سورافنیب

دوز توصیه شده 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بدون غذا است. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده قرص سورافنیب 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز بدون غذا (حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا) است تا زمانی که بیمار دیگر از نظر بالینی از درمان سود نبرد یا تا زمانی که مسمومیت غیر قابل قبول ایجاد شود.

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جداول 1، 2، و 3 ارائه شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز کارسینوم سلول کبدی و کارسینوم سلول کلیوی کارسینوم متمایز تیروئید کاهش دوز اول 400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 400 میلی گرم خوراکی در صبح و 200 میلی گرم خوراکی در عصر حدود 12 میلی گرم از هم جدا صبح یا حتی 40 میلی گرم در صبح یا حتی 40 میلی گرم. حدود 12 ساعت فاصله کاهش دوز دوم 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز یا 400 یک روز در میان 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. دوز سوم کاهش هیچ کدام 200 میلی گرم خوراکی یک بار در روز جدول 2: اصلاحات دوز توصیه شده قرص سورافنیب برای عوارض جانبی شدت واکنش 1 قرص سورافنیب. )] ایسکمی قلبی و/یا انفارکتوس درجه 2 و بالاتر برای همیشه قطع شود. نارسایی احتقانی قلب درجه 3 وقفه 2 تا درجه 1 یا کمتر، با دوز کاهش یافته در سطح 1 دوز از سر بگیرید. 3 درجه 4 برای همیشه متوقف شود. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] درجه 2 و بالاتر که نیاز به مداخله پزشکی دارد برای همیشه قطع شود. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 2 (علامت دار/مداوم) یا درجه 2 افزایش علامتی بیش از 20 میلی متر جیوه (دیاستولیک) یا بیشتر از 90/140 میلی متر جیوه اگر قبلاً در محدوده طبیعی قرار داشته باشد، یا درجه 3 فشار خون کاهش یابد، سپس علائم با فشار خون کمتر از میلی متر برطرف شود دوز را با 1 سطح دوز کاهش داد. 3 در صورت نیاز، سطح دوز دیگر را کاهش دهید. 3 درجه 4 برای همیشه متوقف شود. سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه قطع شود. طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] بیشتر از 500 میلی ثانیه یا افزایش از پایه 60 میلی ثانیه یا بیشتر و اصلاح ناهنجاری های الکترولیت (منیزیم، پتاسیم، کلسیم). قبل از شروع مجدد از قضاوت پزشکی استفاده کنید. آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] درجه 3 ALT یا بالاتر در غیاب علت دیگری 4 یا AST/ALT بیشتر از 3 × حد بالایی نرمال (ULN) با بیلی روبین بیشتر از 2 × ULN در غیاب علت دیگری به صورت دائمی. سمیت های غیر هماتولوژیک [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 درمان را با دوز کاهش یافته در سطح 1 دوز ادامه دهید. درجه 3 1 بروز قطع کنید تا درجه 2 یا کمتر، سپس با دوز کاهش یافته در سطح 1 دوز از سر بگیرید. بدون بهبود در طی 7 روز یا وقوع 2 یا 3 وقفه تا درجه 2 یا کمتر، سپس با دوز کاهش یافته به میزان 2 دوز از سر بگیرید. وقوع چهارم تا درجه 2 یا کمتر قطع شود، سپس با دوز کاهش یافته 2 سطح دوز برای HCC و RCC یا 3 سطح دوز برای DTC از سر بگیرید. درجه 4 برای همیشه متوقف شود. 1 واکنش‌های جانبی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب نسخه 3.0 (NCI CTCAE v3.0) درجه‌بندی شدند. 2 اگر پس از 30 روز وقفه بهبودی حاصل نشد، درمان را قطع کنید مگر اینکه بیمار از مزایای بالینی بهره مند شود. 3 در صورت نیاز به کاهش بیش از 2 دوز، درمان را برای همیشه قطع کنید. علاوه بر این، هر درجه ای در غیاب آسیب شناسی استخوانی شناخته شده، آلکالین فسفاتاز را افزایش می دهد و درجه 2 یا بدتر بیلی روبین را افزایش می دهد. هر یک از موارد زیر: INR 1.5 یا بیشتر، آسیت و/یا انسفالوپاتی در غیاب سیروز زمینه‌ای یا نارسایی سایر ارگان‌ها به دلیل آسیب کبدی ناشی از دارو در نظر گرفته می‌شود. جدول 3: تغییرات دوز توصیه شده برای مسمومیت های پوستی میزان بروز درجه سمیت پوستی قرص سورافنیب اصلاح دوز کارسینوم سلول های کبدی و کلیوی کارسینوم متفاوت تیروئید درجه 2: اریتم دردناک و تورم دست‌ها یا پاها و/یا ناراحتی‌ای که بر فعالیت‌های عادی بیماران تأثیر می‌گذارد اولین رخداد قرص سورافنیب را ادامه دهید و برای تسکین علائم، درمان موضعی را در نظر بگیرید. اگر در عرض 7 روز بهبودی حاصل نشد، زیر را ببینید. قرص سورافنیب را به 600 میلی گرم در روز کاهش دهید. اگر در عرض 7 روز بهبودی حاصل نشد، زیر را ببینید. بدون بهبودی در طی 7 روز در دوز کاهش یافته یا وقوع 2 و 3 قرص سورافنیب را قطع کنید تا زمانی که برطرف شود یا به درجه 0 تا 1 بهبود یابد. هنگام از سرگیری درمان، دوز را 1 سطح دوز کاهش دهید. هنگام از سرگیری درمان، دوز را با 1 سطح دوز برای وقوع دوم و 2 دوز برای وقوع سوم کاهش دهید. چهارمین مورد درمان با قرص سورافنیب را قطع کنید. درجه 3: پوسته پوسته شدن مرطوب، زخم، تاول، یا درد شدید دست ها یا پاها، که منجر به ناتوانی در کار یا انجام فعالیت های روزمره زندگی می شود. وقوع 1 قطع قرص سورافنیب تا رفع یا بهبود به درجه 0 تا 1 قطع قرص سورافنیب تا بهبود کامل یا بهبود به درجه 1. هنگام از سرگیری درمان، دوز را 1 سطح دوز کاهش دهید. هنگام از سرگیری