سونیدگیب

ODOMZO (sonidegib) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول پایه (BCC) پیشرفته موضعی که پس از جراحی یا پرتودرمانی عود کرده است، یا کسانی که کاندید عمل جراحی یا پرتودرمانی نیستند، اندیکاسیون دارد. ODOMZO یک مهارکننده مسیر جوجه تیغی است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم سلول پایه (BCC) موضعی پیشرفته که پس از جراحی یا پرتودرمانی عود کرده است، یا کسانی که کاندید عمل جراحی یا پرتودرمانی نیستند، استفاده می شود. (1)

دوز توصیه شده: 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود. (2.2)

2.1 اطلاعات مهم ایمنی وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع ODOMZO بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ODOMZO 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا، تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. سطوح سرمی کراتین کیناز (CK) و آزمایشات عملکرد کلیوی را قبل از شروع ODOMZO در همه بیماران دریافت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. اگر یک دوز از ODOMZO فراموش شد، دوز را با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید.

2.3 تغییر دوز برای واکنش های جانبی ODOMZO را برای واکنش های جانبی شدید یا غیرقابل تحمل اسکلتی عضلانی قطع کنید. اولین وقوع افزایش CK سرم بین 2.5 تا 10 برابر حد بالای طبیعی (ULN). افزایش مکرر CK سرم بین 2.5 تا 5 برابر ULN. پس از رفع علائم و نشانه های بالینی، ODOMZO را با 200 میلی گرم در روز از سر بگیرید. برای افزایش CK سرم بیش از 2.5 برابر ULN با بدتر شدن عملکرد کلیه، ODOMZO را برای همیشه قطع کنید. افزایش CK سرم بیش از 10 برابر ULN. افزایش مکرر CK سرم بیش از 5 برابر ULN. عوارض جانبی شدید یا غیرقابل تحمل عضلانی اسکلتی.

کپسول‌ها: 200 میلی‌گرم، صورتی مات با «SONIDEGIB 200MG» روی بدنه و «NVR» چاپ شده روی درپوش با جوهر سیاه (معادل 281 میلی‌گرم نمک دی فسفات سونیدگیب). کپسول 200 میلی گرمی (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: به بیماران توصیه کنید در طول درمان با ODOMZO و حداقل 20 ماه پس از آخرین دوز، خون یا فرآورده های خونی اهدا نکنند. (5.1) عوارض جانبی اسکلتی عضلانی: سطح کراتین کیناز (CK) و کراتینین سرم را قبل از شروع درمان، به طور دوره ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی دریافت کنید. قطع موقت دوز یا قطع ODOMZO ممکن است بر اساس شدت عوارض جانبی اسکلتی عضلانی مورد نیاز باشد. (2.2، 5.2) همجوشی زودرس اپی فیزها (5.3، 8.4)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی ODOMZO می تواند باعث مرگ جنین-جنین یا نقایص شدید هنگام تولد در خانم باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، سونیدگیب در مواجهه مادر با دوز توصیه شده 200 میلی گرم، جنینی، جنینی و تراتوژن بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با ODOMZO بررسی کنید. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید که در طول درمان با ODOMZO و حداقل 20 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. مردان به بیماران مرد با شریک زن توصیه کنید که از کاندوم استفاده کنند، حتی پس از وازکتومی، در طول درمان با ODOMZO و حداقل 8 ماه پس از آخرین دوز، برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو در زنان باردار یا زنان دارای پتانسیل باروری [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. اهدای خون به بیماران توصیه کنید در حین مصرف ODOMZO و حداقل 20 ماه پس از آخرین دوز ODOMZO از اهدای خون یا فرآورده های خونی خودداری کنند، زیرا ممکن است خون یا فرآورده های خونی آن ها به یک زن با پتانسیل باروری داده شود.

