اسپارسنتان

FILSPARI یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین و آنژیوتانسین II است که نشان داده شده است:

• کاهش عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) که در معرض خطر پیشرفت بیماری هستند (1.1، 12.1، 14.1).
• برای کاهش پروتئینوری در بزرگسالان و کودکان 8 سال و بالاتر با گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) بدون سندرم نفروتیک (1.2، 12.1، 14.2).

1.1 نفروپاتی ایمونوگلوبولین A FILSPARI برای کند کردن کاهش عملکرد کلیه در بزرگسالان مبتلا به نفروپاتی اولیه ایمونوگلوبولین A (IgAN) که در معرض خطر پیشرفت بیماری هستند نشان داده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

1.2 گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی FILSPARI برای کاهش پروتئینوری در بیماران بزرگسال و کودکان 8 ساله و بالاتر با گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) بدون سندرم نفروتیک نشان داده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، مطالعات بالینی مراجعه کنید.

FILSPARI به صورت قرص‌های روکش‌دار، بیضی شکل اصلاح‌شده، سفید تا مایل به سفید با برجسته‌سازی در یک طرف و ساده در طرف دیگر با قوت‌های زیر عرضه می‌شود: 200 میلی‌گرم با برجسته‌سازی «105» 400 میلی‌گرم با برجسته‌سازی «021» قرص: 200 میلی‌گرم و 400 میلی‌گرم ( 3).

استفاده از FILSPARI در بیماران باردار ممنوع است [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. FILSPARI را با ARB، ERA، یا آلیسکیرن تجویز نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

• بارداری (4).
• مصرف همزمان با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، ERAs یا آلیسکیرن (4).

• مهارکننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. افزایش قرار گرفتن در معرض اسپارسنتان (2.7، 7.2، 12.3).
• مهارکننده های CYP3A متوسط: عوارض جانبی را کنترل کنید. افزایش قرار گرفتن در معرض اسپارسنتان (7.2، 12.3).
• القا کننده های قوی CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. کاهش قرار گرفتن در معرض اسپارسنتان (7.3، 12.3).
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز (COX-2): برای علائم بدتر شدن عملکرد کلیه نظارت کنید. افزایش خطر آسیب کلیه (7.4).
• بسترهای CYP2B6، 2C9، و 2C19: کارایی بستر را کنترل کنید. کاهش قرار گرفتن در معرض این بسترها (7.5، 12.3).
• بسترهای P-gp: برای بررسی واکنش های نامطلوب سوبستراهای P-gp با شاخص های درمانی باریک نظارت کنید. افزایش قرار گرفتن در معرض بسترها (7.6، 12.3).
• عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم: خطر هیپرکالمی را افزایش می دهد، پتاسیم سرم را به طور مکرر کنترل کنید (5.6، 7.7).

7.1 مهارکننده‌های سیستم رنین-آنژیوتانسین و ERAها FILSPARI را با ARBs، ERA یا آلیسکیرن تجویز نکنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. استفاده ترکیبی از این عوامل با افزایش خطر افت فشار خون، سنکوپ، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) همراه است.

7.2 مهار کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان FILSPARI با مهار کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. اگر نمی توان از مهارکننده قوی CYP3A اجتناب کرد، درمان با FILSPARI را قطع کنید. هنگام از سرگیری درمان با FILSPARI، تیتراژ دوز را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فشار خون، پتاسیم سرم، ادم و عملکرد کلیه را به طور منظم در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A متوسط ​​کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5، 5.6، 5.7) مراجعه کنید. نیازی به تنظیم دوز FILSPARI نیست. اسپارسنتان یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A باعث افزایش Cmax و AUC اسپارسنتان می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی FILSPARI را افزایش دهد.

7.3 القا کننده های قوی CYP3A از مصرف همزمان با یک القاء کننده قوی CYP3A خودداری کنید. اسپارسنتان یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A باعث کاهش Cmax و AUC اسپارسنتان می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی FILSPARI را کاهش دهد.

7.4 عوامل ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، از جمله مهارکننده های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) برای علائم بدتر شدن عملکرد کلیه با مصرف همزمان با NSAID ها (از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2) پایش کنید. در بیمارانی که کاهش حجم دارند (از جمله کسانی که درمان با دیورتیک دارند) یا با اختلال در عملکرد کلیه، استفاده همزمان از NSAID ها (از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2) با داروهایی که گیرنده آنژیوتانسین II را آنتاگونیست می کنند، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی احتمالی کلیه شود (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند.

