آمبریزنتان

قرص Ambrisentan برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 WHO) در بیماران بزرگسال نشان داده شده است: برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی. در ترکیب با تادالافیل برای کاهش خطرات پیشرفت بیماری و بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن PAH و بهبود توانایی ورزش [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، عمدتاً شامل بیمارانی با علائم کلاس عملکردی II-III WHO و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (60%) یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (34%) بود. Ambrisentan یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 سازمان جهانی بهداشت) در بیماران بزرگسال نشان داده شده است: برای بهبود توانایی ورزش و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی. در ترکیب با تادالافیل برای کاهش خطرات پیشرفت بیماری و بستری شدن در بیمارستان برای بدتر شدن PAH و بهبود توانایی ورزش. مطالعاتی که اثربخشی را نشان می‌دهند، کارآزمایی‌هایی را عمدتاً در بیماران مبتلا به علائم کلاس عملکردی II-III WHO و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (60%) یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (34%) انجام می‌دهند (1).

درمان را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید (2.1). ممکن است با تادالافیل (2.1) شروع شود. در صورت نیاز و تحمل در فواصل 4 هفته ای تیتر کنید (2.1). قرص ها را شکافته، له نکنید یا نجوید (2.1).

2.1 دوز بزرگسالان درمان را با 5 میلی گرم یک بار در روز، با یا بدون تادالافیل 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. در فواصل 4 هفته ای، در صورت نیاز و تحمل می توان دوز آمبریزنتان یا تادالافیل را به آمبریزنتان 10 میلی گرم یا تادالافیل 40 میلی گرم افزایش داد. قرص ها را شکافته، له نکنید یا نجوید.

2.2 آزمایش بارداری در زنان با پتانسیل باروری، بارداری را قبل از شروع درمان با آمبریزنتان در زنان بالقوه باروری حذف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

قرص های 5 میلی گرمی و 10 میلی گرمی با فیلم پوشش داده شده برای تجویز خوراکی هر قرص 5 میلی گرمی به رنگ سفید تا مایل به سفید، کپسولی شکل، روکش شده با فیلم و با علامت "5" در یک طرف و "405" در طرف دیگر است. هر قرص 10 میلی گرمی به رنگ سفید تا مایل به سفید، کپسولی شکل، روکش شده با فیلم و با علامت "10" در یک طرف و "406" در طرف دیگر است. قرص: 5 میلی گرم و 10 میلی گرم ( 3 )

بارداری (4.1) فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (4.2)

4.1 بارداری Ambrisentan ممکن است باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. Ambrisentan در زنان باردار منع مصرف دارد. به طور مداوم نشان داده شده است که Ambrisentan دارای اثرات تراتوژنیک در هنگام تجویز بر روی حیوانات است. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار باید از خطرات احتمالی آن برای جنین مطلع شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

4.2 فیبروز ریوی ایدیوپاتیک Ambrisentan در بیماران مبتلا به فیبروز ریوی ایدیوپاتیک (IPF)، از جمله بیماران IPF مبتلا به فشار خون ریوی (WHO گروه 3) منع مصرف دارد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی احتباس مایعات ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد (5.2). اگر بیماران در طول شروع درمان با آمبریزنتان دچار ادم ریوی حاد شدند، بیماری انسداد سیاهرگی ریه را در نظر بگیرید و در صورت لزوم درمان را قطع کنید (5.3). کاهش تعداد اسپرم در بیمارانی که آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین مصرف می کنند مشاهده شده است (5.4). کاهش هموگلوبین در چند هفته اول مشاهده شده است. هموگلوبین را در شروع، در 1 ماه و پس از آن به صورت دوره ای اندازه گیری کنید (5.5).

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، آمبریزنتان ممکن است در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. داده های انسانی موجود برای آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین وجود یا عدم وجود نقص های مادرزادی عمده مربوط به استفاده از آمبریزنتان را ثابت نمی کند. به بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. قبل از شروع درمان با آمبریزنتان، آزمایش بارداری انجام دهید. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند توصیه کنید قبل از شروع درمان، در طول درمان و یک ماه پس از قطع درمان با آمبریزنتان از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید].