5.2 عوارض جانبی اسکلتی عضلانی واکنش های نامطلوب اسکلتی عضلانی، که ممکن است با افزایش کراتین کیناز سرم (CK) همراه باشد، با ODOMZO و سایر داروهایی که مسیر جوجه تیغی (Hh) را مهار می کنند، رخ می دهد. در یک تجزیه و تحلیل ایمنی تلفیقی از 12 مطالعه بالینی که شامل 571 بیمار مبتلا به سرطان های پیشرفته مختلف بود که با ODOMZO در دوزهای مختلف از 100 میلی گرم تا 3000 میلی گرم تحت درمان قرار گرفتند، رابدومیولیز (تعریف شده به عنوان افزایش CK سرم بیش از ده برابر مقدار پایه با افزایش همزمان 1.5 برابر در مقدار سرمی بالاتر از یک بیمار) رخ می دهد. (0.2٪) تیمار شده با ODOMZO 800 میلی گرم. در مطالعه BOLT، عوارض جانبی اسکلتی عضلانی در 68٪ (54/79) از بیماران تحت درمان با ODOMZO 200 میلی گرم در روز رخ داد که 9٪ (7/79) به عنوان درجه 3 یا 4 گزارش شد. شایع ترین تظاهرات عوارض جانبی اسکلتی عضلانی به عنوان یک عارضه جانبی گزارش شده بود. میالژی (19%). افزایش مقادیر آزمایشگاهی CK سرم در 61٪ (48/79) از بیماران با 8٪ (6/79) از بیماران با درجه 3 یا 4 افزایش CK سرم رخ داد. درد عضلانی اسکلتی و میالژی معمولاً قبل از افزایش CK سرم است. در میان بیماران با درجه 2 یا بالاتر CK، میانگین زمان شروع 12.9 هفته (محدوده: 2 تا 39 هفته) و زمان متوسط ​​تا بهبود (تا درجه 1 ≤) 12 روز بود (95٪ CI: 8 تا 14 روز). ODOMZO به دلیل عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی در 8 درصد بیماران به طور موقت قطع شد یا در 8 درصد بیماران به طور دائم قطع شد. بروز عوارض جانبی اسکلتی عضلانی که نیاز به مداخله پزشکی دارند (مکمل منیزیم، شل کننده های عضلانی، و مسکن ها یا مخدرها) 29 درصد بود، از جمله چهار بیمار (5 درصد) که هیدراتاسیون داخل وریدی دریافت کردند یا در بیمارستان بستری شدند. سطح پایه CK و کراتینین سرم را قبل از شروع ODOMZO، به طور دوره ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی (به عنوان مثال، اگر علائم عضلانی گزارش شده است) دریافت کنید. سطح کراتینین و CK سرم را حداقل هر هفته در بیماران مبتلا به عوارض جانبی اسکلتی عضلانی با افزایش همزمان CK سرم بیش از 2.5 برابر ULN تا رفع علائم و نشانه های بالینی دریافت کنید. بسته به شدت علائم، قطع یا قطع موقت دوز ممکن است برای عوارض جانبی اسکلتی- عضلانی یا افزایش CK سرم مورد نیاز باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. به بیمارانی که درمان با ODOMZO را شروع می کنند در مورد خطر عوارض جانبی مرتبط با عضله توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید که هر درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح جدیدی را که در طول درمان رخ می دهد یا پس از قطع ODOMZO ادامه می یابد، به سرعت گزارش کنند.

5.3 همجوشی زودرس اپی فیزها جوش خوردن زودرس اپی فیزها در بیماران اطفال در معرض ODOMZO و سایر مهارکننده های مسیر Hh گزارش شده است. علیرغم قطع دارو، مواردی از همجوشی پیشرونده اپی فیزیال در بیماران اطفال دریافت کننده سایر مهارکننده های مسیر Hh گزارش شده است. ODOMZO برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود.

