الویموپان

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی انفارکتوس میوکارد: تعداد بیشتری از انفارکتوس میوکارد در بیماران تحت درمان با آلویموپان 0.5 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با دارونما در یک مطالعه 12 ماهه در بیماران تحت درمان با مواد افیونی برای درد مزمن غیر سرطانی گزارش شد، اگرچه رابطه علتی با مصرف طولانی مدت ثابت نشده است. (5.1) عوارض جانبی گوارشی در بیماران متحمل به مواد افیونی: بیمارانی که اخیراً در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند ممکن است نسبت به اثرات آلویموپان حساس تر باشند و واکنش های جانبی گوارشی (مانند درد شکمی، تهوع و استفراغ و اسهال) را تجربه کنند. (5.3) بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی: افزایش خطر عوارض جانبی جدی به دلیل غلظت بالاتر پلاسما. استفاده توصیه نمی شود (5.4، 8.6) بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی: هیچ مطالعه ای انجام نشده است. استفاده توصیه نمی شود (5.5، 8.7) بیماران مبتلا به انسداد کامل دستگاه گوارش: هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به انسداد کامل دستگاه گوارش یا در بیمارانی که برای اصلاح انسداد کامل روده تحت عمل جراحی قرار گرفته اند، انجام نشده است. استفاده توصیه نمی شود (5.6) بیماران مبتلا به آناستوموز پانکراس و معده: هیچ مطالعه ای انجام نشده است. استفاده توصیه نمی شود (5.7)

5.1 خطر بالقوه انفارکتوس میوکارد با استفاده طولانی مدت گزارش های بیشتری از انفارکتوس میوکارد در بیماران تحت درمان با آلویموپان 0.5 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما در یک مطالعه 12 ماهه بر روی بیماران تحت درمان با مواد افیونی برای درد مزمن غیر سرطانی گزارش شده است (alvimopan 0.5 = 0.5 placen). در این مطالعه، اکثر انفارکتوس‌های میوکارد بین 1 تا 4 ماه پس از شروع درمان رخ داده است. این عدم تعادل در سایر مطالعات آلویموپان در بیماران تحت درمان با مواد افیونی برای درد مزمن، و همچنین در بیماران تحت درمان در محیط جراحی، از جمله بیماران تحت عمل جراحی شامل برداشتن روده که آلویموپان 12 میلی گرم دو بار در روز تا 7 روز دریافت کرده بودند، مشاهده نشده است (دوز نشان داده شده و جمعیت بیمار؛ alvimopan 11,211=11,20 = n11,20mg). رابطه علت و معلولی با آلویموپان با استفاده طولانی مدت ثابت نشده است. کپسول های Alvimopan فقط از طریق برنامه ای تحت یک REMS که استفاده را برای بیمارستان های ثبت نام شده محدود می کند در دسترس هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

5.2 برنامه Alvimopan REMS کپسول های Alvimopan فقط از طریق برنامه ای به نام برنامه Alvimopan REMS در دسترس هستند که استفاده از آن را به بیمارستان های ثبت نام شده محدود می کند، زیرا خطر بالقوه سکته قلبی با استفاده طولانی مدت از کپسول های alvimopan وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه برنامه Alvimopan REMS شامل موارد زیر است: کپسول Alvimopan فقط برای استفاده کوتاه مدت (15 دوز) در بیماران بستری در بیمارستان موجود است. فقط بیمارستان‌هایی که در برنامه Alvimopan REMS ثبت‌نام کرده‌اند و همه شرایط لازم را دارند می‌توانند از کپسول‌های alvimopan استفاده کنند. برای ثبت نام در برنامه Alvimopan REMS، یک نماینده مجاز بیمارستان باید اذعان کند که: به کارکنان بیمارستانی که کپسول‌های آلویموپان را تجویز، توزیع یا تجویز می‌کنند، مطالب آموزشی در مورد نیاز به محدود کردن استفاده از کپسول‌های آلویموپان به استفاده کوتاه‌مدت و بستری ارائه شده است. بیماران بیش از 15 دوز کپسول آلویموپان دریافت نخواهند کرد. و کپسول آلویموپان پس از ترخیص از بیمارستان به بیماران داده نخواهد شد. اطلاعات بیشتر در www.alvimopanREMS.com یا 1-800-278-0340 موجود است.

