سوتاگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و نظارت بر کتون را در سایر افرادی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون توجه به سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، INPEFA را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. ( 5.1 ) کاهش حجم: قبل از شروع، وضعیت صدا را درست کنید. در طول درمان علائم و نشانه های افت فشار خون را کنترل کنید. (5.2) هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و ترشح کننده های انسولین: ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد. (5.4) عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت مشکوک، INPEFA را قطع کنید و فوراً مداخلات پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید. (5.3)

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، INPEFA به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما بر روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های سوپراسپورتر گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر INPEFA بیشتر باشد. INPEFA برای کنترل قند خون توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها شامل بیماری حاد تب، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش دوز انسولین، کاهش حجم و سوء مصرف الکل است. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع INPEFA ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و گلوکوزوری بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 وجود دارد. نظارت بر کتون را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در نظر بگیرید و در صورت وجود وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در سایر افراد در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. اگر مشکوک به کتواسیدوز است، INPEFA را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد INPEFA بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان، در موقعیت های بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از INPEFA خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، INPEFA را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که INPEFA را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 کاهش حجم INPEFA می تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود. گزارش‌هایی از آسیب حاد کلیوی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 دریافت می‌کنند، پس از فروش گزارش شده است که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (eGFR <60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5، 8.5)، مراجعه کنید. قبل از شروع INPEFA در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم و عملکرد کلیه را ارزیابی کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه های افت فشار خون و عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید.

5.3 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت فاشیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی INPEFA دفع گلوکز ادراری را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) از جمله عفونت های دستگاه تناسلی و عفونت ها در دستگاه تناسلی مراجعه کنید]. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در بیماران مرد و زن [نگاه کنید به واکنش های نامطلوب (6.1)]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله فوری جراحی دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله INPEFA را دریافت می‌کنند، رخ داده است. موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. در بیمارانی که سابقه عفونت های مزمن یا مکرر دستگاه تناسلی دارند، در هنگام استفاده از INPEFA احتمال ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی وجود دارد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک شدن، INPEFA را قطع کرده و فورا مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.4 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث هیپوگلیسمی می شوند. INPEFA ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بنابراین، هنگام استفاده از این داروها در ترکیب با INPEFA، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین نیاز باشد.

5.5 آزمایش گلوکز ادرار مثبت نظارت بر سطح گلوکز با آزمایش گلوکز ادرار توصیه نمی شود زیرا مهار SGLT2 باعث افزایش دفع گلوکز در ادرار می شود و منجر به مثبت شدن آزمایش گلوکز ادرار می شود. از روش های جایگزین برای نظارت بر سطح گلوکز استفاده کنید.

5.6 تداخل با سنجش 1،5-آنهیدروگلوسیتول (1،5-AG) نظارت بر سطوح گلوکز با سنجش 1،5-AG توصیه نمی شود، زیرا اندازه گیری 1،5-AG در ارزیابی سطح گلوکز در بیمارانی که مهارکننده های SGLT2 مصرف می کنند، غیرقابل اعتماد است. از روش های جایگزین برای نظارت بر سطح گلوکز استفاده کنید.