مهار کننده های CYP3A: از مهار کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. از مصرف طولانی مدت (بیش از 14 روز) مهارکننده های CYP3A متوسط ​​خودداری کنید. ( 7.1 ) القا کننده های CYP3A: از القا کننده های CYP3A قوی و متوسط ​​خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثرات سایر داروها بر مهارکننده‌های CYP3A قوی و متوسط ​​ODOMZO از تجویز همزمان ODOMZO با مهارکننده‌های قوی CYP3A خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف همزمان ODOMZO با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​خودداری کنید. اگر باید از یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​استفاده شود، مهارکننده CYP3A متوسط ​​را برای کمتر از 14 روز تجویز کنید و از نظر عوارض جانبی به ویژه عوارض جانبی اسکلتی عضلانی به دقت تحت نظر قرار دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از تجویز همزمان ODOMZO با القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عوارض جانبی اسکلتی عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد بیماران رخ می دهد اسپاسم عضلانی، آلوپسی، دیسگوزی، خستگی، حالت تهوع، درد عضلانی اسکلتی، اسهال، کاهش وزن، کاهش اشتها، میالژی، درد شکم، سردرد، درد، استفراغ و خارش است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Sun Pharmaceutical Industries, Inc. در 1-800-406-7984 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. ایمنی ODOMZO در BOLT، یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کوهورت چندگانه که در آن 229 بیمار ODOMZO را با دوز 200 میلی گرم (79=n) یا 800 میلی گرم (150=n) روزانه دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. فراوانی عوارض جانبی رایج از جمله اسپاسم عضلانی، آلوپسی، دیسگوزی، خستگی، تهوع، کاهش وزن، کاهش اشتها، میالژی، درد و استفراغ در بیماران تحت درمان با ODOMZO 800 میلی‌گرم در مقایسه با 200 میلی‌گرم بیشتر بود. داده‌های شرح داده شده در زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض ODOMZO 200 میلی‌گرم روزانه در 79 بیمار مبتلا به BCC پیشرفته موضعی (66=n=laBCC) یا BCC متاستاتیک (mBCC). n=13) در BOLT ثبت نام کردند. بیماران حداقل به مدت 18 ماه پیگیری شدند مگر اینکه زودتر قطع شده باشند. میانگین مدت درمان با ODOMZO 11.0 ماه (محدوده 1.3 تا 33.5 ماه) بود. ویژگی های جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: میانگین سنی 67 سال (محدوده 25 تا 92؛ 59٪ بالای 65 سال)، 61٪ مرد و 90٪ سفید پوست بودند. اکثر بیماران قبل از جراحی (75%)، رادیوتراپی (24%)، شیمی درمانی سیستمیک (4%)، یا درمان موضعی یا فوتودینامیک (18%) برای درمان BCC داشتند. هیچ بیمار قبلی در معرض یک مهارکننده مسیر Hh قرار نگرفته بود. ODOMZO در 34 درصد بیماران به طور دائم قطع شد یا در 20 درصد بیماران به طور موقت به دلیل عوارض جانبی قطع شد. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل دو بیمار که منجر به قطع دارو شد عبارتند از: اسپاسم عضلانی و دیسگوزی (هر کدام 5%)، استنیا، افزایش لیپاز و تهوع (هر کدام 4%)، خستگی، کاهش اشتها، آلوپسی و کاهش وزن (هر کدام 3%). عوارض جانبی جدی در 18 درصد بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با ODOMZO 200 میلی گرم رخ داد، اسپاسم عضلانی، آلوپسی، دیسگوزی، خستگی، حالت تهوع، درد عضلانی-اسکلتی، اسهال، کاهش وزن، کاهش اشتها، میالژی، درد شکمی، استفراغ، سردرد و درد بود. ناهنجاری های کلیدی آزمایشگاهی در جدول 2 توضیح داده شده است. جدول 1: عوارض جانبی در ≥10٪ از بیماران در BOLT واکنش نامطلوب ODOMZO 200 میلی گرم (N = 79) رخ می دهد و عوارض جانبی درجه 4 گزارش نشده است. همه درجات a % درجه 3 % بافت عضلانی اسکلتی و همبند اسپاسم عضلانی 54 3 درد عضلانی اسکلتی 32 1 میالژی 19 0 پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 53 0 خارش 10 0 سیستم عصبی دیسژئوزیا 46 0 سردرد 114 درد عمومی 114 درد تهوع دستگاه گوارش 39 1 اسهال 32 1 درد شکم 18 0 استفراغ 11 1 بررسی کاهش وزن 30 3 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها. درجه بندی توسط CTCAE v4.03. b سطح کراتینین سرم در 76% (79/60) بیماران در محدوده طبیعی باقی ماند. همه درجات % نمرات 3-4 % شیمی افزایش کراتینین سرم 92 b 0 افزایش کراتین کیناز سرم (CK) 61 8 هیپرگلیسمی 51 4 افزایش لیپاز 43 13 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 19 4 افزایش آمینوترانسفراز آمینوترانسفراز 19 4 آمینوترانسفراز 4 افزایش یافته 16 1 هماتولوژی کم خونی 32 0 لنفوپنی 28 3 آمنوره آمنوره به مدت حداقل 18 ماه در دو زن از 14 زن پیش از یائسگی رخ داده است. تحت درمان با ODOMZO 200 میلی گرم یا 800 میلی گرم یک بار در روز.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، ODOMZO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ODOMZO در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی sonidegib در طول ارگانوژنز در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده انسانی 200 میلی گرم منجر به سمیت جنینی، جنینی و تراتوژنیسیتی در خرگوش شد (به داده ها مراجعه کنید). اثرات تراتوژنیک مشاهده شده شامل نقایص شدید خط وسط، انگشتان از دست رفته و سایر ناهنجاری های غیرقابل برگشت بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. بارداری را به Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-406-7984 گزارش دهید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز خوراکی روزانه سونیدگیب به خرگوش‌های باردار منجر به سقط جنین، تحلیل کامل جنین یا ناهنجاری‌های شدید با مقدار mg/kg 5 ≥ (تقریباً 0.05 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس AUC) شد. اثرات تراتوژنیک شامل ناهنجاری‌های مهره‌ای، دیستال اندام و انگشتان، ناهنجاری‌های شدید جمجمه‌صورتی و سایر نقایص شدید خط میانی بود. تغییرات اسکلتی زمانی مشاهده شد که مواجهه مادر با سونیدگیب کمتر از حد تشخیص بود.