درمان، دوز را 1 سطح دوز کاهش دهید. بروز دوم قرص سورافنیب را قطع کنید تا زمانی که بهبود یابد یا به درجه 0 تا 1 بهبود یابد قرص سورافنیب را تا زمانی که کاملاً برطرف شود یا به درجه 1 بهبود یابد قطع کنید. هنگام از سرگیری درمان، دوز را 1 سطح دوز کاهش دهید. هنگام از سرگیری درمان، دوز را 2 سطح دوز کاهش دهید. سومین مورد درمان با قرص سورافنیب را قطع کنید. پس از بهبود سمیت پوستی درجه 2 یا 3 به درجه 0 یا 1 برای حداقل 28 روز با دوز کاهش یافته قرص سورافنیب، ممکن است دوز قرص سورافنیب 1 سطح از دوز کاهش یافته افزایش یابد. انتظار می‌رود که تقریباً 50 درصد از بیمارانی که به کاهش دوز برای مسمومیت پوستی نیاز دارند، این معیارها را برای از سرگیری دوز بالاتر رعایت کنند و تقریباً 50 درصد از بیمارانی که دوز قبلی را از سر می‌گیرند انتظار می‌رود که دوز بالاتر را تحمل کنند (یعنی سطح دوز بالاتر را بدون سمیت پوستی درجه 2 یا بالاتر حفظ کنند).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حوادث قلبی عروقی: قطع موقت یا دائم قرص سورافنیب را در نظر بگیرید. (2.2، 5.1)
• خونریزی: در صورت نیاز قرص سورافنیب را قطع کنید. (5.2)
• فشار خون بالا: فشار خون را در 6 هفته اول و پس از آن به صورت دوره ای کنترل کنید. قطع موقت یا دائمی را برای فشار خون شدید یا مداوم با وجود درمان ضد فشار خون در نظر بگیرید. (5.3)
• سموم پوستی: قطع و/یا کاهش دوز. برای واکنش های شدید یا مداوم، یا در صورت مشکوک به سندرم استیونز-جانسون و نکروز سمی اپیدرمی، مصرف دارو را قطع کنید. (5.4)
• سوراخ شدن دستگاه گوارش: مصرف قرص سورافنیب را قطع کنید. (5.5)
• خطر اختلال در بهبود زخم: قرص سورافنیب را حداقل 10 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری قرص سورافنیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.7)
• طولانی شدن QT: نوار قلب و الکترولیت ها را در بیمارانی که در معرض افزایش خطر آریتمی بطنی قرار دارند، کنترل کنید. الکترولیت ها را اصلاح کنید. اگر QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه باشد یا بیش از 60 میلی‌ثانیه از پایه افزایش یابد، قطع شود. (2.2، 5.9، 12.2)
• آسیب کبدی ناشی از دارو: آزمایشات عملکرد کبد را به طور منظم کنترل کنید. برای افزایش غیرقابل توضیح ترانس آمیناز مصرف را قطع کنید. (5.10)
• سمیت جنینی: سورافنیب ممکن است باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.11، 8.1، 8.3)
• اختلال در سرکوب هورمون محرک تیروئید (TSH) در DTC: TSH را ماهانه پایش کنید و درمان جایگزینی تیروئید را در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید تنظیم کنید. (5.12)

5.1 رویدادهای قلبی عروقی در مطالعه SHARP (HCC)، بروز ایسکمی/انفارکتوس قلبی در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب 2.7 درصد بود در حالی که در بیمارانی که دارونما دریافت می کردند 1.3 درصد بود. در مطالعه TARGET (RCC)، بروز ایسکمی/انفارکتوس قلبی در گروه تحت درمان با قرص سورافنیب (2.9%) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (0.4%) دریافت می کردند، بیشتر بود و در مطالعه DECISION (DTC)، بروز ایسکمی/سکته قلبی در مقایسه با بیماران دریافت کننده قرص 0.9% در بیماران دریافت کننده قرص 0.9% بود. بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ناپایدار یا انفارکتوس اخیر میوکارد از این مطالعه حذف شدند. در کارآزمایی‌های بالینی متعدد، نارسایی احتقانی قلب در 1.9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب گزارش شده است (N=2276) [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. قطع موقت یا دائمی قرص سورافنیب را در بیمارانی که دچار حوادث قلبی عروقی می‌شوند، در نظر بگیرید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید.

5.2 خونریزی خطر افزایش خونریزی ممکن است به دنبال مصرف قرص سورافنیب رخ دهد. در مطالعه SHARP (HCC)، میزان خونریزی از واریس مری (2.4٪ و 4٪) و خونریزی با پیامد کشنده از هر ناحیه (2.4٪ و 4٪) به ترتیب در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و بیماران دریافت کننده دارونما مشابه بود. در مطالعه TARGET (RCC)، خونریزی در 15.3٪ از بیماران در گروه تحت درمان با قرص sorafenib و 8.2٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. بروز خونریزی درجه 3 و 4 در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب به ترتیب 2% و 0% و در بیماران دریافت کننده دارونما به ترتیب 1.3% و 0.2% بود. در مطالعه TARGET (RCC) در هر گروه درمانی یک خونریزی کشنده وجود داشت. در مطالعه DECISION (DTC)، خونریزی در 17.4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 9.6 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. با این حال، بروز خونریزی درجه 3 مشابه (1٪ و 1.4٪) در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و در بیماران دریافت کننده دارونما بود. اگر هرگونه خونریزی نیاز به مداخله پزشکی داشته باشد، قطع دائم قرص سورافنیب را در نظر بگیرید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. با توجه به خطر احتمالی خونریزی، قبل از تجویز قرص سورافنیب در بیماران مبتلا به DTC، انفیلتراسیون نای، برونش و مری را با درمان موضعی درمان کنید.

