سوفوسبوویر

آزمایش قبل از شروع درمان: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc آزمایش کنید. ( 2.1 ) دوز توصیه شده در بزرگسالان: یک قرص 400 میلی گرمی یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف شود. (2.2) دوز توصیه شده در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر: دوز توصیه شده SOVALDI در کودکان 3 سال و بالاتر با ژنوتیپ 2 یا 3 HCV با استفاده از قرص SOVALDI یا قرص خوراکی بر اساس وزن است. برای دستورالعمل های دوز خاص بر اساس وزن بدن، به جدول 3 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.3) عفونت همزمان HCV/HIV-1: برای بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، به ترتیب توصیه های دوز در جداول زیر را دنبال کنید. (2.2، 2.3) رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده برای بزرگسالان: ( 2.2 ) رژیم جمعیت بیمار بزرگسال و مدت زمان ژنوتیپ 1 یا 4 درمان - بی سابقه بدون سیروز یا سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + پگین ترفرون آلفا + ریباویرین 12 هفته ژنوتیپ 2 درمان - سابقه سیروز یا سابقه درمان بدون سابقه سیروز و سابقه درمان (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 12 هفته ژنوتیپ 3 بدون درمان و تجربه درمان بدون سیروز یا با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 24 هفته SOVALDI در ترکیب با ریباویرین به مدت 24 هفته را می توان برای بیماران بزرگسال مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 که فاقد اینترفرون هستند در نظر گرفت. (2.2) باید در ترکیب با ریباویرین برای درمان HCV در بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی که در انتظار پیوند کبد تا 48 هفته یا تا زمان پیوند کبد هستند، استفاده شود. (2.2) رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده برای کودکان 3 سال و بالاتر: ( 2.3 , 2.4 ) جمعیت بیماران اطفال 3 سال سن و بزرگتر رژیم و مدت زمان ژنوتیپ 2 درمان ساده و تجربه شده بدون سیروز یا سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 12 هفته درمان و ژنوتیپ آزمایشی سیروز یا با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 24 هفته دوز مصرفی این توصیه را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی انجام داد. (2.7، 8.6) دستورالعمل های استفاده باید برای تهیه و تجویز قرص های خوراکی SOVALDI دنبال شود. (2.4)

2.1 آزمایش قبل از شروع درمان همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV با اندازه گیری آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) و آنتی بادی هسته هپاتیت B (ضد HBc) قبل از شروع درمان HCV با SOVALDI آزمایش کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده در بزرگسالان دوز توصیه شده SOVALDI یک قرص 400 میلی گرمی است که به صورت خوراکی، یک بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. SOVALDI را در ترکیب با ریباویرین یا در ترکیب با اینترفرون پگیله و ریباویرین برای درمان HCV تجویز کنید. رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده برای درمان ترکیبی SOVALDI در جدول 1 ارائه شده است. برای بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، توصیه های دوز در جدول 1 را دنبال کنید. برای توصیه های دوز برای داروهای ضد ویروسی HIV-1 همزمان به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جدول 1 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در بیماران بالغ با ژنوتیپ 1، 2، 3، یا 4 رژیم درمان جمعیت بیماران HCV و مدت زمان ژنوتیپ 1 یا 4 درمان بدون سیروز یا با سیروز جبران شده تجویز اطلاعات برای توصیه دوز برای بیماران مبتلا به ژنوتیپ 1 یا 4 HCV. + ریباویرین دوز ریباویرین بر اساس وزن است (<75 کیلوگرم = 1000 میلی گرم و ≥75 کیلوگرم = 1200 میلی گرم). دوز روزانه ریباویرین به صورت خوراکی در دو دوز منقسم همراه با غذا تجویز می شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (CrCl ≤50 میلی لیتر در دقیقه) نیاز به کاهش دوز ریباویرین دارند. به اطلاعات مربوط به تجویز قرص ریباویرین مراجعه کنید. 12 هفته ژنوتیپ 2 بدون درمان و تجربه درمان بیمارانی که درمان را تجربه کرده بودند، در یک رژیم مبتنی بر اینترفرون با یا بدون ریباویرین شکست خورده اند. بدون سیروز یا با سیروز جبرانی (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 12 هفته ژنوتیپ 3 درمان ساده و تجربه درمان بدون سیروز یا با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین 12 هفته با HCl تایپ بیماران مبتلا به این بیماری هستند. دریافت رژیم مبتنی بر اینترفرون SOVALDI در ترکیب با ریباویرین به مدت 24 هفته می تواند به عنوان یک رژیم غذایی در نظر گرفته شود. گزینه درمانی برای بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 1 که واجد شرایط دریافت رژیم مبتنی بر اینترفرون نیستند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. تصمیم درمانی باید با ارزیابی فواید و خطرات بالقوه برای هر بیمار هدایت شود. بیماران مبتلا به سرطان کبد در انتظار پیوند کبد، برای جلوگیری از عفونت مجدد HCV پس از پیوند، SOVALDI را در ترکیب با ریباویرین تا 48 هفته یا تا زمان پیوند کبد، هر کدام که اول اتفاق بیفتد، تجویز کنید.

2.3 دوز توصیه شده در کودکان 3 سال و بزرگتر با ژنوتیپ 2 یا 3 HCV رژیم درمانی توصیه شده، مدت و دوز توصیه شده برای درمان ترکیبی SOVALDI در جدول 2 و جدول 3 ارائه شده است. برای بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1، توصیه های دوز در جدول 3 و جدول 4 را دنبال کنید. برای توصیه های دوز برای داروهای ضد ویروسی HIV-1 همزمان به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. در بیماران اطفال مبتلا به سرطان کبد در انتظار پیوند کبد، برای جلوگیری از عفونت مجدد HCV پس از پیوند، SOVALDI را در ترکیب با ریباویرین تا 48 هفته یا تا زمان پیوند کبد، هر کدام که اول اتفاق بیفتد، تجویز کنید. جدول 2 رژیم درمانی و مدت زمان توصیه شده در کودکان 3 سال و بزرگتر با ژنوتیپ 2 یا 3 HCV رژیم درمان جمعیتی بیماران HCV و مدت زمان ژنوتیپ 2 بیمارانی که تجربه درمان ندارند و تجربه درمان ندارند، در رژیم درمانی مبتنی بر اینترفرون با ریبایرین یا بدون اینترفرون شکست خورده اند. بدون سیروز یا با سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین برای توصیه های دوز ریباویرین بر اساس وزن به جدول 4 مراجعه کنید. 12 هفته ژنوتیپ 3 درمان بی سابقه و تجربه درمان بدون سیروز یا سیروز جبران شده (Child-Pugh A) SOVALDI + ریباویرین هفته 24 دوز توصیه شده SOVALDI در کودکان 3 سال و بالاتر با ژنوتیپ 2 یا 3 یا قرص SOVALDI بدون استفاده از قرص SOVALDI غذا) بر اساس وزن است (جدول 3) و باید یک بار در روز به صورت ترکیبی مصرف شود با ریباویرین [دوز و نحوه تجویز (2.4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) را ببینید]. قرص‌های SOVALDI را می‌توان توسط بیماران اطفالی که نمی‌توانند فرمول قرص را قورت دهند مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. جدول 3 میزان مصرف برای کودکان 3 سال و بزرگتر با استفاده از قرص SOVALDI یا قرص خوراکی وزن بدن (کیلوگرم) دوز قرص SOVALDI یا قرص خوراکی SOVALDI دوز روزانه حداقل 35 یک قرص 400 میلی گرمی یک بار در روز یا دو قرص 200 میلی گرمی 200 میلی گرم یک بار در روز یا دو قرص 200 میلی گرمی 200 میلی گرم یک بار در روز. 17 تا کمتر از 35 یک قرص 200 میلی گرمی یک بار در روز یا یک بسته 200 میلی گرمی گلوله یک بار در روز 200 میلی گرم در روز کمتر از 17 یک بسته 150 میلی گرمی گلوله یک بار در روز 150 میلی گرم در روز جدول 4 دوز توصیه شده برای ریباویرین در درمان ترکیبی با SOVALDI برای کودکان 3 سال و بالاتر با وزن بدن (کیلوگرم) ریباویرین خوراکی. دوز با غذا کمتر از 47 15 میلی گرم در هر کیلوگرم در روز (دوز تقسیم شده AM و PM) 47-49 600 میلی گرم در روز (1 × 200 میلی گرم AM، 2 × 200 میلی گرم در PM) 50-65 800 میلی گرم در روز (2 × 200 میلی گرم در AM، 2 × 2 میلی گرم در PM، 2 × 200 میلی گرم در روز 200 × 200 میلی گرم در روز) 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM) بیشتر از 80 1200 میلی گرم در روز (3 × 200 میلی گرم AM، 3 × 200 میلی گرم در PM)