8.2 شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود sonidegib در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با ODOMZO و تا 20 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 ODOMZO با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر و داده های حیوانی، ODOMZO می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با ODOMZO بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ODOMZO و حداقل 20 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان مشخص نیست که آیا سونیدگیب در مایع منی وجود دارد یا خیر. به بیماران مرد توصیه کنید که حتی پس از وازکتومی از کاندوم استفاده کنند تا در طول درمان با ODOMZO و حداقل 8 ماه پس از آخرین دوز از قرار گرفتن در معرض دارو با شرکای باردار و شرکای زن با پتانسیل باروری اجتناب کنند. به مردان توصیه کنید در طول درمان با ODOMZO و حداقل 8 ماه پس از آخرین دوز مایع منی اهدا نکنند. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، باروری زنان ممکن است با ODOMZO به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ODOMZO در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی بالینی اختلالات اپی فیزیال، از جمله جوش خوردن زودرس اپی فیزها، در بیماران اطفال در معرض ODOMZO گزارش شده است. در برخی موارد، بیماران اطفال تحت درمان با سایر مهارکننده های مسیر Hh، علیرغم قطع مهار کننده مسیر Hh، پیشرفت فیوژن اپی فیزیال را تجربه کرده اند. داده‌های حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی 5 هفته‌ای موش‌های صحرایی نوجوان، اثرات سونیدگیب در استخوان، دندان، بافت‌های تولید مثل و اعصاب در دوزهای ≥10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2/1 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس AUC) مشاهده شد. یافته های استخوانی شامل نازک شدن/بستن صفحه رشد استخوان، کاهش طول و عرض استخوان و هیپراستوزیس بود. یافته های دندان شامل از دست دادن یا شکستگی دندان ها و آتروفی بود. سمیت بافت تولیدمثلی با آتروفی بیضه‌ها، تخمدان‌ها و رحم، رشد جزئی غده پروستات و وزیکول‌های منی، و التهاب و آسپرمی اپیدیدیم مشهود بود. دژنراسیون عصبی نیز مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان از 229 بیمار دریافت کننده ODOMZO (79 بیمار دریافت کننده 200 میلی گرم روزانه و 150 بیمار دریافت کننده 800 میلی گرم روزانه) در BOLT، 54 درصد 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 28 درصد 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بروز عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی درجه 3 و 4، و عوارض جانبی که نیاز به قطع یا قطع دوز دارند در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بیشتر بود. این به افزایش هیچ عارضه جانبی خاصی منتسب نبود.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، ODOMZO می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از ODOMZO در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی sonidegib در طول ارگانوژنز در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده انسانی 200 میلی گرم منجر به سمیت جنینی، جنینی و تراتوژنیسیتی در خرگوش شد (به داده ها مراجعه کنید). اثرات تراتوژنیک مشاهده شده شامل نقایص شدید خط وسط، انگشتان از دست رفته و سایر ناهنجاری های غیرقابل برگشت بود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. بارداری را به Sun Pharmaceutical Industries, Inc. به شماره 1-800-406-7984 گزارش دهید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی تجویز خوراکی روزانه سونیدگیب به خرگوش‌های باردار منجر به سقط جنین، تحلیل کامل جنین یا ناهنجاری‌های شدید با مقدار mg/kg 5 ≥ (تقریباً 0.05 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس AUC) شد. اثرات تراتوژنیک شامل ناهنجاری‌های مهره‌ای، دیستال اندام و انگشتان، ناهنجاری‌های شدید جمجمه‌صورتی و سایر نقایص شدید خط میانی بود. تغییرات اسکلتی زمانی مشاهده شد که مواجهه مادر با سونیدگیب کمتر از حد تشخیص بود.