5.3 پرفشاری خون در مطالعه SHARP (HCC)، فشار خون بالا در 9.4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 4.3 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. در مطالعه TARGET (RCC)، فشار خون بالا در 16.9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 1.8 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. در مطالعه DECISION (DTC)، فشار خون بالا در 40.6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 12.4 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. فشار خون بالا معمولاً خفیف تا متوسط ​​بود، در اوایل دوره درمان رخ می داد و با درمان استاندارد ضد فشار خون کنترل می شد. قطع دائمی به دلیل فشار خون بالا در 1 بیمار از 297 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب در مطالعه SHARP (HCC)، 1 بیمار از 451 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب در مطالعه TARGET (RCC) و 1 نفر از 207 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب در مطالعه DECISION رخ داد. فشار خون را در 6 هفته اول مصرف قرص سورافنیب به صورت هفتگی کنترل کنید. پس از آن، فشار خون را کنترل کنید و در صورت نیاز، فشار خون را مطابق با روش های استاندارد پزشکی درمان کنید. در موارد پرفشاری خون شدید یا مداوم علیرغم انجام درمان ضد فشار خون، قطع موقت یا دائم قرص سورافنیب را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 سمیت های پوستی واکنش پوستی دست و پا و بثورات، شایع ترین واکنش های جانبی منتسب به قرص سورافنیب است. راش و واکنش پوستی دست و پا معمولاً درجه 1 و 2 است و معمولاً در شش هفته اول درمان با قرص سورافنیب ظاهر می شود. قطع دائم درمان به دلیل واکنش پوستی دست و پا در 4 (1.3٪) از 297 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب با HCC، 3 (0.7٪) از 451 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب مبتلا به RCC، و 11 (5.3٪) از 207 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب با DTC رخ داد. مدیریت مسمومیت‌های پوستی ممکن است شامل درمان‌های موضعی برای تسکین علائم، قطع موقت درمان و/یا کاهش دوز قرص‌های سورافنیب، یا در موارد شدید یا مداوم، قطع دائمی قرص‌های سورافنیب باشد. گزارش هایی از سمیت های شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) وجود دارد. این موارد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. در صورت مشکوک به SJS یا TEN مصرف قرص سورافنیب را قطع کنید.

5.5 سوراخ شدن دستگاه گوارش سوراخ شدن دستگاه گوارش در کمتر از 1 درصد از بیمارانی که قرص سورافنیب مصرف می کنند گزارش شده است. در برخی موارد این با تومور ظاهری داخل شکمی همراه نبود. در صورت سوراخ شدن دستگاه گوارش، مصرف قرص سورافنیب را برای همیشه قطع کنید.

5.6 افزایش خطر خونریزی با مصرف همزمان وارفارین خونریزی نادر یا افزایش نسبت عادی بین المللی (INR) در برخی از بیمارانی که وارفارین را در حین مصرف سورافنیب مصرف می کنند گزارش شده است. بیمارانی که وارفارین همزمان مصرف می کنند را از نظر تغییرات در زمان پروترومبین (PT)، INR یا دوره های خونریزی بالینی تحت نظر بگیرید.

5.7 خطر اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ VEGF را مهار می‌کنند، اختلال در بهبود زخم ایجاد می‌شود. بنابراین، سورافنیب این پتانسیل را دارد که بر بهبود زخم تأثیر منفی بگذارد. قرص سورافنیب را حداقل 10 روز قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری قرص سورافنیب پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.8 افزایش مرگ و میر مشاهده شده با سورافنیب تجویز شده در ترکیب با کربوپلاتین/پاکلیتاکسل و جمسیتابین/سیس پلاتین در سرطان ریه سلول سنگفرشی در یک تجزیه و تحلیل زیرمجموعه از دو کارآزمایی تصادفی کنترل شده در بیماران شیمی درمانی ساده با مرحله IIIB-IV بیماران سرطانی غیرکوچک سلولی با لوسینت سلولی غیرکوچک. افزودن سورافنیب در مقایسه با کسانی که تنها با کربوپلاتین/پکلیتاکسل (HR 1.81؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.19، 2.74) و جمسیتابین/سیس پلاتین به تنهایی (HR 1.22؛ 95% CI: 0.82، 1.80) درمان شده اند. استفاده از سورافنیب همراه با کربوپلاتین/پاکلیتاکسل در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول سنگفرشی منع مصرف دارد. سورافنیب همراه با جمسیتابین/سیس پلاتین در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول سنگفرشی توصیه نمی شود. ایمنی و اثربخشی سورافنیب در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک ثابت نشده است.

5.9 طولانی شدن فاصله QT سورافنیب می تواند فاصله QT/QTc را طولانی کند. طولانی شدن فاصله QT/QTc خطر آریتمی بطنی را افزایش می دهد. از مصرف قرص سورافنیب در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. الکترولیت‌ها و الکتروکاردیوگرام‌ها را در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی‌آریتمی‌ها، داروهایی که باعث طولانی‌تر کردن فاصله QT می‌شوند، از جمله ضد آریتمی‌های کلاس Ia و III، کنترل کنید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت (منیزیم، پتاسیم، کلسیم). اگر فاصله QTc بیشتر از 500 میلی ثانیه یا برای افزایش از پایه 60 میلی ثانیه یا بیشتر باشد، قرص سورافنیب را قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

5.10 آسیب کبدی ناشی از دارو هپاتیت ناشی از سورافنیب با یک الگوی سلولی کبدی آسیب کبد همراه با افزایش قابل توجه ترانس آمینازها مشخص می شود که ممکن است منجر به نارسایی کبدی و مرگ شود. افزایش بیلی روبین و INR نیز ممکن است رخ دهد. بروز آسیب شدید کبدی ناشی از دارو، که به عنوان افزایش سطح ترانس آمینازها بالای 20 برابر حد بالای افزایش طبیعی یا ترانس آمینازها با عواقب بالینی قابل توجه (به عنوان مثال، افزایش INR، آسیت، کشنده یا پیوند) تعریف می شود، دو نفر از 3357 بیمار (0.06٪) در پایگاه داده تک درمانی جهانی بود. آزمایشات عملکرد کبد را به طور منظم کنترل کنید. در صورت افزایش قابل توجه ترانس آمینازها بدون توضیح جایگزین، مانند هپاتیت ویروسی یا بدخیمی زمینه ای در حال پیشرفت، قرص سورافنیب را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، قرص سورافنیب ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. سورافنیب در مواجهه مادر با دوز توصیه شده 400 میلی گرم دو بار در روز باعث ایجاد سمیت جنینی-جنی در حیوانات شد که به طور قابل توجهی کمتر از مواجهه با انسان بود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز قرص سورافنیب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مذکر با شرکای زن دارای پتانسیل باروری و شریک باردار توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز قرص سورافنیب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.12 اختلال در سرکوب هورمون محرک تیروئید در سرطان متمایز تیروئید سورافنیب سرکوب بیرونی تیروئید را مختل می کند. در مطالعه DECISION (DTC)، 99 درصد بیماران سطح پایه هورمون محرک تیروئید (TSH) کمتر از 0.5 mU/L داشتند. افزایش سطح TSH بالای 0.5 mU/L در 41 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب در مقایسه با 16 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما مشاهده شد. برای بیماران مبتلا به اختلال در سرکوب TSH در حین دریافت سورافنیب، میانگین حداکثر TSH 1.6 mU/L بود و 25% دارای سطوح TSH بیشتر از 4.4 mU/L بودند. سطح TSH را ماهانه کنترل کنید و داروهای جایگزین تیروئید را در صورت نیاز در بیماران مبتلا به DTC تنظیم کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• حوادث قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• سمیت های پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سوراخ شدن دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]