2.4 تهیه و تجویز گلوله های خوراکی برای جزئیات بیشتر در مورد تهیه و تجویز گلوله های خوراکی SOVALDI، دستورالعمل های کامل استفاده از قرص های خوراکی SOVALDI را ببینید. گلوله های SOVALDI را نجوید. اگر گلوله‌های SOVALDI با غذا مصرف می‌شوند، گلوله‌ها را روی یک یا چند قاشق غذای نرم غیر اسیدی در دمای اتاق یا کمتر از آن بپاشید. نمونه هایی از غذاهای غیر اسیدی عبارتند از پودینگ، شربت شکلات، پوره سیب زمینی و بستنی. گلوله های SOVALDI را ظرف 30 دقیقه پس از مخلوط شدن ملایم با غذا مصرف کنید و تمام محتویات را بدون جویدن ببلعید تا طعم تلخی به همراه نداشته باشد.

2.5 اصلاح دوز کاهش دوز SOVALDI توصیه نمی شود. اگر بیمار یک واکنش نامطلوب جدی به طور بالقوه مرتبط با پگینترفرون آلفا و/یا ریباویرین داشته باشد، دوز پگینترفرون آلفا و/یا ریباویرین باید کاهش یا در صورت لزوم قطع شود تا زمانی که واکنش جانبی کاهش یابد یا شدت آن کاهش یابد. برای اطلاعات بیشتر در مورد نحوه کاهش و/یا قطع دوز پژینترفرون آلفا و/یا ریباویرین به اطلاعات مربوط به تجویز پگینترفرون آلفا و ریباویرین مراجعه کنید.

2.6 قطع دوز اگر سایر داروهای مورد استفاده در ترکیب با SOVALDI برای همیشه قطع شوند، SOVALDI نیز باید قطع شود.

2.7 نارسایی شدید کلیوی و مرحله پایانی بیماری کلیوی هیچ توصیه دوزی برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) به دلیل قرار گرفتن در معرض بیش از حد، توصیه نمی شود. متابولیت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3) ] .

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B: همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV قبل از شروع درمان HCV آزمایش کنید. بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان را از نظر فعال شدن مجدد HBV و شعله ور شدن هپاتیت در طول درمان HCV و پیگیری پس از درمان پایش کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید. (5.1) برادی کاردی با مصرف همزمان آمیودارون: برادی کاردی علامت دار جدی ممکن است در بیمارانی که آمیودارون را با رژیم حاوی سوفوسبوویر مصرف می کنند، به ویژه در بیمارانی که مسدودکننده های بتا دریافت می کنند، یا کسانی که دارای بیماری های قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی هستند، رخ دهد. مصرف همزمان آمیودارون با SOVALDI توصیه نمی شود. در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین و قابل قبولی ندارند، نظارت بر قلب توصیه می شود. (5.2، 6.2، 7.1)

5.1 خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیماران همزمان با HCV و HBV فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران مبتلا به HCV/HBV که تحت درمان با ضد ویروس های مستقیم اثر مستقیم HCV بوده اند و یا درمان ضد ویروسی HBV را دریافت نکرده اند، گزارش شده است. برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. مواردی در بیمارانی که HBsAg مثبت هستند و همچنین در بیمارانی با شواهد سرولوژیک عفونت HBV برطرف شده (یعنی HBsAg منفی و ضد HBc مثبت) گزارش شده است. فعال‌سازی مجدد HBV در بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی یا شیمی‌درمانی خاص دریافت می‌کنند، گزارش شده است. خطر فعال شدن مجدد HBV مرتبط با درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم HCV ممکن است در این بیماران افزایش یابد. فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV مشخص می شود که به صورت افزایش سریع در سطح سرمی HBV DNA ظاهر می شود. در بیماران مبتلا به عفونت HBV برطرف شده، ظهور مجدد HBsAg ممکن است رخ دهد. فعال شدن مجدد تکثیر HBV ممکن است با هپاتیت همراه باشد، به عنوان مثال، افزایش سطح آمینوترانسفراز و در موارد شدید، افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان HCV با SOVALDI با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV آزمایش کنید. در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV را در طول درمان HCV با SOVALDI و در طول پیگیری پس از درمان بررسی کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید.

5.2 برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون موارد برادی کاردی علامت دار پس از بازاریابی و مواردی که نیاز به مداخله ضربان ساز دارند گزارش شده است زمانی که آمیودارون با یک رژیم حاوی سوفوسبوویر تجویز می شود. یک ایست قلبی کشنده در یک بیمار که آمیودارون مصرف می‌کرد و یک رژیم حاوی سوفوسبوویر (HARVONI [ledipasvir/sofosbuvir]) مصرف می‌کرد، گزارش شد. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت تا چند روز رخ می دهد، اما مواردی تا 2 هفته پس از شروع درمان HCV مشاهده شده است. همچنین بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می‌کنند، یا مبتلایان به بیماری‌های قلبی زمینه‌ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی ممکن است با مصرف همزمان آمیودارون در معرض خطر برادی کاردی علامت‌دار باشند. برادی کاردی به طور کلی پس از قطع درمان HCV برطرف شد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با SOVALDI توصیه نمی شود. برای بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند و گزینه های درمانی قابل قبول دیگری ندارند و SOVALDI به آنها تجویز می شود: مشاوره با بیماران در مورد خطر برادی کاردی علامت دار جدی، نظارت بر قلب در یک محیط بستری برای 48 ساعت اول مصرف همزمان توصیه می شود، پس از آن، نظارت سرپایی یا خود پایش ضربان قلب باید به صورت روزانه حداقل در 2 هفته اول درمان انجام شود. بیمارانی که از SOVALDI استفاده می‌کنند و نیاز به شروع درمان با آمیودارون دارند به دلیل اینکه گزینه‌های درمانی جایگزین و قابل قبول دیگری ندارند، باید تحت نظارت قلبی مشابهی که در بالا ذکر شد، شوند. به دلیل نیمه عمر طولانی آمیودارون، بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع SOVALDI قطع می کنند، باید تحت نظارت قلبی مشابهی که در بالا ذکر شد نیز باشند. بیمارانی که علائم یا نشانه های برادی کاردی را ایجاد می کنند باید فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند. علائم ممکن است شامل غش کردن یا غش کردن، سرگیجه یا سبکی سر، کسالت، ضعف، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی یا مشکلات حافظه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

