Sofosbuvir، Velpatasvir و Voxilaprevir

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B: همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV قبل از شروع درمان HCV آزمایش کنید. بیماران مبتلا به HCV/HBV همزمان را از نظر فعال شدن مجدد HBV و شعله ور شدن هپاتیت در طول درمان HCV و پیگیری پس از درمان پایش کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید. (5.1) خطر جبران نارسایی کبدی در بیماران با شواهدی از بیماری پیشرفته کبدی: جبران نارسایی کبدی، از جمله پیامدهای کشنده، بیشتر در بیماران مبتلا به سیروز و نارسایی متوسط یا شدید کبدی در ابتدا گزارش شده است. رژیم های حاوی بازدارنده برای شواهد بالینی و آزمایشگاهی عدم جبران کبدی نظارت کنید. VOSEVI را در بیمارانی که شواهدی مبنی بر جبران/نارسایی کبدی دارند قطع کنید. (5.2) برادی کاردی با مصرف همزمان آمیودارون: برادی کاردی علامت دار جدی ممکن است در بیمارانی که آمیودارون را همراه با VOSEVI، یک رژیم حاوی سوفوسبوویر، مصرف می کنند، رخ دهد، به ویژه در بیمارانی که مسدودکننده های بتا را نیز دریافت می کنند، یا افرادی که دارای بیماری های قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی هستند. مصرف همزمان آمیودارون با VOSEVI توصیه نمی شود. در بیمارانی که گزینه‌های درمانی مناسب جایگزین ندارند، نظارت بر قلب توصیه می‌شود. ( 5.3 , 7.3 )

5.1 خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B در بیماران همزمان با HCV و ویروس هپاتیت B (HBV) فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیماران مبتلا به HCV/HBV که تحت درمان با ضد ویروس های مستقیم اثر HCV بوده اند یا درمان را تکمیل کرده اند و درمان ضد ویروسی HBV دریافت نکرده اند گزارش شده است. برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ شده است. مواردی در بیمارانی که HBsAg مثبت هستند و همچنین در بیمارانی با شواهد سرولوژیک عفونت HBV برطرف شده (یعنی HBsAg منفی و ضد HBc مثبت) گزارش شده است. فعال‌سازی مجدد HBV در بیمارانی که داروهای سرکوب‌کننده ایمنی یا شیمی‌درمانی خاص دریافت می‌کنند، گزارش شده است. خطر فعال شدن مجدد HBV مرتبط با درمان با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم HCV ممکن است در این بیماران افزایش یابد. فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV مشخص می شود که به صورت افزایش سریع در سطح سرمی HBV DNA ظاهر می شود. در بیماران با عفونت HBV رفع شده، ظهور مجدد HBsAg ممکن است رخ دهد. فعال شدن مجدد تکثیر HBV ممکن است با هپاتیت همراه باشد، به عنوان مثال، افزایش سطح آمینوترانسفراز و در موارد شدید، افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان HCV با VOSEVI با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc همه بیماران را برای شواهد عفونت فعلی یا قبلی HBV آزمایش کنید. در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV را در طول درمان HCV با VOSEVI و در طول پیگیری پس از درمان بررسی کنید. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، مدیریت مناسب بیمار را برای عفونت HBV آغاز کنید.

5.2 خطر جبران نارسایی کبدی در بیمارانی که شواهدی از بیماری پیشرفته کبدی دارند موارد جبران نارسایی کبدی پس از بازاریابی، از جمله مواردی که پیامدهای کشنده دارند، در بیماران تحت درمان با مهارکننده پروتئاز HCV NS3/4A با رژیم های حاوی VOSE گزارش شده است. موارد گزارش شده در بیماران مبتلا به سیروز پایه با و بدون اختلال کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) رخ داده است. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض مواد مخدر ایجاد کرد. در بیماران مبتلا به سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) یا شواهدی از بیماری پیشرفته کبدی مانند فشار خون پورتال، آزمایش‌های آزمایشگاهی کبدی را طبق علائم بالینی انجام دهید. و علائم و نشانه های جبران ناپذیر کبدی مانند وجود زردی، آسیت، انسفالوپاتی کبدی و خونریزی واریس را کنترل کنید. VOSEVI را در بیمارانی که شواهدی مبنی بر جبران/نارسایی کبدی دارند قطع کنید. VOSEVI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B یا C) یا کسانی که سابقه جبران قبلی کبدی دارند توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.7) و Pharmacology (1.3) مراجعه کنید.

5.3 برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون موارد برادی کاردی علامت دار پس از بازاریابی و مواردی که نیاز به مداخله ضربان ساز دارند گزارش شده است زمانی که آمیودارون با یک رژیم حاوی سوفوسبوویر تجویز می شود. یک ایست قلبی کشنده در یک بیمار که آمیودارون مصرف می کرد و یک رژیم حاوی سوفوسبوویر (HARVONI® (لدیپاسویر/سوفوسبوویر)) مصرف می کرد، گزارش شد. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت تا چند روز رخ می دهد، اما مواردی تا 2 هفته پس از شروع درمان HCV مشاهده شده است. همچنین بیمارانی که از بتابلوکرها استفاده می‌کنند، یا مبتلایان به بیماری‌های قلبی زمینه‌ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی ممکن است با مصرف همزمان آمیودارون در معرض خطر برادی کاردی علامت‌دار باشند. برادی کاردی به طور کلی پس از قطع درمان HCV برطرف شد. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با VOSEVI توصیه نمی شود. برای بیمارانی که آمیودارون مصرف می‌کنند و هیچ گزینه درمانی جایگزین دیگری ندارند و VOSEVI به آنها تجویز می‌شود: با بیماران در مورد خطر برادی کاردی علامت‌دار مشورت کنید. مانیتورینگ قلب در یک محیط بستری برای 48 ساعت اول مصرف همزمان توصیه می شود، پس از آن باید به صورت سرپایی یا خود پایش ضربان قلب حداقل در 2 هفته اول درمان به صورت روزانه انجام شود. بیمارانی که VOSEVI مصرف می‌کنند و نیاز به شروع درمان با آمیودارون دارند به دلیل اینکه گزینه‌های درمانی مناسب دیگری وجود ندارد، باید تحت نظارت قلبی مشابهی که در بالا ذکر شد، شوند. با توجه به نیمه عمر طولانی آمیودارون، بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع VOSEVI قطع می کنند، باید تحت نظارت قلبی مشابهی که در بالا ذکر شد نیز قرار گیرند. بیمارانی که علائم یا نشانه های برادی کاردی را ایجاد می کنند باید فوراً به دنبال ارزیابی پزشکی باشند. علائم ممکن است شامل غش کردن یا غش کردن، سرگیجه یا سبکی سر، کسالت، ضعف، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی یا مشکلات حافظه باشد [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید.

5.4 خطر کاهش اثر درمانی به دلیل استفاده همزمان از VOSEVI با القاءکننده‌های P-gp و/یا القاکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP داروهایی که القاکننده‌های P-gp و/یا القاکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP2B6، CYP.2C3A، یا CYP. خار مریم، کاربامازپین) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و/یا واکسیلاپرویر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که منجر به کاهش بالقوه اثر درمانی VOSEVI می شود. استفاده از این عوامل با VOSEVI توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

القاء کننده های P-gp و/یا القاء کننده های CYP متوسط ​​تا قوی (مانند مخمر سنت جان، کاربامازپین): ممکن است غلظت سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و/یا واکسیلاپرویر را کاهش دهد. استفاده از VOSEVI با القاء کننده های P-gp و/یا القاء کننده های CYP متوسط ​​تا قوی توصیه نمی شود. (5.4، 7) قبل از مصرف برای تداخلات دارویی احتمالی، با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (4، 5.3، 5.4، 7) پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود، که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر از داروهای همزمان تأثیر بگذارد. پایش مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (INR یا گلوکز خون) و تنظیم دوز برخی از داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. (7.3)

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر VOSEVI Sofosbuvir، velpatasvir و voxilaprevir سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 (متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر) چنین نیست. واکسیلاپرویر همچنین سوبسترای OATP1B1 و OATP1B3 است. در شرایط آزمایشگاهی، گردش متابولیک آهسته velpatasvir توسط CYP2B6، CYP2C8، و CYP3A4 و واکسیلاپرویر توسط CYP1A2، CYP2C8، و در درجه اول CYP3A4 مشاهده شد. داروهایی که القاکننده‌های P-gp و/یا القاکننده‌های متوسط ​​تا قوی CYP2B6، CYP2C8، یا CYP3A4 هستند (به عنوان مثال، St. مخمر جان، کاربامازپین) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر، ولپاتاسویر، و/یا واکسیلاپرویر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که منجر به کاهش اثر درمانی VOSEVI می شود. استفاده از این عوامل با VOSEVI توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. VOSEVI ممکن است همراه با مهارکننده های P-gp، BCRP و CYP تجویز شود. استفاده از مهارکننده های OATP که ممکن است به طور قابل ملاحظه ای قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر (به عنوان مثال، سیکلوسپورین) را با VOSEVI افزایش دهد، توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.2 احتمال تأثیر VOSEVI بر سایر داروها Velpatasvir و voxilaprevir مهارکننده های ناقل دارو P-gp، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3 هستند. Velpatasvir همچنین یک مهار کننده OATP2B1 است. مصرف همزمان VOSEVI با داروهایی که سوبسترای این ناقلین هستند ممکن است قرار گرفتن در معرض این داروها را تغییر دهد. تجویز همزمان VOSEVI با سوبستراهای BCRP (مانند متوترکسات، میتوکسانترون، ایماتینیب، ایرینوتکان، لاپاتینیب، روزوواستاتین، سولفاسالازین، توپوتکان) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 تداخلات دارویی ثابت و بالقوه قابل توجه پاکسازی عفونت HCV با داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ممکن است منجر به تغییراتی در عملکرد کبد شود که ممکن است بر استفاده ایمن و مؤثر داروهای همزمان تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، در گزارش های موردی پس از بازاریابی و مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده، تغییر کنترل قند خون که منجر به هیپوگلیسمی علامت دار جدی می شود، در بیماران دیابتی گزارش شده است. مدیریت هیپوگلیسمی در این موارد نیاز به قطع یا تغییر دوز داروهای همزمان مورد استفاده برای درمان دیابت دارد. نظارت مکرر پارامترهای آزمایشگاهی مربوطه (مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی [INR] در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، سطح گلوکز خون در بیماران دیابتی) یا غلظت‌های دارویی داروهای همزمان مانند سوبستراهای سیتوکروم P450 با شاخص درمانی محدود (مثلاً برخی از داروهای خاص) برای سرکوب ایمنی مؤثر است. تنظیم دوز داروهای همزمان ممکن است ضروری باشد. جدول 3 فهرستی از تداخلات دارویی ایجاد شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تداخلات دارویی توصیف شده بر اساس مطالعات انجام شده با VOSEVI، اجزای VOSEVI (sofosbuvir، velpatasvir، و/یا voxilaprevir)، یا تداخلات دارویی پیش‌بینی‌شده‌ای است که ممکن است با VOSEVI رخ دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.422،3، و 5 داروشناسی) مراجعه کنید. ]. جدول 3 تداخلات دارویی بالقوه مهم: تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود. این جدول همه را شامل نمی‌شود. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ↓ = کاهش، ↑ = افزایش. اثر بالینی/توصیه عوامل کاهنده اسید: ↓ velpatasvir حلالیت Velpatasvir با افزایش pH کاهش می یابد. انتظار می رود داروهایی که PH معده را افزایش می دهند غلظت ولپاتاسویر را کاهش دهند. آنتی اسیدها (مانند آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم) تجویز آنتی اسید و VOSEVI را 4 ساعت از هم جدا کنید. آنتاگونیست های گیرنده H2 (به عنوان مثال، فاموتیدین) این فعل و انفعالات در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. آنتاگونیست های گیرنده H 2 ممکن است به طور همزمان با VOSEVI یا با دوزی که از دوزهای قابل مقایسه با فاموتیدین 40 میلی گرم دو بار در روز تجاوز نمی کند، تجویز شود. مهارکننده های پمپ پروتون (به عنوان مثال، امپرازول) امپرازول 20 میلی گرم را می توان با VOSEVI تجویز کرد. استفاده با سایر مهارکننده های پمپ پروتون مورد مطالعه قرار نگرفته است. داروهای ضد آریتمی: آمیودارون اثر بر غلظت آمیودارون، سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و واکسیلاپرویر ناشناخته مصرف همزمان آمیودارون با VOSEVI ممکن است منجر به برادی کاردی علامت دار جدی شود. مکانیسم این اثر ناشناخته است. مصرف همزمان آمیودارون با VOSEVI توصیه نمی شود. در صورت نیاز به مصرف همزمان، نظارت بر قلب توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دیگوکسین ↑ دیگوکسین نظارت بر غلظت درمانی دیگوکسین در صورت مصرف همزمان با VOSEVI توصیه می شود. برای نظارت و توصیه های تغییر دوز برای افزایش غلظت با مقدار نامشخص، به اطلاعات تجویز دیگوکسین مراجعه کنید. داروهای ضد انعقاد: دابیگاتران اتکسیلات ↑ دابیگاتران نظارت بالینی دابیگاتران در صورت مصرف همزمان با VOSEVI توصیه می شود. برای توصیه های اصلاح دوز در شرایط نارسایی کلیوی متوسط، به اطلاعات تجویز دابیگاتران اتکسیلات مراجعه کنید. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین فنی توئین فنوباربیتال ↓ سوفوسبوویر ↓ ولپاتاسویر ↓ واکسیلاپرویر تجویز همزمان توصیه نمی شود. آنتی مایکوباکتریال ها: rifampin ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir ↑ voxilaprevir (تک دوز) ↓ voxilaprevir (چند دوز) مصرف همزمان با ریفامپین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریفابوتین ریفاپنتین ↓ سوفوسبوویر ↓ ولپاتاسویر ↓ واکسیلاپرویر تجویز همزمان توصیه نمی شود. داروهای ضد ویروسی: atazanavir lopinavir ↑ voxilaprevir تجویز همزمان VOSEVI با رژیم های حاوی آتازاناویر یا لوپیناویر توصیه نمی شود. tipranavir/ritonavir ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir تجویز همزمان توصیه نمی شود. اثر بر وکسیلاپرویر ناشناخته است. efavirenz ↓ velpatasvir ↓ voxilaprevir مصرف همزمان VOSEVI با رژیم های حاوی افاویرنز توصیه نمی شود. تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (تنوفوویر DF) ↑ تنوفوویر برای عوارض جانبی مرتبط با تنوفوویر در بیمارانی که VOSEVI را همزمان با یک رژیم حاوی تنوفوویر DF دریافت می‌کنند. برای توصیه های مربوط به مانیتورینگ کلیه، به اطلاعات تجویز محصول حاوی تنوفوویر DF مراجعه کنید. مکمل های گیاهی: St. مخمر جان ↓ سوفوسبوویر ↓ ولپاتاسویر ↓ واکسیلاپرویر مصرف همزمان توصیه نمی شود. مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز: پراواستاتین ↑ پراواستاتین نشان داده شده است که مصرف همزمان VOSEVI با پراواستاتین باعث افزایش غلظت پراواستاتین می شود که با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز همراه است. پراواستاتین ممکن است همراه با VOSEVI با دوزی که از 40 میلی گرم پراواستاتین تجاوز نمی کند تجویز شود. روزوواستاتین ↑ روزوواستاتین مصرف همزمان VOSEVI با روزوواستاتین ممکن است به طور قابل توجهی غلظت روزوواستاتین را افزایش دهد که با افزایش خطر ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز همراه است. مصرف همزمان VOSEVI با روزوواستاتین توصیه نمی شود. پیتاواستاتین ↑ پیتاواستاتین مصرف همزمان با VOSEVI ممکن است غلظت پیتاواستاتین را افزایش دهد و به دلیل افزایش خطر میوپاتی از جمله رابدومیولیز توصیه نمی شود. آتورواستاتین فلوواستاتین لوواستاتین سیمواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ فلوواستاتین ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین مصرف همزمان با VOSEVI ممکن است غلظت آتورواستاتین، فلوواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین را افزایش دهد. افزایش غلظت استاتین ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی، از جمله رابدومیولیز را افزایش دهد. از کمترین دوز تایید شده استاتین استفاده کنید. در صورت نیاز به دوزهای بالاتر، از کمترین دوز ضروری استاتین بر اساس ارزیابی خطر/فایده استفاده کنید. سرکوبگرهای ایمنی: سیکلوسپورین ↑ ووکسیلاپرویر نشان داده شده است که مصرف همزمان واکسیلاپرویر با سیکلوسپورین غلظت پلاسمایی واکسیلاپرویر را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد، که ایمنی آن ثابت نشده است. مصرف همزمان VOSEVI با سیکلوسپورین توصیه نمی شود.

7.4 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه با VOSEVI بر اساس مطالعات تداخل دارویی انجام شده با اجزای VOSEVI (sofosbuvir، velpatasvir، و/یا voxilaprevir) یا VOSEVI، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی با داروهای زیر مشاهده نشده است [به Clinical POSVI. کوبی سیستات، داروونویر، الویتگراویر، امتریسیتابین، اتینیل استرادیول/نورژستیمات، جمفیبروزیل، ریلپیویرین، ریتوناویر، تنوفوویر آلافنامید، وریکونازول سوفوسبوویر/ولپاتاسویر: دولوتگراویر، کتوکونازول، سوکرو موسوفوراگ، تاکروکونازول، تاکروفویراس، رالته.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر در برچسب توضیح داده شده است: برادی کاردی علامت دار جدی هنگام مصرف همزمان با آمیودارون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 10٪، همه درجات) مشاهده شده با درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته، سردرد، خستگی، اسهال و تهوع بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-800-GILEAD-5 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش‌های نامطلوب در افراد آلوده به HCV بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده داده‌های واکنش‌های جانبی VOSEVI از دو کارآزمایی بالینی فاز 3 (POLARIS-1 و POLARIS-4) استخراج شد که در مجموع 445 فرد آلوده به ژنوتیپ 1، 4، 4، 4، 4، 4، 4، 5، 3، 3، HC و 1 یا 1 با سیروز جبران شده (Child-Pugh A)، که VOSEVI را به مدت 12 هفته دریافت کرد. VOSEVI در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال (sofosbuvir/velpatasvir) مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1 و 14.2) مراجعه کنید. نسبت آزمودنی‌هایی که به‌دلیل عوارض جانبی درمان را به‌طور دائم قطع کردند، برای افرادی که به مدت 12 هفته VOSEVI دریافت کردند 0.2 درصد بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (عوارض جانبی که توسط محقق ارزیابی شد و حداقل 10 درصد آنها به‌عنوان مرتبط با علت بودند، سردرد، خستگی، اسهال و تهوع در افراد تحت درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته بود. جدول 2 واکنش‌های جانبی (عوارض جانبی که توسط محقق ارزیابی شده‌اند به‌عنوان ارتباط علّی ارزیابی شده‌اند) که در حداقل 5 درصد از افراد دریافت‌کننده 12 هفته درمان با VOSEVI در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 مشاهده شده است. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. به دلیل طرح های آزمایشی متفاوت، نباید مقایسه مستقیم بین آزمایش ها انجام شود. جدول 2 واکنش های نامطلوب (همه درجات) گزارش شده در ≥5% از افراد مبتلا به HCV بدون سیروز یا با سیروز جبران شده دریافت کننده VOSEVI در POLARIS-1 و POLARIS-4 POLARIS-1 POLARIS-4 VOSEVI 12 هفته (N=2112 VOSEVI) 12 هفته (N=182) SOF/VEL 12 هفته (N=151) سردرد 21% 14% 23% 23% خستگی 17% 15% 19% 23% اسهال 13% 9% 14% 3% تهوع 110% 6% 7% بی خوابی 6% 3% 3% 1% در POLARIS-1، از افراد دریافت کننده VOSEVI که عوارض جانبی را تجربه کردند، 99% از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​(درجه 1 یا 2) بودند. در POLARIS-4، از افراد دریافت کننده VOSEVI که واکنش های جانبی را تجربه کردند، همه عوارض جانبی گزارش شده از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​(درجه 1 یا 2) بودند. عوارض جانبی کمتر شایع گزارش شده در کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی زیر در کمتر از 5 درصد از افراد بدون سیروز یا سیروز جبران‌شده تحت درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته رخ داده است و به دلیل یک رابطه علّی بالقوه شامل می‌شوند. راش: در کارآزمایی‌های POLARIS-1 و POLARIS-4، راش به ترتیب در کمتر از 1% و 2% از افراد تحت درمان با VOSEVI رخ داد. راش در 1٪ از افراد تحت درمان با دارونما در POLARIS-1 گزارش شد و توسط هیچ یک از افراد مصرف کننده sofosbuvir/velpatasvir در POLARIS-4 گزارش نشد. هیچ عارضه جانبی جدی از راش رخ نداد و همه بثورات از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. افسردگی: در کارآزمایی های POLARIS-1 و POLARIS-4، خلق افسرده به ترتیب در کمتر از 