5.3 واکنش های نامطلوب مربوط به دستگاه گوارش در بیماران متحمل به مواد افیونی انتظار می رود بیمارانی که اخیراً در معرض مواد افیونی قرار گرفته اند نسبت به اثرات آنتاگونیست های گیرنده مو-اپیوئیدی مانند آلویموپان حساس تر باشند. از آنجایی که آلویموپان به صورت محیطی عمل می کند، علائم و نشانه های بالینی افزایش حساسیت به دستگاه گوارش مربوط می شود (به عنوان مثال، درد شکم، تهوع و استفراغ، اسهال). بیمارانی که بیش از 3 دوز از یک اپیوئید را در یک هفته قبل از جراحی دریافت کردند، در کارآزمایی‌های بالینی ایلئوس پس از عمل مورد مطالعه قرار نگرفتند. بنابراین، اگر آلویموپان برای این بیماران تجویز شود، باید از نظر عوارض گوارشی تحت نظر باشند. Alvimopan در بیمارانی که بلافاصله قبل از مصرف alvimopan دوزهای درمانی از مواد افیونی را برای بیش از 7 روز متوالی مصرف کرده‌اند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

5.4 خطر عوارض جانبی جدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض جانبی جدی (از جمله عوارض جانبی جدی مرتبط با دوز) باشند، زیرا غلظت پلاسمایی آلویموپان تا 10 برابر بیشتر در مقایسه با بیماران دارای عملکرد کبدی نرمال مشاهده شده است. بنابراین، استفاده از alvimopan در این جمعیت توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 مرحله پایانی بیماری کلیوی هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی انجام نشده است. Alvimopan برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5.6 خطر عوارض جانبی جدی در بیماران با انسداد کامل دستگاه گوارش هیچ مطالعه ای در بیماران مبتلا به انسداد کامل دستگاه گوارش یا در بیمارانی که برای اصلاح انسداد کامل روده تحت عمل جراحی قرار می گیرند، انجام نشده است. مصرف Alvimopan در این بیماران توصیه نمی شود.

5.7 خطر عوارض جانبی جدی در آناستوموزهای پانکراس و معده Alvimopan در بیماران مبتلا به آناستوموز پانکراس یا معده مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین مصرف آلویموپان در این بیماران توصیه نمی شود.

نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به اختلال خفیف تا متوسط ​​را از نظر عوارض جانبی گوارشی تحت نظر بگیرید. ( 8.6 ) نارسایی کلیه: بیماران مبتلا به اختلال خفیف تا شدید را از نظر عوارض جانبی گوارشی تحت نظر بگیرید. (8.7) نژاد/قومیت: بیماران ژاپنی را از نظر عوارض جانبی گوارشی تحت نظر بگیرید. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات موجود در مورد استفاده از alvimopan در زنان باردار محدود است و برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در مورد نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی با تجویز خوراکی آلویموپان در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار با دوزهای 68 تا 136 برابر دوز خوراکی توصیه‌شده برای انسان، یا با تجویز داخل وریدی در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار و خرگوش‌های باردار در دوزهای 3.4 تا 6.8 برابر، و 5 تا 10 برابر داده‌های توصیه‌شده، هیچ آسیبی برای جنین مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی مطالعات جنین و جنین در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای ۷ تا ۱۹ یا ۲۰ بارداری) با دوزهای خوراکی تا ۲۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود ۶۸ تا ۱۳۶ برابر دوز خوراکی توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) و در دوزهای داخل وریدی .8/3 mg/4 برابر روزانه تا 10 میلی‌گرم در هر کیلوگرم وزن بدن انسان انجام شد. دوز خوراکی بر اساس سطح بدن). مطالعه‌ای روی خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) در دوزهای داخل وریدی تا 15 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 5 تا 10 برابر دوز خوراکی توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از آلویموپان نشان نداد. در یک مطالعه رشد داخل وریدی قبل و بعد از تولد (روز 7 بارداری تا روز 20 شیردهی) در موش‌های صحرایی، آلویموپان با دوزهای حداکثر 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 6.8 برابر دوز خوراکی توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) هیچ اثر نامطلوبی بر رشد قبل و بعد از تولد نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آلویموپان در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Alvimopan و "متابولیت" آن در شیر موش های شیرده به دنبال تزریق داخل وریدی شناسایی می شوند (به داده ها مراجعه کنید). وجود آلویموپان در شیر موش پس از مصرف خوراکی مشخص نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آلویموپان و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از آلویموپان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها پس از تجویز داخل وریدی آلویموپان به موش‌های شیرده با دوز 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، غلظت آلویموپان و «متابولیت» آن در شیر به ترتیب تقریباً 15 و 0.11 برابر بود، غلظت آلویموپان در پلاسمای مادر در 1 ساعت پس از دوز.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از تعداد کل بیماران در 6 مطالعه اثربخشی بالینی تحت درمان با آلویموپان 12 میلی گرم یا دارونما، 46 درصد از آنها 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 18 درصد آنها 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ تنظیم دوز بر اساس افزایش سن مورد نیاز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی Alvimopan برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود. برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط باید از نظر عوارض جانبی احتمالی (مانند اسهال، درد گوارشی، گرفتگی عضلات) که می تواند نشان دهنده غلظت بالای آلویموپان یا متابولیت باشد، به دقت تحت نظر باشند و در صورت بروز عوارض جانبی و عوارض جانبی قبل از داروسازی، باید مصرف آلویموپان قطع شود. (12.3)].