5.2 احتباس مایعات ادم محیطی یک اثر طبقه شناخته شده آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین است و همچنین یک پیامد بالینی PAH و بدتر شدن PAH است. در مطالعات کنترل شده با دارونما، افزایش بروز ادم محیطی در بیماران تحت درمان با دوزهای 5 یا 10 میلی گرم آمبریزنتان در مقایسه با دارونما مشاهده شد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیشتر ادم از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بود. علاوه بر این، گزارش‌هایی از احتباس مایعات در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی در طی هفته‌ها پس از شروع آمبریزنتان گزارش شده است. بیماران نیاز به مداخله با دیورتیک، مدیریت مایعات یا در برخی موارد بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی جبران‌کننده قلبی داشتند. اگر احتباس بالینی قابل توجه مایع، با یا بدون افزایش وزن مرتبط ایجاد شود، باید ارزیابی بیشتری برای تعیین علت، مانند آمبریزنتان یا نارسایی زمینه‌ای قلبی، و نیاز احتمالی به درمان خاص یا قطع درمان با آمبریزنتان انجام شود. ادم/احتباس مایعات محیطی با آمبریزنتان به همراه تادالافیل بیشتر از آمبریزنتان یا تادالافیل به تنهایی شایع است.

5.3 ادم ریوی با بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD) اگر بیماران در طول شروع درمان با عوامل گشادکننده عروق مانند آمبریزنتان دچار ادم ریوی حاد شوند، احتمال PVOD باید در نظر گرفته شود و در صورت تایید آمبریزنتان باید قطع شود.

5.4 کاهش تعداد اسپرم کاهش تعداد اسپرم در مطالعات انسانی و حیوانی با یک آنتاگونیست دیگر گیرنده اندوتلین و در مطالعات باروری حیوانی با آمبریزنتان مشاهده شده است. Ambrisentan ممکن است اثر نامطلوبی بر اسپرماتوژنز داشته باشد [به کاربرد در جمعیت های خاص (8.6) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

5.5 تغییرات هماتولوژیک کاهش غلظت هموگلوبین و هماتوکریت به دنبال تجویز سایر آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین بوده و در مطالعات بالینی با آمبریزنتان مشاهده شده است. این کاهش در چند هفته اول درمان با آمبریزنتان مشاهده شد و پس از آن تثبیت شد. میانگین کاهش هموگلوبین از ابتدای شروع تا پایان درمان برای بیمارانی که آمبریزنتان دریافت کردند در مطالعات 12 هفته ای کنترل شده با دارونما 0.8 گرم در دسی لیتر بود. کاهش قابل توجهی در هموگلوبین (کاهش بیش از 15٪ از سطح پایه که منجر به مقدار کمتر از حد نرمال می شود) در 7٪ از تمام بیماران دریافت کننده آمبریزنتان (و 10٪ از بیماران دریافت کننده 10 میلی گرم) در مقایسه با 4٪ بیمارانی که دارونما دریافت می کردند مشاهده شد. علت کاهش هموگلوبین ناشناخته است، اما به نظر نمی رسد که ناشی از خونریزی یا همولیز باشد. در گسترش طولانی مدت دو مطالعه بالینی محوری، میانگین کاهش غلظت هموگلوبین از سطح پایه (از 0.9 تا 1.2 گرم در دسی لیتر) تا 4 سال درمان ادامه داشت. گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کاهش غلظت هموگلوبین و هماتوکریت وجود دارد که منجر به کم خونی نیاز به تزریق خون شده است. هموگلوبین را قبل از شروع آمبریزنتان، در یک ماه و پس از آن به صورت دوره ای اندازه گیری کنید. شروع درمان با آمبریزنتان برای بیماران مبتلا به کم خونی قابل توجه بالینی توصیه نمی شود. اگر از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در هموگلوبین مشاهده شد و علل دیگر کنار گذاشته شد، مصرف آمبریزنتان را در نظر بگیرید.