5.3 خطر کاهش اثر درمانی به دلیل استفاده با القاء کننده های P-gp داروهایی که القاء کننده P-gp در روده هستند (مانند ریفامپین، مخمر سنت جان) ممکن است غلظت پلاسمایی sofosbuvir را به میزان قابل توجهی کاهش داده و منجر به کاهش اثر درمانی SOVALDI شود. استفاده از ریفامپین و مخمر سنت جان با SOVALDI توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.4 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی از آنجایی که SOVALDI در ترکیب با سایر داروهای ضد ویروسی برای درمان عفونت HCV استفاده می شود، اطلاعات مربوط به تجویز این داروها را در ترکیب با SOVALDI استفاده کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی مربوط به این داروها همچنین در مورد استفاده از آنها در درمان ترکیبی SOVALDI اعمال می شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (شیوع بیشتر یا مساوی 20 درصد، همه درجات) مشاهده شده با SOVALDI در ترکیب با ریباویرین، خستگی و سردرد بود. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده با SOVALDI در ترکیب با پگینترفرون آلفا و ریباویرین، خستگی، سردرد، تهوع، بی خوابی و کم خونی بود. (6.1). شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده با SOVALDI در ترکیب با محلول خوراکی ریباویرین در بیماران اطفال کاهش اشتها بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. در 1-800-GILEAD-5 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. هنگامی که SOVALDI همراه با ریباویرین یا پگینترفرون آلفا/ریباویرین تجویز می شود، برای شرح واکنش های جانبی مرتبط با استفاده از آنها به اطلاعات مربوط به تجویز مراجعه کنید. واکنش‌های نامطلوب در افراد بالغ ارزیابی ایمنی SOVALDI بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی فاز 3 (هر دو کنترل‌شده و کنترل‌نشده) از جمله: 650 نفر که درمان ترکیبی SOVALDI + ریباویرین (RBV) را به مدت 12 هفته دریافت کردند، 98 نفر که درمان ترکیبی SOVALDI + ریباویرین را به مدت 16 هفته دریافت کردند، 250 نفر که درمان ترکیبی SOVALDI + ریباویرین را به مدت 24 هفته دریافت کردند، 327 نفر که درمان ترکیبی SOVALDI + ریباویرین را دریافت کردند. به مدت 12 هفته، 243 نفر که پگینترفرون دریافت کردند آلفا + ریباویرین به مدت 24 هفته و 71 نفر که دارونما (PBO) را به مدت 12 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نسبت آزمودنی‌هایی که درمان را به‌دلیل عوارض جانبی به‌طور دائم قطع کردند، برای افراد دریافت‌کننده دارونما، 1 درصد برای افراد دریافت کننده SOVALDI + ریباویرین به مدت 12 هفته، کمتر از 1 درصد برای افراد دریافت کننده SOVALDI + ریباویرین به مدت 24 هفته، 11 درصد برای افراد دریافت کننده پژین‌ترفرون آلفا 2 درصد برای آزمودنی‌های دریافت کننده SOVAL + DI4 هفته بود. پگینترفرون آلفا + ریباویرین به مدت 12 هفته عوارض جانبی مشاهده شده در حداقل 15 درصد از افراد در کارآزمایی های بالینی فاز 3 که در بالا ذکر شد در جدول 5 ارائه شده است. به دلیل طرح های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش ها انجام شود. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 20%) برای درمان ترکیبی SOVALDI + ریباویرین، خستگی و سردرد بود. شایع ترین عوارض جانبی (حداقل 20 درصد) برای درمان ترکیبی SOVALDI + پگنترفرون آلفا + ریباویرین، خستگی، سردرد، تهوع، بی خوابی و کم خونی بود. جدول 5 عوارض جانبی (همه درجات و بدون توجه به علت) گزارش شده در ≥15% از افراد مبتلا به HCV در هر بازوی درمانی رژیم های فاقد اینترفرون رژیم های حاوی اینترفرون PBO 12 هفته SOVALDI + RBV آزمودنی ها بر اساس وزن، اگر 10 میلی گرم وزنی <50 کیلوگرم در روز دریافت کردند. 1200 میلی گرم در روز در صورت داشتن وزن ≥75 کیلوگرم). 12 هفته SOVALDI + RBV 24 هفته Peg-IFN آلفا + RBV آزمودنی ها 800 میلی گرم ریباویرین در روز بدون توجه به وزن دریافت کردند. 24 هفته SOVALDI + Peg-IFN alfa + RBV 12 هفته N=71 N=650 N=250 N=243 N=327 خستگی 24% 38% 30% 55% 59% سردرد 20% 24% 30% 44% 23% 38% Nausea 36% 34% بی خوابی 4% 15% 16% 29% 25% خارش 8% 11% 27% 17% 17% کم خونی 0% 10% 6% 12% 21% آستنی 3% 6% 21% 3% 5% راش 8% 8% کم خونی 10% 6% 6% 18% 18% لرز 1% 2% 2% 18% 17% آنفولانزا مانند بیماری 3% 3% 6% 18% 16% پیرکسی 0% 4% 4% 14% 18% اسهال 6% 9% 12% 17% 12% نوتروپنی 0% <1% <1% 12% 17% میالژی 0% 6% 9% 16% 14% تحریک پذیری 1% 10% 10% آنتروپنی و 10% استثناء 10% آنمی و آنمی 3% اکثر رویدادهای ارائه شده در جدول 5 با شدت درجه 1 در رژیم های حاوی SOVALDI رخ داده است. عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کارآزمایی های بالینی (کمتر از 1%): عوارض جانبی زیر در کمتر از 1% از افراد دریافت کننده SOVALDI در یک رژیم ترکیبی در هر کارآزمایی رخ داد. این رویدادها به دلیل جدی بودن یا ارزیابی رابطه علی بالقوه آنها گنجانده شده است. اثرات هماتولوژیک: پان سیتوپنی (به ویژه در افراد دریافت کننده همزمان اینترفرون پگیله). اختلالات روانی: افسردگی شدید (به ویژه در افراد دارای سابقه قبلی بیماری روانپزشکی)، از جمله افکار خودکشی و خودکشی. ناهنجاری های آزمایشگاهی: تغییرات در پارامترهای خونی منتخب در جدول 6 توضیح داده شده است. یک جدول کنار هم برای ساده کردن ارائه نمایش داده می شود. به دلیل طرح های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش ها انجام شود. جدول 6 درصد افراد گزارش شده پارامترهای خونی منتخب پارامترهای خونی رژیم های بدون اینترفرون رژیم های حاوی اینترفرون PBO 12 هفته SOVALDI + RBV آزمودنی ها ریباویرین مبتنی بر وزن (1000 میلی گرم در روز در صورت وزن کمتر از 75 کیلوگرم یا وزن 120 کیلوگرم در روز) دریافت کردند. 12 هفته SOVALDI + RBV 24 هفته Peg-IFN + RBV آزمودنی ها 800 میلی گرم ریباویرین در روز بدون توجه به وزن دریافت کردند. 24 هفته SOVALDI + Peg-IFN + RBV 12 هفته N=71 N=647 N=250 N=242 N=327 هموگلوبین (g/dL) <10 0 8% 6% 14% 23% <8.5 0 1% <1% 2% s 2% Netrop. <0.75 1% <1% 0 12% 15% <0.5 0 <1% 0 2% 5% پلاکت ها (×109 /L) ≥25 - <50 3% <1% 1% 7% <1% <25 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 بیلی روبین در کل افزایش بیلی روبین 2 بیش از 2 × افزایش بیلی روبین مشاهده شد. هیچ یک از افراد در SOVALDI + peginterferon آلفا + ریباویرین در گروه 12 هفته و در 1% و 3% از افراد به ترتیب در گروه پژینترفرون آلفا + ریباویرین 24 هفته، SOVALDI + ریباویرین 12 هفته و SOVALDI + ریباویرین 24 هفته. سطح بیلی روبین در طول 1 تا 2 هفته اول درمان به اوج خود رسید و متعاقبا کاهش یافت و تا هفته 4 پس از درمان به سطح اولیه بازگشت. این افزایش بیلی روبین با افزایش ترانس آمیناز مرتبط نبود. افزایش کراتین کیناز کراتین کیناز در آزمایشات FISSION و NEUTRINO ارزیابی شد. افزایش جدا شده و بدون علامت کراتین کیناز بیشتر یا مساوی 10×ULN در کمتر از 1٪، 1٪ و 2٪ از افراد در گروه های پژینترفرون آلفا + ریباویرین 24 هفته، SOVALDI + پگین ترفرون آلفا + ریباویرین 12 هفته و SOVALDI 12 هفته مشاهده شد. افزایش لیپاز جدا شده، افزایش بدون علامت لیپاز بیش از 3×ULN در کمتر از 1٪، 2٪، 2٪ و 2٪ از افراد در SOVALDI + peginterferon alfa + ریباویرین 12 هفته، SOVALDI + ریباویرین 12 هفته، SOVALDI + ریباویرین 12 هفته و SOVALDI + 4 هفته مشاهده شد. به ترتیب گروه های 24 هفته ای ریباویرین. بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1 SOVALDI در ترکیب با ریباویرین در 223 فرد مبتلا به HCV/HIV-1 مورد بررسی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی در افراد مبتلا به HCV/HIV-1 مشابه با موارد مشاهده شده در افراد تک آلوده به HCV بود. افزایش بیلی روبین تام (درجه 3 یا 4) در 30/32 (94%) از افراد دریافت کننده آتازاناویر به عنوان بخشی از رژیم ضد رتروویروسی مشاهده شد. هیچ یک از افراد افزایش همزمان ترانس آمیناز نداشتند. در بین افرادی که آتازاناویر مصرف نمی کردند، بیلی روبین تام درجه 3 یا 4 در 2 نفر (5/1%) افزایش یافته بود، مشابه میزان مشاهده شده با افراد آلوده به HCV مونو که در کارآزمایی های فاز 3 SOVALDI + ریباویرین دریافت کردند. واکنش های نامطلوب در کودکان 3 سال و بالاتر ارزیابی ایمنی SOVALDI در کودکان 3 سال و بالاتر بر اساس داده های 106 نفر است که با SOVALDI به همراه ریباویرین به مدت 12 هفته (آزمودنی های ژنوتیپ 2) یا 24 هفته تری آز 2، ژنوتیپ بالینی باز تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی مشاهده شده با موارد مشاهده شده در مطالعات بالینی SOVALDI به همراه ریباویرین در بزرگسالان مطابقت داشت. در میان کودکان 3 سال تا کمتر از 12 سال که SOVALDI را همراه با محلول خوراکی ریباویرین مصرف می کردند، کاهش اشتها در 13٪ (7/54) از افراد مشاهده شد [به مطالعات بالینی 14.5 مراجعه کنید]. در یک مطالعه پیگیری 5 ساله، 88 نفر از 106 نفر از فاز 2 کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 1112) به مدت متوسط ​​(Q1، Q3) 239 (179، 244) هفته پیگیری شدند. برای قد، وزن، صدک‌های BMI و امتیاز Z برای هر گروه سنی، هیچ اثر قابل‌توجهی بر رشد که با تغییرات از پایه تا پایان مطالعه ارزیابی شد، مشاهده نشد. هیچ تأثیر قابل‌توجهی بر رشد ویژگی‌های جنسی ثانویه آزمودنی‌ها که با تغییرات از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه در مراحل بلوغ تانر ارزیابی می‌شد، مشاهده نشد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید].