بارداری: زنان را در مورد خطرات احتمالی جنین به ویژه در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید. (8.1) شیردهی: INPEFA هنگام شیردهی توصیه نمی شود. (8.2) طب سالمندی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم. (5.2، 8.5) نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم. ( 5.2 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی که اثرات کلیوی را نشان می دهد، INPEFA در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داده‌های موجود با INPEFA در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. نارسایی قلبی درمان نشده در بارداری خطراتی برای مادر و جنین دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در موش‌ها، هنگامی که سوتاگلیفلوزین در طول دوره رشد کلیه مطابق با اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان تجویز شد، تغییرات کلیوی مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض تقریباً 5 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 400 میلی گرم یک بار در روز باعث افزایش وزن کلیه و گشاد شدن لگن و لوله کلیه شد که تا حدی قابل برگشت بود [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی مرتبط با بیماری خطر مادر و/یا جنین جنین زنان باردار مبتلا به نارسایی احتقانی قلب در معرض افزایش خطر زایمان زودرس هستند. طبقه بندی بالینی بیماری قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و منجر به مرگ مادر شود. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، سوتاگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. هنگامی که سوتاگلیفلوزین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های باردار در طول اندام زایی جنینی تجویز شد (40 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) تراتوژن نداشت. قرار گرفتن در معرض بالاتر (350 میلی گرم بر کیلوگرم یا 161 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) منجر به مرگ جنین، اثرات بر رشد جنین، و ناهنجاری های قلبی عروقی و اسکلتی جنین متناسب با سمیت مادر شد. هنگامی که سوتاگلیفلوزین در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش های باردار تجویز شد (9 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) تراتوژن نداشت. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش های باردار و شیرده، سوتاگلیفلوزین در دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز بیستم شیردهی (از شیر گرفتن) تجویز شد. افزایش بروز کلیه های گشاد شده با تغییر رنگ و گشاد شدن حالب در دوزهای ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم (≥ 4 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD) مشاهده شد. سوتاگلیفلوزین در دوزهایی تا 40 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر علائم رشد، بلوغ جنسی یا عملکرد تولید مثلی فرزندان تأثیر منفی نداشت. سوتاگلیفلوزین که مستقیماً به موش‌های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 3، 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف شد، باعث افزایش وزن کلیه وابسته به دوز برای نرهای داده شده ≥ 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و ماده‌ها با ≥ mg/kg/day و 30 میلی‌گرم در لوله‌های خونی مجدد شد. برای حیواناتی که ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز داده می شود. این یافته ها پس از یک دوره بهبودی 29 روزه به طور کامل یا جزئی معکوس شد. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌های صحرایی که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد انسان است، رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود INPEFA در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سوتاگلیفلوزین در شیر موش وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمالاً در شیر انسان نیز وجود دارد. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که در حین مصرف INPEFA، شیردهی توصیه نمی شود. داده‌ها در موش‌ها، پس از یک دوز خوراکی خوراکی سوتاگلیفلوزین نشاندار شده رادیواکتیو در روز 13 یا 18 حاملگی، سطوح کم تا متوسط ​​رادیواکتیویته در بافت‌های جنین وجود داشت. در شیر موش، میانگین نسبت‌های غلظت شیر/پلاسما از 0.5 تا 2 متغیر بود. قرار گرفتن در معرض رادیواکتیویته بر اساس مقادیر AUC 0-inf در شیر تقریباً 30٪ بیشتر از پلاسما بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INPEFA در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تغییر دوز INPEFA بر اساس سن توصیه نمی شود. در مطالعه SOLOIST، در مجموع 241 (40%) بیمار تحت درمان با INPEFA بین 65 و <75 سال سن داشتند و 174 (29%) ≥ 75 سال سن داشتند. در مطالعه SCORED، در مجموع 2470 (47%) بیمار تحت درمان با INPEFA بین 65 تا 75 سال سن داشتند و 1240 (23%) بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بیماران مسن ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی کاهش حجم، از جمله افت فشار خون باشند. در بیماران ≥ 65 ساله، نسبت بیشتری از بیماران تحت درمان با INPEFA واکنش های نامطلوب کاهش حجم داشتند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی INPEFA در 5292 بیمار مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (eGFR 25 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مطالعه SCORED و در 426 بیمار مبتلا به نارسایی قلبی با eGFR <60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع در مطالعه SOLOIST مورد بررسی قرار گرفت. مشخصات ایمنی INPEFA در زیر گروه های eGFR در این مطالعات با مشخصات ایمنی شناخته شده مطابقت داشت. افزایش عوارض جانبی مرتبط با حجم (مانند افت فشار خون، سرگیجه) در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع نسبت به جمعیت کلی ایمنی وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. مطالعات اثربخشی و ایمنی با INPEFA بیمارانی با eGFR کمتر از 25 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع یا تحت دیالیز را وارد مطالعه نکردند. پس از شروع درمان در این مطالعات، اگر eGFR کمتر از 15 میلی‌لیتر در دقیقه/73/1 مترمربع بود یا دیالیز مزمن شروع می‌شد، درمان قطع می‌شد.