مصرف همزمان دوزهای متعدد آمبریزنتان و سیکلوسپورین منجر به افزایش تقریباً 2 برابری قرار گرفتن در معرض آمبریزنتان در داوطلبان سالم شد. بنابراین، در صورت مصرف همزمان با سیکلوسپورین، دوز آمبریزنتان را به 5 میلی گرم یک بار در روز محدود کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سیکلوسپورین قرار گرفتن در معرض آمبریزنتان را افزایش می دهد. دوز آمبریزنتان را به 5 میلی گرم یک بار در روز محدود کنید (7).

هیچ تجربه ای در مورد مصرف بیش از حد آمبریزنتان وجود ندارد. بالاترین دوز منفرد آمبریزنتان برای داوطلبان سالم 100 میلی گرم و بالاترین دوز روزانه تجویز شده برای بیماران مبتلا به PAH 10 میلی گرم یک بار در روز بود. در داوطلبان سالم، دوزهای تک دوز 50 میلی گرم و 100 میلی گرم (5 تا 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده) با سردرد، گرگرفتگی، سرگیجه، حالت تهوع و احتقان بینی همراه بود. مصرف بیش از حد زیاد ممکن است منجر به افت فشار خون شود که ممکن است نیاز به مداخله داشته باشد.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، آمبریزنتان ممکن است باعث آسیب به جنین، از جمله نقایص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به زن باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. اطلاعات محدودی در مورد مصرف آمبریزنتان در زنان باردار وجود دارد. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده در طی دهه‌ها استفاده با آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین در همان کلاس آمبریزنتان، افزایش خطر نقص‌های مادرزادی عمده را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از آنتاگونیست گیرنده اندوتلین مادر می شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، آمبریزنتان در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهایی تراتوژن بود که منجر به قرار گرفتن در معرض به ترتیب 3.5 و 1.7 برابر دوز 10 میلی‌گرم انسان در روز شد [به داده‌های حیوانی مراجعه کنید]. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، بیمار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید [به موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Ambrisentan در دوزهای خوراکی ≥15 mg/kg/day (AUC 51.7 ساعت) تراتوژن بود.