ایمنی و اثربخشی ODOMZO در بیماران اطفال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی بالینی اختلالات اپی فیزیال، از جمله جوش خوردن زودرس اپی فیزها، در بیماران اطفال در معرض ODOMZO گزارش شده است. در برخی موارد، بیماران اطفال تحت درمان با سایر مهارکننده های مسیر Hh، علیرغم قطع مهار کننده مسیر Hh، پیشرفت فیوژن اپی فیزیال را تجربه کرده اند. داده‌های حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی 5 هفته‌ای موش‌های صحرایی نوجوان، اثرات سونیدگیب در استخوان، دندان، بافت‌های تولید مثل و اعصاب در دوزهای ≥10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2/1 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس AUC) مشاهده شد. یافته های استخوانی شامل نازک شدن/بستن صفحه رشد استخوان، کاهش طول و عرض استخوان و هیپراستوزیس بود. یافته های دندان شامل از دست دادن یا شکستگی دندان ها و آتروفی بود. سمیت بافت تولیدمثلی با آتروفی بیضه‌ها، تخمدان‌ها و رحم، رشد جزئی غده پروستات و وزیکول‌های منی، و التهاب و آسپرمی اپیدیدیم مشهود بود. دژنراسیون عصبی نیز مشاهده شد.

از 229 بیمار دریافت کننده ODOMZO (79 بیمار دریافت کننده 200 میلی گرم روزانه و 150 بیمار دریافت کننده 800 میلی گرم در روز) در BOLT، 54٪ 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 28٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بروز عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی درجه 3 و 4، و عوارض جانبی که نیاز به قطع یا قطع دوز دارند در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوان‌تر، بیشتر بود. این به افزایش هیچ عارضه جانبی خاصی منتسب نبود.

Sonidegib یک مهارکننده مسیر Hh است. فرمول مولکولی سونیدگیب فسفات C 26 H 26 F 3 N 3 O 3 است.

• 2H 3 PO 4 . وزن مولکولی 681.49 دالتون است. نام شیمیایی N-[6-(cis-2،6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy) [1,1’-biphenyl]-3-carboxamide diphosphate است. ساختار مولکولی در زیر نشان داده شده است: سونیدگیب فسفات پودری سفید تا مایل به سفید است. Sonidegib freebase عملا نامحلول است. کپسول های ODOMZO (sonidegib) برای مصرف خوراکی حاوی 200 میلی گرم سونیدگیب به عنوان پایه آزاد (معادل 281 میلی گرم نمک دی فسفات سونیدگیب) و مواد غیرفعال زیر هستند: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، لاکتوز مونوهیدرات و سولومراتیم لاکتوز، سولفوراتیم سولفورات، ماگابیم. پوسته کپسول ژلاتین سخت صورتی مات حاوی ژلاتین، اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم است. جوهر چاپ سیاه حاوی هیدروکسید آمونیوم، اکسید آهن سیاه، پروپیلن گلیکول و شلاک است. odomzo-1