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید SOVALDI شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی برادی کاردی علامت دار جدی در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند و درمان را با رژیم حاوی سوفوسبوویر شروع می کنند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات پوستی، گاهی با تاول یا تورم آنژیوادم مانند آنژیوادم

بیماران مبتلا به عفونت همزمان HCV/HIV-1: ایمنی و اثربخشی مورد مطالعه قرار گرفته است. (14.4) بیماران مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی در انتظار پیوند کبد: ایمنی و کارایی مورد مطالعه قرار گرفته است. (8.8)

8.1 خلاصه خطر بارداری اگر SOVALDI همراه با ریباویرین یا پگینترفرون آلفا و ریباویرین تجویز شود، رژیم ترکیبی در زنان باردار و مردانی که شریک زن باردار هستند منع مصرف دارد. برای اطلاعات بیشتر در مورد خطرات مرتبط با ریباویرین و پگینترفرون آلفا در دوران بارداری، به اطلاعات مربوط به تجویز ریباویرین و/یا پگین ترفرون آلفا مراجعه کنید. هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا SOVALDI خطری برای پیامدهای بارداری دارد یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با سوفوسبوویر در مواجهه بیشتر از انسان با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. در طول ارگانوژنز در موش و خرگوش، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با متابولیت در گردش غالب سوفوسبوویر (GS-331007) ≥5 (موش) و 12 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد، قرار گرفتن در معرض سیستمیک مادر (AUC) با GS-331007 ≥6 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Sofosbuvir به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 18 و 6 تا 19 به صورت خوراکی به موش های باردار (تا 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (حداکثر mg/kg/day 300) در روزهای حاملگی 6 تا 19 و همچنین به موش ها (دوز خوراکی تا 500 میلی گرم در روز تا 6 میلی گرم در روز) تجویز شد. روز 20 شیردهی/پس از زایمان. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) با متابولیت رایج در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) ≥5 (موش) و 12 (خرگوش) برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض در طول حاملگی از تقریباً 5 تا 10 (موش) و 8 (Rbits در انسان 2 برابر)

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا سوفوسبوویر یا متابولیت های آن در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می گذارد. متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) جزء اصلی مشاهده شده در شیر موش های شیرده بود، بدون اینکه تأثیری بر نوزادان شیرده داشته باشد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SOVALDI و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از SOVALDI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. اگر SOVALDI با ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مادر شیرده برای ریباویرین نیز در این رژیم ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد مصرف در دوران شیردهی به اطلاعات تجویز ریباویرین مراجعه کنید. داده های حیوانی هیچ اثری از sofosbuvir بر رشد و تکامل پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) تقریباً 12 برابر مواجهه در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی. در یک مطالعه شیردهی، متابولیت‌های سوفوسبوویر (عمدتاً GS-331007) پس از تجویز یک دوز خوراکی خوراکی سوفوسبوویر (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز دوم شیردهی، با غلظت شیر ​​تقریباً 10 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادری مشاهده‌شده پس از دوز 1، در شیر موش‌های شیرده دفع شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری اگر SOVALDI همراه با ریباویرین یا پگین اینترفرون و ریباویرین تجویز شود، اطلاعات مربوط به ریباویرین و پگینترفرون در رابطه با آزمایش بارداری، پیشگیری از بارداری و ناباروری نیز در این رژیم های ترکیبی اعمال می شود. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز ریباویرین و/یا پگینترفرون مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی، فارماکوکینتیک و کارایی SOVALDI در کودکان 3 سال و بالاتر با عفونت ژنوتیپ 2 و 3 ثابت شده است. SOVALDI در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز (مطالعه 1112) مورد ارزیابی قرار گرفت که شامل 106 نفر (31 ژنوتیپ 2؛ 75 ژنوتیپ 3) 3 سال و بالاتر بود. ایمنی، فارماکوکینتیک و اثربخشی با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی SOVALDI در بیماران کودکان 3 سال و بالاتر با سیروز جبران‌شده توسط مواجهه‌های مشابه با sofosbuvir و GS-331007 بین: 1) بزرگسالان و بیماران اطفال بدون سیروز و 2) بزرگسالان بدون سیروز و بزرگسالان مبتلا به سیروز جبران شده. بنابراین، اثربخشی مشابهی برای بیماران کودکان مبتلا به سیروز جبران‌شده مانند بزرگسالان مبتلا به سیروز جبران‌شده انتظار می‌رود. ایمنی و اثربخشی SOVALDI در کودکان کمتر از 3 سال با ژنوتیپ 2 یا 3 HCV ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی SOVALDI در بیماران کودکان مبتلا به ژنوتیپ 1 یا 4 HCV ثابت نشده است. در یک مطالعه پیگیری 5 ساله، اثرات بلندمدت SOVALDI بر رشد کودکان در 88 کودک 3 ساله و بزرگتر که با SOVALDI درمان شده بودند، در مطالعه شماره 11 مورد بررسی قرار گرفت. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تمام افرادی که به SVR12 رسیده بودند SVR را تا پایان مطالعه حفظ کردند.

8.5 استفاده از سالمندان SOVALDI برای 90 فرد 65 سال و بالاتر تجویز شد. نرخ پاسخ مشاهده شده برای افراد بالای 65 سال مشابه افراد جوان تر در گروه های درمانی بود. هیچ تنظیم دوز SOVALDI در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز SOVALDI برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​لازم نیست. ایمنی و اثربخشی SOVALDI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا ESRD که نیاز به همودیالیز دارند ثابت نشده است. هیچ توصیه دوزی را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD ارائه داد [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. همچنین به اطلاعات تجویز ریباویرین و پگینترفرون آلفا برای بیماران با CrCl کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه مراجعه کنید.

8.7 اختلال کبدی هیچ تنظیم دوز SOVALDI برای بیماران با نارسایی خفیف، متوسط ​​یا شدید کبدی (کلاس A، B یا C Child-Pugh) لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و کارایی SOVALDI در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده ثابت نشده است. برای موارد منع مصرف در جبران خسارت کبدی به اطلاعات مربوط به تجویز پگینترفرون آلفا مراجعه کنید.