• mcg/ml) در موش‌ها و ≥7 mg/kg/day (24.7 ساعت)
• mcg/ml) در خرگوش؛ در دوزهای پایین تر مورد مطالعه قرار نگرفت. این دوزها به ترتیب 3.5 و 1.7 برابر دوز انسانی 10 میلی گرم در روز (14.8 ساعت) است.
• mcg/mL) بر اساس AUC. در هر دو گونه، ناهنجاری های فک پایین و کام سخت و نرم، ناهنجاری قلب و عروق بزرگ و عدم تشکیل تیموس و تیروئید وجود داشت. یک مطالعه پیش بالینی در موش‌ها نشان داده است که پس از درمان مادری با آمبریزنتان از اواخر بارداری تا از شیر گرفتن، میزان بقای نوزادان نوزاد (دوزهای متوسط ​​و بالا) و تأثیر آن بر اندازه بیضه و باروری نوزادان (دوز بالا) کاهش یافته است. دوزهای متوسط ​​و بالا 51 x و 170 x (بر اساس mg/m2 سطح بدن) حداکثر دوز خوراکی انسان 10 میلی گرم و میانگین وزن بدن بزرگسالان 70 کیلوگرم بود. این اثرات در دوز مادری 17 برابر دوز انسانی بر اساس mg/m2 وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا آمبریزنتان در شیر انسان وجود دارد یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان وجود دارد و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوارانی که از شیر مادر تغذیه می کنند، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع آمبریزنتان گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات سمیت تولید مثلی حیوانات، آمبریزنتان ممکن است باعث آسیب جنین از جمله نقص مادرزادی و مرگ جنین شود، در صورت تجویز به یک بیمار باردار و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.1). تست بارداری بررسی کنید که بیمارانی که می توانند باردار شوند قبل از شروع آمبریزنتان باردار نیستند. در صورت تاخیر در شروع قاعدگی یا مشکوک به بارداری، بیمار باید فوراً برای آزمایش بارداری با پزشک خود تماس بگیرد. اگر تست بارداری مثبت باشد، پزشک و بیمار باید در مورد خطرات بارداری و جنین صحبت کنند. پیشگیری از بارداری بیمارانی که می توانند باردار شوند و از آمبریزنتان استفاده می کنند، باید قبل از شروع درمان، در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان با آمبریزنتان از روش های پیشگیری موثر برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ناباروری مردان در یک مطالعه 6 ماهه روی آنتاگونیست گیرنده اندوتلین دیگر، بوزنتان، 25 بیمار مرد با کلاس عملکردی III و IV WHO و تعداد اسپرم پایه نرمال از نظر اثرات بر عملکرد بیضه مورد بررسی قرار گرفتند. کاهش حداقل 50 درصدی تعداد اسپرم در 25 درصد بیماران پس از 3 یا 6 ماه درمان با بوسنتان وجود داشت. یک بیمار در 3 ماهگی دچار الیگواسپرمی مشخص شد و تعداد اسپرم با 2 اندازه گیری پیگیری در 6 هفته بعدی کم باقی ماند. Bosentan قطع شد و پس از 2 ماه تعداد اسپرم به سطح اولیه بازگشت. در 22 بیمار که 6 ماه درمان را تکمیل کردند، تعداد اسپرم در محدوده طبیعی باقی ماند و هیچ تغییری در مورفولوژی اسپرم، تحرک اسپرم یا سطح هورمون مشاهده نشد. بر اساس این یافته‌ها و داده‌های بالینی [به سم‌شناسی غیرکلینیکی (13.1) مراجعه کنید] از آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین، نمی‌توان رد کرد که آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین مانند آمبریزنتان اثر نامطلوبی بر اسپرم‌زایی دارند. در مورد اثرات بالقوه بر باروری به بیماران مشاوره دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آمبریزنتان در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های حیوانی نوجوانان در موش‌های نوجوانی که آمبریزنتان را به‌صورت خوراکی یک‌بار در روز در طول روزهای 7 تا 26، 36 یا 62 پس از زایمان تجویز کردند، کاهش وزن مغز (3- تا 8-%) بدون تغییرات مورفولوژیک یا عصبی رفتاری پس از صداهای تنفسی، آپنه و 8 بار هیپوکسی در انسان مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض 10 میلی گرم، بر اساس AUC.

Ambrisentan یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین است. نام شیمیایی آمبریزنتان (+)-(2S)-2-[(4،6-دی متیل پیریمیدین-2-ایل)اکسی]-3-متوکسی-3،3-دی فنیل پروپانوئیک اسید است. دارای فرمول مولکولی C 22 H 22 N 2 O 4 و وزن مولکولی 378.42 و دارای فرمول ساختاری زیر است: شکل 1: فرمول ساختاری Ambrisentan Ambrisentan پودر کریستالی سفید تا زرد روشن است. این یک اسید کربوکسیلیک با pKa 4.0 است. Ambrisentan عملاً در آب و محلول های آبی در pH پایین نامحلول است. حلالیت در محلول های آبی با pH بالاتر افزایش می یابد. در حالت جامد آمبریزنتان بسیار پایدار است، رطوبت سنجی نیست و به نور حساس نیست. Ambrisentan به صورت قرص های 5 و 10 میلی گرمی روکش دار برای تجویز خوراکی روزانه در دسترس است. این قرص ها شامل مواد غیرفعال زیر است: سدیم کراسکارملوز، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم و سلولز میکروکریستالی. این قرص ها با یک ماده پوششی حاوی لسیتین، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، تالک و دی اکسید تیتانیوم پوشیده شده اند. هر قرص 5 میلی گرمی آمبریزنتان پوشش داده شده به رنگ سفید تا مایل به سفید و به شکل کپسول است. هر قرص 10 میلی گرمی آمبریزنتان پوشش داده شده به رنگ سفید تا مایل به سفید و به شکل کپسول است. قرص های آمبریسنتان بدون امتیاز هستند. شکل 1 فرمول ساختاری Ambrisentan