• آسیب کبدی ناشی از دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• اختلال در سرکوب TSH در DTC [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بیش از 20%) اسهال، خستگی، عفونت، آلوپسی، واکنش پوستی دست و پا، بثورات پوستی، کاهش وزن، کاهش اشتها، حالت تهوع، ناراحتی‌های گوارشی، معده و روده‌ای و دردهای گوارشی است. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Torrent Pharma Inc. در 1-800-912-9561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های توصیف شده منعکس کننده قرار گرفتن در معرض قرص سورافنیب در 955 بیمار است که در مطالعات کنترل شده با دارونما در مورد کارسینوم کبدی (N = 297)، کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته (N = 451)، یا کارسینوم متمایز تیروئید (N = 207) شرکت کردند. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%) که مربوط به قرص سورافنیب در نظر گرفته شد، در بیماران مبتلا به HCC، RCC یا DTC عبارتند از: اسهال، خستگی، عفونت، آلوپسی، واکنش پوستی دست و پا، بثورات پوستی، کاهش وزن، کاهش اشتها، حالت تهوع، دردهای گوارشی و شکمی، فشار خون بالا. کارسینوم کبدی جدول 4 درصد بیمارانی را که در مطالعه SHARP (HCC) دچار عوارض جانبی می‌شوند نشان می‌دهد که در حداقل 10 درصد از بیماران گزارش شده است و در گروه تحت درمان با سورافنیب به میزان بالاتری نسبت به افرادی که دارونما دریافت کرده‌اند، گزارش شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10% بیماران و با نرخ بالاتری در بازوی قرص سورافنیب نسبت به بازوی دارونما - واکنش نامطلوب SHARP (HCC) 1 قرص سورافنیب N=297 دارونما N=302 همه درجات % درجه 3 % درجه 4% درجه 3% همه درجات منفی 8% 39 6 96 24 8 اسهال گوارشی 55 10 <1 25 2 0 بی اشتهایی 29 3 0 18 3 <1 تهوع 24 1 0 20 3 0 استفراغ 15 2 0 11 2 0 یبوست 14 0 0 10 0 0 علائم اساسی خستگی 46 9 1 45 12 2 کاهش وزن 30 2 0 10 1 0 درد درد شکم 31 9 0 26 5 1 پوست/پوست دست و پا 1 واکنش پوستی 1002 19 1 0 14 0 0 آلوپسی 14 0 0 2 0 0 خارش 14 <1 0 11 <1 0 خشکی پوست 10 0 0 6 0 0 اختلال عملکرد کبد و صفراوی/ لوزالمعده اختلال عملکرد کبد 11 2 1 8 2 1 واکنش درجه بندی شده ملی معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه سرطان برای رویدادهای نامطلوب نسخه 3.0 (NCI CTCAE v3.0). فشار خون بالا در 9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 4 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. فشار خون درجه 3 در 4% از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 1% از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. خونریزی/خونریزی در 18 درصد از کسانی که قرص سورافنیب دریافت می کردند و 20 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند گزارش شد. میزان خونریزی درجه 3 و 4 در بیماران دریافت کننده دارونما نیز بیشتر بود (گرید 3 تا 3 درصد قرص سورافنیب و 5 درصد دارونما و درجه 4 تا 2 درصد قرص سورافنیب و 4 درصد دارونما). خونریزی از واریس مری در 2.4٪ در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 4٪ از بیماران دریافت کننده دارونما گزارش شد. نارسایی کلیه در کمتر از 1% بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 3% از بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند گزارش شد. پانکراتیت بالینی در 1 نفر از 297 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب (درجه 2) گزارش شد. میزان عوارض جانبی (از جمله موارد مرتبط با بیماری پیشرونده) که منجر به قطع دائمی می‌شود، هم در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و هم در بیماران دریافت کننده دارونما مشابه بود (32 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و 35 درصد از بیماران دریافت کننده دارونما). ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی گزارش شده در SHARP در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی گزارش شده در پارامترهای آزمایشگاهی SHARP (HCC) 1 قرص سورافنیب N=297 دارونما N=302 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هیپوآلبومینمی 59 0 47 0 097R7 Lypase افزایش یافته 09R7 42 NR ترومبوسیتوپنی 46 4 41 <1 INR بالا 42 4 34 2 هیپوفسفاتمی 35 11 11 2 آمیلاز بالا 34 2 29 2 هیپوکلسمی 27 2.4 15 1 هیپوکالمی 10 <1 6 <1 1 پارامترهای آزمایشگاهی درجه بندی شده بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی نسخه 3.0 مؤسسه ملی سرطان (NCI CTCAE v3.0). بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب بازو نسبت به کسانی که دارونما دریافت می کنند. میزان عوارض جانبی (از جمله موارد مرتبط با بیماری پیشرونده) که منجر به قطع دائمی می‌شود در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب و بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند یکسان بود (به ترتیب 10% و 8%). پانکراتیت بالینی در 3 بیمار از 451 بیمار تحت درمان با قرص سورافنیب (یک درجه 2 و دو درجه 4) گزارش شد. جدول 6: عوارض جانبی در حداقل 10% بیماران و با نرخ بالاتر در بازوی قرص سورافنیب نسبت به بازوی دارونما - واکنش نامطلوب هدف (RCC) 1 قرص سورافنیب N=451 دارونما N=451 همه درجات % درجه 3% درجه 4% همه درجات منفی 9% نمره منفی 4% 31 7 86 22 6 علائم گوارشی اسهال 43 2 0 13 <1 0 تهوع 23 <1 0 19 <1 0 بی اشتهایی 16 <1 0 13 1 0 استفراغ 16 <1 0 12 1 0 یبوست 15 <1 0 11 <1 0 پوست/پوست راش/پوست 40 <1 0 16 <1 0 واکنش پوستی با غذای دستی 30 6 0 7 0 0 آلوپسی 27 <1 0 3 0 0 خارش پوستی 1 0 0 19 0 4 0 0 علائم اساسی خستگی 37 5 <1 28 3 <1 کاهش وزن 10 <1 0 6 0 0 قلبی عروقی، فشار خون عمومی 17 3 <1 2 <1 0 خونریزی/خونریزی خونریزی-همه محل ها 15 2 0 0 6 0 11 12 2 <1 نورولوژی نوروپاتی-حسی 13 <1 0 6 <1 0 درد درد، شکم 11 2 0 9 2 0 درد، سردرد 10 <1 0 6 <1 1 درد، مفصل 10 2 0 6 <1 0 1 1 0 1 0 1 3.0 (NCI CTCAE v3.0). ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی گزارش شده در TARGET در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7: اختلالات تست آزمایشگاهی گزارش شده در TARGET (RCC) پارامتر آزمایشگاهی 1 قرص سورافنیب N=451 دارونما N=451 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 یا 4 (%) هیپوفسفاتمی 45 13 11 3 کم خونی 414194 30 7 آمیلاز بالا 30 1 23 3 لنفوپنی 23 13 13 7 نوتروپنی 18 5 10 2 ترومبوسیتوپنی 12 1 5 0 هیپوکلسمی 12 2 8 <1 هیپوکالمی 5 1 <1 <11 پارامترهای آزمایشگاهی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب نسخه 3.0 (NCI CTCAE v3.0) درجه بندی شدند. کارسینوم تمایز یافته تیروئید ایمنی قرص سورافنیب در تصمیم در 416 بیمار مبتلا به سرطان تیروئید متاستاتیک عود کننده موضعی یا متاستاتیک، مقاوم به درمان با ید رادیواکتیو (RAI) به صورت تصادفی برای دریافت 400 میلی گرم دو بار در روز تا زمانی که 20 قرص سورافنیب دو بار در روز (20 قرص تطبیق = 20 قرص سورافنیب) دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. پیشرفت یا سمیت غیرقابل تحمل در الف کارآزمایی دوسوکور [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض متوسط ​​قرص سورافنیب به مدت 46 هفته (محدوده 0.3 تا 135) است. جمعیتی که در معرض قرص سورافنیب قرار گرفتند 50 درصد مرد بودند و میانگین سنی آنها 63 سال بود. قطع دوز برای عوارض جانبی در 66 درصد از بیمارانی که قرص سورافنیب دریافت می کردند و در 64 درصد بیماران کاهش دوز مورد نیاز بود. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد در 14% از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب در مقایسه با 1.4% بیمارانی که دارونما دریافت می کردند گزارش شد. جدول 8 درصد بیماران DTC را نشان می دهد که در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب واکنش های نامطلوب را با نرخ بالاتری نسبت به بیماران دریافت کننده دارونما در مرحله دوسوکور مطالعه تصمیم گیری نشان می دهند. عوارض جانبی درجه 3 در 53 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب در مقایسه با 23 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. عوارض جانبی درجه 4 در 12 درصد از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب در مقایسه با 7 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب منتخب که در شیوع بالاتری در بیماران تحت درمان با سورافنیب رخ می‌دهند [بین تفاوت بازو ≥5٪ (همه درجات) 1 از 2٪ ≥ (درجه 3 و 4) عوارض جانبی قرص سورافنیب N=207 درجه دارونما (درجه 209=N) 3 و 4 (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی PPES 5 69 19 8 0 آلوپسی 67 0 8 0 راش 35 5 7 0 خارش 20 0.5 11 0 خشکی پوست 13 0.5 5 0 اریتم 10 0 0.5 0 هیپرکراتوز 7 0 0 0 اختلالات گوارشی اسهال 68 6 15 1 استوماتیت 3 24 2 3 0 تهوع 21 0 12 0 درد شکم 1 710 2010 درد دهان 4 14 0.5 6 0 استفراغ 11 0 3 0 بررسی ها کاهش وزن 49 6 14 1 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی 41 5 20 1 آستنی 12 0 7 0 پیرکسی 11 1 5 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا 6 41 10 12 2 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 30 2 5 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 17 0 6 0 دیسگوزی 6 0 0 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند درد در اندام ها 30 10 اسپاسم 30 10 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن دیسفونی 13 0.5 3 0 اپیستاکسی 7 0 1 0 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و سلول سنگفرشی نامشخص کارسینوم پوست 3 3 0 0 1 مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی نسخه 3.0 2 شامل عبارات زیر است: درد شکم، ناراحتی شکمی، درد کبد، درد مری، ناراحتی مری، درد شکم به سمت بالا، درد شکم، درد شکم 3 شامل اصطلاحات زیر است: استوماتیت، استوماتیت آفتی، زخم دهان، التهاب مخاطی 4 شامل عبارات زیر است: درد دهان، ناراحتی اوروفارنکس، گلوسیت، سندرم سوزش دهان، گلوسودینیا 5 سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار (واکنش پوستی دست و پا در زیر 6): افزایش نسبی ناهنجاری های آزمایشگاهی زیر در بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب در مقایسه با بیماران دریافت کننده دارونما در مطالعه DECISION مشابه با آنچه در مطالعات RCC و HCC مشاهده شد، افزایش یافت: لیپاز، آمیلاز، هیپوکالمی، هیپوفسفاتمی، نوتروپنی، لنفوپنی، کم خونی و ترومبوسیتوپنی. هیپوکلسمی در بیماران مبتلا به DTC، به ویژه آنهایی که سابقه هیپوپاراتیروئیدیسم داشتند، در مقایسه با بیماران مبتلا به RCC یا HCC، شایع تر و شدیدتر بود. سایر اختلالات تست آزمایشگاهی گزارش شده در DECISION در جدول 9 جدول 9 ارائه شده است: اختلالات تست آزمایشگاهی گزارش شده در تصمیم (DTC) پارامترهای آزمایشگاهی 1 قرص سورافنیب N=207 دارونما N=209 همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) افزایش ALT 59 4 24 0 42010 هیپوکلاسی AST5 بالا 11 3 1 پارامترهای آزمایشگاهی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی نسخه 3.0 (NCI CTCAE) درجه بندی شدند v3.0) داده های اضافی از کارآزمایی های بالینی متعدد عوارض جانبی اضافی مرتبط با دارو و ناهنجاری های آزمایشگاهی زیر از کارآزمایی های بالینی قرص سورافنیب گزارش شده است (بسیار شایع 10٪ یا بیشتر، شایع 1 تا کمتر از 10٪، غیر معمول 0.1٪ تا کمتر از 1٪، r کمتر از 0.1٪ هستند): Cardiovas. نارسایی احتقانی قلب*†، ایسکمی میوکارد و/یا انفارکتوس ناشایع: بحران فشار خون نادر: طولانی شدن QT* پوستی: بسیار شایع: اریتم شایع: درماتیت لایه بردار، آکنه، برافروختگی، فولیکولیت، هیپرکراتوز ناشایع: اگزما: افزایش هضم معده. آمیلاز رایج: موکوزیت، استوماتیت (از جمله خشکی دهان و گلوسودینیا)، سوء هاضمه، دیسفاژی، رفلاکس گوارشی غیرشایع: پانکراتیت، گاستریت، سوراخ‌های دستگاه گوارش*، کوله سیستیت، کلانژیت توجه داشته باشید که افزایش لیپاز بسیار شایع است (41% را ببینید). تشخیص پانکراتیت نباید صرفاً بر اساس مقادیر غیرطبیعی آزمایشگاهی باشد. اختلالات عمومی: بسیار شایع: عفونت، خونریزی (شامل دستگاه گوارش* و دستگاه تنفسی* و موارد غیر معمول خونریزی مغزی*)، آستنی، درد (شامل درد دهان، استخوان و تومور)، تب، کاهش اشتها شایع: بیماری شبه آنفلوانزا خونی: آنفولانزا، بسیار شایع: نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی ناشایع: INR غیر طبیعی اختلالات کبدی صفراوی: نادر: آسیب کبدی ناشی از دارو (شامل نارسایی کبدی و مرگ) حساسیت مفرط: غیر معمول: واکنش های افزایش حساسیت (شامل واکنش های پوستی و کهیر)، واکنش آنافیلاکتیک متابولیک و تغذیه: بسیار شایع: هیپوفسفاتمی شایع: افزایش گذرا در ترانس آمینازها، هیپوکلسمی، هیپوکلسمی، هیپوکلسمی، هیپوکلسمی، هیپوکلسمی، هیپوکلسمی کم آبی، افزایش گذرا در آلکالین فسفاتاز، افزایش بیلی روبین (از جمله یرقان)، پرکاری تیروئید عضلانی-اسکلتی: بسیار شایع: آرترالژی شایع: میالژی، اسپاسم عضلانی سیستم عصبی و روانپزشکی: شایع: افسردگی، اختلالات گوارشی ناشایع: وزوز مجدد و وزوز گوش دستگاه تناسلی: شایع: نارسایی کلیه، پروتئینوری نادر: سندرم نفروتیک تولید مثل: شایع: اختلال نعوظ غیر معمول: ژنیکوماستی تنفسی: شایع: رینوره غیر معمول: رویدادهای مشابه بیماری بینابینی ریه (شامل گزارش پنومونی، پنومونیت تشعشعی، دیسترس حاد تنفسی، پنومونی بینابینی، ریه و التهاب ریه) علاوه بر این، واکنش های جانبی قابل توجه پزشکی زیر در طول کارآزمایی های بالینی قرص سورافنیب غیرمعمول بود: حمله ایسکمیک گذرا، آریتومبولیسم، و آریتیوم. برای این عوارض جانبی، رابطه علت و معلولی با سورافنیب ثابت نشده است. *واکنش های نامطلوب ممکن است عواقب تهدید کننده زندگی یا کشنده داشته باشد. † در 1.9% از بیماران تحت درمان با قرص سورافنیب گزارش شده است (N=2276).

