سوماتروپین

دوز هفتگی باید به 6 یا 7 تزریق زیر جلدی تقسیم شود. GENOTROPIN نباید به صورت داخل وریدی تزریق شود. درمان با GENOTROPIN باید تحت نظارت پزشکی باشد که در تشخیص و مدیریت بیماران کودکان مبتلا به نارسایی رشد مرتبط با کمبود هورمون رشد (GHD)، سندرم پرادر ویلی (PWS)، سندرم ترنر (TS)، کسانی که برای سن حاملگی (SGA) کوچک به دنیا آمده‌اند و در بزرگسالی مبتلا به ISS و در بزرگسالی مبتلا به ایدیوپاتیک کوتاه قد هستند، نظارت شود. شروع GHD GENOTROPIN باید به صورت زیر جلدی تجویز شود (2)

• GHD کودکان: 0.16 تا 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (2.1)
• سندرم پرادر ویلی: 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (2.1)
• کوچک برای سن حاملگی: تا 0.48 میلی گرم/کیلوگرم در هفته (2.1)
• سندرم ترنر: 0.33 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (2.1)
• کوتاهی قد ایدیوپاتیک: تا 0.47 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (2.1)
• GHD بزرگسالان: ممکن است یک رژیم دوز بدون وزن یا رژیم دوز بر اساس وزن دنبال شود، با دوزهای تنظیم شده بر اساس پاسخ درمانی و غلظت IGF-I (2.2).
• دوز غیر بر اساس وزن: دوز اولیه تقریباً 0.2 میلی گرم در روز (محدوده 0.15-0.30 میلی گرم در روز) ممکن است بدون در نظر گرفتن وزن بدن استفاده شود و به تدریج هر 1-2 ماه با افزایش تقریباً 0.1-0.2 میلی گرم در روز افزایش می یابد. (2.2)
• دوز بر اساس وزن: دوز اولیه توصیه شده بیش از 0.04 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته نیست. دوز ممکن است در صورت تحمل به بیش از 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در فواصل 4 تا 8 هفته افزایش یابد. (2.2)
• کارتریج های GENOTROPIN دارای کد رنگی هستند تا با یک دستگاه تحویل خاص GENOTROPIN PEN مطابقت داشته باشند (2.3)
• محل های تزریق باید همیشه چرخانده شوند تا از لیپوآتروفی جلوگیری شود (2.3)

2.1 دوز در بیماران اطفال اطلاعات دوز عمومی اطفال برنامه دوز و تجویز GENOTROPIN باید بر اساس پاسخ رشد هر بیمار جداگانه تنظیم شود. پاسخ به درمان با سوماتروپین در بیماران اطفال با گذشت زمان کاهش می یابد. با این حال، در بیماران اطفال، عدم افزایش سرعت رشد، به‌ویژه در سال اول درمان، نشان‌دهنده نیاز به ارزیابی دقیق انطباق و ارزیابی سایر علل نارسایی رشد، مانند کم‌کاری تیروئید، سوء تغذیه، سن استخوانی پیشرفته و آنتی‌بادی‌های GH نوترکیب انسانی (rhGH) است. درمان با ژنوتروپین برای کوتاهی قد باید با ترکیب شدن اپی فیزها قطع شود. کمبود هورمون رشد کودکان (GHD) به طور کلی، دوز 0.16 تا 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هفته توصیه می شود. سندرم پرادر ویلی به طور کلی، دوز 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هفته توصیه می شود. سندرم ترنر به طور کلی، دوز 0.33 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هفته توصیه می شود. کوتاهی قد ایدیوپاتیک به طور کلی، دوز تا 0.47 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هفته توصیه می شود. مطالعات اخیر درمان اولیه با دوزهای بالاتر سوماتروپین (مثلاً 0.48 میلی گرم/کیلوگرم در هفته)، به ویژه در کودکان بسیار کوتاه قد (به عنوان مثال، SDS کمتر از 3) و/یا کودکان بزرگتر/بلوغ، و کاهش دوز (مثلاً به تدریج به میزان 0.24 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم در هفته) توصیه کرده است. در چند سال اول مشاهده می شود درمان از سوی دیگر، در کودکان SGA کوچکتر (به عنوان مثال، تقریباً کمتر از 4 سال) (که به طور کلی بهترین پاسخ را می دهند) با کوتاهی قد کمتر شدید (یعنی مقادیر SDS قد پایه بین 2- تا 3-)، باید شروع درمان با دوز کمتر (مثلاً 0.24 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته) و در صورت نیاز در طول زمان انجام شود. در همه کودکان، پزشکان باید پاسخ رشد را به دقت کنترل کنند و در صورت لزوم دوز سوماتروپین را تنظیم کنند. به طور کلی، دوز تا 0.48 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن در هفته توصیه می شود.