8.7 نارسایی کلیوی Alvimopan برای استفاده در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه نمی شود. تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا شدید لازم نیست، اما باید از نظر عوارض جانبی تحت نظر قرار گیرند. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی باید از نظر عوارض جانبی احتمالی (مانند اسهال، درد گوارشی، گرفتگی عضلات) که می تواند نشان دهنده غلظت بالای آلویموپان یا "متابولیت" باشد، به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز عوارض جانبی، مصرف آلویموپان باید قطع شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (1).

8.8 نژاد/قومیت در بیماران سیاه پوست، اسپانیایی تبار و ژاپنی نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، قرار گرفتن در معرض آلویموپان در افراد مرد سالم ژاپنی تقریباً 2 برابر بیشتر از افراد قفقازی بود. بیماران ژاپنی باید از نظر واکنش های نامطلوب احتمالی (مانند اسهال، درد گوارشی، گرفتگی عضلات) که می تواند نشان دهنده غلظت بالای آلویموپان یا متابولیت باشد به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز عوارض جانبی باید مصرف آلویموپان قطع شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر Alvimopan یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده μ-اپیوئیدی انسانی شبیه سازی شده با Ki برابر 0.4 نانومولار (0.2 نانوگرم در میلی لیتر) و بدون اثرات آگونیست مواد افیونی قابل اندازه گیری در سنجش های فارماکولوژیک استاندارد است. تفکیک [3H]-alvimopan از گیرنده μ-افیونی انسانی کندتر از سایر لیگاندهای مواد افیونی است که مطابق با میل ترکیبی بالاتر آن برای گیرنده است. در غلظت های 1 تا 10 میکرومولار، آلویموپان هیچ فعالیتی در بیش از 70 گیرنده، آنزیم و کانال یونی غیرافیونی نشان نداد. ایلئوس پس از عمل، اختلال در حرکت دستگاه گوارش پس از جراحی داخل شکمی یا سایر جراحی‌های غیر شکمی است. ایلئوس بعد از عمل تمام بخش های دستگاه گوارش را تحت تأثیر قرار می دهد و ممکن است از 5 تا 6 روز یا حتی بیشتر طول بکشد. این ممکن است به طور بالقوه بهبودی دستگاه گوارش و ترخیص از بیمارستان را تا زمان رفع آن به تاخیر بیاندازد. این بیماری با اتساع و نفخ شکم، حالت تهوع، استفراغ، درد، تجمع گاز و مایعات در روده و تاخیر در دفع گاز و اجابت مزاج مشخص می شود. ایلئوس پس از عمل نتیجه یک فرآیند چند عاملی است که شامل ورودی سمپاتیک مهاری و آزادسازی هورمون‌ها، انتقال‌دهنده‌های عصبی و سایر واسطه‌ها (به عنوان مثال، مواد افیونی درون‌زا) است. یکی از اجزای ایلئوس پس از عمل نیز ناشی از یک واکنش التهابی و اثرات ضددردهای اپیوئیدی است. مرفین و سایر آگونیست های گیرنده μ-اپیوئیدی به طور جهانی برای درمان درد حاد پس از جراحی استفاده می شوند. با این حال، شناخته شده است که آنها اثر مهاری بر تحرک دستگاه گوارش دارند و ممکن است طول مدت ایلئوس بعد از عمل را طولانی کنند. پس از تجویز خوراکی، آلویموپان با اتصال رقابتی به گیرنده های μ-اپیوئیدی دستگاه گوارش، اثرات محیطی مواد افیونی را بر تحرک و ترشح دستگاه گوارش مخالف می کند. تضاد تولید شده توسط alvimopan در گیرنده های مواد افیونی در آماده سازی جدا شده ایلئوم خوکچه هندی که در آن alvimopan رقابتی اثرات مورفین بر انقباض آشکار است. Alvimopan به این تضاد انتخابی مواد مخدر گوارشی بدون معکوس کردن اثرات ضددردی مرکزی آگونیست های μ-اپیوئیدی دست می یابد.