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید قرص سورافنیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و لنفاوی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) درماتولوژیک: سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) حساسیت مفرط: آنژیوادم عضلانی-اسکلتی: رابدومیولیز، استئونکروز فک تنفسی: بین بافتی ممکن است حوادثی شبیه به بیماری های ریوی چربی داشته باشد. آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، برش و پارگی

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، سورافنیب ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی سورافنیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به سمیت‌های جنینی-جنی در مواجهه با مادر شد که به طور قابل‌توجهی کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان با دوز توصیه شده 400 میلی‌گرم دو بار در روز بود (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، سورافنیب هنگامی که به صورت خوراکی در موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، تراتوژن بود و باعث سمیت جنینی-جنی (شامل افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، جذب، عقب ماندگی اسکلتی، و کاهش وزن جنین) شد. این اثرات در دوزهای بسیار کمتر از دوز توصیه شده 400 میلی گرم دو بار در روز (تقریباً 500 میلی گرم بر متر مربع در روز بر اساس سطح بدن) رخ می دهد. اثرات نامطلوب رشد داخل رحمی در دوزهای >0.2 mg/kg/day (1.2 mg/m2/day) در موش‌ها و ≥0.3 mg/kg/day (≥3.6 mg/m2/day) در خرگوش مشاهده شد. این دوزها منجر به مواجهه (AUC) می شود که تقریباً 0.008 برابر AUC در بیماران در دوز توصیه شده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سورافنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان، یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. سورافنیب در شیر موش های شیرده وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده از قرص سورافنیب، به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص سورافنیب و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند. داده‌های حیوانی پس از تجویز سورافنیب نشاندار شده رادیویی به موش‌های شیرده ویستار، تقریباً 27 درصد از رادیواکتیویته در شیر ترشح شد. نسبت AUC شیر به پلاسما تقریباً 5:1 بود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری قرص سورافنیب ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع قرص سورافنیب بررسی کنید. زنان پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز قرص سورافنیب از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس سمیت ژنتیکی و یافته‌های مطالعات تولیدمثل حیوانی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری و شریک باردار توصیه می‌شود که در طول درمان با قرص‌های سورافنیب و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز قرص سورافنیب از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1)، سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (3). ناباروری مردان بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، قرص سورافنیب ممکن است باروری را در مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص سورافنیب در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان دوز مکرر سورافنیب به سگ های جوان و در حال رشد منجر به ضخیم شدن نامنظم صفحه رشد استخوان ران در دوزهای روزانه سورافنیب ≥600 میلی گرم بر متر مربع (تقریباً 0.3 برابر AUC در دوز توصیه شده برای انسان)، هیپوسلولی بودن صفحه رشد 2 میلی گرم بر روی مغز استخوان در روز. (تقریباً 0.1 برابر AUC در دوز توصیه شده برای انسان) و تغییرات در ترکیب عاج 600 میلی گرم بر متر مربع در روز. اثرات مشابهی در سگهای بالغ در صورت مصرف 4 هفته یا کمتر مشاهده نشد.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموع، 59 درصد از بیماران HCC تحت درمان با قرص سورافنیب 65 سال یا بیشتر و 19 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در مجموع، 32٪ از بیماران RCC تحت درمان با قرص سورافنیب 65 سال یا بیشتر و 4٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوتی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید که تحت دیالیز نیستند لازم نیست. فارماکوکینتیک سورافنیب در بیمارانی که دیالیز می شوند مطالعه نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، تنظیم دوز لازم نیست. فارماکوکینتیک سورافنیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر سورافنیب یک مهارکننده کیناز است که تکثیر سلول های تومور را در شرایط آزمایشگاهی کاهش می دهد. نشان داده شد که سورافنیب کینازهای درون سلولی متعدد (c-CRAF، BRAF و BRAF جهش یافته) و کینازهای سطح سلولی (KIT، FLT-3، RET، RET/PTC، VEGFR-1، VEGFR-2، VEGFR-3، و PDGFR-ß) را مهار می کند. تصور می شود که تعدادی از این کینازها در سیگنال دهی سلول های تومور، رگزایی و آپوپتوز نقش دارند. Sorafenib رشد تومور پیوندهای تومور انسانی HCC، RCC و DTC را در موش‌های دارای نقص ایمنی مهار کرد. کاهش در آنژیوژنز تومور در مدل‌های HCC و RCC با درمان سورافنیب مشاهده شد و افزایش آپوپتوز تومور در مدل‌های HCC، RCC و DTC مشاهده شد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر قرص سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز بر فاصله QTc در یک کارآزمایی چند مرکزی، برچسب باز و غیر تصادفی بر روی 53 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته ارزیابی شد. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فواصل QTc (یعنی بیش از 20 میلی‌ثانیه) نسبت به خط پایه در کارآزمایی مشاهده نشد. پس از یک چرخه درمان 28 روزه، بزرگترین تغییر میانگین فاصله QTc 8.5 میلی ثانیه (کران بالایی فاصله اطمینان 90 درصدی دو طرفه، 13.3 میلی ثانیه) در 6 ساعت پس از دوز در روز 1 از چرخه 2 مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] (تداخل دارویی).