12.1 مکانیسم عمل اندوتلین-1 (ET-1) یک پپتید اتوکرین و پاراکرین قوی است. دو زیرگروه گیرنده، ET A و ET B، واسطه اثرات ET-1 در عضله صاف عروق و اندوتلیوم هستند. اعمال اولیه ET A انقباض عروق و تکثیر سلولی است، در حالی که اعمال غالب ET B عبارتند از اتساع عروق، ضد تکثیر و پاکسازی ET-1. در بیماران مبتلا به PAH، غلظت ET-1 پلاسما تا 10 برابر افزایش می یابد و با افزایش میانگین فشار دهلیز راست و شدت بیماری مرتبط است. غلظت mRNA ET-1 و ET-1 در بافت ریه بیماران مبتلا به PAH، عمدتاً در اندوتلیوم شریان های ریوی، تا 9 برابر افزایش می یابد. این یافته ها نشان می دهد که ET-1 ممکن است نقش مهمی در پاتوژنز و پیشرفت PAH داشته باشد. Ambrisentan یک آنتاگونیست گیرنده ET A با میل ترکیبی بالا (Ki = 0.011 نانومولار) با گزینش پذیری بالا برای گیرنده ET A در مقابل ET B (بیش از 4000 برابر). تأثیر بالینی گزینش پذیری بالا برای ET A مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با پلاسبو و گروه موازی، افراد سالم روزانه 10 میلی گرم آمبریزنتان و سپس یک دوز واحد 40 میلی گرم، دارونما و سپس یک دوز تک دوز موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یا دارونما به تنهایی دریافت کردند. Ambrisentan 10 میلی گرم در روز تأثیر معنی داری بر فاصله QTc نداشت. دوز 40 میلی‌گرمی آمبریزنتان میانگین QTc را در t max به میزان 5 میلی‌ثانیه با حد اطمینان 95 درصد بالای 9 میلی‌ثانیه افزایش داد. برای بیمارانی که روزانه 5 تا 10 میلی گرم آمبریزنتان دریافت می کنند و از مهارکننده های متابولیک استفاده نمی کنند، انتظار نمی رود طولانی شدن QT قابل توجه باشد. پپتید ناتریورتیک نوع B نوع N-ترمینال (NT-proBNP) در AMBITION [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، کاهش NT-proBNP در بیمارانی که آمبریسنتان به همراه تادالافیل مصرف می‌کردند، در اوایل (هفته 4) مشاهده شد و با کاهش 63 درصدی تابریسن، به علاوه 5% در ambrisentan، به علاوه 5% در ambrisentan به تنهایی ادامه یافت. و 41٪ در تادالافیل به تنهایی در هفته 24.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آمبریزنتان (S-ambrisentan) در افراد سالم متناسب با دوز است. فراهمی زیستی مطلق آمبریزنتان مشخص نیست. آمبریزنتان با حداکثر غلظت تقریباً 2 ساعت پس از مصرف خوراکی در افراد سالم و بیماران PAH جذب می شود. غذا بر فراهمی زیستی آن تأثیر نمی گذارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آمبریزنتان یک سوبسترا از P-gp است. Ambrisentan به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است (99%). حذف آمبریزنتان عمدتاً از طریق مسیرهای غیر کلیوی است، اما سهم نسبی متابولیسم و ​​دفع صفراوی به خوبی مشخص نشده است. در پلاسما، AUC 4-هیدروکسی متیل آمبریزنتان تقریباً 4 درصد نسبت به AUC آمبریزنتان والدین است. وارونگی in vivo S-ambrisentan به R-ambrisentan ناچیز است. میانگین کلیرانس خوراکی آمبریزنتان در افراد سالم و در بیماران PAH به ترتیب 38 میلی لیتر در دقیقه و 19 میلی لیتر در دقیقه است. اگرچه آمبریزنتان نیمه عمر پایانی 15 ساعته دارد، اما میانگین غلظت پایین آمبریزنتان در حالت پایدار حدود 15 درصد از میانگین اوج غلظت و ضریب تجمع پس از مصرف طولانی مدت روزانه حدود 1.2 است که نشان می دهد نیمه عمر موثر آمبریزنتان حدود 9 ساعت است. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات بر روی بافت کبد انسان نشان می دهد که آمبریزنتان توسط CYP3A، CYP2C19 و اوریدین 5’-دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) 1A9S، 2B7S، و 1A3S متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آمبریزنتان یک سوبسترا از پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1 و OATP1B3 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. تداخلات دارویی ممکن است به دلیل این عوامل مورد انتظار باشد. با این حال، یک تداخل بالینی مرتبط تنها با سیکلوسپورین نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آمبریزنتان مهار ناقلهای کبدی انسان را کم یا بدون آن دارد. Ambrisentan مهار ضعیف وابسته به دوز OATP1B1، OATP1B3، و NTCP را نشان داد (IC 50 از 47 میکرومولار، 45 میکرومولار، و تقریباً 100 میکرومولار، به ترتیب) و هیچ مهار اختصاصی ناقل BSEP، BRCP، P-gp، یا MRP2 را نشان داد. Ambrisentan آنزیم های متابولیزه کننده دارو را در غلظت های مرتبط بالینی مهار یا القا نمی کند. مطالعات In Vivo اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آمبریزنتان و اثرات آمبریزنتان بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها به ترتیب در شکل 2 و شکل 3 نشان داده شده است. شکل 2: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک Ambrisentan * امپرازول: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران PAH ** ریفامپین: AUC و C max در حالت پایدار اندازه گیری شد. در روز 3 مصرف همزمان، افزایش گذرا 2 برابری در AUC مشاهده شد که تا روز 7 دیگر مشهود نبود. نتایج روز 7 ارائه شده است. شکل 3: اثرات Ambrisentan بر سایر داروها * متابولیت فعال مایکوفنولات موفتیل ** GMR (95٪ CI) برای INR 2 3