8.8 بیماران مبتلا به سرطان کبد در انتظار پیوند کبد SOVALDI در افراد بالغ مبتلا به HCV مبتلا به کارسینوم سلولی کبدی قبل از انجام پیوند کبد در یک کارآزمایی بالینی برچسب باز که ایمنی و اثربخشی SOVALDI و ریباویرین را پس از تزریق مجدد به HCV تزریق کرده بود، مورد بررسی قرار داد. نقطه پایانی اولیه کارآزمایی پاسخ ویروسی پس از پیوند (pTVR) بود که به عنوان RNA HCV کمتر از حد پایین‌تر کمیت (LLOQ) در 12 هفته پس از پیوند تعریف شد. افراد آلوده به HCV، بدون در نظر گرفتن ژنوتیپ، دارای کارسینوم کبدی (HCC) دارای معیارهای MILAN (تعریف شده به عنوان وجود تومور با قطر 5 سانتی متر یا کمتر در بیماران مبتلا به کارسینوم منفرد سلول کبدی و حداکثر سه ندول تومور، هرکدام با قطر 3 سانتی متر یا کمتر در بیماران مبتلا به تومورهای متعدد و بدون شواهد سرطان عروقی یا عدم تظاهر سرطان عروقی. تهاجم تومور) 400 میلی گرم SOVALDI و 1000-1200 میلی گرم ریباویرین بر اساس وزن روزانه به مدت 24 تا 48 هفته یا تا زمان پیوند کبد، هر کدام که اول اتفاق افتاد، دریافت کرد. تجزیه و تحلیل موقت بر روی 61 نفر که SOVALDI و ریباویرین دریافت کرده بودند انجام شد. 45 نفر دارای ژنوتیپ 1 HCV بودند. 44 نفر نمره CPT پایه کمتر از 7 داشتند و همه افراد امتیاز MELD تنظیم نشده پایه را تا 14 داشتند. از این 61 نفر، 41 نفر پس از 48 هفته درمان با SOVALDI و ریباویرین تحت پیوند کبد قرار گرفتند. 37 HCV RNA کمتر از LLOQ در زمان پیوند داشتند. از 37 آزمودنی، میزان پاسخ ویروسی پس از پیوند (pTVR) 64 درصد (23/36) در 36 فرد قابل ارزیابی است که به نقطه زمانی 12 هفته پس از پیوند رسیده اند. مشخصات ایمنی SOVALDI و ریباویرین در افراد آلوده به HCV قبل از پیوند کبد با افرادی که در آزمایش‌های بالینی فاز 3 تحت درمان با SOVALDI و ریباویرین مشاهده شده بودند، قابل مقایسه بود.

8.9 بیماران پس از پیوند کبد ایمنی و اثربخشی SOVALDI در بیماران پس از پیوند کبد ثابت نشده است.

8.10 بیماران مبتلا به عفونت ژنوتیپ 5 یا 6 HCV داده های موجود در مورد افراد مبتلا به عفونت HCV ژنوتیپ 5 یا 6 برای توصیه های دوز کافی نیست.