1% و 1% از افراد تحت درمان با VOSEVI رخ داد. خلق افسرده توسط هیچ یک از افراد تحت درمان با دارونما در POLARIS-1 گزارش نشد و در 1٪ از افراد تحت درمان با sofosbuvir/velpatasvir در POLARIS-4 گزارش شد. هیچ واکنش نامطلوب جدی خلق افسرده رخ نداد و همه حوادث از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش لیپاز: افزایش جدا شده و بدون علامت لیپاز بیش از 3×ULN در POLARIS-1 در 2٪ از افراد تحت درمان با VOSEVI و 3٪ از افراد تحت درمان با دارونما، و در POLARIS-4 در 2٪ از افراد تحت درمان با VOSEVI و کمتر از 1٪ از افراد تحت درمان با ویروس / sopatfoas مشاهده شد. کراتین کیناز: افزایش جدا شده و بدون علامت کراتین کیناز بیشتر یا مساوی 10×ULN در POLARIS-1 در 1% از افراد تحت درمان با VOSEVI و 1% از افراد تحت درمان با دارونما و در POLARIS-4 در کمتر از 1% از افراد تحت درمان با VOSEVI و هیچ موردی که تحت درمان با VOSEVI قرار گرفتند گزارش شد. بیلی روبین کل: افزایش بیلی روبین تام کمتر یا مساوی 1.5×ULN در افراد تحت درمان با VOSEVI به دلیل مهار OATP1B1 و OATP1B3 توسط واکسیلاپرویر مشاهده شد: 4% و 6% از افراد بدون سیروز در POLARIS-1 و POLARIS-4 به ترتیب. و 7% و 13% از افراد مبتلا به سیروز جبرانی در POLARIS-1 و POLARIS-4 به ترتیب. هیچ آزمودنی دچار زردی نشد و سطح بیلی روبین تام پس از تکمیل درمان VOSEVI کاهش یافت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید رژیم های حاوی سوفوسبوویر شناسایی شده است. از آنجایی که واکنش‌های پس از بازاریابی به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات کبدی صفراوی جبران نارسایی کبدی، نارسایی کبدی با رژیم های حاوی مهارکننده پروتئاز NS3/4A [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات قلبی برادی کاردی علامت دار جدی در بیمارانی که آمیودارون مصرف می کنند و درمان را با رژیم حاوی سوفوسبوویر آغاز کرده اند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات پوستی، گاهی با تاول یا تورم آنژیوادم مانند آنژیوادم

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی کافی برای تعیین اینکه آیا VOSEVI خطری برای پیامدهای حاملگی دارد یا خیر در دسترس نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با اجزای VOSEVI (سوفوسبوویر، ولپاتاسویر، یا واکسیلاپرویر) در مواجهه بیشتر از میزان مواجهه با دوز توصیه شده در انسان (RHD) مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. در طول ارگانوژنز در موش، موش و خرگوش، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) velpatasvir تقریباً 23 (موش)، 4 (موش) و 0.5 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود، در حالی که قرار گرفتن در معرض واکسیلاپرویر تقریباً 141 (موش صحرایی) برابر RHD در خرگوش بود. قرار گرفتن در معرض متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) تقریباً 6 (موش) و 16 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. در مطالعات رشد موش‌های صحرایی، مواجهه سیستمیک (AUC) مادر برای هر جزء VOSEVI تقریباً 7 (متابولیت سوفوسبوویر GS-331007)، 3 (ولپاتاسویر) و 238 (وکسیلاپرویر) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده سوفوسبوویر: Sofosbuvir به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب در روزهای حاملگی 6 تا 18 و 6 تا 19 و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز از زایمان تا 6 بارداری) تجویز شد. 20. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش و خرگوش) یا قبل از / پس از تولد (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) در طول بارداری تقریباً 6 (موش) و 16 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود. ولپاتاسویر: Velpatasvir به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 1000 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، موش‌ها (تا 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) از روزهای حاملگی 6 تا 15، 6 تا 17، و 7 تا 20 و همچنین از 20 تا 20 روز حاملگی تجویز شد. mg/kg) از روز 6 حاملگی تا روز 20 شیردهی/پس از زایمان. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنی (موش، موش صحرایی، و خرگوش) یا قبل از زایمان (موش) مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) velpatasvir در طول بارداری تقریباً 23 (موش)، 4 (موش) و 0.5 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود. واکسیلاپرویر: واکسیلاپرویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار (تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش‌ها (تا 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به ترتیب از روزهای 6 تا 17 و 7 تا 19 بارداری و همچنین به موش‌ها (دوز خوراکی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز زایمان تا 6 بارداری) تجویز شد. 20. در بالاترین دوزهای آزمایش شده هیچ اثر قابل توجهی بر رشد جنینی-جنین (موش و خرگوش) یا قبل از زایمان (موش) مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک (AUC) واکسیلاپرویر در طول بارداری تقریباً 141 (موش) و 4 (خرگوش) برابر بیشتر از مواجهه در انسان در RHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا اجزای VOSEVI و متابولیت‌های آن در شیر مادر وجود دارد، بر تولید شیر انسان تأثیر می‌گذارد یا بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر تأثیر می‌گذارد. هنگامی که اجزای VOSEVI در موش های شیرده تجویز شد، GS-331007 (متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر) و ولپاتاسویر در شیر تشخیص داده شد، در حالی که واکسیلاپرویر در پلاسمای نوزادان شیرده احتمالاً به دلیل وجود ووکسیلاپرویر در شیر تشخیص داده شد. هیچ اثر قابل توجهی از هیچ یک از داروها در موش های شیرده مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VOSEVI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از VOSEVI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها Sofosbuvir: هیچ اثر قابل توجهی از sofosbuvir بر رشد یا رشد پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) متابولیت غالب در گردش سوفوسبوویر (GS-331007) تقریباً 7 برابر مواجهه در انسان در RHD بود، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 2 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی. در یک مطالعه شیردهی، متابولیت‌های سوفوسبوویر (عمدتاً GS-331007) پس از تجویز یک دوز خوراکی خوراکی سوفوسبوویر (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز دوم شیردهی، با غلظت شیر ​​تقریباً 10 درصد غلظت‌های پلاسمایی مادری مشاهده‌شده پس از دوز 1، در شیر موش‌های شیرده دفع شد. ولپاتاسویر: هیچ اثر قابل توجهی از velpatasvir بر رشد یا رشد پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با ولپاتاسویر تقریباً 3 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود. ولپاتاسویر در شیر (تقریباً 173 درصد غلظت پلاسمایی مادر) موش‌های شیرده به دنبال یک دوز خوراکی ولپاتاسویر (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) وجود داشت، و مواجهه سیستمیک (AUC) در نوزادان شیرده تقریباً 4 درصد از مواجهه مادر در روز شیردهی پیش از شیردهی بود: هیچ اثر قابل توجهی از واکسیلاپرویر بر رشد یا رشد پس از تولد در نوزادان شیرده در بالاترین دوز آزمایش شده در موش مشاهده نشد. مواجهه سیستمیک مادر (AUC) با واکسیلاپرویر تقریباً 238 برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD بود، با مواجهه تقریباً 58 درصد از مواجهه مادر در نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VOSEVI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی VOSEVI شامل 74 فرد 65 سال و بالاتر (17 درصد از تعداد کل افراد در کارآزمایی‌های بالینی فاز 3 POLARIS-1 و POLARIS-4) بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. هیچ تنظیم دوز VOSEVI در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز VOSEVI برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید، از جمله ESRD که نیاز به دیالیز دارند، توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز VOSEVI برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) توصیه نمی شود. VOSEVI در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) به دلیل قرار گرفتن در معرض بیشتر واکسیلاپرویر (تا 6 برابر در افراد غیر آلوده به HCV) توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی ثابت نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. موارد جبران نارسایی کبدی پس از بازاریابی در این بیماران گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر VOSEVI ترکیبی با دوز ثابت از sofosbuvir، velpatasvir و voxilaprevir است که عوامل DAA علیه ویروس هپاتیت C هستند [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر sofosbuvir 400 mg (دوز توصیه شده) و 1200 mg (3 برابر دوز توصیه شده) بر فاصله QTc در یک کارآزمایی QT کامل با کنترل فعال (moxifloxacin 400 mg) ارزیابی شد. با دوز 3 برابر دوز توصیه شده، سوفوسبوویر QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثر ولپاتاسویر 500 میلی گرم (5 برابر دوز توصیه شده) در یک کارآزمایی QT کامل با کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) مورد ارزیابی قرار گرفت. با دوز 5 برابر دوز توصیه شده، ولپاتاسویر فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. اثر واکسیلاپرویر 900 میلی گرم (9 برابر دوز توصیه شده) در یک کارآزمایی QT کامل با کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) مورد ارزیابی قرار گرفت. واکسیلاپرویر با دوز 9 برابر دوز توصیه شده، فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک اجزای VOSEVI در جدول 4 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه sofosbuvir و متابولیت آن GS-331007، velpatasvir و voxilaprevir در جدول 5 ارائه شده است. Velpatasvir Voxilaprevir CES1 = کربوکسیل استراز 1; HINT1 = پروتئین متصل شونده به نوکلئوتید سه گانه هیستیدین 1. جذب T max (h) 2 4 4 اثر غذا (نسبت به ناشتا) مقادیر به میانگین هندسی مواجهه سیستمیک اشاره دارد. VOSEVI باید با غذا مصرف شود. ↑ 64% تا 144% ↑ 40% تا 166% ↑ 112% تا 435% توزیع % اتصال به پروتئین های پلاسمای انسانی 61-65 > 99 > 99 نسبت خون به پلاسما 0.7 0.5-0.7 0.5-0.7 0.5-0.7 متابولیسم ES10. HINT1 CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 CYP3A4 حذف راه اصلی حذف SOF: متابولیسم GS-331007 GS-331007 متابولیت نوکلئوتیدی در گردش اولیه SOF است. : فیلتراسیون گلومرولی و ترشح لوله‌ای فعال دفع صفراوی مقدار دفع صفراوی t 1/2 (h) t 1/2 به نیمه عمر پایانی پلاسما اشاره دارد. SOF:

0.5 GS-331007: 29 17 33 درصد از دوز دفع شده در ادرار تجویز تک دوز [14 C] SOF، [14 C] VEL، [14 C] VOX در مطالعات تعادل جرمی. 80 عمدتاً به عنوان GS-331007. 0.4 0٪ از دوز در مدفوع دفع می شود 14 94 (77٪ درصد دوز. به عنوان والدین) 94 (40٪ به عنوان والدین) جدول 5 پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه Sofosbuvir و متابولیت آن، GS-331007، Velpatasvir، و Voxilaprevir پس از تجویز خوراکی در بزرگسالان آلوده به HCV پارامتر پارامتر میانگین (%CV) Sofosbuvir = GS-331007 از تجزیه و تحلیل جمعیت PK، N = 1593 Velpatasvir از تجزیه و تحلیل PK جمعیت، N = 1595 Voxilaprevir از تجزیه و تحلیل PK جمعیت، N = 1591 CV = ضریب تغییرات. NA = قابل اجرا نیست. C max (نانوگرم در هر میلی لیتر) 678 (35.4) 744 (28.3) 311 (56.1) 192 (85.8) AUC tau (نانوگرم∙hr در هر میلی لیتر) 1665 (30.1) 12834 (29.0) (29.0) 8.77) 4041 (نانوگرم در هر میلی لیتر) NA NA 51 (64.7) 47 (82.0) Sofosbuvir و GS-331007 AUC 0-24 و Cmax در افراد بالغ سالم و افراد مبتلا به عفونت HCV مشابه بودند. نسبت به افراد سالم (N = 137)، AUC 0-24 velpatasvir و C max به ترتیب 41٪ کمتر و 39٪ کمتر در افراد آلوده به HCV بود. نسبت به افراد سالم (N=63)، AUC 0-24 واکسیلاپرویر و C max هر دو 260٪ در افراد آلوده به HCV بیشتر بود. AUCهای سوفوسبوویر و GS-331007 تقریباً متناسب با دوز در محدوده دوز 200 میلی گرم تا 1200 میلی گرم هستند. AUC ولپاتاسویر از 5 تا 50 میلی‌گرم و در داوطلبان سالم از 50 تا 450 میلی‌گرم به‌طور بیشتر از حد متناسب افزایش می‌یابد. با این حال، velpatasvir افزایش تقریباً متناسب با دوز را در مواجهه 25 میلی گرم تا 150 میلی گرم در بیماران آلوده به HCV نشان داد. AUC واکسیلاپرویر در محدوده دوز 100 تا 900 میلی گرم در صورت تجویز همراه با غذا به روشی بیش از حد متناسب افزایش می یابد. جمعیت های خاص بیماران اطفال: فارماکوکینتیک VOSEVI در بیماران اطفال ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که در محدوده سنی (18 تا 85 سال) آنالیز شده، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر مواجهه با sofosbuvir، GS-331007، velpatasvir یا voxilaprevir ندارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.5). بیماران مبتلا به نارسایی کلیه: فارماکوکینتیک سوفوسبوویر در افراد HCV منفی با خفیف (eGFR بین 50 تا کمتر از 80 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع)، متوسط (eGFR بین 30 تا کمتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، نارسایی شدید کلیوی کمتر از m1G03/m3/m2 مورد مطالعه قرار گرفت. 2) و افراد مبتلا به ESRD که به دنبال یک دوز 400 میلی گرمی سوفوسبوویر به همودیالیز نیاز دارند. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کلیه (eGFR بیشتر از 80 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، سوفوسبوویر AUC 0-inf 61٪، 107٪ و 171٪ بیشتر در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط و شدید بود، در حالی که GS-38% و 5-3310% 78% بود. به ترتیب 451 درصد افزایش یافت. در افراد مبتلا به ESRD، نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، سوفوسبوویر و AUC 0-inf GS-331007 28٪ و 1280٪ بیشتر بود زمانی که sofosbuvir 1 ساعت قبل از همودیالیز دوز شد در مقایسه با 60٪ و 2070٪ زمانی که سوفوسبوویر به ترتیب بعد از همودیالیز دوز شد. یک جلسه 4 ساعته همودیالیز تقریباً 18 درصد از دوز تجویز شده سوفوسبوویر را حذف کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک ولپاتاسویر با یک دوز 100 میلی گرم ولپاتاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک velpatasvir بین افراد سالم و افراد دارای نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. فارماکوکینتیک واکسیلاپرویر با یک دوز 100 میلی گرمی واکسیلاپرویر در افراد HCV منفی با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) مورد مطالعه قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک واکسیلاپرویر بین افراد سالم و افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مشاهده نشد. فارماکوکینتیک sofosbuvir، GS-331007، و velpatasvir در افراد مبتلا به HCV مبتلا به ESRD که نیاز به دیالیز داشتند، تحت درمان با sofosbuvir/velpatasvir 400/100 میلی گرم در روز به مدت 12 هفته مورد مطالعه قرار گرفت. نتایج با نتایج مشاهده شده در افراد HCV منفی با ESRD که نیاز به دیالیز داشتند مطابقت داشت. فارماکوکینتیک واکسیلاپرویر در افراد مبتلا به ESRD مطالعه نشده است. با این حال، انتظار نمی رود قرار گرفتن در معرض وکسیلاپرویر پس از تجویز VOSEVI در افراد مبتلا به HCV مبتلا به ESRD که نیاز به دیالیز دارند در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی تغییر معنی داری داشته باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: فارماکوکینتیک سوفوسبوویر به دنبال دوز 7 روزه 400 میلی گرم سوفوسبوویر در افراد مبتلا به HCV با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (Child-Pugh B و C) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، سوفوسبوویر AUC 0-24 به ترتیب 126٪ و 143٪ در افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بیشتر بود، در حالی که GS-331007 AUC 0-24 به ترتیب 18٪ و 9٪ بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز جبران شده (Child-Pugh A) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض sofosbuvir و GS-331007 ندارد. فارماکوکینتیک ولپاتاسویر با یک دوز 100 میلی گرم ولپاتاسویر در افراد HCV منفی با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی (Child-Pugh B و C) مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض پلاسمای Velpatasvir (AUC inf) در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط، نارسایی شدید کبدی و افراد کنترل با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که سیروز جبران شده (Child-Pugh A) هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض ولپاتاسویر ندارد. فارماکوکینتیک واکسیلاپرویر با یک دوز 100 میلی گرمی واکسیلاپرویر در افراد HCV منفی با نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید (Child-Pugh B و C) مورد مطالعه قرار گرفت. نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد، AUC inf واکسیلاپرویر در افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی به ترتیب 299% و 500% بیشتر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که افراد مبتلا به سیروز جبران‌شده (Child-Pugh A) 73 درصد بیشتر از افراد بدون سیروز در معرض وکسیلاپرویر قرار گرفتند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7) مراجعه کنید. نژاد و جنسیت: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد آلوده به HCV نشان داد که نژاد و جنسیت هیچ اثر بالینی مرتبطی بر مواجهه با سوفوسبوویر، GS-331007، ولپاتاسویر یا واکسیلاپرویر نداشتند. مطالعات تداخل دارویی پس از تجویز خوراکی VOSEVI، سوفوسبوویر به سرعت جذب می‌شود و در معرض استخراج وسیع کبدی در مرحله اول (هیدرولیز و سپس فسفوریلاسیون متوالی) قرار می‌گیرد تا تری فسفات فعال دارویی را تشکیل دهد. در مطالعات فارماکولوژی بالینی، هم سوفوسبوویر و هم متابولیت اولیه در گردش GS-331007 (متابولیت نوکلئوتید دفسفریله شده) برای اهداف آنالیزهای فارماکوکینتیک بررسی شدند. سوفوسبوویر، ولپاتاسویر و واکسیلاپرویر سوبستراهای ناقل دارو P-gp و BCRP هستند در حالی که GS-331007 چنین نیست. Voxilaprevir و تا حدی velpatasvir نیز سوبستراهای OATP1B1 و OATP1B3 هستند. در شرایط آزمایشگاهی، گردش متابولیک آهسته velpatasvir توسط CYP2B6، CYP2C8، و CYP3A4 و واکسیلاپرویر توسط CYP1A2، CYP2C8، و در درجه اول CYP3A4 مشاهده شد. القاء کننده های P-gp و/یا القاء کننده های متوسط ​​تا قوی CYP2B6، CYP2C8، یا CYP3A4 (به عنوان مثال، St. مخمر جان، کاربامازپین) ممکن است غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر، ولپاتاسویر، و/یا واکسیلاپرویر را به میزان قابل توجهی کاهش دهد که منجر به کاهش اثر درمانی VOSEVI می شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با داروهایی که P-gp و/یا BCRP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی sofosbuvir، velpatasvir و/یا voxilaprevir را بدون افزایش غلظت پلاسمایی GS-331007 افزایش دهد. مصرف همزمان با داروهایی که OATP را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی واکسیلاپرویر را افزایش دهد. داروهایی که CYP2B6، CYP2C8 یا CYP3A4 را مهار می‌کنند ممکن است غلظت پلاسمایی ولپاتاسویر و/یا ووکسیلاپرویر را افزایش دهند. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده های P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، یا OCT1 نیستند و GS-331007 مهارکننده OAT1، OAT3، OCT2، یا MATE1 نیست. Sofosbuvir و GS-331007 مهارکننده یا القاء کننده آنزیم های CYP یا UGT1A1 نیستند. Velpatasvir یک مهارکننده ناقلین دارو P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، و OATP2B1 است و دخالت آن در تداخلات دارویی با این ناقلین در درجه اول به فرآیند جذب محدود می شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی، ولپاتاسویر مهارکننده ناقل‌های کبدی OATP1A2 یا OCT1، ناقل‌های کلیوی OCT2، OAT1، OAT3 یا MATE1، یا آنزیم‌های CYP یا UGT1A1 نیست. واکسیلاپرویر یک مهارکننده ناقلین دارو P-gp، BCRP، OATP1B1 و OATP1B3 است و دخالت آن در تداخلات دارویی با این ناقلین عمدتاً به فرآیند جذب محدود می شود. در غلظت‌های مرتبط بالینی، واکسیلاپرویر مهارکننده ناقل‌های کبدی OCT1، ناقل‌های کلیوی OCT2، OAT1، OAT3، یا MATE1، یا آنزیم‌های CYP یا UGT1A1 نیست. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با سوفوسبوویر، GS-331007، ولپاتاسویر، و واکسیلاپرویر در جدول 6 نشان داده شده است. اثرات سوفوسبوویر، ولپاتاسویر، وکسیلاپرویر، سوفوسبوویر/ولپاتاسویر، یا VOSEVI بر مواجهه با داروهای قابل مصرف دارو نشان داده شده است. تعاملات (7) ] . جدول 6 تداخلات دارویی: تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای Sofosbuvir، GS-331007، Velpatasvir، و Voxilaprevir در حضور داروی همزمان همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. داروی تجویز همزمان Sofosbuvir (SOF)/Velpatasvir (VEL)/Voxilaprevir (VOX) N نسبت هندسی میانگین (90% CI) Sofosbuvir، GS-331007، Velpatasvir، و Voxilaprevir PK With/Without Drugmeffective0. دوز جزء (mg) جزء C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده، ND = دوز نشده است. آتازاناویر + ریتوناویر 300 + 100 تک دوز SOF/VEL/VOX 400/100/100 تک دوز 15 سوفوسبوویر 1.29 (1.09، 1.52) 1.40 (1.25، 1.57) NA GS-3195، 701.1 1.25 (1.16، 1.36) NA velpatasvir 1.29 (1.07، 1.56) 1.93 (1.58، 2.36) NA voxilaprevir 4.42 (3.65، 5.35) 4.31 (3.73، SO30baep روزانه دو بار SO309) 400 تک دوز 24 سوفوسبوویر 0.52 (0.43، 0.62) 0.52 (0.46، 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97، 1.11) 0.99 (0.94، 1.04) NA سیکلوسپورین 600 تک دوز SOF 400 تک دوز 19 سوفوسبوویر 2.54 (1.87، 3.45) 4.53 (3.23) NA6030-6.230. (0.53، 0.69) 1.04 (0.90، 1.20) NA VEL 100 تک دوز 12 velpatasvir 1.56 (1.22، 2.01) 2.03 (1.51، 2.71) NA VOX 100 voxilase 100 voxilase 100، 2.10، 1.1 دوز تک دوز 25.62) 9.39 (7.37، 11.96) NA داروناویر + ریتوناویر + امتریسیتابین / تنوفوویر DF 800 + 100 + 200/300 یک بار در روز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 29 سوفوسبوویر 0.70 (0.62، 0.78) 0.78 (0.73، 0.83) NA GS701، 0.83 1.10) 1.15 (1.12، 1.19) NA velpatasvir 0.78 (0.73، 0.84) 0.95 (0.88، 1.02) 1.16 (1.07، 1.26) voxilaprevir 1.72 (1.4، 1.97، 1.51) 2.75) 4.00 (3.44، 4.65) Dolutegravir 50 یک بار در روز SOF/VEL 400/100 یک بار در روز 24 sofosbuvir 0.88 (0.80، 0.98) 0.92 (0.85، 0.99) NA GS-331007 1.01 (0.93، 1.10) 0.99 (0.97، 1.01) 0.99 (0.97، 1.01) velpatasvir 0.94 (0.86، 1.09، 1.02) 0.88 (0.82، 0.94) Efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF به صورت ATRIPLA® (ترکیب دوز ثابت efavirenz، emtricitabine و تنوفوویر DF) تجویز می شود. 600/200/300 یک بار در روز SOF/VEL 400/100 یک بار در روز 14 سوفوسبوویر 1.38 (1.14، 1.67) 0.97 (0.83، 1.14) NA GS-331007 0.86 (0.80) (0.80، 0.9) (0.80، 0.9) 1.01 (0.95، 1.07) ولپاتاسویر 0.53 (0.43، 0.64) 0.47 (0.39، 0.57) 0.43 (0.36، 0.52) Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/TenofovitiraelAfen کوبی سیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید با دوز ثابت ترکیبی). 150/150/200/ 10 یک بار در روز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 29 sofosbuvir 1.27 (1.09، 1.48) 1.22 (1.12، 1.31-1.31) NAS (NAS) 1.32) 1.43 (1.39، 1.47) NA ولپاتاسویر 0.96 (0.89، 1.04) 1.16 (1.06، 1.27) 1.46 (1.30، 1.64) voxilaprevir 1.92 (2.2، 1.63، 1.20) 3.19) 4.50 (3.68، 5.50) کتوکونازول 200 دو بار در روز VEL 100 تک دوز 12 velpatasvir 1.29 (1.02، 1.64) 1.71 (1.35، 2.18) NA متادون 30 تا 130 روزانه SOF 400 یک بار در روز 14 سوفوسبوویر 0.95 (0.68، 1.33) 1.30 (1.00، 1.69) NA GS-331007 0.7107 0.73، 0.73، 0.8 (0.73،0.8 1.22) NA امپرازول 20 یک بار در روز 2 ساعت قبل از VOSEVI SOF/VEL/VOX 400/100/100 تک دوز 34 سوفوسبوویر 0.77 (0.65، 0.91) 0.73 (0.67، 0.712، 0.719-0.730) NA10 1.34) 0.97 (0.94، 1.01) NA velpatasvir 0.43 (0.38، 0.49) 0.46 (0.41، 0.52) NA voxilaprevir 0.76 (0.69، 0.85) 0.80 (0.74، 0.87) NA 20 یک بار در روز 4 ساعت بعد از VOSEVI SOF/VEL/ VOX 400/100/100 تک دوز 34 سوفوسبوویر 0.8، 0.8 (7.8، 0.8 (7.0.7) 0.87) NA GS-331007 1.19 (1.13، 1.26) 0.99 (0.97، 1.01) NA velpatasvir 0.49 (0.43، 0.55) 0.49 (0.43، 0.55) (0.43، 0.55) NA. 0.95 (0.88، 1.03) NA ریفابوتین 300 یک بار در روز SOF 400 تک دوز 20 Sofosbuvir 0.64 (0.53، 0.77) 0.76 (0.63، 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03، 1.27) 1.03 (0.95، 1.12) NA ریفامپین 600 یک بار در روز SOF 4101 SOF 4101، 3 دوز تک دوز 0.29) 0.28 (0.24، 0.32) NA GS-331007 1.23 (1.14، 1.34) 0.95 (0.88، 1.03) NA VEL 100 تک دوز 12 velpatasvir 0.29 (0.37، 0.29) 0.22) NA VOX 100 تک دوز 24 واکسیلاپرویر 0.91 (0.76، 1.10) 0.27 (0.23، 0.31) NA 600 تک دوز VEL 100 تک دوز 12 ولپاتاسویر 1.28 (1.05، 1.56) 1.46 (1.17، 1.83) NA VOX 100 تک دوز 24 وکسیلاپرویر 11.10 (8.23، 14.98) 7.91، 102.10 NA تک دوز SOF 400 تک دوز 16 سوفوسبوویر 0.97 (0.65، 1.43) 1.13 (0.81، 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83، 1.14) 1.00 (0.87، NA2010 VoO 2 بار در روز) دوز 24 واکسیلاپرویر 1.13 (0.98، 1.31) 1.84 (1.66، 2.03) NA هیچ تاثیری بر پارامترهای فارماکوکینتیک sofosbuvir، GS-331007، velpatasvir یا voxilaprevir با ترکیب emtricitabine، rilpivirine و tenofovir alafenamide مشاهده نشد. فاموتیدین؛ جمفیبروزیل؛ یا ترکیبی از رالتگراویر، امتریسیتابین و تنوفوویر DF. جدول 7 تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک برای داروی تجویز شده همزمان در حضور Sofosbuvir، Velpatasvir، Voxilaprevir یا VOSEVI همه مطالعات تداخلی که در داوطلبان سالم انجام شده است. داروی همزمان تجویز شده Sofosbuvir (SOF)/ Velpatasvir (VEL)/Voxilaprevir (VOX) N نسبت متوسط هندسی (90% CI) داروی همزمان تجویز شده PK با/بدون Sofosbuvir، Velpatasvir، Voxilaprevir. or VOSEVI No Effectonm. دوز (میلی گرم) C max AUC C min NA = در دسترس نیست/غیر قابل استفاده است. آتورواستاتین 40 تک دوز SOF/VEL 400/100 یک بار در روز 26 1.68 (1.49، 1.89) 1.54 (1.45، 1.64) NA سیکلوسپورین 600 تک دوز SOF 400 تک دوز 19 1.06 1.89) (0.85، 1.14) NA VEL 100 تک دوز 12 0.92 (0.82، 1.02) 0.88 (0.78، 1.00) NA VOX 100 تک دوز 24 0.95 (0.88, 1.03) (0.88, 1.03) (0.80bi, NA) 0.44 etexilate 75 تک دوز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 36 2.87 (2.61، 3.15) 2.61 (2.41، 2.82) NA داروناویر + ریتوناویر + امتریسیتابین/تنوفوویر DF مقایسه بر اساس مواجهه زمانی که به صورت داروناویر + ریتوناویر + امتریسیتابین / تنوفوویر DF تجویز می شود. داروناویر 800 یک بار در روز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 29 0.89 (0.85، 0.94) 0.86 (0.81، 0.91) 0.66 (0.58، 0.74، 0.710 یک بار در روز) 1.75) 1.45 (1.35، 1.57) 0.80 (0.72، 0.89) emtricitabine 200 یک بار در روز 0.88 (0.82، 0.94) 0.99 (0.96، 1.03) 1.20 (1.20F، 1.20F یک بار در روز، 1.20FD) 1.48 (1.36، 1.61) 1.39 (1.32، 1.46) 1.47 (1.38، 1.56) دیگوکسین 0.25 تک دوز VEL 100 یک بار در روز 21 1.88 (1.71، 2.08) 1.34 (1.13، 1.60) NA Efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF به صورت ATRIPLA (فاویرنز، امتریسیتابین و تنوفوویر DF ترکیبی با دوز ثابت). efavirenz 600 یک بار در روز SOF/VEL 400/100 یک بار در روز 15 0.81 (0.74، 0.89) 0.85 (0.80، 0.91) 0.90 (0.85، 0.95) emtricitabine 200 یک بار در روز 1.80، 1.8) (1.00، 1.14) 1.10 (0.97، 1.25) تنوفوویر DF 300 یک بار در روز 1.77 (1.53، 2.04) 1.81 (1.68، 1.94) 2.21 (2.00، 2.43) Elvitabisinefonote به عنوان GENVOYA (الویتگراویر، کوبی سیستات، امتریسیتابین و تنوفوویر آلافنامید ترکیبی با دوز ثابت). elvitegravir 150 یک بار در روز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 29 0.79 (0.75، 0.85) 0.94 (0.88، 1.00) 1.32 (1.17، 1.49 coat) یک بار در روز (1.18، 1.28) 1.50 (1.44، 1.58) 3.50 (3.01، 4.07) emtricitabine 200 یک بار در روز 0.87 (0.84، 0.91) 0.96 (0.94، 0.99) 1.14 . 10 یک بار در روز 0.79 (0.68، 0.92) 0.93 (0.85، 1.01) NA Emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide به صورت ODEFSEY ® (امتریسیتابین، ریلپیویرین و تنوفوویر آلافنامید ترکیبی با دوز ثابت) تجویز می شود. امتریسیتابین 200 یک بار در روز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 30 0.88 (0.83، 0.93) 0.93 (0.90، 0.96) 1.07 (1.01، 1.01، 1.4 ریپیرین یک بار در روز) (0.74، 0.84) 0.80 (0.76، 0.85) 0.82 (0.77، 0.87) تنوفوویر آلافنامید 25 یک بار در روز 1.32 (1.17، 1.48) 1.52 (1.43، 1.61 اینچ SOV/OV تک دوز NA/OV0) VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 19 1.89 (1.53، 2.34) 2.16 (1.79، 2.60) NA روزوواستاتین 10 تک دوز SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 یک بار در روز 19 18.88 (16.23، 21.96) 7.39 (6.68، 8.18, 8.18، NA emtetricevirin/Demnotricabitrabitra) 200 یک بار در روز SOF/VEL 400/100 یک بار در روز 30 1.08 (1.04، 1.12) 1.05 (1.03، 1.07) 1.02 (0.97، 1.08) تنوفوویر DF 300 یک بار در روز 1.46، 1.41، 1.3 (1.46، 1.4) 1.45) 1.70 (1.61، 1.79) رالتگراویر 400 دو بار در روز 1.03 (0.74، 1.43) 0.97 (0.73، 1.28) 0.79 (0.42، 1.48) تاکرولیموس 5 تک دوز SOF 400 یک بار در روز 16 0.73 (0.59، 0.90) 1.09 (0.804 اثر pharmaco NA)، 1. پس از مصرف همزمان داروهای VOSEVI (اتینیل استرادیول/نورژستیمات) یا اجزای آن sofosbuvir/velpatasvir (دولوتگراویر) یا sofosbuvir (متادون) مشاهده شد.