغز ایجاد کرد. خارهای دندریتیک بلندتر و نازک تر از حد طبیعی بودند و تعداد آنها کاهش یافت. اطلاعات برای بیماران: متن کامل درج جداگانه اطلاعات بیماران در انتهای برچسب مجددا چاپ می شود. تست های آزمایشگاهی: سطوح پلاسمایی آمونیاک، آرژنین، اسیدهای آمینه شاخه دار و پروتئین های سرم باید در حد نرمال حفظ شود و گلوتامین پلاسما باید در سطوح کمتر از 1000 میکرومول در لیتر حفظ شود. سطح سرمی فنیل بوتیرات و متابولیت های آن، فنیل استات و فنیل استیل گلوتامین، باید به طور دوره ای کنترل شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری: مطالعات سرطان زایی، جهش زایی و باروری سدیم فنیل بوتیرات انجام نشده است. بارداری: رده C بارداری: مطالعات تولید مثل حیوانات با سدیم فنیل بوتیرات انجام نشده است. همچنین مشخص نیست که آیا سدیم فنیل بوتیرات می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب به جنین شود یا بر ظرفیت تولید مثل تأثیر بگذارد. سدیم فنیل بوتیرات تنها در صورت نیاز باید به زنان باردار داده شود. مادران شیرده: مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان ترشح می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز سدیم فنیل بوتیرات به خانم های شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان: استفاده از قرص برای نوزادان، نوزادان و کودکان با وزن 20 کیلوگرم توصیه نمی شود. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید).

ارزیابی عوارض جانبی بالینی از 206 بیمار تحت درمان با فنیل بوتیرات سدیم انجام شد. عوارض جانبی (هم بالینی و هم آزمایشگاهی) به طور سیستماتیک در این بیماران جمع‌آوری نشد، اما از گزارش‌های ویزیت بیمار توسط 65 محقق مشترک به‌دست آمد. گاهی اوقات تعیین علت عوارض جانبی در این جمعیت بیمار دشوار است زیرا ممکن است ناشی از بیماری زمینه‌ای، رژیم غذایی محدود بیمار، بیماری‌های دوره‌ای یا فنیل بوتیرات سدیم باشد. علاوه بر این، ممکن است این نرخ ها کمتر از حد تخمین زده شود زیرا عمدتاً توسط والدین یا قیم گزارش شده است و نه بیمار. عوارض جانبی بالینی در بیماران زن، شایع ترین عارضه جانبی بالینی گزارش شده، آمنوره/اختلال قاعدگی (سیکل های قاعدگی نامنظم) بود که در 23 درصد از بیماران قاعدگی رخ داد. کاهش اشتها در 4 درصد از کل بیماران رخ داد. بوی بدن (احتمالاً ناشی از متابولیت، فنیل استات) و مزه بد یا بیزاری از مزه هر کدام در 3 درصد از بیماران گزارش شده است. سایر عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا کمتر از بیماران عبارت بودند از: دستگاه گوارش: درد شکمی، گاستریت، تهوع و استفراغ. یبوست، خونریزی مقعدی، بیماری زخم معده و پانکراتیت هر کدام در یک بیمار رخ داده است. هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک و اکیموز هر کدام در یک بیمار رخ داده است. قلبی عروقی: آریتمی و ادم هر کدام در یک بیمار رخ داده است. کلیه: اسیدوز توبولار کلیوی روانپزشکی: افسردگی پوست: بثورات متفرقه: سردرد، سنکوپ و افزایش وزن سمیت عصبی در بیماران سرطانی که فنیل استات داخل وریدی 250 تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 14 روز، تکرار در فواصل 4 هفته ای دریافت می کردند، گزارش شد. تظاهرات عمدتاً خواب آلودگی، خستگی و سبکی سر بود. با سردرد کمتر، دیسگوزی، هیپواکوزیس، بی نظمی، اختلال حافظه و تشدید نوروپاتی از قبل موجود. این عوارض جانبی عمدتاً از نظر شدت خفیف بودند. شروع حاد و برگشت پذیری زمانی که انفوزیون فنیل استات قطع شد نشان دهنده اثر دارویی است. عوارض جانبی آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، فراوانی عوارض آزمایشگاهی بر اساس سیستم بدن عبارتند از: متابولیک: اسیدوز (14%)، آلکالوز و هیپرکلرمی (هر کدام 7%)، هیپوفسفاتمی (6%)، هیپراوریسمی و هیپرفسفاتمی (هر کدام 2%) و هیپوناترمی (1%). تغذیه: هیپوآلبومینمی (11%) و کاهش پروتئین کل (3%). کبدی: افزایش آلکالین فسفاتاز (6%)، افزایش ترانس آمینازهای کبدی (4%) و هیپربیلی روبینمی (1%). خونی: کم خونی (9%)، لکوپنی و لکوسیتوز (هر کدام 4%)، ترومبوسیتوپنی (3%) و ترومبوسیتوز (1%). به پزشک توصیه می شود که به طور معمول آزمایش های ادرار، پروفایل های شیمیایی خون و آزمایش های هماتولوژیک را انجام دهد.