2.2 دوز در بیماران بزرگسال کمبود هورمون رشد بزرگسالان (GHD) هر یک از دو رویکرد برای دوز GENOTROPIN ممکن است دنبال شود: یک رژیم بدون وزن یا یک رژیم مبتنی بر وزن. غیر بر اساس وزن - بر اساس دستورالعمل های اجماع منتشر شده، دوز شروع تقریباً 0.2 میلی گرم در روز (محدوده 0.15-0.30 میلی گرم در روز) ممکن است بدون در نظر گرفتن وزن بدن استفاده شود. این دوز را می توان به تدریج هر 1 تا 2 ماه با افزایش های تقریباً 0.1-0.2 میلی گرم در روز، با توجه به نیازهای فردی بیمار بر اساس پاسخ بالینی و غلظت فاکتور رشد شبه انسولین سرم (IGF-I) افزایش داد. دوز باید در صورت لزوم بر اساس عوارض جانبی و/یا غلظت سرمی IGF-I بالاتر از محدوده نرمال مخصوص سن و جنس کاهش یابد. دوزهای نگهداری از فردی به فرد دیگر و بین بیماران زن و مرد به طور قابل توجهی متفاوت است. بر اساس وزن - بر اساس رژیم دوز مورد استفاده در آزمایش‌های اولیه ثبت GHD بزرگسالان، دوز توصیه شده در شروع درمان بیش از 0.04 میلی‌گرم بر کیلوگرم در هفته نیست. دوز ممکن است با توجه به نیازهای بیمار فردی به حداکثر 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته در فواصل 4 تا 8 هفته افزایش یابد. پاسخ بالینی، عوارض جانبی، و تعیین غلظت سرمی IGF-I با سن و جنس باید به عنوان راهنمایی در تیتراسیون دوز مورد استفاده قرار گیرد. دوز شروع کمتر و افزایش دوز کمتر باید برای بیماران مسن‌تر در نظر گرفته شود که بیشتر از افراد جوان در معرض عوارض جانبی سوماتروپین هستند. علاوه بر این، افراد چاق در صورت درمان با یک رژیم مبتنی بر وزن، احتمال بروز عوارض جانبی بیشتری دارند. برای رسیدن به هدف درمانی تعریف شده، زنان مملو از استروژن ممکن است به دوزهای بالاتری نسبت به مردان نیاز داشته باشند. تجویز خوراکی استروژن ممکن است دوز مورد نیاز را در زنان افزایش دهد.

2.3 آماده‌سازی و تجویز کارتریج‌های GENOTROPIN 5 و 12 میلی‌گرمی دارای کد رنگی هستند تا از استفاده مناسب با دستگاه تحویل GENOTROPIN PEN کمک کنند. کارتریج 5 میلی گرمی دارای نوک سبز رنگ برای مطابقت با پنجره قلم سبز در Pen 5 است، در حالی که کارتریج 12 میلی گرمی دارای نوک بنفش است که با پنجره قلم بنفش در Pen 12 مطابقت دارد. محصولات دارویی تزریقی باید همیشه قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. اگر محلول کدر یا حاوی ذرات معلق باشد، ژنوتروپین نباید تزریق شود. فقط در صورتی از آن استفاده کنید که شفاف و بی رنگ باشد. GENOTROPIN ممکن است در ران، باسن، یا شکم داده شود. محل تزریق SC باید روزانه چرخانده شود تا از لیپوآتروفی جلوگیری شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بیماری حاد بحرانی: مزایای بالقوه ادامه درمان باید با خطر بالقوه سنجیده شود (5.1)
• سندرم پرادر-ویلی در کودکان: علائم انسداد راه هوایی فوقانی و آپنه خواب را قبل از شروع درمان ارزیابی کنید در صورت بروز این علائم، درمان را قطع کنید (5.2)
• نئوپلاسم: بیماران مبتلا به تومورهای قبلی را از نظر پیشرفت یا عود بررسی کنید. افزایش خطر نئوپلاسم دوم در بازماندگان سرطان دوران کودکی تحت درمان با سوماتروپین به ویژه مننژیوم در بیمارانی که برای اولین نئوپلاسم خود تحت پرتودرمانی به سر قرار گرفتند (5.3)
• اختلال تحمل گلوکز و دیابت ملیتوس: ممکن است نقاب برداشته شود به طور دوره ای سطح گلوکز را در همه بیماران کنترل کنید. دوز داروهای ضد قند خون همزمان در بیماران دیابتی ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد (5.4)
• فشار خون داخل جمجمه ای: ادم پاپیلی از قبل موجود را حذف کنید. ممکن است ایجاد شود و معمولاً پس از قطع یا کاهش دوز برگشت پذیر است (5.5)
• حساسیت بیش از حد: ممکن است واکنش‌های شدید حساسیت ایجاد شود. در صورت بروز یک واکنش آلرژیک، به دنبال مراقبت فوری پزشکی باشید (5.6)
• احتباس مایعات (به عنوان مثال، ادم، آرترالژی، سندرم تونل کارپال - به ویژه در بزرگسالان): ممکن است اغلب رخ دهد. در صورت لزوم دوز را کاهش دهید (5.7)
• هیپوآدرنالیسم: بیماران را از نظر کاهش سطح سرمی کورتیزول و/یا نیاز به افزایش دوز گلوکوکورتیکوئید در بیماران مبتلا به هیپوآدرنالیسم تحت نظر بگیرید (5.8).
• کم کاری تیروئید: ممکن است ابتدا آشکار شود یا بدتر شود. نظارت دوره ای عملکرد تیروئید (5.9)
• اپی فیز سر استخوان ران: ممکن است ایجاد شود. ارزیابی کودکان با شروع لنگی یا درد لگن/زانو (5.10)
• پیشرفت اسکولیوز از قبل موجود: هر کودک مبتلا به اسکولیوز را برای پیشرفت منحنی زیر نظر بگیرید (5.11)
• پانکراتیت: پانکراتیت را در بیماران مبتلا به درد شدید شکمی در نظر بگیرید (5.15)