اندوتلین-1 (ET-1) یک پپتید اتوکرین و پاراکرین قوی است. دو زیرگروه گیرنده، ET A و ET B، واسطه اثرات ET-1 در عضله صاف عروق و اندوتلیوم هستند. اعمال اولیه ET A انقباض عروق و تکثیر سلولی است، در حالی که اعمال غالب ET B عبارتند از اتساع عروق، ضد تکثیر و پاکسازی ET-1. در بیماران مبتلا به PAH، غلظت ET-1 پلاسما تا 10 برابر افزایش می یابد و با افزایش میانگین فشار دهلیز راست و شدت بیماری مرتبط است. غلظت mRNA ET-1 و ET-1 در بافت ریه بیماران مبتلا به PAH، عمدتاً در اندوتلیوم شریان های ریوی، تا 9 برابر افزایش می یابد. این یافته ها نشان می دهد که ET-1 ممکن است نقش مهمی در پاتوژنز و پیشرفت PAH داشته باشد. Ambrisentan یک آنتاگونیست گیرنده ET A با میل ترکیبی بالا (Ki = 0.011 نانومولار) با گزینش پذیری بالا برای گیرنده ET A در مقابل ET B (بیش از 4000 برابر). تأثیر بالینی گزینش پذیری بالا برای ET A مشخص نیست.

الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، با کنترل مثبت و با پلاسبو، گروه موازی، افراد سالم یا آمبریزنتان 10 میلی گرم در روز و سپس یک دوز واحد 40 میلی گرم، دارونما و سپس یک دوز تک دوز موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم، یا دارونما به تنهایی دریافت کردند. Ambrisentan 10 میلی گرم در روز تأثیر معنی داری بر فاصله QTc نداشت. دوز 40 میلی گرم آمبریزنتان میانگین QTc را در t max به میزان 5 میلی ثانیه با حد اطمینان 95 درصد بالای 9 میلی ثانیه افزایش داد. برای بیمارانی که روزانه 5 تا 10 میلی گرم آمبریزنتان دریافت می کنند و از مهارکننده های متابولیک استفاده نمی کنند، انتظار نمی رود طولانی شدن QT قابل توجه باشد. پپتید ناتریورتیک نوع B نوع N-ترمینال (NT-proBNP) در AMBITION [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]، کاهش NT-proBNP در بیمارانی که آمبریسنتان به همراه تادالافیل مصرف می‌کردند، در اوایل (هفته 4) مشاهده شد و با کاهش 63 درصدی تابریسن، به علاوه 5% در ambrisentan، به علاوه 5% در ambrisentan به تنهایی ادامه یافت. و 41٪ در تادالافیل به تنهایی در هفته 24.