7.5 سوبستراهای CYP2B6، 2C9، و 2C19 از نظر اثربخشی بسترهای CYP2B6، 2C9، و 2C19 که همزمان تجویز می شوند نظارت کنید و تنظیم دوز را مطابق با اطلاعات تجویز در نظر بگیرید. اسپارسنتان یک القاکننده ضعیف CYP2B6 و 2C9 و القاکننده متوسط ​​2C19 است. اسپارسنتان قرار گرفتن در معرض این سوبستراها را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی مربوط به این بسترها را کاهش دهد.

7.6 سوبستراهای P-gp در صورت مصرف همزمان با FILSPARI، عوارض جانبی را کنترل کنید و کاهش دوز سوبستراهای P-gp با شاخص های درمانی محدود را در نظر بگیرید. FILSPARI یک مهارکننده ضعیف P-gp است. تجویز همزمان FILSPARI ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای سوبسترای P-gp را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.7 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم، پتاسیم سرم را در بیماران تحت درمان با FILSPARI و سایر عواملی که پتاسیم سرم را افزایش می دهند به طور مکرر پایش کنید. مصرف همزمان FILSPARI با دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می‌دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از:

• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آسیب حاد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• احتباس مایعات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران مبتلا به IgAN (≥5%) هیپرکالمی، افت فشار خون (شامل افت فشار خون ارتواستاتیک)، ادم محیطی، سرگیجه، کم خونی و آسیب حاد کلیه است (6.1). شایع ترین واکنش های جانبی در بیماران مبتلا به FSGS (≥5%) عبارتند از ادم محیطی، افت فشار خون (شامل افت فشار خون ارتواستاتیک)، هیپرکالمی، سرگیجه و کم خونی (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Travere Therapeutics با شماره 1-877-659-5518 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. IgAN ایمنی FILSPARI در PROTECT (NCT03762850)، یک مطالعه بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده فعال در بزرگسالان مبتلا به IgAN مورد ارزیابی قرار گرفت. داده های زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض FILSPARI در 202 بیمار با مدت زمان متوسط ​​110 هفته است. شایع ترین عوارض جانبی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: واکنش های نامطلوب گزارش شده در 2% یا بیشتر از افراد مبتلا به IgAN تحت درمان با FILSPARI (PROTECT) 1 شامل اصطلاحات مرتبط است. 2 افزایش در ALT یا AST بیش از 3 برابر ULN. FILSPARI (N = 202) n (%) ایربسارتان (N = 202) n (%) هیپرکالمی 1 34 (17) 27 (13) فشار خون پایین (شامل افت فشار خون ارتواستاتیک) 33 (16) 13 (6) ادم محیطی (116)233 (16) 14 (7) کم خونی 16 (8) 9 (4) آسیب حاد کلیه 12 (6) 5 (2) افزایش ترانس آمینازها 2 7 (3.5) 8 (4.0) FSGS ایمنی FILSPARI در DUPLEX (NCT03493685، double-random) ارزیابی شد. مطالعه بالینی کنترل شده فعال در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به FSGS [به کارآزمایی های بالینی (14.2) مراجعه کنید]. داده‌های زیر نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض FILSPARI در بزرگسالان (168 نفر) و کودکان 9 سال و بالاتر (16 نفر) با FSGS است که FILSPARI را در رژیم‌های دوز توصیه شده برای مدت متوسط ​​108 هفته دریافت کردند. جدول 4: واکنش های نامطلوب گزارش شده در 2٪ یا بیشتر از افراد مبتلا به FSGS تحت درمان با FILSPARI (جمعیت کلی DUPLEX) 1 شامل اصطلاحات مرتبط است. 2 افزایش در ALT یا AST بیش از 3 برابر ULN. FILSPARI (N=184) n (%) ایربسارتان (N = 187) n (%) ادم محیطی 1 42 (23) 45 (24) هیپوتانسیون (شامل افت فشار خون ارتواستاتیک) 38 (21) 25 (13) هیپرکالمی (2112)23 (14) 21 (11) کم خونی 24 (13) 10 (5) آسیب حاد کلیه 8 (4) 13 (7) افزایش ترانس آمینازها 2 7 (4) 5 (3) تست های آزمایشگاهی بروز کاهش هموگلوبین > 2 گرم در دسی لیتر در مقایسه با سطح پایه و کمتر از حد پایین نرمال برای بازوی FILSPARI در مقایسه با بازوی irbesartan بیشتر بود (19% در مقابل 13% در PROTECT؛ 45% در مقابل 18% در DUPLEX). تصور می شود که این کاهش تا حدی به دلیل همودیلوشن باشد. در مطالعات بالینی PROTECT یا DUPLEX هیچ گونه قطع درمان به دلیل کم خونی یا کاهش هموگلوبین وجود نداشت.