8.7 نارسایی کبدی در یک مطالعه فارماکولوژی بالینی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، قرار گرفتن در معرض در نارسایی کبدی خفیف افزایش نیافته است، اما تقریباً 3 برابر در افراد با نارسایی شدید کبدی در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبدی (کلید 12). در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. ایمنی و اثربخشی INPEFA در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی ثابت نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. INPEFA در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی توصیه نمی شود.

12.1 مکانیسم اثر سوتاگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 و SGLT1 است. مهار SGLT2 بازجذب کلیوی گلوکز و سدیم را کاهش می دهد که ممکن است بر چندین عملکرد فیزیولوژیکی مانند کاهش قبل و پس بار قلب و کاهش فعالیت سمپاتیک تأثیر بگذارد. مهار SGLT1 باعث کاهش جذب روده ای گلوکز و سدیم می شود که احتمالاً به اسهال کمک می کند. مکانیسم مزایای قلبی عروقی سوتاگلیفلوزین ثابت نشده است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، فعال-مقایسه کننده، به 58 فرد سالم یک دوز خوراکی سوتاگلیفلوزین 800 میلی گرم یا سوتاگلیفلوزین 2000 میلی گرم (5 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، موکسی فلوکساسین، تجویز شد. هیچ افزایشی در QT اصلاح شده برای ضربان قلب (QTc) با سوتاگلیفلوزین 800 یا 2000 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پلاسما C max و AUC سوتاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت. تجمع سوتاگلیفلوزین با افزایش تقریبی 50-100٪ در Cmax و سطح زیر منحنی غلظت-زمان از 0 تا 24 ساعت (AUC 0-24h) در روزهای اول مصرف دوز در حالت پایدار مشاهده شد. جذب فراهمی زیستی مطلق سوتاگلیفلوزین خوراکی با دوز 400 میلی گرمی تقریباً 25% (فاصله اطمینان 90% [CI] 16% تا 39%) برای ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری (AUC 0-آخرین) بود. سهم گردش خون روده کبدی در مواجهه کلی تقریباً 50٪ تخمین زده می شود. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) از 1.25 تا 3 ساعت در محدوده یک دوز 200 میلی گرم تا 2000 میلی گرم بود. پس از تجویز دوزهای متعدد (400 میلی گرم و 800 میلی گرم)، مقادیر میانگین T max از 2.5 تا 4 ساعت متغیر بود. اثر غذایی هنگامی که قرص سوتاگلیفلوزین با یک صبحانه پرکالری در مقایسه با شرایط ناشتا تجویز شد، قرار گرفتن در معرض پلاسما با سوتاگلیفلوزین که با C max و AUC 0-inf اندازه‌گیری شد به ترتیب 149% و 50% افزایش یافت. دوزهای متعدد سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم بلافاصله قبل از صبحانه، 30 دقیقه قبل از صبحانه و 1 ساعت قبل از صبحانه در افراد سالم، اثر ثابت سوتاگلیفلوزین را بر دفع گلوکز ادرار (UGE)، انسولین و گلوکز پس از غذا (PPG) در تمام برنامه های دوز نشان داد. توصیه می شود که INPEFA حداکثر یک ساعت قبل از اولین وعده غذایی در روز مصرف شود. توزیع هم سوتاگلیفلوزین و هم متابولیت اصلی انسانی آن سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید اتصال بالایی به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی نشان دادند (> 93 درصد محدود)، که وابسته به غلظت سوتاگلیفلوزین و سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نبود و تحت تأثیر درجه عملکرد ریپاتیک یا او قرار نداشت. پس از تجویز یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-سوتاگلیفلوزین، میانگین نسبت خون به پلاسما برای کل رادیواکتیویته به ترتیب 0.5 و 0.4 برای C max و AUC 0-آخر بود، و میانگین نسبت غلظت خون کامل به پلاسما سوتاگلیفلوزین از 0.6 تا 0.5 متغیر بود. میانگین حجم ظاهری توزیع سوتاگلیفلوزین پس از تجویز یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-سوتاگلیفلوزین 