12.2 فارماکودینامیک در یک مطالعه اکتشافی در افراد سالم، آلویموپان 12 میلی گرم دو بار در روز، تأخیر در حمل و نقل روده کوچک و بزرگ ناشی از کدئین 30 میلی گرم تجویز شده 4 بار در روز را کاهش داد، همانطور که با سینتی گرافی دستگاه گوارش اندازه گیری شد. در همان مطالعه، مصرف همزمان آلویموپان تاخیر در تخلیه معده ناشی از کدئین را کاهش نداد. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 24 میلی گرم دو بار در روز (دو برابر دوز توصیه شده) به مدت 7 روز، آلویموپان فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. پتانسیل اثرات QTc در دوزهای بالاتر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی آلویموپان، یک ترکیب هیدرولیز آمیدی در گردش خون سیستمیک وجود دارد که منحصراً محصول متابولیسم فلور روده است. این ترکیب به عنوان "متابولیت" شناخته می شود. همچنین یک آنتاگونیست گیرنده مو-اپیوئیدی با کی 0.8 نانومولار (0.3 نانوگرم در میلی لیتر) است. جذب پس از تجویز خوراکی کپسول آلویموپان در افراد سالم پلاسمایی، غلظت آلویموپان تقریباً 2 ساعت پس از مصرف به اوج خود رسید. هیچ تجمع قابل توجهی در غلظت آلویموپان پس از دو بار مصرف در روز مشاهده نشد. میانگین اوج غلظت پلاسمایی 10.98 (±6.43) نانوگرم در میلی لیتر و میانگین AUC 0-12h 40.2 (22.5±) نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر پس از دوز 12 میلی گرم آلویموپان دو بار در روز به مدت 5 روز. فراهمی زیستی مطلق 6٪ (محدوده، 1٪ تا 19٪) برآورد شد. تاخیری در ظهور "متابولیت" وجود داشت که میانگین T max آن 36 ساعت پس از تجویز یک دوز منفرد آلویموپان بود. غلظت "متابولیت" بین افراد و درون یک موضوع بسیار متغیر بود. "متابولیت" پس از دوزهای متعدد آلویموپان انباشته شد. میانگین C max برای "متابولیت" پس از آلویموپان 12 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 35.29 ± 35.73 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت آلویموپان و "متابولیت" آن در بیماران ایلئوس بعد از عمل (به ترتیب تقریباً 1.9 برابر و 1.4 برابر) بیشتر از افراد سالم است. تاثیر غذا: یک وعده غذایی پرچرب میزان و سرعت جذب آلویموپان را کاهش داد. Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 38٪ و 21٪ کاهش یافت و Tmax تقریباً 1 ساعت طولانی شد. اهمیت بالینی این کاهش فراهمی زیستی ناشناخته است. در کارآزمایی‌های بالینی ایلئوس بعد از عمل، دوز قبل از عمل آلویموپان در حالت ناشتا تجویز شد. دوزهای بعدی بدون توجه به وعده های غذایی داده شد. توزیع: حجم توزیع حالت پایدار آلویموپان 10±30 لیتر تخمین زده شد. اتصال به پروتئین پلاسما آلویموپان و "متابولیت" آن مستقل از غلظت در محدوده های مشاهده شده بالینی بود و به ترتیب به طور متوسط ​​80% و 94% بود. هم آلویموپان و هم متابولیت به آلبومین و نه به گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 متصل بودند. دفع متابولیسم و ​​دفع: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آلویموپان سوبسترای آنزیم های CYP نیست. متوسط ​​کلیرانس پلاسما برای آلویموپان 402 (89±) میلی لیتر در دقیقه بود. دفع کلیوی تقریباً 35 درصد از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. هیچ شواهدی مبنی بر اینکه متابولیسم کبدی مسیر مهمی برای حذف آلویموپان باشد وجود نداشت. ترشح صفراوی مسیر اصلی برای حذف آلویموپان در نظر گرفته شد. داروی جذب نشده و آلویموپان تغییر نیافته ناشی از دفع صفراوی سپس توسط میکرو فلور روده به متابولیت خود هیدرولیز شدند. "متابولیت" در مدفوع و در ادرار به عنوان "متابولیت" بدون تغییر، مزدوج گلوکورونید "متابولیت" و سایر متابولیت های جزئی دفع می شود. میانگین نیمه عمر فاز نهایی آلویموپان پس از دوزهای خوراکی متعدد آلویموپان بین 10 تا 17 ساعت بود. نیمه عمر نهایی "متابولیت" بین 10 تا 18 ساعت بود. جمعیت های خاص: بیماران سالمند: فارماکوکینتیک آلویموپان، اما