5.1 بیماری بحرانی حاد افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری حاد بحرانی به دلیل عوارض ناشی از جراحی قلب باز، جراحی شکمی یا ترومای تصادفی متعدد، یا بیماران مبتلا به نارسایی حاد تنفسی پس از درمان با مقادیر دارویی سوماتروپین گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران بالغ بدون کمبود هورمون رشد (522=n) با این شرایط در بخش‌های مراقبت‌های ویژه، افزایش قابل‌توجهی در مرگ و میر (42 درصد در مقابل 19 درصد) در میان بیماران تحت درمان با سوماتروپین (دوز 5.3-8 میلی‌گرم در روز) در مقایسه با بیماران دریافت‌کننده دارونما نشان داد. ایمنی ادامه درمان با سوماتروپین در بیمارانی که دوزهای جایگزین برای اندیکاسیون های تایید شده دریافت می کنند و به طور همزمان به این بیماری ها مبتلا می شوند، ثابت نشده است. بنابراین، مزایای بالقوه ادامه درمان با سوماتروپین در بیماران مبتلا به بیماری های حاد بحرانی باید در مقابل خطر بالقوه سنجیده شود.

5.2 سندرم پرادر ویلی در کودکان گزارش هایی از مرگ و میر پس از شروع درمان با سوماتروپین در بیماران اطفال مبتلا به سندرم پرادر ویلی که دارای یک یا چند مورد از عوامل خطر زیر بودند: چاقی شدید، سابقه انسداد راه هوایی فوقانی یا آپنه خواب، یا عفونت تنفسی ناشناس گزارش شده است. بیماران مرد با یک یا چند مورد از این عوامل ممکن است در معرض خطر بیشتری نسبت به زنان باشند. بیماران مبتلا به سندرم پرادر ویلی باید از نظر علائم انسداد راه هوایی فوقانی و آپنه خواب قبل از شروع درمان با سوماتروپین بررسی شوند. اگر در طول درمان با سوماتروپین، بیماران علائم انسداد راه هوایی فوقانی (از جمله شروع یا افزایش خروپف) و/یا آپنه خواب با شروع جدید را نشان دادند، درمان باید قطع شود. همه بیماران مبتلا به سندرم پرادر-ویلی که با سوماتروپین درمان می‌شوند نیز باید کنترل وزن مؤثری داشته باشند و از نظر علائم عفونت تنفسی تحت نظر باشند، که باید در اسرع وقت تشخیص داده شود و به طور تهاجمی درمان شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.3 نئوپلاسم ها در بازماندگان سرطان دوران کودکی که برای اولین نئوپلاسم خود با پرتودرمانی به مغز/سر تحت درمان قرار گرفتند و GHD بعدی ایجاد شد و با سوماتروپین تحت درمان قرار گرفتند، افزایش خطر ابتلا به نئوپلاسم دوم گزارش شده است. تومورهای داخل جمجمه، به ویژه مننژیوم، شایع ترین نئوپلاسم دوم بودند. در بزرگسالان، مشخص نیست که آیا رابطه ای بین درمان جایگزینی سوماتروپین و عود تومور CNS وجود دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. همه بیماران با سابقه GHD ثانویه به نئوپلاسم داخل جمجمه را در حین درمان با سوماتروپین برای پیشرفت یا عود تومور به طور روتین تحت نظر قرار دهید. از آنجایی که کودکان مبتلا به برخی علل ژنتیکی نادر کوتاهی قد، خطر ابتلا به بدخیمی ها را افزایش می دهند، پزشکان باید خطرات و مزایای شروع سوماتروپین را در این بیماران به طور کامل در نظر بگیرند. در صورت شروع درمان با سوماتروپین، این بیماران باید به دقت از نظر ایجاد نئوپلاسم تحت نظر باشند. بیماران تحت درمان با سوماتروپین را به دقت از نظر افزایش رشد یا تغییرات بدخیم احتمالی خال های از پیش موجود تحت نظر بگیرید.

5.4 اختلال در تحمل گلوکز و دیابت درمان با سوماتروپین ممکن است حساسیت به انسولین را کاهش دهد، به ویژه در دوزهای بالاتر در بیماران مستعد. در نتیجه، اختلال تحمل گلوکز که قبلاً تشخیص داده نشده بود و دیابت آشکار ممکن است در طول درمان با سوماتروپین آشکار شود. دیابت نوع 2 تازه شروع شده گزارش شده است. بنابراین، سطح گلوکز باید به طور دوره ای در همه بیماران تحت درمان با سوماتروپین کنترل شود، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت مانند چاقی، سندرم ترنر یا سابقه خانوادگی دیابت را دارند. بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا نوع 2 از قبل یا اختلال تحمل گلوکز باید در طول درمان با سوماتروپین به دقت تحت نظر باشند. در صورت شروع درمان با سوماتروپین در این بیماران، دوز داروهای ضد هیپرگلیسمی (مانند انسولین یا داروهای خوراکی/تزریقی) ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد.

5.5 فشار خون داخل جمجمه فشار خون داخل جمجمه ای (IH) همراه با ادم پاپی، تغییرات بینایی، سردرد، تهوع و/یا استفراغ در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با سوماتروپین گزارش شده است. علائم معمولاً در هشت (8) هفته اول پس از شروع درمان با سوماتروپین رخ می دهد. در تمام موارد گزارش شده، علائم و نشانه های مرتبط با IH پس از قطع درمان یا کاهش دوز سوماتروپین به سرعت برطرف شد. قبل از شروع درمان با سوماتروپین، معاینه فوندوسکوپی باید به طور معمول انجام شود تا ادم پاپیلی از قبل وجود نداشته باشد و به طور دوره ای در طول دوره درمان با سوماتروپین انجام شود. اگر در طول درمان با سوماتروپین با فوندوسکوپی ادم پاپی مشاهده شد، درمان باید متوقف شود. اگر IH ناشی از سوماتروپین تشخیص داده شود، پس از برطرف شدن علائم و نشانه های مرتبط با IH، درمان با سوماتروپین را می توان با دوز پایین تر دوباره شروع کرد. بیماران مبتلا به سندرم ترنر و سندرم پرادر ویلی ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به IH باشند.