9000 لیتر بود. متابولیسم حذف پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرم [14C]-سوتاگلیفلوزین در افراد سالم، سوتاگلیفلوزین به طور گسترده عمدتاً به سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید متابولیزه شد و 94.3٪ از رادیواکتیویته پلاسما را نشان داد. آنزیم های کلیدی مسئول متابولیسم سوتاگلیفلوزین UGT1A9 و تا حدی CYP3A4 بودند. پس از انکوباسیون سوتاگلیفلوزین با UGT1A9، متابولیت 3-O-گلوکورونید سوتاگلیفلوزین مزدوج اصلی مشاهده شده بود. هیچ آسیل گلوکورونید سوتاگلیفلوزین شناسایی نشد. دفع پس از تجویز یک دوز 400 میلی گرم [14C]-سوتاگلیفلوزین، 57٪ و 37٪ از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. این نتایج نشان می دهد که راه اصلی دفع کلیوی بوده است. متابولیت غالب شناسایی شده در ادرار سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید بود که میانگین 33 درصد از دوز رادیواکتیو تجویز شده را نشان می دهد. بدون تغییر [14C] -سوتاگلیفلوزین پیک رادیواکتیو غالب در عصاره های مدفوعی بود که میانگین 23 درصد از کل دوز رادیواکتیو تجویز شده را نشان می دهد. سوتاگلیفلوزین تحت گردش خون کبدی قرار می گیرد. پس از تجویز 200 میلی گرم و 400 میلی گرم، میانگین نیمه عمر نهایی (T 1/2) برای سوتاگلیفلوزین از 21 تا 35 ساعت و برای سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید از 19 تا 26 ساعت متغیر بود. نیمه عمر موثر سوتاگلیفلوزین بین 5 تا 10 ساعت بود. حالت پایدار به طور کلی پس از 5 روز دوز یک بار در روز با سوتاگلیفلوزین 200 میلی گرم و 400 میلی گرم به دست آمد. در داوطلبان سالم، میانگین کلیرانس خوراکی (CL/F) سوتاگلیفلوزین از 260 تا 370 لیتر در ساعت پس از تجویز 200 میلی گرم و 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین متغیر بود. مدل PK میانه جمعیت CL/F را در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی حدود 300 لیتر در ساعت پیش بینی کرد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین در یک مطالعه اختصاصی PK در افراد با عملکرد خفیف (eGFR 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و متوسط (eGFR 30 تا < 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و عملکرد کلیوی طبیعی (≥ GFR) مورد ارزیابی قرار گرفت. 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین پس از یک دوز منفرد 400 میلی گرم تقریباً 70٪ بیشتر در افراد با نارسایی خفیف کلیوی و تا 170٪ بیشتر در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در یک مطالعه با افراد دارای عملکرد کبدی کاهش یافته، AUC سوتاگلیفلوزین در افراد خفیف (Child Pugh A) با نارسایی کبدی افزایش نیافته بود، اما در افراد متوسط (Child Pugh B) تقریباً 3 برابر و در افراد شدید (Child Pugh C) با نارسایی کبدی نرمال (Child Pugh C) با نارسایی کبدی [مقایسه با افراد عادی] افزایش یافت جمعیت های خاص ( 8.7 )] . اثرات سن، جنس، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن، وزن بدن، جنس و نژاد (غیرسفیدها در مقابل عمدتا سفیدپوستان) اثر بالینی معنی‌داری بر PK سوتاگلیفلوزین ندارند. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی متابولیت اصلی انسانی سوتاگلیفلوزین، سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، نشان داده شد که پتانسیل آزمایشگاهی برای مهار CYP3A4 و CYP2D6 و القای CYP3A4 دارد. نشان داده شد که سوتاگلیفلوزین دارای اثرات مهاری بر P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است. سوتاگلیفلوزین سوبسترای انتقال دهنده های جذب انسانی ناقل آنیون آلی (OAT)3، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2). سوتاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقلان جذب انسانی را در غلظت های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی کند. مطالعات In Vivo شکل 1 اثر داروهای تجویز همزمان بر سوتاگلیفلوزین را خلاصه می کند. تغییرات مشاهده شده در مواجهه کلی (AUC) سوتاگلیفلوزین به دنبال مصرف همزمان با هیدروکلروتیازید، رامیپریل، متفورمین، مفنامیک اسید و داروهای ضد بارداری خوراکی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ریفامپیسین (القاء کننده UGT) قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین را کاهش می دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک سوتاگلیفلوزین، نشان داده شده به صورت میانگین هندسی AUC و نسبت C max خطوط مرجع عمودی نشان دهنده 100٪ (جامد) و محدوده 80٪ -125٪ (خطوط) یک سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین است که در حالت تک دوز 40 mg تجویز می شود. AUC 0-Last = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین قابل اندازه گیری است تمرکز؛ AUC 0-tau = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا پایان دوره دوز. C max = حداکثر غلظت دارو. EE = اتینیل استرادیول. NO = نورژستیمات شکل 2 اثر روی داروهای تجویز شده همزمان توسط سوتاگلیفلوزین را خلاصه می کند. افزایش قرار گرفتن در معرض (AUC) متوپرولول (سوبسترای CYP2D6) و روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) و همچنین کاهش قرار گرفتن در معرض میدازولام (سوبسترای CYP3A4) از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. افزایش قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) در رامیپریل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا قرار گرفتن در معرض رامیپریلات، متابولیت فعال اولیه، حداقل افزایش یافته است. افزایش قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp، در صورت تجویز همزمان با سوتاگلیفلوزین، نیازمند نظارت بر بیماران است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. شکل 2 اثر سوتاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف، نشان داده شده به صورت میانگین هندسی AUC و نسبت C max خطوط مرجع عمودی نشان دهنده 100% (جامد) و محدوده 80% -125% (نقطه دار) سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین است که در حالت تک دوز 40 mg تجویز می شود. نورلژسترومین متابولیت فعال اولیه NO d رامیپریلات فعال اولیه است متابولیت رامیپریل AUC 0-آخر = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری. AUC 0-tau = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا پایان دوره دوز. C max = حداکثر غلظت دارو. EE = اتینیل استرادیول. NO = norgestimate شکل 1 شکل 2

C max و AUC پلاسما سوتاگلیفلوزین به روشی متناسب با دوز در محدوده دوز درمانی 200 میلی گرم تا 400 میلی گرم یک بار در روز افزایش یافت. تجمع سوتاگلیفلوزین با افزایش تقریبی 50-100٪ در Cmax و سطح زیر منحنی غلظت-زمان از 0 تا 24 ساعت (AUC 0-24h) در روزهای اول مصرف دوز در حالت پایدار مشاهده شد. جذب فراهمی زیستی مطلق سوتاگلیفلوزین خوراکی با دوز 400 میلی گرمی تقریباً 25% (فاصله اطمینان 90% [CI] 16% تا 39%) برای ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری (AUC 0-آخرین) بود. سهم گردش خون روده کبدی در مواجهه کلی تقریباً 50٪ تخمین زده می شود. زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) از 1.25 تا 3 ساعت در محدوده یک دوز 200 میلی گرم تا 2000 میلی گرم بود. پس از تجویز دوزهای متعدد (400 میلی گرم و 800 میلی گرم)، مقادیر میانگین T max از 2.5 تا 4 ساعت متغیر بود. اثر غذایی هنگامی که قرص سوتاگلیفلوزین با یک صبحانه پرکالری در مقایسه با شرایط ناشتا تجویز شد، قرار گرفتن در معرض پلاسما با سوتاگلیفلوزین که با C max و AUC 0-inf اندازه‌گیری شد به ترتیب 149% و 50% افزایش یافت. دوزهای متعدد سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم بلافاصله قبل از صبحانه، 30 دقیقه قبل از صبحانه و 1 ساعت قبل از صبحانه در افراد سالم، اثر ثابت سوتاگلیفلوزین را بر دفع گلوکز ادرار (UGE)، انسولین و گلوکز پس از غذا (PPG) در تمام برنامه های دوز نشان داد. توصیه می شود که INPEFA حداکثر یک ساعت قبل از اولین وعده غذایی در روز مصرف شود. توزیع هم سوتاگلیفلوزین و هم متابولیت اصلی انسانی آن سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید اتصال بالایی به پروتئین های پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی نشان دادند (> 93 درصد محدود)، که وابسته به غلظت سوتاگلیفلوزین و سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید نبود و تحت تأثیر درجه عملکرد ریپاتیک یا او قرار نداشت. پس از تجویز یک دوز 400 میلی گرمی [14C]-سوتاگلیفلوزین، میانگین نسبت خون به پلاسما برای کل رادیواکتیویته به ترتیب 0.5 و 0.4 برای C max و AUC 0-آخر بود، و میانگین نسبت غلظت خون کامل به پلاسما سوتاگلیفلوزین از 0.6 تا 0.5 متغیر بود. میانگین حجم ظاهری توزیع سوتاگلیفلوزین پس از تجویز یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی [14C]-سوتاگلیفلوزین 9000 لیتر بود. متابولیسم حذف پس از تجویز تک دوز 400 میلی گرم [14C]-سوتاگلیفلوزین در افراد سالم، سوتاگلیفلوزین به طور گسترده عمدتاً به سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید متابولیزه شد و 94.3٪ از رادیواکتیویته پلاسما را نشان داد. آنزیم های کلیدی مسئول متابولیسم سوتاگلیفلوزین UGT1A9 و تا حدی CYP3A4 بودند. پس از انکوباسیون سوتاگلیفلوزین با UGT1A9، متابولیت 3-O-گلوکورونید سوتاگلیفلوزین مزدوج اصلی مشاهده شده بود. هیچ آسیل گلوکورونید سوتاگلیفلوزین شناسایی نشد. دفع پس از تجویز یک دوز 400 میلی گرم [14C]-سوتاگلیفلوزین، 57٪ و 37٪ از رادیواکتیویته به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد. این نتایج نشان می دهد که راه اصلی دفع کلیوی بوده است. متابولیت غالب شناسایی شده در ادرار سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید بود که میانگین 33 درصد از دوز رادیواکتیو تجویز شده را نشان می دهد. بدون تغییر [14C] -سوتاگلیفلوزین پیک رادیواکتیو غالب در عصاره های مدفوعی بود که میانگین 23 درصد از کل دوز رادیواکتیو تجویز شده را نشان می دهد. سوتاگلیفلوزین تحت گردش خون کبدی قرار می گیرد. پس از تجویز 200 میلی گرم و 400 میلی گرم، میانگین نیمه عمر نهایی (T 1/2) برای سوتاگلیفلوزین از 21 تا 35 ساعت و برای سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید از 19 تا 26 ساعت متغیر بود. نیمه عمر موثر سوتاگلیفلوزین بین 5 تا 10 ساعت بود. حالت پایدار به طور کلی پس از 5 روز دوز یک بار در روز با سوتاگلیفلوزین 200 میلی گرم و 400 میلی گرم به دست آمد. در داوطلبان سالم، میانگین کلیرانس خوراکی (CL/F) سوتاگلیفلوزین از 260 تا 370 لیتر در ساعت پس از تجویز 200 میلی گرم و 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین متغیر بود. مدل PK میانه جمعیت CL/F را در بیماران دیابتی نوع 2 با عملکرد کلیوی طبیعی حدود 300 لیتر در ساعت پیش بینی کرد. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین در یک مطالعه اختصاصی PK در افراد با عملکرد خفیف (eGFR 60 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و متوسط (eGFR 30 تا < 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و عملکرد کلیوی طبیعی (≥ GFR) مورد ارزیابی قرار گرفت. 