12.1 مکانیسم اثر سونیدگیب یک مهارکننده مسیر Hh است. Sonidegib به Smoothened، یک پروتئین غشایی که در انتقال سیگنال Hh دخیل است، متصل می شود و آن را مهار می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 800 میلی گرم یک بار در روز، سونیدگیب فاصله QTc را طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک Sonidegib افزایش متناسب با دوز را در ناحیه زیر منحنی (AUC) و حداکثر غلظت (C max) در محدوده دوز 100 میلی گرم تا 400 میلی گرم نشان داد، اما در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم کمتر از متناسب با دوز افزایش می یابد. حالت پایدار تقریباً 4 ماه پس از شروع ODOMZO به دست آمد و تجمع تخمین زده شده در حالت پایدار 19 برابر بود. پس از دوز 200 میلی گرم یک بار در روز، میانگین Cmax حالت پایدار تخمینی 1030 نانوگرم در میلی لیتر، AUC 0-24 ساعت 22 میکروگرم * ساعت در میلی لیتر و حداقل غلظت (Cmin ) 890 نانوگرم در میلی لیتر است. جذب کمتر از 10 درصد از دوز خوراکی ODOMZO جذب می شود. پس از تجویز تک دوز ODOMZO (100 میلی‌گرم تا 3000 میلی‌گرم) در شرایط ناشتا در بیماران مبتلا به سرطان، میانگین زمان تا اوج غلظت (T max) 2 تا 4 ساعت بود. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری با 50 درصد کالری از چربی) قرار گرفتن در معرض سونیدگیب (میانگین هندسی AUC inf و C max) را 7.4 تا 7.8 برابر افزایش داد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع حجم تخمینی ظاهری حالت پایدار توزیع (V ss /F) 9166 لیتر بود. سونیدگیب در شرایط آزمایشگاهی بیش از 97 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل شد و اتصال مستقل از غلظت بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که sonidegib سوبسترای P-glycoprotein، MRP2 یا BCRP نیست. حذف نیمه عمر حذف (t 1/2) sonidegib برآورد شده از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت (PK) تقریباً 28 روز بود. متابولیسم سونیدگیب عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. ترکیب اصلی در گردش سونیدگیب بدون تغییر (36 درصد رادیواکتیویته در گردش) بود. دفع سونیدگیب و متابولیت های آن عمدتاً از راه کبدی دفع می شوند. از دوز جذب شده تقریباً 70 درصد از طریق مدفوع و 30 درصد از طریق ادرار دفع می شود. سونیدگیب بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص نبود. جمعیت های خاص سن، وزن بدن، نارسایی کبدی (Child-Pugh A، B و C)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) و جنس هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با سونیدگیب در حالت پایدار نداشتند. گروه‌های نژادی یا قومی یک مقایسه مطالعات متقابل نشان می‌دهد که میانگین هندسی AUC inf sonidegib در افراد سالم ژاپنی در مقایسه با افراد سالم غربی (سفیدها و سیاه‌پوستان) پس از دوز 200 میلی‌گرمی ODOMZO، 1.7 برابر بیشتر است. مطالعات تداخل دارویی اثرات مهارکننده‌های CYP3A بر مهارکننده قوی CYP3A سونیدگیب: میانگین هندسی sonidegib AUC 0-10d زمانی که ODOMZO با دوز 800 میلی گرم با کتوکونازول در مقایسه با ODOMZO به تنهایی مصرف شد 2.2 برابر و C max 1.5 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24h sonidegib به طور مشابه در بیماران سرطانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، در صورت مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A به مدت 14 روز، افزایش می یابد. مهارکننده CYP3A متوسط: میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24h sonidegib زمانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط (اریترومایسین) به مدت 14 روز تجویز می شود، 1.8 برابر افزایش می یابد و زمانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز با ODOMZO 20ad0minister استفاده می شود، 2.8 برابر افزایش می یابد. مهارکننده CYP3A (اریترومایسین) به مدت 4 ماه. اثرات القا کننده های CYP3A بر القاء کننده CYP3A قوی سونیدگیب: هنگامی که ODOMZO با دوز 800 میلی گرم با ریفامپیسین در مقایسه با ODOMZO به تنهایی مصرف شد، میانگین هندسی AUC 0-10d sonidegib 72٪ و Cmax 54٪ کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القا کننده CYP3A متوسط: میانگین هندسی AUC حالت پایدار sonidegib 0-24h در بیماران سرطانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، در صورت مصرف همزمان با القاء کننده CYP3A متوسط (favirenz) به مدت 14 روز، 56٪ کاهش می یابد و در صورت مصرف همزمان CYP3A به مدت 14 روز، 69٪ کاهش می یابد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر سونیدگیب بر آنزیم ها و ناقلان سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سونیدگیب CYP2B6 و CYP2C9 را مهار می کند و بیان یا فعالیت CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A را القا نمی کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که sonidegib BCRP را مهار می کند، اما P-glycoprotein، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 یا OCT2 را مهار نمی کند. اثرات عوامل کاهنده اسید روی سونیدگیب وقتی ODOMZO در دوز 200 میلی گرم با اسمومپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، تجویز شد، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با سونیدگیب مشاهده نشد.