5.6 حساسیت مفرط شدید واکنش های شدید حساسیت سیستمیک از جمله واکنش های آنافیلاکتیک و آنژیوادم با استفاده از سوماتروپین ها پس از بازاریابی گزارش شده است. به بیماران و مراقبان باید اطلاع داده شود که چنین واکنش هایی امکان پذیر است و در صورت بروز واکنش آلرژیک باید فوراً به پزشک مراجعه شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.7 احتباس مایعات احتباس مایعات در طول درمان جایگزینی سوماتروپین در بزرگسالان ممکن است رخ دهد. تظاهرات بالینی احتباس مایعات (به عنوان مثال، ادم، آرترالژی، میالژی، سندرم های فشرده سازی عصبی از جمله سندرم تونل کارپال / پارستزی) معمولا گذرا و وابسته به دوز هستند.

5.8 هیپوآدرنالیسم بیمارانی که سوماتروپین درمانی دریافت می کنند و یا در معرض خطر کمبود هورمون هیپوفیز هستند، ممکن است در معرض خطر کاهش سطح سرمی کورتیزول و/یا پنهان کردن هیپوآدرنالیسم مرکزی (ثانویه) باشند. علاوه بر این، بیماران تحت درمان با جایگزینی گلوکوکورتیکوئید برای هیپوآدرنالیسم تشخیص داده شده قبلی ممکن است به افزایش دوز نگهدارنده یا استرس پس از شروع درمان سوماتروپین نیاز داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.9 کم کاری تیروئید کم کاری تیروئید تشخیص داده نشده/درمان نشده ممکن است از پاسخ بهینه به سوماتروپین، به ویژه پاسخ رشد در کودکان جلوگیری کند. بیماران مبتلا به سندرم ترنر ذاتاً خطر ابتلا به بیماری خودایمنی تیروئید و کم کاری تیروئید اولیه را دارند. در بیماران مبتلا به کمبود هورمون رشد، کم کاری تیروئید مرکزی (ثانویه) ممکن است ابتدا در طول درمان با سوماتروپین آشکار شود یا بدتر شود. بنابراین، بیمارانی که با سوماتروپین درمان می‌شوند باید آزمایش‌های دوره‌ای عملکرد تیروئید داشته باشند و درمان جایگزینی هورمون تیروئید باید شروع شود یا در صورت نیاز به طور مناسب تنظیم شود.

5.10 اپی فیز سر استخوان ران در بیماران اطفال اپی فیز سر استخوان ران ممکن است بیشتر در بیماران مبتلا به اختلالات غدد درون ریز (از جمله GHD و سندرم ترنر) یا در بیمارانی که تحت رشد سریع قرار دارند رخ دهد. لغزش اپی فیز سر استخوان ران ممکن است منجر به استئونکروز شود. مواردی از لغزش اپی فیز سر استخوان ران با یا بدون استئونکروز در بیماران کودکان با قد کوتاه که سوماتروپین از جمله GENOTROPIN دریافت می کنند گزارش شده است. هر بیمار اطفال با شروع لنگی یا شکایت از درد لگن یا زانو در طول درمان با ژنوتروپین باید از نظر اپی‌فیز سر استخوان ران و استئونکروز بررسی شود و بر این اساس مدیریت شود.

5.11 پیشرفت اسکولیوز از قبل موجود در بیماران اطفال پیشرفت اسکولیوز می تواند در بیمارانی رخ دهد که رشد سریعی را تجربه می کنند. از آنجایی که سوماتروپین سرعت رشد را افزایش می دهد، بیماران با سابقه اسکولیوز که تحت درمان با سوماتروپین هستند باید از نظر پیشرفت اسکولیوز تحت نظر باشند. با این حال، نشان داده نشده است که سوماتروپین باعث افزایش وقوع اسکولیوز می شود. ناهنجاری های اسکلتی از جمله اسکولیوز معمولا در بیماران مبتلا به سندرم ترنر درمان نشده مشاهده می شود. اسکولیوز نیز معمولاً در بیماران درمان نشده مبتلا به سندرم پرادر ویلی دیده می شود. پزشکان باید نسبت به این ناهنجاری ها که ممکن است در طول درمان با سوماتروپین ظاهر شوند، هوشیار باشند.

5.12 اوتیت میانی و اختلالات قلبی عروقی در سندرم ترنر بیماران مبتلا به سندرم ترنر باید از نظر اوتیت میانی و سایر اختلالات گوش به دقت ارزیابی شوند زیرا این بیماران خطر ابتلا به اختلالات گوش و شنوایی را افزایش می دهند. درمان سوماتروپین ممکن است بروز اوتیت میانی را در بیماران مبتلا به سندرم ترنر افزایش دهد. علاوه بر این، بیماران مبتلا به سندرم ترنر باید از نظر اختلالات قلبی عروقی (مانند سکته مغزی، آنوریسم/تشریح آئورت، فشار خون بالا) از نزدیک تحت نظر باشند، زیرا این بیماران نیز در معرض خطر ابتلا به این شرایط هستند.