نه "متابولیت" آن، با سن مرتبط بود، اما این اثر از نظر بالینی قابل توجه نبود و تنظیم دوز بر اساس افزایش سن را تضمین نمی کند. گروه های نژادی یا قومی: ویژگی های فارماکوکینتیک آلویموپان تحت تأثیر نژاد اسپانیایی یا سیاه پوست قرار نگرفت. غلظت "متابولیت" پلاسما در بیماران سیاه پوست و اسپانیایی تبار (به ترتیب 43٪ و 82٪) کمتر از بیماران قفقازی پس از تجویز آلویموپان بود. این تغییرات از نظر بالینی در بیماران جراحی قابل توجه نیست. افراد مرد سالم ژاپنی تقریباً 2 برابر افزایش غلظت آلویموپان پلاسما داشتند، اما هیچ تغییری در فارماکوکینتیک «متابولیت» نداشتند. فارماکوکینتیک آلویموپان در افراد دیگر اجداد آسیای شرقی مورد مطالعه قرار نگرفته است. تنظیم دوز در بیماران ژاپنی مورد نیاز نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. بیماران زن و مرد: هیچ تأثیری از رابطه جنسی بر فارماکوکینتیک آلویموپان یا "متابولیت" وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض آلویموپان پس از یک دوز 12 میلی گرمی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(همانطور که توسط Child-Pugh کلاس A و B، 8 = هر کدام تعریف شده است) بیشتر (به طور متوسط ​​1.5 تا 2 برابر) در مقایسه با افراد سالم (4 نفر) است. هیچ اثر ثابتی بر C max یا نیمه عمر آلویموپان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود نداشت. با این حال، 2 نفر از 16 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، نیمه عمر آلویموپان بیشتر از حد انتظار داشتند، که نشان می دهد ممکن است با دوزهای متعدد مقداری تجمع ایجاد شود. C max متابولیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نسبت به افراد عادی متغییرتر است. مطالعه ای روی 3 بیمار با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، نشان داد که قرار گرفتن در معرض آلویموپان مشابه در 2 بیمار و افزایش تقریباً 10 برابری در Cmax و قرار گرفتن در معرض در 1 بیمار با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد سالم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: هیچ ارتباطی بین عملکرد کلیوی (یعنی کلیرانس کراتینین [CrCl]) و فارماکوکینتیک آلویموپان پلاسما (C max، AUC، یا نیمه عمر) در بیماران با خفیف (CrCl 51-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CrCl 31-50 یا کمتر از 31-50 میلی لیتر در دقیقه) (CrCl 31-50 میلی لیتر در دقیقه) شدید (میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. اختلال (n = 6 هر کدام). ترخیص کالا از گمرک کلیه alvimopan مربوط به عملکرد کلیه بود. با این حال، از آنجایی که کلیرانس کلیوی تنها بخش کوچکی (35٪) از کلیرانس کل بود، نارسایی کلیوی تأثیر کمی بر کلیرانس دهانی آشکار آلویموپان داشت. نیمه عمر آلویموپان در گروه های نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و کنترل قابل مقایسه بود اما در گروه نارسایی شدید کلیوی طولانی تر بود. قرار گرفتن در معرض "متابولیت" در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید در مقایسه با بیماران با نارسایی خفیف کلیوی یا افراد کنترل، 2 تا 5 برابر بیشتر است. بنابراین، ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که دوزهای متعدد آلویموپان دریافت می کنند، آلویموپان و متابولیت تجمع پیدا کند. بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی مورد مطالعه قرار نگرفتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری کرون: هیچ رابطه ای بین فعالیت بیماری در بیماران مبتلا به بیماری کرون (اندازه گیری شده به عنوان شاخص فعالیت بیماری کرون یا دفعات دفع مدفوع) و فارماکوکینتیک آلویموپان (AUC یا C max) وجود نداشت. بیماران مبتلا به بیماری کرون فعال یا ساکن، تنوع بیشتری در فارماکوکینتیک آلویموپان داشتند و قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به بیماری ساکن 2 برابر بیشتر از