Sonidegib یک مهارکننده مسیر Hh است. Sonidegib به Smoothened، یک پروتئین غشایی که در انتقال سیگنال Hh دخیل است، متصل می شود و آن را مهار می کند.

الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 800 میلی گرم یک بار در روز، سونیدگیب فاصله QTc را طولانی نمی کند.

Sonidegib افزایش متناسب با دوز را در ناحیه زیر منحنی (AUC) و حداکثر غلظت (Cmax) در محدوده دوز 100 میلی گرم تا 400 میلی گرم نشان داد، اما در دوزهای بیشتر از 400 میلی گرم افزایش کمتر از متناسب با دوز داشت. حالت پایدار تقریباً 4 ماه پس از شروع ODOMZO به دست آمد و تجمع تخمین زده شده در حالت پایدار 19 برابر بود. پس از دوز 200 میلی گرم یک بار در روز، میانگین Cmax حالت پایدار تخمینی 1030 نانوگرم در میلی لیتر، AUC 0-24 ساعت 22 میکروگرم * ساعت در میلی لیتر و حداقل غلظت (Cmin ) 890 نانوگرم در میلی لیتر است. جذب کمتر از 10 درصد از دوز خوراکی ODOMZO جذب می شود. پس از تجویز تک دوز ODOMZO (100 میلی‌گرم تا 3000 میلی‌گرم) در شرایط ناشتا در بیماران مبتلا به سرطان، میانگین زمان تا اوج غلظت (T max) 2 تا 4 ساعت بود. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 1000 کالری با 50 درصد کالری از چربی) قرار گرفتن در معرض سونیدگیب (میانگین هندسی AUC inf و C max) را 7.4 تا 7.8 برابر افزایش داد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع حجم تخمینی ظاهری حالت پایدار توزیع (V ss /F) 9166 لیتر بود. سونیدگیب در شرایط آزمایشگاهی بیش از 97 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل شد و اتصال مستقل از غلظت بود. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که sonidegib سوبسترای P-glycoprotein، MRP2 یا BCRP نیست. حذف نیمه عمر حذف (t 1/2) sonidegib برآورد شده از مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیت (PK) تقریباً 28 روز بود. متابولیسم سونیدگیب عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. ترکیب اصلی در گردش سونیدگیب بدون تغییر (36 درصد رادیواکتیویته در گردش) بود. دفع سونیدگیب و متابولیت های آن عمدتاً از راه کبدی دفع می شوند. از دوز جذب شده تقریباً 70 درصد از طریق مدفوع و 30 درصد از طریق ادرار دفع می شود. سونیدگیب بدون تغییر در ادرار قابل تشخیص نبود. جمعیت های خاص سن، وزن بدن، نارسایی کبدی (Child-Pugh A، B و C)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(کلرانس کراتینین 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) و جنس هیچ اثر بالینی معنی داری بر مواجهه با سونیدگیب در حالت پایدار نداشتند. گروه‌های نژادی یا قومی یک مقایسه مطالعات متقابل نشان می‌دهد که میانگین هندسی AUC inf sonidegib در افراد سالم ژاپنی در مقایسه با افراد سالم غربی (سفیدها و سیاه‌پوستان) پس از دوز 200 میلی‌گرمی ODOMZO، 1.7 برابر بیشتر است. مطالعات تداخل دارویی اثرات مهارکننده‌های CYP3A بر مهارکننده قوی CYP3A سونیدگیب: میانگین هندسی sonidegib AUC 0-10d زمانی که ODOMZO با دوز 800 میلی گرم با کتوکونازول در مقایسه با ODOMZO به تنهایی مصرف شد 2.2 برابر و C max 1.5 برابر افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24h sonidegib به طور مشابه در بیماران سرطانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، در صورت مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A به مدت 14 روز، افزایش می یابد. مهارکننده CYP3A متوسط: میانگین هندسی حالت پایدار AUC 0-24h sonidegib زمانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز همزمان با یک مهارکننده CYP3A متوسط (اریترومایسین) به مدت 14 روز تجویز می شود، 1.8 برابر افزایش می یابد و زمانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز با ODOMZO 20ad0minister استفاده می شود، 2.8 برابر افزایش می یابد. مهارکننده CYP3A (اریترومایسین) به مدت 4 ماه. اثرات القا کننده های CYP3A بر القاء کننده CYP3A قوی سونیدگیب: هنگامی که ODOMZO با دوز 800 میلی گرم با ریفامپیسین در مقایسه با ODOMZO به تنهایی مصرف شد، میانگین هندسی AUC 0-10d sonidegib 72٪ و Cmax 54٪ کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. القا کننده CYP3A متوسط: میانگین هندسی AUC حالت پایدار sonidegib 0-24h در بیماران سرطانی که ODOMZO 200 میلی گرم یک بار در روز مصرف می کنند، در صورت مصرف همزمان با القاء کننده CYP3A متوسط (favirenz) به مدت 14 روز، 56٪ کاهش می یابد و در صورت مصرف همزمان CYP3A به مدت 14 روز، 69٪ کاهش می یابد. [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر سونیدگیب بر آنزیم ها و ناقلان سیتوکروم P450 مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سونیدگیب CYP2B6 و CYP2C9 را مهار می کند و بیان یا فعالیت CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A را القا نمی کند. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که sonidegib BCRP را مهار می کند، اما P-glycoprotein، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 یا OCT2 را مهار نمی کند. اثرات عوامل کاهنده اسید روی سونیدگیب وقتی ODOMZO در دوز 200 میلی گرم با اسمومپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، تجویز شد، هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با سونیدگیب مشاهده نشد.