5.13 لیپوآتروفی هنگامی که سوماتروپین به صورت زیر جلدی در همان محل در مدت زمان طولانی تجویز می شود، ممکن است آتروفی بافت ایجاد شود. با چرخاندن محل تزریق می توان از این امر جلوگیری کرد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.14 تست های آزمایشگاهی سطوح سرمی فسفر معدنی، آلکالین فسفاتاز، هورمون پاراتیروئید (PTH) و IGF-I ممکن است در طول درمان با سوماتروپین افزایش یابد.

5.15 پانکراتیت موارد پانکراتیت به ندرت در کودکان و بزرگسالان تحت درمان سوماتروپین گزارش شده است، با برخی شواهد از خطر بیشتر در کودکان در مقایسه با بزرگسالان حمایت می کند. ادبیات منتشر شده نشان می دهد که دخترانی که سندرم ترنر دارند ممکن است در معرض خطر بیشتری نسبت به سایر کودکان تحت درمان با سوماتروپین باشند. پانکراتیت باید در هر بیمار تحت درمان با سوماتروپین، به ویژه کودکی که دچار درد شدید شکمی مداوم است، در نظر گرفته شود.

عوارض جانبی مهم زیر نیز در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری حاد حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مرگ و میر در کودکان مبتلا به سندرم پرادر ویلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نئوپلاسم ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• عدم تحمل گلوکز و دیابت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• فشار خون داخل جمجمه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هیپوآدرنالیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• کم کاری تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• لغزش اپی فیز سر استخوان ران در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• پیشرفت اسکولیوز از قبل موجود در بیماران اطفال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• اوتیت میانی و اختلالات قلبی عروقی در بیماران مبتلا به سندرم ترنر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• لیپوآتروفی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] سایر عوارض جانبی شایع مرتبط با سوماتروپین عبارتند از واکنش‌ها/بثورات در محل تزریق و لیپوآتروفی (6.1) و سردرد (6.2). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Pfizer Inc. با شماره 1-800-438-1985 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در طول کارآزمایی‌های بالینی انجام‌شده با یک فرمول سوماتروپین همیشه نمی‌تواند مستقیماً با نرخ‌های مشاهده‌شده در طول کارآزمایی‌های بالینی انجام‌شده با فرمول دوم سوماتروپین مقایسه شود و ممکن است نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در عمل را منعکس نکند. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان مبتلا به GHD در مطالعات بالینی با GENOTROPIN در بیماران GHD کودکان، رویدادهای زیر به ندرت گزارش شده است: واکنش‌های محل تزریق، از جمله درد یا سوزش همراه با تزریق، فیبروز، ندول‌ها، بثورات، التهاب، رنگدانه یا خونریزی. لیپوآتروفی؛ سردرد؛ هماچوری؛ کم کاری تیروئید؛ و هیپرگلیسمی خفیف کارآزمایی‌های بالینی در PWS در دو مطالعه بالینی با GENOTROPIN در کودکان مبتلا به سندرم پرادر ویلی، رویدادهای مرتبط با دارو به شرح زیر گزارش شد: ادم، پرخاشگری، آرترالژی، فشار خون خوش‌خیم داخل جمجمه، ریزش مو، سردرد و میالژی. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان مبتلا به SGA در مطالعات بالینی روی 273 بیمار کودکی که برای سن حاملگی کوچک متولد شده‌اند تحت درمان با GENOTROPIN، رویدادهای بالینی مهم زیر گزارش شده است: هیپرگلیسمی گذرا خفیف، یک بیمار مبتلا به فشار خون داخل جمجمه ای خوش خیم، دو بیمار با بلوغ زودرس مرکزی، دو بیمار با برجستگی فک، و چندین بیمار با تشدید اسکولیوز از قبل موجود، واکنش های محل تزریق، و پیشرفت خود محدود کننده خال های رنگدانه شده. آنتی بادی ضد hGH در هیچ یک از بیماران تحت درمان با GENOTROPIN شناسایی نشد. کارآزمایی های بالینی در کودکان مبتلا به سندرم ترنر در دو مطالعه بالینی با GENOTROPIN در بیماران کودکان مبتلا به سندرم ترنر، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده بیماری های تنفسی (آنفولانزا، لوزه، اوتیت، سینوزیت)، درد مفاصل و عفونت دستگاه ادراری بود. تنها عارضه جانبی مرتبط با درمان که در بیش از 1 بیمار رخ داد، درد مفاصل بود. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان مبتلا به قد کوتاه ایدیوپاتیک در دو مطالعه بالینی باز با GENOTROPIN در بیماران اطفال مبتلا به ISS، شایع‌ترین عوارض جانبی شامل عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، آنفولانزا، لوزه‌ها، نازوفارنژیت، گاستروانتریت، سردرد، افزایش اشتها، بی‌اشتهایی، بی‌اشتهایی، سرگیجه، تپش قلب و سرگیجه. در یکی از دو مطالعه، در طول درمان با GENOTROPIN، میانگین نمرات انحراف استاندارد IGF-1 (SD) در محدوده نرمال حفظ شد. نمرات IGF-1 SD بالاتر از 2 + SD به شرح زیر مشاهده شد: 1 نفر (3٪)، 10 نفر (30٪) و 16 نفر (38٪) در گروه کنترل درمان نشده، 0.23 و 0.47 میلی گرم / کیلوگرم در هفته، به ترتیب، حداقل یک اندازه گیری داشتند. در حالی که 0 نفر (0٪)، 2 نفر (7٪) و 6 نفر (14٪) دو یا چند اندازه گیری متوالی IGF-1 بالای 2 + SD داشتند. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به GHD در کارآزمایی‌های بالینی با GENOTROPIN در 1145 بزرگسال GHD، اکثر عوارض جانبی شامل علائم خفیف تا متوسط ​​احتباس مایعات، از جمله تورم محیطی، آرترالژی، درد و سفتی اندام‌ها، ادم محیطی، هیپوتزیا و میالژی بود. این رویدادها در اوایل درمان گزارش شد و تمایل داشت گذرا و/یا پاسخگو به کاهش دوز باشد. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده توسط 5% یا بیشتر از بیماران بزرگسال GHD را در کارآزمایی های بالینی پس از دوره های مختلف درمان با GENOTROPIN نشان می دهد. همچنین میزان بروز متناظر این عوارض جانبی در بیماران دارونما در طول بخش 6 ماهه دوسوکور کارآزمایی‌های بالینی ارائه شده است. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥ 5٪ از 1145 بیمار GHD بزرگسال در طول کارآزمایی های بالینی GENOTROPIN و دارونما، گروه بندی شده بر اساس طول مدت درمان فاز دو کور فاز برچسب باز GENOTROPIN عوارض جانبی دارونما 0-6 ماه. n = 572٪ بیماران GENOTROPIN 0-6 ماه. n = 573٪ بیماران 6-12 ماهه. n = 504٪ بیماران 12-18 ماهه. n = 63٪ بیماران 18-24 ماهه. n = 60 % بیماران n = تعداد بیمارانی که در طول دوره مشخص شده تحت درمان قرار می گیرند. % = درصد بیمارانی که این رویداد را در طول دوره مشخص شده گزارش کردند. تورم، محیطی 5.1 17.5 به طور قابل توجهی در مقایسه با دارونما افزایش یافت، P ≤.025: تست دقیق فیشر (یک طرفه) 5.6 0 1.7 آرترالژی 4.2 17.3 6.9 6.3 3.3 عفونت تنفسی فوقانی 14.5 15.5 13.1 15.9 13.3 درد، اندام ها 5.6، 6.9 14.14. 2.6 10.8 3.0 0 0 پارستزی 1.9 9.6 2.2 3.2 0 سردرد 7.7 9.9 6.2 0 0 سفتی اندام ها 1.6 7.9 2.4 1.6 0 خستگی 3.416 5.8 من 3.4 1.6 5.8 4.9 2.0 4.8 6.7 کمر درد 4.4 2.8 3.4 4.8 5.0 پس از آزمایش مطالعات تکمیلی در بزرگسالان در مطالعات توسعه یافته پس از کارآزمایی، دیابت شیرین در 12 بیمار از 3031 بیمار (0.4٪) در طول درمان با GENOTROPIN ایجاد شد. همه 12 بیمار قبل از دریافت GENOTROPIN دارای عوامل مستعد کننده بودند، به عنوان مثال، افزایش سطح هموگلوبین گلیکوزیله و/یا چاقی مشخص. از 3031 بیمار دریافت کننده GENOTROPIN، 61 (2%) علائم سندرم تونل کارپال را نشان دادند که پس از کاهش دوز یا قطع درمان (52) یا جراحی (9) کاهش یافت. سایر عوارض جانبی که گزارش شده اند عبارتند از ادم عمومی و هیپوستزی. پپتیدهای اشرشیاکلی پری پلاسمیک فرآورده های ژنوتروپین حاوی مقدار کمی پپتیدهای اشریشیاکلی پری پلاسمیک (PECP) هستند. آنتی بادی های ضد PECP در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با GENOTROPIN یافت می شود، اما به نظر می رسد که این آنتی بادی ها هیچ اهمیت بالینی ندارند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سوماتروپین یا GENOTROPIN شناسایی شده است. از آنجایی که این عوارض جانبی داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های شدید حساسیت سیستمیک از جمله واکنش‌های آنافیلاکتیک و آنژیوادم با استفاده از سوماتروپین‌ها پس از بازاریابی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. لوسمی در تعداد کمی از کودکان GHD که با سوماتروپین، سوماترم (rhGH متیونیله) و GH با منشاء هیپوفیز درمان شده اند، گزارش شده است. مشخص نیست که آیا این موارد از لوسمی به درمان GH، آسیب شناسی خود GHD یا سایر درمان های مرتبط مانند پرتودرمانی مرتبط است یا خیر. بر اساس شواهد فعلی، متخصصان نتوانسته‌اند نتیجه بگیرند که درمان GH به خودی خود مسئول این موارد لوسمی است. خطر برای کودکان مبتلا به GHD، در صورت وجود، هنوز مشخص نیست [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. عوارض جانبی جدی زیر با استفاده از سوماتروپین مشاهده شده است (از جمله حوادث مشاهده شده در بیمارانی که مارک های سوماتروپین غیر از GENOTROPIN دریافت کرده اند): بیماری حاد حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، مرگ ناگهانی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]، تومورهای داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ]، کم کاری تیروئید مرکزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی، اختلالات پانکروماتیک، و احتیاط های کارتی] (5.9). [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. لغزش اپی فیز سر استخوان ران و استئونکروز/نکروز آواسکولار (از جمله بیماری لگ-کالو-پرتز) در کودکان تحت درمان با هورمون رشد گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مواردی با GENOTROPIN گزارش شده است. عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده مناسب از سوماتروپین مشاهده شده است: سردرد (کودکان و بزرگسالان)، ژنیکوماستی (کودکان)، و رتینوپاتی دیابتی قابل توجه. دیابت نوع 2 تازه شروع شده گزارش شده است.