فارماکوکینتیک آمبریزنتان (S-ambrisentan) در افراد سالم متناسب با دوز است. فراهمی زیستی مطلق آمبریزنتان مشخص نیست. آمبریزنتان با حداکثر غلظت تقریباً 2 ساعت پس از مصرف خوراکی در افراد سالم و بیماران PAH جذب می شود. غذا بر فراهمی زیستی آن تأثیر نمی گذارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آمبریزنتان یک سوبسترا از P-gp است. Ambrisentan به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است (99%). حذف آمبریزنتان عمدتاً از طریق مسیرهای غیر کلیوی است، اما سهم نسبی متابولیسم و ​​دفع صفراوی به خوبی مشخص نشده است. در پلاسما، AUC 4-هیدروکسی متیل آمبریزنتان تقریباً 4 درصد نسبت به AUC آمبریزنتان والدین است. وارونگی in vivo S-ambrisentan به R-ambrisentan ناچیز است. میانگین کلیرانس خوراکی آمبریزنتان در افراد سالم و در بیماران PAH به ترتیب 38 میلی لیتر در دقیقه و 19 میلی لیتر در دقیقه است. اگرچه آمبریزنتان نیمه عمر پایانی 15 ساعته دارد، اما میانگین غلظت پایین آمبریزنتان در حالت پایدار حدود 15 درصد از میانگین اوج غلظت و ضریب تجمع پس از مصرف طولانی مدت روزانه حدود 1.2 است که نشان می دهد نیمه عمر موثر آمبریزنتان حدود 9 ساعت است. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات بر روی بافت کبد انسان نشان می دهد که آمبریزنتان توسط CYP3A، CYP2C19 و اوریدین 5’-دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) 1A9S، 2B7S، و 1A3S متابولیزه می شود. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که آمبریزنتان یک سوبسترا از پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی OATP1B1 و OATP1B3 و P-گلیکوپروتئین (P-gp) است. تداخلات دارویی ممکن است به دلیل این عوامل مورد انتظار باشد. با این حال، یک تداخل بالینی مرتبط تنها با سیکلوسپورین نشان داده شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که آمبریزنتان مهار ناقلهای کبدی انسان را کم یا بدون آن دارد. Ambrisentan مهار ضعیف وابسته به دوز OATP1B1، OATP1B3، و NTCP را نشان داد (IC 50 از 47 میکرومولار، 45 میکرومولار، و تقریباً 100 میکرومولار، به ترتیب) و هیچ مهار اختصاصی ناقل BSEP، BRCP، P-gp، یا MRP2 را نشان داد. Ambrisentan آنزیم های متابولیزه کننده دارو را در غلظت های مرتبط بالینی مهار یا القا نمی کند. مطالعات In Vivo اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آمبریزنتان و اثرات آمبریزنتان بر قرار گرفتن در معرض سایر داروها به ترتیب در شکل 2 و شکل 3 نشان داده شده است. شکل 2: اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک Ambrisentan * امپرازول: بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران PAH ** ریفامپین: AUC و C max در حالت پایدار اندازه گیری شد. در روز 3 مصرف همزمان، افزایش گذرا 2 برابری در AUC مشاهده شد که تا روز 7 دیگر مشهود نبود. نتایج روز 7 ارائه شده است. شکل 3: اثرات Ambrisentan بر سایر داروها * متابولیت فعال مایکوفنولات موفتیل ** GMR (95٪ CI) برای INR 2 3