جهش‌زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان‌زایی در موش‌ها و موش‌های صحرایی انجام شد. هیچ پتانسیل سرطان زایی در هر دو گونه شناسایی نشد. Sonidegib در سنجش جهش معکوس باکتریایی (Ames) در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و در روش انحراف کروموزوم انسانی در شرایط آزمایشگاهی یا سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در شرایط in vivo، کلاستوژنیک یا آنوژنیک نبود. هنگامی که سونیدگیب با دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن (BSA) به موش‌های صحرایی ماده تجویز شد، باعث عدم باروری شد. کاهش تعداد زنان باردار، افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه و کاهش تعداد جنین‌های زنده نیز به میزان 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.12 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس BSA) مشاهده شد. علاوه بر این، در یک مطالعه سم‌شناسی با دوز تکراری 6 ماهه در موش‌ها، اثرات روی اندام‌های تناسلی ماده شامل آتروفی رحم و تخمدان‌ها در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض در انسان در دوز توصیه‌شده 200 میلی‌گرم بر اساس AUC) بود. هنگامی که موش های صحرایی نر سونیدگیب را با دوزهای تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بالاترین دوز آزمایش شده، تجویز کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری مشاهده نشد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. زنان دارای پتانسیل باروری به بیماران زن در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به بیماران زن و شرکای زن بیماران مرد توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک تماس بگیرند. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ODOMZO و حداقل 20 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به زنانی که ممکن است در دوران بارداری مستقیماً یا از طریق مایع منی در معرض ODOMZO قرار گرفته‌اند، توصیه کنید با شماره تلفن 7984-406-800-1-800-406-7984 با Sun Pharmaceutical Industries Inc. مردان توصیه کنید مردان، حتی آنهایی که قبلاً وازکتومی کرده اند، از کاندوم استفاده کنند تا از قرار گرفتن در معرض احتمالی دارو در شرکای باردار و شریک زن با پتانسیل باروری در طول درمان با ODOMZO و حداقل 8 ماه پس از آخرین دوز اجتناب کنند. اهدای خون به بیماران توصیه کنید در حین مصرف ODOMZO و تا 20 ماه پس از قطع درمان از اهدای خون یا فرآورده های خونی خودداری کنند. عوارض جانبی اسکلتی عضلانی به بیماران توصیه کنید برای علائم یا علائم جدید یا بدتر سمیت عضلانی، ادرار تیره، کاهش برون ده ادرار یا ناتوانی در دفع ادرار، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های مصرف به بیماران توصیه می‌شود که ODOMZO را با معده خالی، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت پس از غذا مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. شیردهی به زنان توصیه کنید در طول درمان با ODOMZO و تا 20 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تولید شده برای Sun Pharmaceutical Industries Limited. توسط: Patheon Inc. Mississauga, Ontario L5N 7K9, Canada توزیع شده توسط: Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Cranbury, NJ 08512 ODOMZO یک علامت تجاری ثبت شده شرکت Sun Pharmaceutical Industries Limited است. © 2022 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. کلیه حقوق محفوظ است. Rev. 08/2023 2000016519 ایالات متحده