12.1 مکانیسم اثر Sofosbuvir یک عامل ضد ویروسی با اثر مستقیم در برابر ویروس هپاتیت C است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر سوفوسبوویر 400 و 1200 میلی گرم (سه برابر دوز توصیه شده) بر فاصله QTc در یک آزمودنی تصادفی، تک دوز، دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) چهار دوره Q9 Thours crossover سالم مورد بررسی قرار گرفت. با دوز سه برابر حداکثر دوز توصیه شده، SOVALDI QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 جذب فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در افراد بالغ سالم و در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن مورد بررسی قرار گرفته است. سطح حداکثر غلظت پلاسمایی GS-331007 بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد مبتلا به عفونت HCV ژنوتیپ 1 تا 6 که ریباویرین (با یا بدون اینترفرون پگیله شده) مصرف می کردند، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 969 ng/hr/mL برای sofosbuvir (N∙838/mL و 679/88L) بود. GS-331007 (N=1695). نسبت به افراد سالمی که sofosbuvir به تنهایی تجویز شده بود (N = 272)، AUC 0-24 sofosbuvir 60٪ بالاتر بود. و GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 39 درصد کمتر در افراد آلوده به HCV بود. AUCهای سوفوسبوویر و GS-331007 در محدوده دوز 200 تا 1200 میلی گرم تقریباً متناسب با دوز هستند. اثر غذا نسبت به شرایط ناشتا، تجویز یک دوز SOVALDI با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد شده به طور قابل‌توجهی بر سوفوسبوویر C max یا AUC 0-inf تأثیری نداشت. قرار گرفتن در معرض GS-331007 در حضور یک وعده غذایی پرچرب تغییر نکرد. بنابراین، SOVALDI را می توان بدون توجه به غذا تجویز کرد. توزیع Sofosbuvir تقریباً 61-65٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت دارو در محدوده 1 میکروگرم در میلی لیتر تا 20 میکروگرم در میلی لیتر است. اتصال پروتئین GS-331007 در پلاسمای انسان حداقل بود. پس از یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14 C-رادیواکتیویته تقریباً 0.7 بود. متابولیسم Sofosbuvir به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود تا تری فسفات GS-461203 آنالوگ نوکلئوزیدی فعال دارویی را تشکیل دهد. مسیر فعال سازی متابولیک شامل هیدرولیز متوالی بخش کربوکسیل استر است که توسط کاتپسین انسانی A (CatA) یا کربوکسیل استراز 1 (CES1) کاتالیز می شود و برش فسفورامیدات توسط پروتئین هیستیدین سه گانه متصل به نوکلئوتید 1 (HINT1) و به دنبال آن مسیر phosphotirimios nucleotisis phosphotimine. دفسفوریلاسیون منجر به تشکیل متابولیت نوکلئوزیدی GS-331007 می شود که نمی تواند به طور موثر فسفریله شود و فاقد فعالیت ضد HCV در شرایط آزمایشگاهی است. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، sofosbuvir و GS-331007 به ترتیب تقریباً 4٪ و بیش از 90٪ از مواد مرتبط با دارو (مجموع AUC تنظیم شده با وزن مولکولی sofosbuvir و متابولیت های آن) را به خود اختصاص دادند. دفع پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، میانگین بازیابی کل دوز بیشتر از 92% بود که به ترتیب شامل 80%، 14% و 2.5% در ادرار، مدفوع و هوای بازیابی شده بود. اکثر دوز سوفوسبوویر در ادرار GS-331007 (78٪) بود در حالی که 3.5٪ به عنوان sofosbuvir بازیابی شد. این داده ها نشان می دهد که کلیرانس کلیوی مسیر اصلی حذف برای GS-331007 است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی سوفوسبوویر و GS-331007 به ترتیب 0.4 و 27 ساعت بود. نژاد جمعیت های خاص تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که نژاد هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. جنسیت هیچ تفاوت فارماکوکینتیک مرتبط بالینی بین مردان و زنان برای sofosbuvir و GS-331007 مشاهده نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک سوفوسبوویر و GS-331007 در کودکان مبتلا به HCV ژنوتیپ 2 یا 3 با سن 3 سال و بالاتر که دوز روزانه SOVALDI در جدول 8 شرح داده شده است، تعیین شد. مواجهه در افراد اطفال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد. جدول 8 خواص فارماکوکینتیکی SOVALDI در کودکان مبتلا به HCV با سن 3 سال و جمعیت مسن تر پارامترهای مشتق شده از PK وزن گروه دوز PK پارامتر میانگین هندسی (%CV) Sofosbuvir GS-331007 ≥35 kg Sofosbuvir N=28; GS-331007 N=50 400 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 1060 (50.6) 7570 (32.8) C max (ng/mL) 472 (53.0) 572 (40.7) 17 تا <35 kg N29; GS-331007 N=30 200 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 891 (36.1) 10400 (31.6) C max (ng/mL) 438 (26.4) 866 (27.1) <17 kg Sofosbuvir N=7; GS-331007 N=7 150 میلی گرم AUC tau (ng∙hr/mL) 851 (41.7) 9060 (37.6) C max (ng/mL) 418 (26.8) 767 (28.3) فارماکوکینتیک peS-3 not3 در سوفوسبوویر کمتر از G0 در افراد ثابت شده است. 3 سالگی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سالمند در افراد آلوده به HCV نشان داد که در محدوده سنی (19 تا 75 سال) آنالیز شده، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با sofosbuvir و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک سوفوسبوویر در افراد HCV منفی با اختلالات خفیف (eGFR بین 50 تا کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، متوسط (eGFR بین 30 تا کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 میلی‌لیتر در دقیقه کمتر از 3/1 متر مربع) mL/min/1.73m2) و افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که به دنبال یک دوز 400 میلی گرمی به همودیالیز نیاز دارند. سوفوسبوویر نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، سوفوسبوویر AUC 0-inf 61%، 107% و 171% در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بالاتر بود، در حالی که GS-331007% 8% و 8% AUC بود. به ترتیب بالاتر. در افراد مبتلا به ESRD، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، سوفوسبوویر و AUC 0-inf GS-331007 28٪ و 1280٪ بیشتر بود زمانی که sofosbuvir 1 ساعت قبل از همودیالیز دوز شد در مقایسه با 60٪ و 2070٪ زمانی که سوفوسبوویر به ترتیب بعد از همودیالیز دوز شد. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تقریباً 18 درصد از دوز تجویز شده را حذف کرد. برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. ایمنی و کارایی SOVALDI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD ثابت نشده است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD نمی توان توصیه دوزی داد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک سوفوسبوویر به دنبال دوز 7 روزه 400 میلی گرم سوفوسبوویر در افراد مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (کلاس B و C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، سوفوسبوویر AUC 0-24 در نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی 126٪ و 143٪ بیشتر بود، در حالی که GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 18٪ و 9٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز هیچ اثر مرتبط بالینی بر قرار گرفتن در معرض sofosbuvir و GS-331007 ندارد. هیچ تنظیم دوز SOVALDI برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. ارزیابی تداخلات دارویی Sofosbuvir سوبسترای P-gp ناقل دارو و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است در حالی که GS-331007 چنین نیست. داروهایی که القاء کننده P-gp در روده هستند (مانند ریفامپین یا St. مخمر جان) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر را کاهش دهد و منجر به کاهش اثر درمانی SOVALDI شود و بنابراین مصرف همزمان با SOVALDI توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان SOVALDI با داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی sofosbuvir را بدون افزایش غلظت پلاسمایی GS-331007 افزایش دهد. بر این اساس، SOVALDI ممکن است همراه با مهارکننده‌های P-gp و/یا BCRP تجویز شود. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده‌های P-gp و BCRP نیستند و بنابراین انتظار نمی‌رود که قرار گرفتن در معرض داروهایی که سوبستراهای این ناقل‌ها هستند را افزایش دهند. مسیر فعال‌سازی متابولیک درون سلولی سوفوسبوویر توسط مسیرهای هیدرولاز و فسفوریلاسیون نوکلئوتیدی با میل ترکیبی کم و ظرفیت بالا انجام می‌شود که بعید است تحت تأثیر داروهای همزمان قرار گیرند. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 در جدول 9 نشان داده شده است. اثرات سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 10 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در حضور داروی همزمان انجام شده همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم دوز داروی همزمان تجویز شده از داروی همزمان (میلی گرم) سوفوسبوویر (میلی‌گرم) دوز (9٪) سوفوسبوویر (90) Sofosbuvir و GS-331007 PK با/بدون داروی همزمان بدون اثر=1.00 C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده سیکلوسپورین 600 تک دوز 400 تک دوز 19 سوفوسبوویر 2.54 (1.87، 3.45) 4.53 (3.26، 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53، 0.29، 0.69 (NA) دارووویر (تقویت شده با ریتوناویر) 800/100 یک بار در روز 400 تک دوز 18 سوفوسبوویر 1.45 (1.10، 1.92) 1.34 (1.12، 1.59) NA GS-331007 0.97 (0.90، 0.90، 1.10) NA Efavirenz به عنوان اداره می شود قرص با دوز ثابت efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate 600 یک بار در روز 400 تک دوز 16 سوفوسبوویر 0.81 (0.60، 1.10) 0.94 (0.76، 1.16) NA Emtricitabine 300 سوفویر یک بار در روز GS-331007 0.77 (0.70، 0.84) 0.84 (0.76، 0.92) NA متادون 30 تا 130 یک بار در روز 400 یک بار در روز 14 sofosbuvir 0.95 مقایسه بر اساس کنترل تاریخی (0.68، 1.33) (1.00، 1.69) NA GS-331007 0.73 (0.65، 0.83) 1.04 (0.89، 1.22) NA Rilpivirine 25 یک بار در روز 400 تک دوز 17 sofosbuvir 1.21 (0.90، 0.90، 1.1) 1.27) NA GS-331007 1.06 (0.99، 1.14) 1.01 (0.97، 1.04) NA تاکرولیموس 5 تک دوز 400 تک دوز 16 سوفوسبوویر 0.97 (0.65، 1.431، 1.5) 1.1. GS-331007 0.97 (0.83، 1.14) 1.00 (0.87، 1.13) NA بدون تأثیر بر پارامترهای فارماکوکینتیک sofosbuvir و GS-331007 با رالتگراویر مشاهده شد. جدول 10 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور سوفوسبوویر همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم انجام شده است. اثر=1.00 C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده Norelgestromin norgestimate 0.18/0.215/0.25/ اتینیل استرادیول 0.025 یک بار در روز 400 یک بار در روز 15 1.07 (0.94، 1.22) 1.06 (0.92، 1.21) 1.07 (0.89، 1.28) Norgestrel (0.89، 1.28) 1.19 (0.98، 1.45) 1.23 (1.00، 1.51) اتینیل استرادیول 1.15 (0.97، 1.36) 1.09 (0.94، 1.26) 0.99 (0.80، 1.23 (0.80، 1.23) دو بار در روز 1400ralteg 0.57 (0.44، 0.75) 0.73 (0.59، 0.91) 0.95 (0.81، 1.12) تاکرولیموس 5 تک دوز 400 تک دوز 16 0.73 (0.59، 0.90) 1.09 (0.84، 1.40) NA تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شده به صورت efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate با دوز ثابت. 1.45) 0.98 (0.91، 1.05) 0.99 (0.91، 1.07) هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان زیر با سوفوسبوویر مشاهده نشد: سیکلوسپورین، داروناویر/ریتوناویر، افاویرنز، امتریسیتابین، متادون یا ریلپیویرین.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Sofosbuvir یک مهارکننده RNA پلیمراز وابسته به RNA HCV NS5B است که برای تکثیر ویروسی ضروری است. سوفوسبوویر یک پیش داروی نوکلئوتیدی است که تحت متابولیسم داخل سلولی قرار می گیرد تا تری فسفات آنالوگ یوریدین فعال دارویی (GS-461203) را تشکیل دهد که می تواند توسط پلیمراز NS5B در RNA HCV گنجانده شود و به عنوان یک پایان دهنده زنجیره عمل می کند. در یک سنجش بیوشیمیایی، GS-461203 فعالیت پلیمراز NS5B نوترکیب از ژنوتیپ HCV 1b، 2a، 3a و 4a را با مقادیر IC50 در محدوده 0.7 تا 2.6 میکرومولار مهار کرد. GS-461203 نه مهارکننده DNA و RNA پلیمرازهای انسانی است و نه مهارکننده RNA پلیمراز میتوکندریایی. فعالیت ضد ویروسی در سنجش مشابه HCV، مقادیر EC 50 سوفوسبوویر در برابر رپلیکون های تمام قد از ژنوتیپ 1a، 1b، 2a، 3a و 4a، و رپلیکون های کایمریک 1b کد کننده NS5B از ژنوتیپ 2.0.01 تا . میکرومولار. مقدار متوسط EC 50 سوفوسبوویر در برابر کپی‌کن‌های کایمریک که توالی‌های NS5B را از جدایه‌های بالینی کد می‌کنند، 0.062 میکرومولار برای ژنوتیپ 1a (محدوده 0.029-0.128 میکرومولار؛ N=67)، 0.102 میکرومولار برای ژنوتیپ 700-70 بود. میکرومولار؛ N=29)، 0.029 میکرومولار برای ژنوتیپ 2 (محدوده 0.014-0.081 میکرومولار؛ N=15) و 0.081 میکرومولار برای ژنوتیپ 3a (محدوده 0.024-0.181 میکرومولار. N=106). در سنجش ویروس عفونی، مقادیر EC 50 سوفوسبوویر در برابر ژنوتیپ 1a و 2a به ترتیب 0.03 و 0.02 میکرومولار بود. وجود 40 درصد سرم انسانی هیچ تأثیری بر فعالیت ضد HCV سوفوسبوویر نداشت. ارزیابی سوفوسبوویر در ترکیب با اینترفرون آلفا یا ریباویرین هیچ اثر آنتاگونیستی در کاهش سطوح RNA HCV در سلول‌های رپلیکون نشان نداد. مقاومت در کشت سلولی تکرارهای HCV با کاهش حساسیت به سوفوسبوویر در کشت سلولی برای ژنوتیپ های متعدد از جمله 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 5a و 6a انتخاب شده است. کاهش حساسیت به سوفوسبوویر با جایگزینی اولیه NS5B S282T در همه ژنوتیپ‌های مشابه مورد بررسی قرار گرفت. یک جایگزین M289L همراه با جایگزینی S282T در ژنوتیپ 2a، 5 و replicon های 6 ایجاد شد. جهش زایی جایگزین S282T در رپلیکون های 8 ژنوتیپ باعث کاهش 2 تا 18 برابری حساسیت به سوفوسبوویر و کاهش ظرفیت ویروسی همانند سازی 89 تا 99 درصد در مقایسه با نوع وحشی مربوطه شد. در سنجش‌های بیوشیمیایی، پلیمراز نوترکیب NS5B از ژنوتیپ‌های 1b، 2a، 3a و 4a که جایگزینی S282T را بیان می‌کنند، حساسیت کمتری نسبت به انواع وحشی مربوطه به GS-461203 نشان داد. در کارآزمایی‌های بالینی در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از 982 نفر که SOVALDI را در کارآزمایی‌های فاز 3 دریافت کردند، 224 نفر داده‌های ژنوتیپی NS5B پس از خط پایه از توالی‌یابی نوکلئوتیدی نسل بعدی (برش سنجش 1٪) داشتند. جایگزین‌های درمان اضطراری L159F (6 نفر) و V321A (5 نفر) در نمونه‌های پس از خط پایه از افراد آلوده به GT3a در مرحله 3 کارآزمایی شناسایی شدند. هیچ تغییر قابل تشخیصی در حساسیت فنوتیپی به سوفوسبوویر جدایه های موضوع با جایگزینی L159F یا V321A مشاهده نشد. جایگزینی مقاومت مرتبط با سوفوسبوویر S282T در ابتدا یا در ایزوله‌های شکست کارآزمایی‌های فاز 3 شناسایی نشد. با این حال، جایگزینی S282T در یک فرد ژنوتیپ 2b که در هفته 4 پس از درمان پس از 12 هفته تک درمانی با سوفوسبوویر در کارآزمایی فاز 2 P7977-0523 [ELECTRON] عود کرد، شناسایی شد. ایزوله از این آزمودنی میانگین 13.5 برابر کاهش حساسیت به سوفوسبوویر نشان داد. برای این موضوع، جایگزینی S282T دیگر در هفته 12 پس از درمان با توالی یابی نسل بعدی با قطع سنجش 1 درصد قابل تشخیص نبود. در کارآزمایی انجام شده در افراد مبتلا به سرطان کبد در انتظار پیوند کبد که در آن افراد تا 48 هفته سوفوسبوویر و ریباویرین دریافت کردند، جایگزینی L159F در افراد متعددی با GT1a یا GT2b HCV که نارسایی ویروسی (شکست و عود) را تجربه کردند ظاهر شد. علاوه بر این، حضور جایگزین‌های L159F و/یا C316N در ابتدا با پیشرفت سوفوسبوویر و عود پس از پیوند در افراد متعدد آلوده به HCV GT1b همراه بود. علاوه بر این، جایگزینی S282R و L320F در حین درمان با توالی یابی نسل بعدی در یک فرد آلوده به HCV GT1a با پاسخ درمانی جزئی شناسایی شد. اهمیت بالینی این جایگزینی ها مشخص نیست. تکرارهای HCV با مقاومت متقاطع که جایگزین مقاومت مرتبط با سوفوسبوویر S282T را بیان می‌کنند، نسبت به مهارکننده‌های NS5A و ریباویرین حساس بودند. رپلیکون های HCV که جایگزین های مرتبط با ریباویرین T390I و F415Y را بیان می کنند به سوفوسبوویر حساس بودند. Sofosbuvir در برابر تکرارهای HCV با مهارکننده پروتئاز NS3/4A، مهارکننده غیر نوکلئوزیدی NS5B و انواع مقاوم به مهارکننده NS5A فعال بود.