12.3 فارماکوکینتیک دوزهای متعدد قرص سورافنیب به مدت 7 روز منجر به تجمع 2.5 تا 7 برابری در مقایسه با یک دوز واحد شد. غلظت سورافنیب پلاسما در طی 7 روز با نسبت اوج به پایین میانگین غلظت کمتر از 2 به دست آمد. غلظت حالت پایدار سورافنیب پس از تجویز قرص سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز در بیماران DTC، RCC و HCC مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران مبتلا به DTC میانگین غلظت حالت پایداری دارند که 1.8 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به HCC و 2.3 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به RCC است. دلیل افزایش غلظت سورافنیب در بیماران DTC ناشناخته است. میانگین Cmax و AUC کمتر از دوزهای خوراکی 400 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. جذب پس از تجویز قرص سورافنیب، میانگین فراهمی زیستی نسبی در مقایسه با محلول خوراکی 38 تا 49 درصد بود. پس از مصرف خوراکی، سورافنیب در عرض تقریباً 3 ساعت به حداکثر سطح پلاسمایی خود رسید. اثرات غذا با یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​(30٪ چربی؛ 700 کالری)، فراهمی زیستی مشابه با حالت ناشتا بود. با یک وعده غذایی پرچرب (50٪ چربی، 900 کالری)، فراهمی زیستی 29٪ در مقایسه با حالت ناشتا کاهش یافت. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال سورافنیب به پروتئین های پلاسمای انسانی 99.5٪ بود. حذف میانگین نیمه عمر حذف سورافنیب تقریباً 25 تا 48 ساعت بود. متابولیسم Sorafenib تحت متابولیسم اکسیداتیو توسط CYP3A4 کبدی و همچنین گلوکورونیداسیون توسط UGT1A9 قرار می گیرد. دفع سورافنیب تقریباً 70 تا 85 درصد از آنالیت های در گردش در پلاسما را در حالت پایدار تشکیل می دهد. هشت متابولیت سورافنیب شناسایی شده است که 5 تای آن در پلاسما شناسایی شده است. متابولیت اصلی در گردش سورافنیب، پیریدین N-اکسید که تقریباً 9 تا 16 درصد از آنالیت های در گردش را در حالت پایدار تشکیل می دهد، در شرایط آزمایشگاهی قدرت مشابهی با سورافنیب نشان داد. پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی از فرمول محلول سورافنیب، 96 درصد از دوز در عرض 14 روز بازیابی شد که 77 درصد از دوز از طریق مدفوع و 19 درصد از دوز به صورت متابولیت های گلوکورونید شده از طریق ادرار دفع می شود. سورافنیب بدون تغییر، که 51 درصد از دوز را تشکیل می دهد، در مدفوع یافت شد اما در ادرار مشاهده نشد. جمعیت های خاص مطالعه فارماکوکینتیک سورافنیب نشان داد که میانگین AUC سورافنیب در آسیایی ها (N=78) 30 درصد کمتر از سفیدپوستان بود (N=40). جنس و سن اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سورافنیب ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CLcr 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک سورافنیب تأثیر نمی گذارد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (6). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط ​​(Child-Pugh B) نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک سورافنیب تأثیری ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخلات دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر سورافنیب: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-گلیکوپروتئین، که با دوز 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز شد، میانگین AUC یک دوز خوراکی قرص سورافنیب 50 میلی گرمی را در افراد سالم تغییر نداد. اثر القا کننده های قوی CYP3A4 بر سورافنیب: مصرف همزمان قرص سورافنیب با ریفامپین با دوز 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با یک دوز خوراکی قرص سورافنیب 400 میلی گرم در داوطلبان سالم منجر به کاهش 37 درصدی در میانگین AUC سورافنیب شد. اثر نئومایسین بر سورافنیب: مصرف نئومایسین به صورت خوراکی 1 گرم سه بار در روز به مدت 5 روز، میانگین AUC سورافنیب را تا 54 درصد در افراد سالمی که یک دوز خوراکی قرص اوسورافنیب 400 میلی گرمی مصرف کردند، کاهش داد. اثر سورافنیب بر سایر داروها: قرص سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز باعث افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) و امپرازول (سوبسترای CYP2C19) نشد. داروهایی که PH معده را افزایش می دهند: حلالیت آبی سورافنیب وابسته به pH است و pH بالاتر و در نتیجه حلالیت کمتری دارد. با این حال، امپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، که با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز تجویز شد، منجر به تغییر معنی دار بالینی در مواجهه با سورافنیب تک دوز نشد. مطالعات آزمایشگاهی Sorafenib به طور رقابتی CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. با این حال، قرص های سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز با سوبستراهای CYP3A4، CYP2D6 و CYP2C19 مواجهه سیستمیک این سوبستراها را افزایش نداد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سورافنیب فعالیت های CYP1A2 و CYP3A4 را افزایش نداد، و این نشان می دهد که بعید است سورافنیب CYP1A2 یا CYP3A4 را در انسان القا کند. سورافنیب گلوکورونیداسیون توسط UGT1A1 و UGT1A9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. قرص‌های سورافنیب می‌توانند قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهایی را که همزمان تجویز می‌شوند، که سوبستراهای UGT1A1 یا UGT1A9 هستند، افزایش دهد. Sorafenib P-گلیکوپروتئین را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. قرص‌های سورافنیب می‌توانند غلظت داروهای مصرفی همزمان را که سوبستراهای P-glycoprotein هستند، افزایش دهد.