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی Sofosbuvir یک مهارکننده RNA پلیمراز وابسته به RNA HCV NS5B است که برای تکثیر ویروسی مورد نیاز است. سوفوسبوویر یک پیش داروی نوکلئوتیدی است که تحت متابولیسم داخل سلولی قرار می گیرد تا تری فسفات آنالوگ یوریدین فعال دارویی (GS-461203) را تشکیل دهد که می تواند توسط پلیمراز NS5B در RNA HCV گنجانده شود و به عنوان یک پایان دهنده زنجیره عمل می کند. در یک سنجش بیوشیمیایی، GS-461203 فعالیت پلیمراز NS5B نوترکیب را از ژنوتیپ HCV 1b، 2a، 3a و 4a با مقدار IC50 در محدوده 0.36 تا 3.3 میکرومولار مهار کرد. GS-461203 نه مهارکننده DNA و RNA پلیمرازهای انسانی است و نه مهارکننده RNA پلیمراز میتوکندریایی. Velpatasvir یک مهار کننده پروتئین NS5A HCV است که برای تکثیر ویروس لازم است. انتخاب مقاومت در کشت سلولی و مطالعات مقاومت متقاطع نشان می دهد که velpatasvir NS5A را به عنوان روش عمل آن هدف قرار می دهد. Voxilaprevir یک مهارکننده غیرکووالانسی و برگشت پذیر پروتئاز NS3/4A است که برای برش پروتئولیتیک پلی پروتئین کدگذاری شده HCV (به اشکال بالغ NS3، NS4A، NS4B، NS5A و NS5B برای تکثیر ویروسی ضروری است) ضروری است. در یک روش مهار بیوشیمیایی، واکسیلاپرویر فعالیت پروتئولیتیک آنزیم‌های نوترکیب NS3/4A را از جدایه‌های بالینی ژنوتیپ‌های HCV 1b و 3a با مقادیر Ki به ترتیب 38 و 66 pM مهار کرد. فعالیت ضد ویروسی در سنجش‌های مشابه HCV، sofosbuvir دارای مقادیر متوسط ​​EC50 15-110 نانومتر در برابر جدایه‌های آزمایشگاهی تمام قد یا کایمریک و ایزوله‌های بالینی از زیرگروه‌های 1a، 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 4d، و 6a5 بود. Velpatasvir دارای مقادیر متوسط ​​EC 50 0.002-0.13 نانومولار در برابر جدایه های آزمایشگاهی تمام قد یا کایمریک و ایزوله های بالینی از زیرگروه های 1a، 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 4d، 4r، 5a، 6e، و . واکسیلاپرویر دارای مقادیر متوسط ​​EC 50 0.2-6.6 نانومتر در برابر جدایه های آزمایشگاهی تمام قد یا کایمریک و ایزوله های بالینی از زیرگروه های 1a، 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 4d، 4r، 5a، 6a، 6n.، و nM بود. ارزیابی sofosbuvir در ترکیب با velpatasvir یا voxilaprevir، و همچنین ترکیب velpatasvir و voxilaprevir، هیچ اثر آنتاگونیستی در کاهش سطوح HCV RNA در سلول‌های replicon نشان نداد. مقاومت در کشت سلولی تکرارهای HCV با کاهش حساسیت به سوفوسبوویر در کشت سلولی برای ژنوتیپ های متعدد از جمله 1b، 2a، 2b، 3a، 4a، 5a و 6a انتخاب شده است. کاهش حساسیت به سوفوسبوویر با جایگزینی مقاومت مهارکننده پلیمراز آنالوگ نوکلئوتیدی NS5B، S282T، در همه ژنوتیپ‌های مشابه مورد بررسی همراه بود. یک جایگزین M289L همراه با جایگزینی S282T در ژنوتیپ‌های 2a، 5، و 6 تکرار شد. جهش زایی جهت جایگزینی S282T در ریپلیکون های ژنوتیپ 1 تا 6 باعث کاهش 2 تا 18 برابری حساسیت به سوفوسبوویر شد. ژنوتیپ HCV 1a، 1b، 2a، 3a، 4a، 5a، و 6a واریته‌های مشابه با حساسیت کمتر به velpatasvir در کشت سلولی انتخاب شدند. انواع replicon جایگزین‌های اسید آمینه را در موقعیت‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده NS5A 24، 28، 30، 31، 32، 58، 92 و 93 ایجاد کردند. تجزیه و تحلیل فنوتیپی شبیه‌سازی‌های جهش‌یافته مکان‌دار جایگزین‌های انتخاب‌شده NS5A نشان داد که تک Y93H/N و ترکیب L31V + Y93H/N در ژنوتیپ 1a، ترکیب L31V + Y93H در ژنوتیپ 1b، جایگزین‌های تک جایگزین Y93H/S و L31، P32A/L/Q/R در ژنوتیپ 6 باعث کاهش بیش از 100 برابری حساسیت به velpatasvir شد. در رپلیکون ژنوتیپ 2a، جایگزین‌های منفرد F28S و Y93H به ترتیب 91 برابر و 46 برابر کاهش حساسیت به velpatasvir را نشان دادند. جایگزینی تک Y93H حساسیت 3 برابری به velpatasvir را در replicon های ژنوتیپ 4a کاهش داد. ترکیبی از این جایگزین‌های NS5A اغلب کاهش بیشتری در حساسیت به velpatasvir نسبت به تعویض‌های منفرد به تنهایی نشان می‌دهد. ژنوتیپ HCV 1a، 1b، 2a، 3a، 4a، 5a و 6a واریته‌های مشابه با حساسیت کمتر به واکسیلاپرویر در کشت سلولی انتخاب شدند. جایگزین‌های اسید آمینه در موقعیت‌های 41، 156 و 168 مرتبط با مقاومت مهارکننده پروتئاز NS3/4A انتخاب شدند. جهش زایی جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NS3 نشان داد که جایگزین‌هایی که باعث کاهش بیش از 100 برابری حساسیت واکسیلاپرویر می‌شوند، A156L/T در ژنوتیپ 1a، A156T/V در ژنوتیپ 1b، A156L/V2a در ژنوتیپ، A156L/T2a، و ژنوتیپ 3، A156L/T در ژنوتیپ 1a بودند. و A156L/T/V در ژنوتیپ 4. ترکیبی از این جایگزین‌های NS3 اغلب کاهش بیشتری را در حساسیت به واکسیلاپرویر نسبت به تعویض‌های منفرد نشان می‌دهد. در کارآزمایی‌های بالینی از 263 آزمودنی با تجربه مهارکننده NS5A تحت درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته در POLARIS-1، 7 نفر از 263 نفر (3%) (2 با ژنوتیپ 1a، 4 با ژنوتیپ 3a، و 1 با ژنوتیپ 4R1) واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل SV نشدند. 6 مورد عود کردند و 1 پیشرفت ویروسی را تجربه کردند. همه نارسایی‌های ویروسی سیروز داشتند و همگی یک رژیم قبلی DAA حاوی سوفوسبوویر داشتند. 3 نفر قبلا با لدی پاسویر/سوفوسبوویر، 2 نفر قبلا با سوفوسبوویر/ولپاتاسویر و 2 نفر قبلا با داکلاتاسویر و سوفوسبوویر درمان شده بودند. شش مورد از 7 نارسایی ویروسی، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده NS5A را در موقعیت 30 یا 93 داشتند. هر 7 شکست ویروس‌شناسی با استفاده از آستانه حساسیت 1٪ از جمعیت ویروسی، تعویض‌های مرتبط با مقاومت NS5A را در هنگام شکست داشتند. از 2 مورد نارسایی ویروسی ژنوتیپ 1a، یک مورد با پیشرفت ویروسی در هفته 12 دارای ویروس با جایگزینی Q30T مرتبط با مقاومت NS5A در ابتدا و شکست و جایگزین‌های L31M و Y93H مرتبط با مقاومت NS5A در زمان پیشرفت بود. فرد دیگر دارای ویروس با جایگزینی Y93N مرتبط با مقاومت NS5A در ابتدا و عود و ظهور K24R سطح پایین (1.2٪) در NS5A و V36A (2٪) در NS3 در عود بود. از 4 مورد نارسایی ویروسی ژنوتیپ 3a، یک نفر دارای ویروس با جایگزینی E92K مرتبط با مقاومت NS5A بود. دو نفر در عود ویروس با Y93H داشتند که از ابتدا غنی شده بود. آزمودنی‌های باقی‌مانده دارای ویروس با جایگزینی A30K مرتبط با مقاومت NS5A در ابتدا و عود و ظهور جایگزین‌های سطح پایین Q41K (2%)، V55A (3%) و R155M (1%) در NS3 در هنگام عود بودند. آزمودنی ژنوتیپ 4d که عود کرده بود ویروسی با جایگزینی اورژانسی مرتبط با مقاومت NS5A Y93H داشت. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت مهارکننده آنالوگ نوکلئوتید NS5B در میان افراد نارسایی ویروسی از POLARIS-1 پدیدار نشد. در POLARIS-4، از 182 آزمودنی با تجربه DAA که یک مهارکننده NS5A تحت درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته دریافت نکرده بودند، 1 نفر (ژنوتیپ 1a) از 182 نفر (1%) عود کردند و واجد شرایط برای تجزیه و تحلیل مقاومت بودند. جایگزینی M28T مرتبط با مقاومت NS5A (7.5٪) در این موضوع در عود ظاهر شد. هیچ بازدارنده پروتئاز NS3/4A یا جایگزینی مهارکننده آنالوگ نوکلئوتیدی NS5B در این موضوع در زمان عود مشاهده نشد. تداوم جایگزینی های مرتبط با مقاومت هیچ داده ای در مورد ماندگاری جایگزین های مرتبط با مقاومت سوفوسبوویر، ولپاتاسویر یا واکسیلاپرویر در دسترس نیست. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده‌های NS5A که با تجویز سایر مهارکننده‌های NS5A مشاهده شده‌اند، در بیشتر بیماران بیش از 1 سال باقی می‌مانند. تأثیر بالینی طولانی مدت ظهور یا تداوم ویروس حاوی جایگزینی های مرتبط با مقاومت سوفوسبوویر، ولپاتاسویر یا واکسیلاپرویر ناشناخته است. اثر انواع HCV پایه بر روی آنالیزهای پاسخ درمانی برای بررسی ارتباط بین میزان SVR12 و مهارکننده پروتئاز پایه NS3/4A و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده NS5A برای افراد در POLARIS-1 و POLARIS-4 انجام شد. موقعیت های اسید آمینه در نظر گرفته شده در آنالیزهای مقاومت شامل موقعیت های NS3 36، 41، 43، 54، 55، 56، 155، 156، و 168 و موقعیت های NS5A 24، 28، 30، 31، 58، 92، یا 93 بود. جایگزین‌های اسید آمینه مرتبط با مقاومت اولیه، که ممکن است شامل پلی‌مورفیسم‌های طبیعی یا جایگزین‌های اضطراری درمان قبلی نسبت به مراجع خاص زیرگروه باشد، با تجزیه و تحلیل توالی‌یابی نسل بعدی با استفاده از آستانه حساسیت 15 درصد از جمعیت ویروسی شناسایی شدند. به طور کلی، وجود بازدارنده پروتئاز پایه NS3/4A، مهارکننده NS5A و جایگزین‌های مرتبط با مقاومت مهارکننده پلیمراز آنالوگ نوکلئوتیدی NS5B، نرخ SVR را برای افراد دارای تجربه DAA در کارآزمایی‌های POLARIS-1 و POLARIS-4 هفته‌های VOSE تغییر نداد. برای افراد تحت درمان با VOSEVI به مدت 12 هفته، میزان SVR12 در افراد با یا بدون جایگزینی پایه NS3 و مقاومت NS5A در کارآزمایی‌های POLARIS-1 و POLARIS-4 همگی بیشتر یا مساوی 97 درصد بود. در POLARIS 1، که شامل افراد دارای بازدارنده NS5A بود، 79٪ (206/260) از افراد دارای جایگزینی اولیه مرتبط با مقاومت NS5A در همه ژنوتیپ‌ها بودند. شایع ترین جایگزینی های مرتبط با مقاومت NS5A در موقعیت های اسید آمینه مرتبط با مقاومت اولیه 30 (97/206؛ 47%)، 31 (58/206؛ 28%) و 93 (103/206؛ 50%) بود. پنجاه و پنج درصد (206/113=n) از افراد یک جانشینی مرتبط با مقاومت NS5A داشتند، در حالی که 2 جایگزینی مرتبط با مقاومت در 206/65 نفر (32٪) و 3 یا بیشتر در 28/206 نفر (14٪) تشخیص داده شد. شیوع کلی جایگزینی های مرتبط با مقاومت مهارکننده پروتئاز NS3/4A در تمام ژنوتیپ ها 15 درصد بود (37/248). شایع ترین جایگزینی های مرتبط با مقاومت NS3 در موقعیت های 36 (5/17؛ 29%) و 168 (7/17؛ 41%) در ژنوتیپ 1a و موقعیت 56 در ژنوتیپ 1b (8/12؛ 67%) بود. جایگزینی در موقعیت های 36، 56، یا 168 در 1-2 آزمودنی برای هر ژنوتیپ 2، 3، یا 4 تشخیص داده شد. در POLARIS-4، که شامل افراد دارای تجربه DAA بود…

The pharmacokinetic properties of the components of VOSEVI are provided in Table 4. The multiple dose pharmacokinetic parameters of sofosbuvir and its metabolite GS-331007, velpatasvir, and voxilaprevir are provided in Table 5. Table 4 Pharmacokinetic Properties of the Components of VOSEVI Sofosbuvir Velpatasvir Voxilaprevir CES1 = carboxylesterase 1; HINT1 = histidine triad nucleotide-binding protein 1. Absorption T max (h) 2 4 4 Effect of food (relative to fasting) Values refer to geometric mean systemic exposure. VOSEVI should be taken with food. ↑ 64% to 144% ↑ 40% to 166% ↑ 112% to 435% Distribution % Bound to human plasma proteins 61–65 >99 >99 Blood-to-plasma ratio 0.7 0.5–0.7 0.5–0.8 Metabolism Metabolism Cathepsin A CES1 HINT1 CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 CYP3A4 Elimination Major route of elimination SOF: metabolism GS-331007 GS-331007 is the primary circulating nucleotide metabolite of SOF. : glomerular filtration and active tubular secretion Biliary excretion Biliary excretion t 1/2 (h) t 1/2 values refer to median terminal plasma half-life. SOF:

0.5 GS-331007 : 29 17 33 % Of dose excreted in urine Single dose administration of [ 14 C] SOF, [ 14 C] VEL, [ 14 C] VOX in mass balance studies. 80 Predominantly as GS-331007. 0.4 0 % Of dose excreted in feces 14 94 (77% Percent of dose. as parent) 94 (40% as parent) Table 5 Multiple Dose Pharmacokinetic Parameters of Sofosbuvir and its Metabolite, GS-331007, Velpatasvir, and Voxilaprevir Following Oral Administration in HCV-Infected Adults Parameter Mean (%CV) Sofosbuvir From Population PK analysis, N = 1038 GS-331007 From Population PK analysis, N = 1593 Velpatasvir From Population PK analysis, N = 1595 Voxilaprevir From Population PK analysis, N = 1591 CV = coefficient of variation; NA = not applicable. C max (nanogram per mL) 678 (35.4) 744 (28.3) 311 (56.1) 192 (85.8) AUC tau (nanogram∙hr per mL) 1665 (30.1) 12834 (29.0) 4041 (48.6) 2577 (73.7) C trough (nanogram per mL) NA NA 51 (64.7) 47 (82.0) Sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–24 and C max were similar in healthy adult subjects and subjects with HCV infection. Relative to healthy subjects (N=137), velpatasvir AUC 0–24 and C max were 41% lower and 39% lower, respectively, in HCV-infected subjects. Relative to healthy subjects (N=63), voxilaprevir AUC 0–24 and C max were both 260% higher in HCV-infected subjects. Sofosbuvir and GS-331007 AUCs are near dose-proportional over the dose range of 200 mg to 1200 mg. Velpatasvir AUC increases in a greater than proportional manner from 5 to 50 mg and in a less than proportional manner from 50 to 450 mg in healthy volunteers. However, velpatasvir exhibited near dose-proportional increase in exposures 25 mg to 150 mg in HCV-infected patients. Voxilaprevir AUC increases in a greater than proportional manner over the dose range of 100 to 900 mg when administered with food. Specific Populations Pediatric Patients: The pharmacokinetics of VOSEVI in pediatric patients has not been established [see Use in Specific Populations (8.4) ]. Geriatric Patients: Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects showed that within the age range (18 to 85 years) analyzed, age did not have a clinically relevant effect on the exposure to sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir, or voxilaprevir [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Patients with Renal Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV-negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m 2 ), moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m 2 ), severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m 2 ), and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of sofosbuvir. Relative to subjects with normal renal function (eGFR greater than 80 mL/min/1.73 m 2 ), the sofosbuvir AUC 0–inf was 61%, 107%, and 171% higher in subjects with mild, moderate, and severe renal impairment, while the GS-331007 AUC 0–inf was 55%, 88%, and 451% higher, respectively. In subjects with ESRD, relative to subjects with normal renal function, sofosbuvir and GS-331007 AUC 0–inf was 28% and 1280% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour before hemodialysis compared with 60% and 2070% higher when sofosbuvir was dosed 1 hour after hemodialysis, respectively. A 4-hour hemodialysis session removed approximately 18% of administered dose of sofosbuvir [see Dosage and Administration (2.3) and Use in Specific Populations (8.6) ]. The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV-negative subjects with severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in velpatasvir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment. The pharmacokinetics of voxilaprevir were studied with a single dose of 100 mg voxilaprevir in HCV-negative subjects with severe renal impairment (eGFR < 30 mL/min by Cockcroft-Gault). No clinically relevant differences in voxilaprevir pharmacokinetics were observed between healthy subjects and subjects with severe renal impairment. The pharmacokinetics of sofosbuvir, GS-331007, and velpatasvir were studied in HCV-infected subjects with ESRD requiring dialysis treated with once daily sofosbuvir/velpatasvir 400/100 mg for 12 weeks. The results were consistent with those observed in HCV negative subjects with ESRD requiring dialysis. The pharmacokinetics of voxilaprevir have not been studied in subjects with ESRD. However, voxilaprevir exposure following administration of VOSEVI is not expected to be meaningfully altered in HCV-infected subjects with ESRD requiring dialysis compared to subjects with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment: The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied following 7-day dosing of 400 mg sofosbuvir in HCV-infected subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C). Relative to subjects with normal hepatic function, the sofosbuvir AUC 0–24 was 126% and 143% higher in subjects with moderate and severe hepatic impairment, respectively, while the GS-331007 AUC 0–24 was 18% and 9% higher, respectively. Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects indicated that compensated cirrhosis (Child-Pugh A) had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir and GS-331007. The pharmacokinetics of velpatasvir were studied with a single dose of 100 mg velpatasvir in HCV-negative subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C). Velpatasvir plasma exposure (AUC inf ) was similar in subjects with moderate hepatic impairment, severe hepatic impairment, and control subjects with normal hepatic function. Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects indicated that compensated cirrhosis (Child-Pugh A) had no clinically relevant effect on the exposure of velpatasvir. The pharmacokinetics of voxilaprevir were studied with a single dose of 100 mg voxilaprevir in HCV-negative subjects with moderate and severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C). Relative to subjects with normal hepatic function, the voxilaprevir AUC inf was 299% and 500% higher in subjects with moderate and severe hepatic impairment, respectively. Population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects indicated that subjects with compensated cirrhosis (Child-Pugh A) had 73% higher exposure of voxilaprevir than those without cirrhosis [see Dosage and Administration (2.4) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Race and Gender: Population pharmacokinetics analysis in HCV-infected subjects indicated that race and gender had no clinically relevant effect on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir, or voxilaprevir. Drug Interaction Studies After oral administration of VOSEVI, sofosbuvir is rapidly absorbed and subject to extensive first-pass hepatic extraction (hydrolysis followed by sequential phosphorylation) to form the pharmacologically active triphosphate. In clinical pharmacology studies, both sofosbuvir and the primary circulating metabolite GS-331007 (dephosphorylated nucleotide metabolite) were monitored for purposes of pharmacokinetic analyses. Sofosbuvir, velpatasvir, and voxilaprevir are substrates of drug transporters P-gp and BCRP while GS-331007 is not. Voxilaprevir, and to a lesser extent velpatasvir, are also substrates of OATP1B1 and OATP1B3. In vitro, slow metabolic turnover of velpatasvir by CYP2B6, CYP2C8, and CYP3A4 and of voxilaprevir by CYP1A2, CYP2C8, and primarily CYP3A4 was observed. Inducers of P-gp and/or moderate to strong inducers of CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 (e.g., St. John's wort, carbamazepine) may significantly decrease plasma concentrations of sofosbuvir, velpatasvir, and/or voxilaprevir leading to reduced therapeutic effect of VOSEVI [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.4) , and Drug Interactions (7.3) ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp and/or BCRP may increase sofosbuvir, velpatasvir, and/or voxilaprevir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration. Coadministration with drugs that inhibit OATP may increase voxilaprevir plasma concentrations. Drugs that inhibit CYP2B6, CYP2C8, or CYP3A4 may increase plasma concentration of velpatasvir and/or voxilaprevir. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, or OCT1 and GS-331007 is not an inhibitor of OAT1, OAT3, OCT2, or MATE1. Sofosbuvir and GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes. Velpatasvir is an inhibitor of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1, and its involvement in drug interactions with these transporters is primarily limited to the process of absorption. At clinically relevant concentrations, velpatasvir is not an inhibitor of hepatic transporters OATP1A2 or OCT1, renal transporters OCT2, OAT1, OAT3 or MATE1, or CYP or UGT1A1 enzymes. Voxilaprevir is an inhibitor of drug transporters P-gp, BCRP, OATP1B1, and OATP1B3, and its involvement in drug interactions with these transporters is primarily limited to the process of absorption. At clinically relevant concentrations, voxilaprevir is not an inhibitor of hepatic transporters OCT1, renal transporters OCT2, OAT1, OAT3, or MATE1, or CYP or UGT1A1 enzymes. The effects of coadministered drugs on the exposure of sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir, and voxilaprevir are shown in Table 6. The effects of sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir, sofosbuvir/velpatasvir, or VOSEVI on the exposure of coadministered drugs are shown in Table 7 [see Drug Interactions (7) ] . Table 6 Drug Interactions: Changes in Pharmacokinetic Parameters for Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir, and Voxilaprevir in the Presence of the Coadministered Drug All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Sofosbuvir (SOF)/ Velpatasvir (VEL)/Voxilaprevir (VOX) N Geometric Mean Ratio (90% CI) of Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir, and Voxilaprevir PK With/Without Coadministered Drug No Effect=1.00 Drug Dosage (mg) Active Component Dosage (mg) Component C max AUC C min NA = not available/not applicable, ND = not dosed. Atazanavir + ritonavir 300 + 100 single dose SOF/VEL/VOX 400/100/100 single dose 15 sofosbuvir 1.29 (1.09, 1.52) 1.40 (1.25, 1.57) NA GS-331007 1.05 (0.99, 1.12) 1.25 (1.16, 1.36) NA velpatasvir 1.29 (1.07, 1.56) 1.93 (1.58, 2.36) NA voxilaprevir 4.42 (3.65, 5.35) 4.31 (3.76, 4.93) NA Carbamazepine 300 twice daily SOF 400 single dose 24 sofosbuvir 0.52 (0.43, 0.62) 0.52 (0.46, 0.59) NA GS-331007 1.04 (0.97, 1.11) 0.99 (0.94, 1.04) NA Cyclosporine 600 single dose SOF 400 single dose 19 sofosbuvir 2.54 (1.87, 3.45) 4.53 (3.26, 6.30) NA GS-331007 0.60 (0.53, 0.69) 1.04 (0.90, 1.20) NA VEL 100 single dose 12 velpatasvir 1.56 (1.22, 2.01) 2.03 (1.51, 2.71) NA VOX 100 single dose 25 voxilaprevir 19.02 (14.12, 25.62) 9.39 (7.37, 11.96) NA Darunavir + ritonavir + emtricitabine/ tenofovir DF 800 + 100 + 200/300 once daily SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 29 sofosbuvir 0.70 (0.62, 0.78) 0.78 (0.73, 0.83) NA GS-331007 1.06 (1.01, 1.10) 1.15 (1.12, 1.19) NA velpatasvir 0.78 (0.73, 0.84) 0.95 (0.88, 1.02) 1.16 (1.07, 1.26) voxilaprevir 1.72 (1.51, 1.97) 2.43 (2.15, 2.75) 4.00 (3.44, 4.65) Dolutegravir 50 once daily SOF/VEL 400/100 once daily 24 sofosbuvir 0.88 (0.80, 0.98) 0.92 (0.85, 0.99) NA GS-331007 1.01 (0.93, 1.10) 0.99 (0.97, 1.01) 0.99 (0.97, 1.01) velpatasvir 0.94 (0.86, 1.02) 0.91 (0.84, 0.98) 0.88 (0.82, 0.94) Efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF Administered as ATRIPLA ® (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). 600/200/300 once daily SOF/VEL 400/100 once daily 14 sofosbuvir 1.38 (1.14, 1.67) 0.97 (0.83, 1.14) NA GS-331007 0.86 (0.80, 0.93) 0.90 (0.85, 0.96) 1.01 (0.95, 1.07) velpatasvir 0.53 (0.43, 0.64) 0.47 (0.39, 0.57) 0.43 (0.36, 0.52) Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir alafenamide Administered as GENVOYA ® (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). 150/150/200/ 10 once daily SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 29 sofosbuvir 1.27 (1.09, 1.48) 1.22 (1.12, 1.32) NA GS-331007 1.28 (1.25, 1.32) 1.43 (1.39, 1.47) NA velpatasvir 0.96 (0.89, 1.04) 1.16 (1.06, 1.27) 1.46 (1.30, 1.64) voxilaprevir 1.92 (1.63, 2.26) 2.71 (2.30, 3.19) 4.50 (3.68, 5.50) Ketoconazole 200 twice daily VEL 100 single dose 12 velpatasvir 1.29 (1.02, 1.64) 1.71 (1.35, 2.18) NA Methadone 30 to 130 daily SOF 400 once daily 14 sofosbuvir 0.95 (0.68, 1.33) 1.30 (1.00, 1.69) NA GS-331007 0.73 (0.65, 0.83) 1.04 (0.89, 1.22) NA Omeprazole 20 once daily 2 hours prior to VOSEVI SOF/VEL/VOX 400/100/100 single dose 34 sofosbuvir 0.77 (0.65, 0.91) 0.73 (0.67, 0.79) NA GS-331007 1.27 (1.20, 1.34) 0.97 (0.94, 1.01) NA velpatasvir 0.43 (0.38, 0.49) 0.46 (0.41, 0.52) NA voxilaprevir 0.76 (0.69, 0.85) 0.80 (0.74, 0.87) NA 20 once daily 4 hours after VOSEVI SOF/VEL/ VOX 400/100/100 single dose 34 sofosbuvir 0.94 (0.83, 1.06) 0.82 (0.77, 0.87) NA GS-331007 1.19 (1.13, 1.26) 0.99 (0.97, 1.01) NA velpatasvir 0.49 (0.43, 0.55) 0.49 (0.43, 0.55) NA voxilaprevir 1.08 (0.96, 1.22) 0.95 (0.88, 1.03) NA Rifabutin 300 once daily SOF 400 single dose 20 Sofosbuvir 0.64 (0.53, 0.77) 0.76 (0.63, 0.91) NA GS-331007 1.15 (1.03, 1.27) 1.03 (0.95, 1.12) NA Rifampin 600 once daily SOF 400 single dose 17 sofosbuvir 0.23 (0.19, 0.29) 0.28 (0.24, 0.32) NA GS-331007 1.23 (1.14, 1.34) 0.95 (0.88, 1.03) NA VEL 100 single dose 12 velpatasvir 0.29 (0.23, 0.37) 0.18 (0.15, 0.22) NA VOX 100 single dose 24 voxilaprevir 0.91 (0.76, 1.10) 0.27 (0.23, 0.31) NA 600 single dose VEL 100 single dose 12 velpatasvir 1.28 (1.05, 1.56) 1.46 (1.17, 1.83) NA VOX 100 single dose 24 voxilaprevir 11.10 (8.23, 14.98) 7.91 (6.20, 10.09) NA Tacrolimus 5 single dose SOF 400 single dose 16 sofosbuvir 0.97 (0.65, 1.43) 1.13 (0.81, 1.57) NA GS-331007 0.97 (0.83, 1.14) 1.00 (0.87, 1.13) NA Voriconazole 200 twice daily VOX 100 single dose 24 voxilaprevir 1.13 (0.98, 1.31) 1.84 (1.66, 2.03) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir, or voxilaprevir was observed with the combination of emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir alafenamide; famotidine; gemfibrozil; or the combination of raltegravir, emtricitabine, and tenofovir DF. Table 7 Changes in Pharmacokinetic Parameters for Coadministered Drug in the Presence of Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir, or VOSEVI All interaction studies conducted in healthy volunteers. Coadministered Drug Sofosbuvir (SOF)/ Velpatasvir (VEL)/Voxilaprevir (VOX) N Geometric Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug PK With/Without Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir, or VOSEVI No Effect=1.00 Drug Dosage (mg) Active Component Dosage (mg) C max AUC C min NA = not available/not applicable. Atorvastatin 40 single dose SOF/VEL 400/100 once daily 26 1.68 (1.49, 1.89) 1.54 (1.45, 1.64) NA Cyclosporine 600 single dose SOF 400 single dose 19 1.06 (0.94, 1.18) 0.98 (0.85, 1.14) NA VEL 100 single dose 12 0.92 (0.82, 1.02) 0.88 (0.78, 1.00) NA VOX 100 single dose 24 0.95 (0.88, 1.03) 0.94 (0.84, 1.06) NA Dabigatran etexilate 75 single dose SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 36 2.87 (2.61, 3.15) 2.61 (2.41, 2.82) NA Darunavir + ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF Comparison based on exposures when administered as darunavir + ritonavir + emtricitabine/tenofovir DF. darunavir 800 once daily SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 29 0.89 (0.85, 0.94) 0.86 (0.81, 0.91) 0.66 (0.58, 0.74) ritonavir 100 once daily 1.60 (1.47, 1.75) 1.45 (1.35, 1.57) 0.80 (0.72, 0.89) emtricitabine 200 once daily 0.88 (0.82, 0.94) 0.99 (0.96, 1.03) 1.20 (1.15, 1.26) tenofovir DF 300 once daily 1.48 (1.36, 1.61) 1.39 (1.32, 1.46) 1.47 (1.38, 1.56) Digoxin 0.25 single dose VEL 100 once daily 21 1.88 (1.71, 2.08) 1.34 (1.13, 1.60) NA Efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF Administered as ATRIPLA (efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF fixed-dose combination). efavirenz 600 once daily SOF/VEL 400/100 once daily 15 0.81 (0.74, 0.89) 0.85 (0.80, 0.91) 0.90 (0.85, 0.95) emtricitabine 200 once daily 1.07 (0.98, 1.18) 1.07 (1.00, 1.14) 1.10 (0.97, 1.25) tenofovir DF 300 once daily 1.77 (1.53, 2.04) 1.81 (1.68, 1.94) 2.21 (2.00, 2.43) Elvitegravir/cobicistat/ emtricitabine/tenofovir alafenamide Administered as GENVOYA (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). elvitegravir 150 once daily SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 29 0.79 (0.75, 0.85) 0.94 (0.88, 1.00) 1.32 (1.17, 1.49) cobicistat 150 once daily 1.23 (1.18, 1.28) 1.50 (1.44, 1.58) 3.50 (3.01, 4.07) emtricitabine 200 once daily 0.87 (0.84, 0.91) 0.96 (0.94, 0.99) 1.14 (1.09, 1.20) tenofovir alafenamide 10 once daily 0.79 (0.68, 0.92) 0.93 (0.85, 1.01) NA Emtricitabine/rilpivirine/tenofovir alafenamide Administered as ODEFSEY ® (emtricitabine, rilpivirine, and tenofovir alafenamide fixed-dose combination). emtricitabine 200 once daily SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 30 0.88 (0.83, 0.93) 0.93 (0.90, 0.96) 1.07 (1.01, 1.14) rilpivirine 25 once daily 0.79 (0.74, 0.84) 0.80 (0.76, 0.85) 0.82 (0.77, 0.87) tenofovir alafenamide 25 once daily 1.32 (1.17, 1.48) 1.52 (1.43, 1.61) NA Pravastatin 40 single dose SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 19 1.89 (1.53, 2.34) 2.16 (1.79, 2.60) NA Rosuvastatin 10 single dose SOF/VEL/VOX + VOX 400/100/100 + 100 once daily 19 18.88 (16.23, 21.96) 7.39 (6.68, 8.18) NA Raltegravir + emtricitabine/tenofovir DF emtricitabine 200 once daily SOF/VEL 400/100 once daily 30 1.08 (1.04, 1.12) 1.05 (1.03, 1.07) 1.02 (0.97, 1.08) tenofovir DF 300 once daily 1.46 (1.39, 1.54) 1.40 (1.34, 1.45) 1.70 (1.61, 1.79) raltegravir 400 twice daily 1.03 (0.74, 1.43) 0.97 (0.73, 1.28) 0.79 (0.42, 1.48) Tacrolimus 5 single dose SOF 400 once daily 16 0.73 (0.59, 0.90) 1.09 (0.84, 1.40) NA No effect on the pharmacokinetic parameters of the following coadministered drugs was observed with VOSEVI (ethinyl estradiol/norgestimate) or its components sofosbuvir/velpatasvir (dolutegravir) or sofosbuvir (methadone).