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین پس از یک دوز منفرد 400 میلی گرم تقریباً 70٪ بیشتر در افراد با نارسایی خفیف کلیوی و تا 170٪ بیشتر در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی در یک مطالعه با افراد دارای عملکرد کبدی کاهش یافته، AUC سوتاگلیفلوزین در افراد خفیف (Child Pugh A) با نارسایی کبدی افزایش نیافته بود، اما در افراد متوسط (Child Pugh B) تقریباً 3 برابر و در افراد شدید (Child Pugh C) با نارسایی کبدی نرمال (Child Pugh C) با نارسایی کبدی [مقایسه با افراد عادی] افزایش یافت جمعیت های خاص ( 8.7 )] . اثرات سن، جنس، نژاد و وزن بدن بر فارماکوکینتیک بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت، سن، وزن بدن، جنس و نژاد (غیرسفیدها در مقابل عمدتا سفیدپوستان) اثر بالینی معنی‌داری بر PK سوتاگلیفلوزین ندارند. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی متابولیت اصلی انسانی سوتاگلیفلوزین، سوتاگلیفلوزین 3-O-گلوکورونید، نشان داده شد که پتانسیل آزمایشگاهی برای مهار CYP3A4 و CYP2D6 و القای CYP3A4 دارد. نشان داده شد که سوتاگلیفلوزین دارای اثرات مهاری بر P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) است. سوتاگلیفلوزین سوبسترای انتقال دهنده های جذب انسانی ناقل آنیون آلی (OAT)3، پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP)1B1 و OATP1B3 است، اما نه OAT1 و ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2). سوتاگلیفلوزین هیچ یک از این ناقلان جذب انسانی را در غلظت های پلاسمایی مرتبط بالینی مهار نمی کند. مطالعات In Vivo شکل 1 اثر داروهای تجویز همزمان بر سوتاگلیفلوزین را خلاصه می کند. تغییرات مشاهده شده در مواجهه کلی (AUC) سوتاگلیفلوزین به دنبال مصرف همزمان با هیدروکلروتیازید، رامیپریل، متفورمین، مفنامیک اسید و داروهای ضد بارداری خوراکی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. ریفامپیسین (القاء کننده UGT) قرار گرفتن در معرض سوتاگلیفلوزین را کاهش می دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1 اثر داروهای مختلف بر فارماکوکینتیک سوتاگلیفلوزین، نشان داده شده به صورت میانگین هندسی AUC و نسبت C max خطوط مرجع عمودی نشان دهنده 100٪ (جامد) و محدوده 80٪ -125٪ (خطوط) یک سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین است که در حالت تک دوز 40 mg تجویز می شود. AUC 0-Last = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین قابل اندازه گیری است تمرکز؛ AUC 0-tau = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا پایان دوره دوز. C max = حداکثر غلظت دارو. EE = اتینیل استرادیول. NO = نورژستیمات شکل 2 اثر روی داروهای تجویز شده همزمان توسط سوتاگلیفلوزین را خلاصه می کند. افزایش قرار گرفتن در معرض (AUC) متوپرولول (سوبسترای CYP2D6) و روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) و همچنین کاهش قرار گرفتن در معرض میدازولام (سوبسترای CYP3A4) از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. افزایش قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) در رامیپریل از نظر بالینی قابل توجه نیست زیرا قرار گرفتن در معرض رامیپریلات، متابولیت فعال اولیه، حداقل افزایش یافته است. افزایش قرار گرفتن در معرض (Cmax و AUC) دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp، در صورت تجویز همزمان با سوتاگلیفلوزین، نیازمند نظارت بر بیماران است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. شکل 2 اثر سوتاگلیفلوزین بر فارماکوکینتیک داروهای مختلف، نشان داده شده به صورت میانگین هندسی AUC و نسبت C max خطوط مرجع عمودی نشان دهنده 100% (جامد) و محدوده 80% -125% (نقطه دار) سوتاگلیفلوزین 400 میلی گرم سوتاگلیفلوزین است که در حالت تک دوز 40 mg تجویز می شود. نورلژسترومین متابولیت فعال اولیه NO d رامیپریلات فعال اولیه است متابولیت رامیپریل AUC 0-آخر = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا آخرین غلظت قابل اندازه گیری. AUC 0-tau = سطح زیر منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا پایان دوره دوز. C max = حداکثر غلظت دارو. EE = اتینیل استرادیول. NO = norgestimate شکل 1 شکل 2