12.1 مکانیسم اثر آزمایش های آزمایشگاهی، پیش بالینی و بالینی نشان داده اند که پودر لیوفیلیزه GENOTROPIN از نظر درمانی معادل هورمون رشد انسانی با منشاء هیپوفیز است و پروفایل های فارماکوکینتیک مشابهی را در بزرگسالان عادی به دست می آورد. در کودکانی که کمبود هورمون رشد (GHD)، سندرم پرادر ویلی (PWS) دارند، برای سن حاملگی کوچک به دنیا آمده اند (SGA)، سندرم ترنر (TS) دارند، یا دارای قد کوتاه ایدیوپاتیک (ISS) هستند، درمان با GENOTROPIN رشد خطی را تحریک می کند. در بیماران مبتلا به GHD یا PWS، درمان با GENOTROPIN همچنین غلظت IGF-I (فاکتور رشد شبه انسولین-I/Somatomedin C) را عادی می کند. در بزرگسالان مبتلا به GHD، درمان با GENOTROPIN منجر به کاهش توده چربی، افزایش توده بدون چربی بدن، تغییرات متابولیکی که شامل تغییرات مفید در متابولیسم لیپیدها و عادی سازی غلظت IGF-I می شود. علاوه بر این، اقدامات زیر برای ژنوتروپین و/یا سوماتروپین نشان داده شده است.