دوزهای متعدد قرص سورافنیب به مدت 7 روز منجر به تجمع 2.5 تا 7 برابری در مقایسه با یک دوز واحد شد. غلظت سورافنیب پلاسما در طی 7 روز با نسبت اوج به پایین میانگین غلظت کمتر از 2 به دست آمد. غلظت حالت پایدار سورافنیب پس از تجویز قرص سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز در بیماران DTC، RCC و HCC مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران مبتلا به DTC میانگین غلظت حالت پایداری دارند که 1.8 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به HCC و 2.3 برابر بیشتر از بیماران مبتلا به RCC است. دلیل افزایش غلظت سورافنیب در بیماران DTC ناشناخته است. میانگین Cmax و AUC کمتر از دوزهای خوراکی 400 میلی گرم دو بار در روز افزایش یافت. جذب پس از تجویز قرص سورافنیب، میانگین فراهمی زیستی نسبی در مقایسه با محلول خوراکی 38 تا 49 درصد بود. پس از مصرف خوراکی، سورافنیب در عرض تقریباً 3 ساعت به حداکثر سطح پلاسمایی خود رسید. اثرات غذا با یک وعده غذایی با چربی متوسط ​​(30٪ چربی؛ 700 کالری)، فراهمی زیستی مشابه با حالت ناشتا بود. با یک وعده غذایی پرچرب (50٪ چربی، 900 کالری)، فراهمی زیستی 29٪ در مقایسه با حالت ناشتا کاهش یافت. توزیع در شرایط آزمایشگاهی اتصال سورافنیب به پروتئین های پلاسمای انسانی 99.5٪ بود. حذف میانگین نیمه عمر حذف سورافنیب تقریباً 25 تا 48 ساعت بود. متابولیسم Sorafenib تحت متابولیسم اکسیداتیو توسط CYP3A4 کبدی و همچنین گلوکورونیداسیون توسط UGT1A9 قرار می گیرد. دفع سورافنیب تقریباً 70 تا 85 درصد از آنالیت های در گردش در پلاسما را در حالت پایدار تشکیل می دهد. هشت متابولیت سورافنیب شناسایی شده است که 5 تای آن در پلاسما شناسایی شده است. متابولیت اصلی در گردش سورافنیب، پیریدین N-اکسید که تقریباً 9 تا 16 درصد از آنالیت های در گردش را در حالت پایدار تشکیل می دهد، در شرایط آزمایشگاهی قدرت مشابهی با سورافنیب نشان داد. پس از تجویز خوراکی دوز 100 میلی گرمی از فرمول محلول سورافنیب، 96 درصد از دوز در عرض 14 روز بازیابی شد که 77 درصد از دوز از طریق مدفوع و 19 درصد از دوز به صورت متابولیت های گلوکورونید شده از طریق ادرار دفع می شود. سورافنیب بدون تغییر، که 51 درصد از دوز را تشکیل می دهد، در مدفوع یافت شد اما در ادرار مشاهده نشد. جمعیت های خاص مطالعه فارماکوکینتیک سورافنیب نشان داد که میانگین AUC سورافنیب در آسیایی ها (N=78) 30 درصد کمتر از سفیدپوستان بود (N=40). جنس و سن اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سورافنیب ندارند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CLcr 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک سورافنیب تأثیر نمی گذارد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (6). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) و متوسط ​​(Child-Pugh B) نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک سورافنیب تأثیری ندارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخلات دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر سورافنیب: کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4 و P-گلیکوپروتئین، که با دوز 400 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 روز تجویز شد، میانگین AUC یک دوز خوراکی قرص سورافنیب 50 میلی گرمی را در افراد سالم تغییر نداد. اثر القا کننده های قوی CYP3A4 بر سورافنیب: مصرف همزمان قرص سورافنیب با ریفامپین با دوز 600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز با یک دوز خوراکی قرص سورافنیب 400 میلی گرم در داوطلبان سالم منجر به کاهش 37 درصدی در میانگین AUC سورافنیب شد. اثر نئومایسین بر سورافنیب: مصرف نئومایسین به صورت خوراکی 1 گرم سه بار در روز به مدت 5 روز، میانگین AUC سورافنیب را تا 54 درصد در افراد سالمی که یک دوز خوراکی قرص اوسورافنیب 400 میلی گرمی مصرف کردند، کاهش داد. اثر سورافنیب بر سایر داروها: قرص سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز باعث افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) و امپرازول (سوبسترای CYP2C19) نشد. داروهایی که PH معده را افزایش می دهند: حلالیت آبی سورافنیب وابسته به pH است و pH بالاتر و در نتیجه حلالیت کمتری دارد. با این حال، امپرازول، یک مهارکننده پمپ پروتون، که با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز تجویز شد، منجر به تغییر معنی دار بالینی در مواجهه با سورافنیب تک دوز نشد. مطالعات آزمایشگاهی Sorafenib به طور رقابتی CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A4 را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. با این حال، قرص های سورافنیب 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 28 روز با سوبستراهای CYP3A4، CYP2D6 و CYP2C19 مواجهه سیستمیک این سوبستراها را افزایش نداد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سورافنیب فعالیت های CYP1A2 و CYP3A4 را افزایش نداد، و این نشان می دهد که بعید است سورافنیب CYP1A2 یا CYP3A4 را در انسان القا کند. سورافنیب گلوکورونیداسیون توسط UGT1A1 و UGT1A9 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند. قرص‌های سورافنیب می‌توانند قرار گرفتن در معرض سیستمیک داروهایی را که همزمان تجویز می‌شوند، که سوبستراهای UGT1A1 یا UGT1A9 هستند، افزایش دهد. Sorafenib P-گلیکوپروتئین را در شرایط آزمایشگاهی مهار کرد. قرص‌های سورافنیب می‌توانند غلظت داروهای مصرفی همزمان را که سوبستراهای P-glycoprotein هستند، افزایش دهد.