افراد مبتلا به بیماری فعال یا افراد عادی بود. غلظت "متابولیت" در بیماران مبتلا به بیماری کرون کمتر بود. مطالعات تداخل دارویی احتمال تأثیرگذاری داروها بر فارماکوکینتیک آلویموپان: مصرف همزمان آلویموپان با القاء کننده ها یا مهارکننده های آنزیم های CYP بعید است که متابولیسم آلویموپان را تغییر دهد زیرا آلویموپان عمدتاً از طریق مسیر آنزیمی غیر CYP متابولیزه می شود. هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر مصرف همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 بر فارماکوکینتیک آلویموپان انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آلویموپان و "متابولیت" آن سوبستراهایی برای p-گلیکوپروتئین هستند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ شواهدی مبنی بر اینکه آلویموپان یا فارماکوکینتیک «متابولیت» تحت تأثیر داروهای همزمان که مهارکننده‌های گلیکوپروتئین p خفیف تا متوسط ​​هستند را نشان نداد. هیچ مطالعه بالینی در مورد مصرف همزمان آلویموپان و مهارکننده های قوی P-گلیکوپروتئین (مانند وراپامیل، سیکلوسپورین، آمیودارون، ایتراکونازول، کینین، اسپیرونولاکتون، کینیدین، دیلتیازم، بپریدیل) انجام نشده است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که فارماکوکینتیک آلویموپان تحت تأثیر تجویز همزمان مسدود کننده های اسید یا آنتی بیوتیک ها قرار نگرفته است. با این حال، غلظت پلاسمایی «متابولیت» در بیمارانی که مسدودکننده‌های اسید یا آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی قبل از عمل را دریافت می‌کردند کمتر بود (به ترتیب 49 و 81 درصد). هیچ تنظیم دوز در این بیماران لازم نیست. احتمال تأثیر آلویموپان بر فارماکوکینتیک سایر داروها: آلویموپان و «متابولیت» آن در غلظت‌های بسیار بیشتر از غلظت‌های مشاهده شده بالینی، مهارکننده‌های CYP 1A2، 2C9، 2C19، 3A4، 2D6، و 2E1 نیستند. Alvimopan و "متابولیت" آن القا کننده CYP 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، و 3A4 نیستند. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان می دهد که آلویموپان و متابولیت آن مهارکننده گلیکوپروتئین p نیستند. این یافته‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آلویموپان بعید است که فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان را از طریق مهار یا القای آنزیم‌های CYP یا مهار p-گلیکوپروتئین تغییر دهد.

پس از تجویز خوراکی آلویموپان، یک ترکیب هیدرولیز آمید در گردش خون سیستمیک وجود دارد که محصولی منحصراً متابولیسم فلور روده محسوب می شود. این ترکیب به عنوان "متابولیت" شناخته می شود. همچنین یک آنتاگونیست گیرنده مو-اپیوئیدی با کی 0.8 نانومولار (0.3 نانوگرم در میلی لیتر) است. جذب پس از تجویز خوراکی کپسول آلویموپان در افراد سالم پلاسمایی، غلظت آلویموپان تقریباً 2 ساعت پس از مصرف به اوج خود رسید. هیچ تجمع قابل توجهی در غلظت آلویموپان پس از دو بار مصرف در روز مشاهده نشد. میانگین اوج غلظت پلاسمایی 10.98 (±6.43) نانوگرم در میلی لیتر و میانگین AUC 0-12h 40.2 (22.5±) نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر پس از دوز 12 میلی گرم آلویموپان دو بار در روز به مدت 5 روز. فراهمی زیستی مطلق 6٪ (محدوده، 1٪ تا 19٪) برآورد شد. تاخیری در ظهور "متابولیت" وجود داشت که میانگین T max آن 36 ساعت پس از تجویز یک دوز منفرد آلویموپان بود. غلظت "متابولیت" بین افراد و درون یک موضوع بسیار متغیر بود. "متابولیت" پس از دوزهای متعدد آلویموپان انباشته شد. میانگین C max برای "متابولیت" پس از آلویموپان 12 میلی گرم دو بار در روز به مدت 5 روز 35.29 ± 35.73 نانوگرم در میلی لیتر بود. غلظت آلویموپان و "متابولیت" آن در بیماران ایلئوس بعد از عمل (به ترتیب تقریباً 1.9 برابر و 1.4 برابر) بیشتر از افراد سالم است. تاثیر غذا: یک وعده غذایی پرچرب میزان و سرعت جذب آلویموپان را کاهش داد. Cmax و AUC به ترتیب