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی دهان تا دو سال با دوزهای اولیه 10، 30 و 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها (8 تا 48 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان [MRHD] بر اساس mg/m 2) و 50، 25، 25، 50 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (50، 25 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم بر کیلوگرم در روز) انجام شد. 140 برابر MRHD). در مطالعه موش‌ها، گروه‌های نر و ماده با دوز بالا و متوسط ​​دوز آن‌ها را به ترتیب در هفته 51 به 40 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش دادند، زیرا تأثیر آن بر بقا بود. مردان و زنان با دوز بالا به ترتیب در هفته های 69 و 93 به طور کامل از دارو خارج شدند. تنها شواهد سرطان‌زایی مرتبط با آمبریزنتان، روند مثبت در موش‌های صحرایی نر، برای بروز ترکیبی تومور سلول بازال خوش‌خیم و کارسینوم سلول بازال پوست/زیر پوست در گروه دوز متوسط ​​(گروه با دوز بالا که از تجزیه و تحلیل حذف شدند)، و بروز فیبروآدنوم پستانی در گروه‌های نر بود. در مطالعه موش، گروه‌های نر و ماده با دوز بالا در هفته 39 دوز آنها به mg/kg/day 150 کاهش یافت و در هفته 96 (مردان) یا هفته 76 (مونث) دارو را به طور کامل قطع کردند. در موش‌ها، آمبریزنتان با تومورهای اضافی در هیچ گروهی همراه نبود. یافته‌های مثبت clastogenicity، در غلظت‌های دارویی که سمیت متوسط ​​تا بالا ایجاد می‌کنند، در سنجش انحراف کروموزوم در لنفوسیت‌های کشت‌شده انسانی شناسایی شد. هیچ شواهدی مبنی بر سمیت ژنتیکی آمبریزنتان در هنگام آزمایش آزمایشگاهی در باکتری ها (تست ایمز) یا in vivo در موش ها (آزمایش ریز هسته، سنجش سنتز DNA برنامه ریزی نشده) وجود نداشت. ایجاد آتروفی لوله بیضه و اختلال در باروری با تجویز مزمن آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین در جوندگان مرتبط است. دژنراسیون لوله‌های بیضه در موش‌های تحت درمان با آمبریزنتان به مدت دو سال با دوزهای ≥10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (MRHD 8 برابر) مشاهده شد. افزایش بروز یافته های بیضه نیز در موش هایی که به مدت دو سال با دوزهای ≥50 میلی گرم/کیلوگرم در روز (MRHD 28 برابر) تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. اثرات بر تعداد اسپرم، مورفولوژی اسپرم، عملکرد جفت گیری و باروری در مطالعات باروری مشاهده شد که در آن موش های صحرایی نر با آمبریزنتان با دوزهای خوراکی 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (MRHD 236 برابر) تحت درمان قرار گرفتند. در دوزهای ≥10 mg/kg/day، مشاهدات هیستوپاتولوژی بیضه در غیاب اثرات باروری و اسپرم نیز وجود داشت.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران در مورد خطر آسیب جنینی هنگام استفاده از آمبریزنتان در بارداری آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای توان باروری آموزش دهید که در صورت مشکوک بودن به بارداری، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، در مورد نیاز به استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری موثر قبل از درمان با قرص‌های آمبریزنتان، در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان، آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، باید قبل از درمان با قرص‌های آمبریزنتان، تست بارداری منفی داشته باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1، 8.3)] را ببینید. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، در مورد برنامه‌ریزی و پیشگیری از بارداری، از جمله پیشگیری از بارداری اضطراری، مشاوره دهید یا توسط یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی دیگر که در زمینه مشاوره پیشگیری از بارداری آموزش دیده است، مشاوره تعیین کنید [به جعبه هشدار مراجعه کنید]. اثرات کبدی بیماران را در مورد علائم آسیب احتمالی کبد راهنمایی کنید و به آنها آموزش دهید که هر یک از این علائم را به پزشک خود گزارش دهند. تغییرات خونی به بیماران در مورد اهمیت آزمایش هموگلوبین توصیه کنید. سایر خطرات مرتبط با آمبریزنتان به بیماران آموزش دهید که خطرات مرتبط با آمبریزنتان شامل موارد زیر نیز می شود: کاهش تعداد اسپرم اضافه بار مایعات تجویز به بیماران توصیه کنید قرص ها را تقسیم نکنند، له نکنند یا نجوند. مارک های فهرست شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. تولید شده در هند توسط: Watson Pharma Private Ltd. Verna, Salcette Goa 403 722 India Manufactured for: Teva Pharmaceuticals Parsippany, NJ 07054 Rev. E 5/2025