جذب خواص فارماکوکینتیک سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در افراد بالغ سالم و در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن بررسی شده است. حداکثر غلظت پلاسمایی GS-331007 بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف مشاهده شد. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد مبتلا به عفونت HCV ژنوتیپ 1 تا 6 که ریباویرین (با یا بدون اینترفرون پگیله شده) مصرف می کردند، میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24 969 ng/hr/mL برای sofosbuvir (N∙838/mL و 679/88L) بود. GS-331007 (N=1695). نسبت به افراد سالمی که sofosbuvir به تنهایی تجویز شده بود (N = 272)، AUC 0-24 sofosbuvir 60٪ بالاتر بود. و GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 39 درصد کمتر در افراد آلوده به HCV بود. AUCهای سوفوسبوویر و GS-331007 در محدوده دوز 200 تا 1200 میلی گرم تقریباً متناسب با دوز هستند. اثر غذا نسبت به شرایط ناشتا، تجویز یک دوز SOVALDI با یک وعده غذایی پرچرب استاندارد شده به طور قابل‌توجهی بر سوفوسبوویر C max یا AUC 0-inf تأثیری نداشت. قرار گرفتن در معرض GS-331007 در حضور یک وعده غذایی پرچرب تغییر نکرد. بنابراین، SOVALDI را می توان بدون توجه به غذا تجویز کرد. توزیع Sofosbuvir تقریباً 61-65٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود و اتصال آن مستقل از غلظت دارو در محدوده 1 میکروگرم در میلی لیتر تا 20 میکروگرم در میلی لیتر است. اتصال پروتئین GS-331007 در پلاسمای انسان حداقل بود. پس از یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir در افراد سالم، نسبت خون به پلاسما 14 C-رادیواکتیویته تقریباً 0.7 بود. متابولیسم Sofosbuvir به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود تا تری فسفات GS-461203 آنالوگ نوکلئوزیدی فعال دارویی را تشکیل دهد. مسیر فعال سازی متابولیک شامل هیدرولیز متوالی بخش کربوکسیل استر است که توسط کاتپسین انسانی A (CatA) یا کربوکسیل استراز 1 (CES1) کاتالیز می شود و برش فسفورامیدات توسط پروتئین هیستیدین سه گانه متصل به نوکلئوتید 1 (HINT1) و به دنبال آن مسیر phosphotirimios nucleotisis phosphotimine. دفسفوریلاسیون منجر به تشکیل متابولیت نوکلئوزیدی GS-331007 می شود که نمی تواند به طور موثر فسفریله شود و فاقد فعالیت ضد HCV در شرایط آزمایشگاهی است. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، sofosbuvir و GS-331007 به ترتیب تقریباً 4٪ و بیش از 90٪ از مواد مرتبط با دارو (مجموع AUC تنظیم شده با وزن مولکولی sofosbuvir و متابولیت های آن) را به خود اختصاص دادند. دفع پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-sofosbuvir، میانگین بازیابی کل دوز بیشتر از 92% بود که به ترتیب شامل 80%، 14% و 2.5% در ادرار، مدفوع و هوای بازیابی شده بود. اکثر دوز سوفوسبوویر در ادرار GS-331007 (78٪) بود در حالی که 3.5٪ به عنوان sofosbuvir بازیابی شد. این داده ها نشان می دهد که کلیرانس کلیوی مسیر اصلی حذف برای GS-331007 است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی سوفوسبوویر و GS-331007 به ترتیب 0.4 و 27 ساعت بود. نژاد جمعیت های خاص تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که نژاد هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 ندارد. جنسیت هیچ تفاوت فارماکوکینتیک مرتبط بالینی بین مردان و زنان برای sofosbuvir و GS-331007 مشاهده نشده است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک سوفوسبوویر و GS-331007 در کودکان مبتلا به HCV ژنوتیپ 2 یا 3 با سن 3 سال و بالاتر که دوز روزانه SOVALDI در جدول 8 شرح داده شده است، تعیین شد. مواجهه در افراد اطفال مشابه آنهایی بود که در بزرگسالان مشاهده شد. جدول 8 خواص فارماکوکینتیکی SOVALDI در کودکان مبتلا به HCV با سن 3 سال و جمعیت مسن تر پارامترهای مشتق شده از PK وزن گروه دوز PK پارامتر میانگین هندسی (%CV) Sofosbuvir GS-331007 ≥35 kg Sofosbuvir N=28; GS-331007 N=50 400 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 1060 (50.6) 7570 (32.8) C max (ng/mL) 472 (53.0) 572 (40.7) 17 تا <35 kg N29; GS-331007 N=30 200 mg AUC tau (ng∙hr/mL) 891 (36.1) 10400 (31.6) C max (ng/mL) 438 (26.4) 866 (27.1) <17 kg Sofosbuvir N=7; GS-331007 N=7 150 میلی گرم AUC tau (ng∙hr/mL) 851 (41.7) 9060 (37.6) C max (ng/mL) 418 (26.8) 767 (28.3) فارماکوکینتیک peS-3 not3 در سوفوسبوویر کمتر از G0 در افراد ثابت شده است. 3 سالگی [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران سالمند در افراد آلوده به HCV نشان داد که در محدوده سنی (19 تا 75 سال) آنالیز شده، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با sofosbuvir و GS-331007 ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک سوفوسبوویر در افراد HCV منفی با اختلالات خفیف (eGFR بین 50 تا کمتر از 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، متوسط (eGFR بین 30 تا کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 میلی‌لیتر در دقیقه کمتر از 3/1 متر مربع) mL/min/1.73m2) و افراد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) که به دنبال یک دوز 400 میلی گرمی به همودیالیز نیاز دارند. سوفوسبوویر نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی (eGFR بیشتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، سوفوسبوویر AUC 0-inf 61%، 107% و 171% در نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بالاتر بود، در حالی که GS-331007% 8% و 8% AUC بود. به ترتیب بالاتر. در افراد مبتلا به ESRD، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، سوفوسبوویر و AUC 0-inf GS-331007 28٪ و 1280٪ بیشتر بود زمانی که sofosbuvir 1 ساعت قبل از همودیالیز دوز شد در مقایسه با 60٪ و 2070٪ زمانی که سوفوسبوویر به ترتیب بعد از همودیالیز دوز شد. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تقریباً 18 درصد از دوز تجویز شده را حذف کرد. برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. ایمنی و کارایی SOVALDI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD ثابت نشده است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD نمی توان توصیه دوزی داد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک سوفوسبوویر به دنبال دوز 7 روزه 400 میلی گرم سوفوسبوویر در افراد مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (کلاس B و C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، سوفوسبوویر AUC 0-24 در نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی 126٪ و 143٪ بیشتر بود، در حالی که GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 18٪ و 9٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز هیچ اثر مرتبط بالینی بر قرار گرفتن در معرض sofosbuvir و GS-331007 ندارد. هیچ تنظیم دوز SOVALDI برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. ارزیابی تداخلات دارویی Sofosbuvir سوبسترای P-gp ناقل دارو و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است در حالی که GS-331007 چنین نیست. داروهایی که القاء کننده P-gp در روده هستند (مانند ریفامپین یا St. مخمر جان) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر را کاهش دهد و منجر به کاهش اثر درمانی SOVALDI شود و بنابراین مصرف همزمان با SOVALDI توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مصرف همزمان SOVALDI با داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی sofosbuvir را بدون افزایش غلظت پلاسمایی GS-331007 افزایش دهد. بر این اساس، SOVALDI ممکن است همراه با مهارکننده‌های P-gp و/یا BCRP تجویز شود. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده‌های P-gp و BCRP نیستند و بنابراین انتظار نمی‌رود که قرار گرفتن در معرض داروهایی که سوبستراهای این ناقل‌ها هستند را افزایش دهند. مسیر فعال‌سازی متابولیک درون سلولی سوفوسبوویر توسط مسیرهای هیدرولاز و فسفوریلاسیون نوکلئوتیدی با میل ترکیبی کم و ظرفیت بالا انجام می‌شود که بعید است تحت تأثیر داروهای همزمان قرار گیرند. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با سوفوسبوویر و GS-331007 در جدول 9 نشان داده شده است. اثرات سوفوسبوویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 10 نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2) مراجعه کنید. جدول 9 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای سوفوسبوویر و متابولیت غالب در گردش GS-331007 در حضور داروی همزمان انجام شده همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم دوز داروی همزمان تجویز شده از داروی همزمان (میلی گرم) سوفوسبوویر (میلی‌گرم) دوز (9٪) سوفوسبوویر (90) Sofosbuvir و GS-331007 PK با/بدون داروی همزمان بدون اثر=1.00 C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده سیکلوسپورین 600 تک دوز 400 تک دوز 19 سوفوسبوویر 2.54 (1.87، 3.45) 4.53 (3.26، 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53، 0.29، 0.69 (NA) دارووویر (تقویت شده با ریتوناویر) 800/100 یک بار در روز 400 تک دوز 18 سوفوسبوویر 1.45 (1.10، 1.92) 1.34 (1.12، 1.59) NA GS-331007 0.97 (0.90، 0.90، 1.10) NA Efavirenz به عنوان اداره می شود قرص با دوز ثابت efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate 600 یک بار در روز 400 تک دوز 16 سوفوسبوویر 0.81 (0.60، 1.10) 0.94 (0.76، 1.16) NA Emtricitabine 300 سوفویر یک بار در روز GS-331007 0.77 (0.70، 0.84) 0.84 (0.76، 0.92) NA متادون 30 تا 130 یک بار در روز 400 یک بار در روز 14 sofosbuvir 0.95 مقایسه بر اساس کنترل تاریخی (0.68، 1.33) (1.00، 1.69) NA GS-331007 0.73 (0.65، 0.83) 1.04 (0.89، 1.22) NA Rilpivirine 25 یک بار در روز 400 تک دوز 17 sofosbuvir 1.21 (0.90، 0.90، 1.1) 1.27) NA GS-331007 1.06 (0.99، 1.14) 1.01 (0.97، 1.04) NA تاکرولیموس 5 تک دوز 400 تک دوز 16 سوفوسبوویر 0.97 (0.65، 1.431، 1.5) 1.1. GS-331007 0.97 (0.83، 1.14) 1.00 (0.87، 1.13) NA بدون تأثیر بر پارامترهای فارماکوکینتیک sofosbuvir و GS-331007 با رالتگراویر مشاهده شد. جدول 10 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی همزمان در حضور سوفوسبوویر همه مطالعات تداخلی انجام شده در داوطلبان سالم انجام شده است. اثر=1.00 C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده Norelgestromin norgestimate 0.18/0.215/0.25/ اتینیل استرادیول 0.025 یک بار در روز 400 یک بار در روز 15 1.07 (0.94، 1.22) 1.06 (0.92، 1.21) 1.07 (0.89، 1.28) Norgestrel (0.89، 1.28) 1.19 (0.98، 1.45) 1.23 (1.00، 1.51) اتینیل استرادیول 1.15 (0.97، 1.36) 1.09 (0.94، 1.26) 0.99 (0.80، 1.23 (0.80، 1.23) دو بار در روز 1400ralteg 0.57 (0.44، 0.75) 0.73 (0.59، 0.91) 0.95 (0.81، 1.12) تاکرولیموس 5 تک دوز 400 تک دوز 16 0.73 (0.59، 0.90) 1.09 (0.84، 1.40) NA تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات تجویز شده به صورت efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate با دوز ثابت. 1.45) 0.98 (0.91، 1.05) 0.99 (0.91، 1.07) هیچ تأثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان زیر با سوفوسبوویر مشاهده نشد: سیکلوسپورین، داروناویر/ریتوناویر، افاویرنز، امتریسیتابین، متادون یا ریلپیویرین.