تقریباً 38٪ و 21٪ کاهش یافت و Tmax تقریباً 1 ساعت طولانی شد. اهمیت بالینی این کاهش فراهمی زیستی ناشناخته است. در کارآزمایی‌های بالینی ایلئوس بعد از عمل، دوز قبل از عمل آلویموپان در حالت ناشتا تجویز شد. دوزهای بعدی بدون توجه به وعده های غذایی داده شد. توزیع: حجم توزیع حالت پایدار آلویموپان 10±30 لیتر تخمین زده شد. اتصال به پروتئین پلاسما آلویموپان و "متابولیت" آن مستقل از غلظت در محدوده های مشاهده شده بالینی بود و به ترتیب به طور متوسط ​​80% و 94% بود. هم آلویموپان و هم متابولیت به آلبومین و نه به گلیکوپروتئین اسید آلفا-1 متصل بودند. دفع متابولیسم و ​​دفع: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که آلویموپان سوبسترای آنزیم های CYP نیست. متوسط ​​کلیرانس پلاسما برای آلویموپان 402 (89±) میلی لیتر در دقیقه بود. دفع کلیوی تقریباً 35 درصد از کل کلیرانس را تشکیل می دهد. هیچ شواهدی مبنی بر اینکه متابولیسم کبدی مسیر مهمی برای حذف آلویموپان باشد وجود نداشت. ترشح صفراوی مسیر اصلی برای حذف آلویموپان در نظر گرفته شد. داروی جذب نشده و آلویموپان تغییر نیافته ناشی از دفع صفراوی سپس توسط میکرو فلور روده به متابولیت خود هیدرولیز شدند. "متابولیت" در مدفوع و در ادرار به عنوان "متابولیت" بدون تغییر، مزدوج گلوکورونید "متابولیت" و سایر متابولیت های جزئی دفع می شود. میانگین نیمه عمر فاز نهایی آلویموپان پس از دوزهای خوراکی متعدد آلویموپان بین 10 تا 17 ساعت بود. نیمه عمر نهایی "متابولیت" بین 10 تا 18 ساعت بود. جمعیت های خاص: بیماران سالمند: فارماکوکینتیک آلویموپان، اما نه "متابولیت" آن، با سن مرتبط بود، اما این اثر از نظر بالینی قابل توجه نبود و تنظیم دوز بر اساس افزایش سن را تضمین نمی کند. گروه های نژادی یا قومی: ویژگی های فارماکوکینتیک آلویموپان تحت تأثیر نژاد اسپانیایی یا سیاه پوست قرار نگرفت. غلظت "متابولیت" پلاسما در بیماران سیاه پوست و اسپانیایی تبار (به ترتیب 43٪ و 82٪) کمتر از بیماران قفقازی پس از تجویز آلویموپان بود. این تغییرات از نظر بالینی در بیماران جراحی قابل توجه نیست. افراد مرد سالم ژاپنی تقریباً 2 برابر افزایش غلظت آلویموپان پلاسما داشتند، اما هیچ تغییری در فارماکوکینتیک «متابولیت» نداشتند. فارماکوکینتیک آلویموپان در افراد دیگر اجداد آسیای شرقی مورد مطالعه قرار نگرفته است. تنظیم دوز در بیماران ژاپنی مورد نیاز نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. بیماران زن و مرد: هیچ تأثیری از رابطه جنسی بر فارماکوکینتیک آلویموپان یا "متابولیت" وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: قرار گرفتن در معرض آلویموپان پس از یک دوز 12 میلی گرمی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(همانطور که توسط Child-Pugh کلاس A و B، 8 = هر کدام تعریف شده است) بیشتر (به طور متوسط ​​1.5 تا 2 برابر) در مقایسه با افراد سالم (4 نفر) است. هیچ اثر ثابتی بر C max یا نیمه عمر آلویموپان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود نداشت. با این حال، 2 نفر از 16 بیمار مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط، نیمه عمر آلویموپان بیشتر از حد انتظار داشتند، که نشان می دهد ممکن است با دوزهای متعدد مقداری تجمع ایجاد شود. C max متابولیت در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​نسبت به افراد عادی متغییرتر است. مطالعه ای روی 3 بیمار با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh)، نشان داد که قرار گرفتن در معرض آلویموپان مشابه در 2 بیمار و افزایش تقریباً 10 برابری در Cmax و قرار گرفتن در معرض در 1 بیمار با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد سالم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: هیچ ارتباطی بین عملکرد کلیوی (یعنی کلیرانس کراتینین [CrCl]) و فارماکوکینتیک آلویموپان پلاسما (C max، AUC، یا نیمه عمر) در بیماران با خفیف (CrCl 51-80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CrCl 31-50 یا کمتر از 31-50 میلی لیتر در دقیقه) (CrCl 31-50 میلی لیتر در دقیقه) شدید (میلی لیتر در دقیقه) وجود نداشت. اختلال (n = 6 هر کدام). ترخیص کالا از گمرک کلیه آلویموپان با عملکرد کلیه مرتبط بود. با این حال، از آنجایی که کلیرانس کلیوی تنها بخش کوچکی (35٪) از کلیرانس کل بود، نارسایی کلیوی تأثیر کمی بر کلیرانس دهانی آشکار آلویموپان داشت. نیمه عمر آلویموپان در گروه های نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و کنترل قابل مقایسه بود اما در گروه نارسایی شدید کلیوی طولانی تر بود. قرار گرفتن در معرض "متابولیت" در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید در مقایسه با بیماران با نارسایی خفیف کلیوی یا افراد کنترل، 2 تا 5 برابر بیشتر است. بنابراین، ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که دوزهای متعدد آلویموپان دریافت می کنند، آلویموپان و متابولیت تجمع پیدا کند. بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی مورد مطالعه قرار نگرفتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری کرون: هیچ رابطه ای بین فعالیت بیماری در بیماران مبتلا به بیماری کرون (اندازه گیری شده به عنوان شاخص فعالیت بیماری کرون یا دفعات دفع مدفوع) و فارماکوکینتیک آلویموپان (AUC یا C max) وجود نداشت. بیماران مبتلا به بیماری کرون فعال یا ساکن، تنوع بیشتری در فارماکوکینتیک آلویموپان داشتند و قرار گرفتن در معرض آن در بیماران مبتلا به بیماری ساکن 2 برابر بیشتر از افراد مبتلا به بیماری فعال یا افراد عادی بود. غلظت "متابولیت" در بیماران مبتلا به بیماری کرون کمتر بود. مطالعات تداخل دارویی احتمال تأثیرگذاری داروها بر فارماکوکینتیک آلویموپان: مصرف همزمان آلویموپان با القاء کننده ها یا مهارکننده های آنزیم های CYP بعید است که متابولیسم آلویموپان را تغییر دهد زیرا آلویموپان عمدتاً از طریق مسیر آنزیمی غیر CYP متابولیزه می شود. هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر مصرف همزمان القاء کننده ها یا مهارکننده های آنزیم سیتوکروم P450 بر فارماکوکینتیک آلویموپان انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آلویموپان و "متابولیت" آن سوبستراهایی برای p-گلیکوپروتئین هستند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ شواهدی مبنی بر اینکه آلویموپان یا فارماکوکینتیک «متابولیت» تحت تأثیر داروهای همزمان که مهارکننده‌های گلیکوپروتئین p خفیف تا متوسط ​​هستند را نشان نداد. هیچ مطالعه بالینی در مورد مصرف همزمان آلویموپان و مهارکننده های قوی P-گلیکوپروتئین (مانند وراپامیل، سیکلوسپورین، آمیودارون، ایتراکونازول، کینین، اسپیرونولاکتون، کینیدین، دیلتیازم، بپریدیل) انجام نشده است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان می دهد که فارماکوکینتیک آلویموپان تحت تأثیر تجویز همزمان مسدود کننده های اسید یا آنتی بیوتیک ها قرار نگرفته است. با این حال، غلظت پلاسمایی «متابولیت» در بیمارانی که مسدودکننده‌های اسید یا آنتی‌بیوتیک‌های خوراکی قبل از عمل را دریافت می‌کردند کمتر بود (به ترتیب 49 و 81 درصد). هیچ تنظیم دوز در این بیماران لازم نیست. احتمال تأثیر آلویموپان بر فارماکوکینتیک سایر داروها: آلویموپان و «متابولیت» آن در غلظت‌های بسیار بیشتر از غلظت‌های مشاهده شده بالینی، مهارکننده‌های CYP 1A2، 2C9، 2C19، 3A4، 2D6، و 2E1 نیستند. Alvimopan و "متابولیت" آن القا کننده CYP 1A2، 2B6، 2C9، 2C19، و 3A4 نیستند. مطالعات آزمایشگاهی همچنین نشان می دهد که آلویموپان و متابولیت آن مهارکننده گلیکوپروتئین p نیستند. این یافته‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهند که آلویموپان بعید است که فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان را از طریق مهار یا القای آنزیم‌های CYP یا مهار p-گلیکوپروتئین تغییر دهد.