هیچ تجربه نامطلوبی از مصرف بیش از حد فنیل بوتیرات سدیم در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره گزارش نشده است. در صورت مصرف بیش از حد دارو، دارو را قطع کرده و اقدامات حمایتی را انجام دهید. همودیالیز یا دیالیز صفاقی ممکن است مفید باشد.

قرص های سدیم فنیل بوتیرات، USP برای مصرف خوراکی حاوی سدیم فنیل بوتیرات، USP هستند. سدیم فنیل بوتیرات، USP یک ماده کریستالی مایل به سفید است که در آب محلول است و طعم شوری قوی دارد. سدیم فنیل بوتیرات، USP نیز آزادانه در متانول محلول است و عملاً در استون و دی اتیل اتر نامحلول است. از نظر شیمیایی به نام اسید 4 فنیل بوتیریک، نمک سدیم با وزن مولکولی 186 و فرمول مولکولی C 10 H 11 O 2 Na شناخته می شود. ساختار شیمیایی: هر قرص از قرص فنیل بوتیرات سدیم USP حاوی 500 میلی گرم سدیم فنیل بوتیرات، USP و مواد غیر فعال کلسیم استئارات NF، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی NF، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی است. سدیم فنیل

سدیم فنیل بوتیرات یک داروی جانبی است و به سرعت به فنیل استات متابولیزه می شود. فنیل استات یک ترکیب فعال متابولیکی است که از طریق استیلاسیون با گلوتامین کونژوگه می شود و فنیل استیل گلوتامین را تشکیل می دهد. سپس فنیل استیل گلوتامین توسط کلیه ها دفع می شود. از نظر مولی، با اوره (هر کدام حاوی دو مول نیتروژن) قابل مقایسه است. بنابراین، فنیل استیل گلوتامین یک وسیله نقلیه جایگزین برای دفع نیتروژن زائد فراهم می کند. فارماکوکینتیک کلی: مطالعات فارماکوکینتیک در جمعیت بیماران اولیه (نوزادان، نوزادان و کودکان) انجام نشده است، اما داده های فارماکوکینتیک از افراد بالغ طبیعی به دست آمده است. جذب: حداکثر سطح فنیل بوتیرات در پلاسما در طی 1 ساعت پس از مصرف یک دوز 5 گرمی قرص فنیل بوتیرات سدیم با حداکثر C 218 میکروگرم در میلی لیتر در شرایط ناشتا رخ می دهد. تأثیر غذا بر جذب فنیل بوتیرات ناشناخته است. ساختار: وضعیت کلی فنیل بوتیرات سدیم و متابولیت های آن به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، این دارو به فنیل استات و متعاقباً به فنیل استیل گلوتامین متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی 5 گرم (قرص)، سطوح پلاسمایی فنیل بوتیرات و فنیل استات قابل اندازه گیری به ترتیب 15 و 30 دقیقه پس از دوز تشخیص داده شد و فنیل استیل گلوتامین نیز مدت کوتاهی پس از آن شناسایی شد. پارامترهای فارماکوکینتیک فنیل بوتیرات برای C max (mcg/mL)، T max (ساعت)، و نیمه عمر حذف (ساعت) به ترتیب 218، 1.35 و 0.77 و برای فنیل استات به ترتیب 48.5، 3.714 و 11 بود. محل اصلی متابولیسم فنیل بوتیرات سدیم کبد و کلیه است. دفع: اکثر ترکیبات تجویز شده (تقریباً 80 تا 100٪) توسط کلیه ها در عرض 24 ساعت به عنوان محصول کونژوگه یعنی فنیل استیل گلوتامین دفع می شود. برای هر گرم سدیم فنیل بوتیرات تجویز شده، تخمین زده می شود که بین 0.12 تا 0.15 گرم نیتروژن فنیل استیل گلوتامین تولید می شود. فارماکودینامیک: در بیماران مبتلا به اختلالات چرخه اوره، فنیل بوتیرات سدیم باعث کاهش سطح گلوتامین آمونیاک پلاسما می شود. دفع نیتروژن زائد را به شکل فنیل استیل گلوتامین افزایش می دهد. جمعیت‌های ویژه جنسیت: تفاوت‌های جنسی قابل‌توجهی در فارماکوکینتیک فنیل بوتیرات و فنیل استات، اما برای فنیل استیل گلوتامین مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک (AUC و C max) برای فنیل بوتیرات و فنیل استات پلاسما در زنان 30 تا 50 درصد بیشتر از مردان بود. نارسایی کبدی: در بیمارانی که اختلالات چرخه اوره نداشتند اما عملکرد کبدی آنها مختل بود، متابولیسم و ​​دفع فنیل بوتیرات سدیم تحت تأثیر قرار نگرفت. با این حال، این اطلاعات از مطالعات موردی غیر معتبر و کنترل نشده به دست آمده است.