12.2 فارماکودینامیک رشد بافت الف. رشد اسکلتی: GENOTROPIN رشد اسکلتی را در بیماران کودکان مبتلا به GHD، PWS، SGA، TS یا ISS تحریک می کند. افزایش قابل اندازه گیری طول بدن پس از تجویز GENOTROPIN ناشی از تأثیر روی صفحات اپی فیزیال استخوان های بلند است. غلظت IGF-I که ممکن است در رشد اسکلتی نقش داشته باشد، عموماً در سرم کودکان مبتلا به GHD، PWS یا SGA کم است، اما در طول درمان با GENOTROPIN تمایل به افزایش دارد. افزایش میانگین غلظت آلکالین فسفاتاز سرم نیز مشاهده می شود. ب) رشد سلولی: نشان داده شده است که سلول های عضلانی اسکلتی در بیماران اطفال کوتاه قد که فاقد هورمون رشد درون زا هستند در مقایسه با جمعیت کودکان عادی کمتر است. درمان با سوماتروپین منجر به افزایش تعداد و اندازه سلول های عضلانی می شود. متابولیسم پروتئین رشد خطی تا حدودی با افزایش سنتز پروتئین سلولی تسهیل می شود. احتباس نیتروژن، همانطور که با کاهش دفع نیتروژن ادرار و نیتروژن اوره سرم نشان داده شده است، به دنبال شروع درمان با GENOTROPIN است. متابولیسم کربوهیدرات بیماران کودکان مبتلا به هیپوفیز گاهی اوقات هیپوگلیسمی ناشتا را تجربه می کنند که با درمان با GENOTROPIN بهبود می یابد. دوزهای زیاد هورمون رشد ممکن است تحمل گلوکز را مختل کند. متابولیسم لیپید در بیماران GHD، تجویز سوماتروپین منجر به تحرک چربی، کاهش ذخایر چربی بدن و افزایش اسیدهای چرب پلاسما شده است. متابولیسم مواد معدنی سوماتروپین باعث حفظ سدیم، پتاسیم و فسفر می شود. غلظت سرمی فسفات معدنی در بیماران مبتلا به GHD پس از درمان با GENOTROPIN افزایش می یابد. کلسیم سرم به طور قابل توجهی توسط GENOTROPIN تغییر نمی کند. هورمون رشد می تواند کلسیوری را افزایش دهد. ترکیب بدن بیماران GHD بزرگسالان تحت درمان با GENOTROPIN در دوز توصیه شده بزرگسالان [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید] کاهش توده چربی و افزایش توده بدون چربی بدن را نشان می دهند. هنگامی که این تغییرات با افزایش کل آب بدن همراه می شود، اثر کلی ژنوتروپین تغییر ترکیب بدن است، اثری که با ادامه درمان حفظ می شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تزریق زیر جلدی 0.03 mg/kg (SC) در ران 1.3 mg/mL GENOTROPIN به بیماران بزرگسال GHD، تقریباً 80 درصد از دوز به صورت سیستمیک در مقایسه با دوز موجود پس از تزریق داخل وریدی در دسترس بود. نتایج در بیماران مرد و زن قابل مقایسه بود. فراهمی زیستی مشابهی در افراد سالم مرد بالغ مشاهده شده است. در مردان بالغ سالم، به دنبال تزریق SC در ران 0.03 mg/kg، میزان جذب (AUC) غلظت 5.3 mg/ml GENOTROPIN 35% بیشتر از 1.3 mg/ml GENOTROPIN بود. میانگین (± انحراف استاندارد) پیک (Cmax) سطوح سرمی به ترتیب 23.0 (± 9.4) نانوگرم در میلی لیتر و 17.4 (± 9.2) نانوگرم در میلی لیتر بود. در یک مطالعه مشابه که شامل بیماران GHD کودکان بود، 5.3 میلی گرم در میلی لیتر GENOTROPIN یک میانگین AUC را به همراه داشت که 17٪ بیشتر از 1.3 میلی گرم در میلی لیتر GENOTROPIN بود. میانگین سطوح C max به ترتیب 21.0 نانوگرم در میلی لیتر و 16.3 نانوگرم در میلی لیتر بود. بیماران بزرگسال GHD دو دوز SC 0.03 mg/kg GENOTROPIN را با غلظت 1.3 mg/ml دریافت کردند، با یک دوره شستشوی یک تا چهار هفته ای بین تزریق. میانگین سطوح Cmax 12.4 نانوگرم در میلی لیتر (تزریق اول) و 12.2 نانوگرم در میلی لیتر (تزریق دوم) بود که تقریباً 6 ساعت پس از تزریق به دست آمد. هیچ داده ای در مورد هم ارزی زیستی بین فرمول 12 میلی گرم در میلی لیتر و فرمولاسیون 1.3 میلی گرم در میلی لیتر یا 5.3 میلی گرم در میلی لیتر وجود ندارد. توزیع میانگین حجم توزیع GENOTROPIN پس از تجویز به بزرگسالان GHD 1.3 (0.8±) L/kg برآورد شد. متابولیسم سرنوشت متابولیک GENOTROPIN شامل کاتابولیسم کلاسیک پروتئین در کبد و کلیه است. در سلول های کلیوی، حداقل بخشی از محصولات تجزیه شده به گردش خون سیستمیک بازگردانده می شود. میانگین نیمه عمر نهایی ژنوتروپین داخل وریدی در بزرگسالان عادی 0.4 ساعت است، در حالی که GENOTROPIN به صورت زیر جلدی در بزرگسالان GHD نیمه عمر 3.0 ساعت است. تفاوت مشاهده شده به دلیل جذب آهسته از محل تزریق زیر جلدی است. دفع میانگین کلیرانس GENOTROPIN به صورت زیر جلدی در 16 بیمار بزرگسال GHD 0.3 (0.11±) L/hrs/kg بود. جمعیت های ویژه کودکان: فارماکوکینتیک GENOTROPIN در بیماران اطفال و بزرگسالان GHD مشابه است. جنسیت: هیچ مطالعه جنسی در بیماران اطفال انجام نشده است. با این حال، در بزرگسالان GHD، فراهمی زیستی مطلق GENOTROPIN در مردان و زنان مشابه بود. نژاد: هیچ مطالعه ای با GENOTROPIN برای ارزیابی تفاوت های فارماکوکینتیک در بین نژادها انجام نشده است. نارسایی کلیوی یا کبدی: هیچ مطالعه ای در مورد ژنوتروپین در این جمعیت بیماران انجام نشده است. جدول 2. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک SC در بیماران GHD بزرگسالان فراهمی زیستی (%) (N=15) T max (ساعت) (N=16) CL/F (L/hr × کیلوگرم) (N=16) Vss/F (L/kg) (N=16) T 1/2 (ساعت حداکثر غلظت پلاسما در حداکثر 6=TF پلاسما) ترخیص کالا از گمرک Vss/F = حجم توزیع T 1/2 = نیمه عمر نهایی SD = انحراف استاندارد CI = فاصله اطمینان میانگین 80.5 5.9 0.3 1.3 3.0 (± SD) مطلق فراهمی زیستی با این فرض تخمین زده شد که داده‌های تبدیل شده با ورود به سیستم از توزیع نرمال پیروی می‌کنند. میانگین و انحراف معیار داده‌های تبدیل‌شده با ورود به سیستم میانگین 22/0 = (241/0 ±) بود. (± 1.65) (± 0.11) (± 0.80) (± 1.44) 95% فاصله اطمینان (CI): 70.5 - 92.1 5.0 - 6.7 0.2 - 0.4 0.9 - 1.8 2.2 - 3.7 12.6 ضد ایمنی بالا وابسته به ایمنی زایی مشاهده شده است حساسیت و ویژگی سنجش تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات GENOTROPIN یا سایر سوماتروپین ها می شود. در مورد هورمون رشد، آنتی بادی هایی با ظرفیت اتصال کمتر از 2 میلی گرم در میلی لیتر با تضعیف رشد همراهی ندارند. در تعداد بسیار کمی از بیماران تحت درمان با سوماتروپین، زمانی که ظرفیت اتصال بیش از 2 میلی گرم در میلی لیتر بود، تداخل با پاسخ رشد مشاهده شد. در 419 بیمار اطفال که در مطالعات بالینی با پودر لیوفیلیزه GENOTROPIN ارزیابی شدند، 244 بیمار قبلاً با GENOTROPIN یا سایر داروهای هورمون رشد درمان شده بودند و 175 نفر هیچ درمانی قبلی با هورمون رشد دریافت نکرده بودند. آنتی بادی های هورمون رشد (آنتی بادی های ضد hGH) در شش بیمار درمان شده قبلی در ابتدا وجود داشت. سه تا از شش مورد از نظر آنتی بادی های ضد hGH در طی 6 تا 12 ماه درمان با GENOTROPIN منفی شدند. از 413 بیمار باقی‌مانده، هشت نفر (9/1%) آنتی‌بادی‌های ضد hGH قابل تشخیص را در طول درمان با GENOTROPIN ایجاد کردند. هیچ یک ظرفیت اتصال آنتی بادی بیش از 2 میلی گرم در لیتر نداشت. هیچ مدرکی مبنی بر اینکه پاسخ رشد به GENOTROPIN در این بیماران آنتی بادی مثبت تحت تأثیر قرار گرفته بود وجود نداشت.