هیچ تجربه ای در مورد مصرف بیش از حد با FILSPARI وجود ندارد. اسپارسنتان در دوزهای تا 1600 میلی گرم در روز در داوطلبان سالم یا تا 800 میلی گرم در روز در بیماران تجویز شده است. مصرف بیش از حد FILSPARI ممکن است منجر به کاهش فشار خون شود. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی استاندارد در صورت لزوم باید انجام شود. بعید است که دیالیز موثر باشد زیرا اسپارسنتان بسیار به پروتئین متصل است.

خلاصه خطر بر اساس داده های حاصل از مطالعات سمیت باروری حیوانی، FILSPARI ممکن است باعث آسیب جنین، از جمله نقص مادرزادی و مرگ جنین، در صورت تجویز به یک بیمار باردار شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از گزارش‌های بارداری در کارآزمایی‌های بالینی با FILSPARI برای شناسایی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین، مرتبط با دارو کافی نیست. داده‌های موجود از گزارش‌های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده طی دهه‌ها استفاده با ERA در همان کلاس FILSPARI، افزایش خطر آسیب جنین را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده ها محدود است. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی و ادبیات منتشر شده شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ERA توسط مادر می‌شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی اسپارسنتان به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با 10 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) در میلی‌گرم در روز باعث اثرات تراتوژنیک در موش‌ها شد، از جمله ناهنجاری‌های جمجمه‌ای صورت، ناهنجاری‌های اسکلتی، افزایش مرگ‌ومیر جنین-جنین، و کاهش وزن جنین (به داده‌ها مراجعه کنید). به بیماران باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در مطالعات رشد جنینی و جنینی در موش‌های باردار و خرگوش، تراتوژنیسیته و/یا سمیت رشدی مشاهده شد که به تضاد گیرنده‌های اندوتلین نوع A (ETA) و آنژیوتانسین II نوع 1 (AT1) نسبت داده شد. در موش‌های باردار، تجویز خوراکی اسپارسنتان در طول اندام‌زایی با دوزهای 80، 160 و 240 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به اثرات تراتوژنیک وابسته به دوز به شکل ناهنجاری‌های جمجمه‌ای صورت، ناهنجاری‌های اسکلتی، افزایش مرگ‌ومیر جنین و جنین و کاهش وزن جنین در تمامی آزمایش‌ها شد. سطح زیر منحنی (AUC) در کمترین دوز آزمایش شده (80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 10 برابر AUC در MRHD 400 میلی گرم در روز بود. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی اسپارسنتان در طول اندام‌زایی با دوزهای 2.5، 10 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به مرگ مادر و سقط جنین با دوز 10 و 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که تقریباً 0.1 برابر و 0.2 برابر AUC در MRHD قرار گرفت. در دوز بالای 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تغییرات جنینی (دنده‌های گردنی اضافی) افزایش یافت. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی اسپارسنتان در دوران بارداری و دوره شیردهی در دوزهای 5، 20 یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به مرگ مادر، کاهش وزن بدن/کاهش افزایش وزن بدن و علائم بالینی نامطلوب در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد. افزایش مرگ و میر نوزادان در 80 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر AUC در MRHD) در طول دوره نوزادی از طریق شیر گرفتن، و کاهش رشد در ≥ 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2.6 برابر AUC در MRHD) پس از از شیر گرفتن رخ داد. NOAEL برای رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها mg/kg/day 5 بود که تقریباً 0.7 برابر AUC در MRHD بود.

ایمنی و اثربخشی FILSPARI برای کاهش پروتئینوری در FSGS در کودکان 8 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FILSPARI برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده که 35 بیمار کودک 9 ساله و بالاتر را مورد مطالعه قرار داده بود، پشتیبانی می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) (14.2)، مطالعات بالینی مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی FILSPARI در کودکان زیر 8 سال با FSGS ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی FILSPARI در کودکان مبتلا به IgAN ثابت نشده است.

از تعداد کل افراد در مطالعات بالینی FILSPARI، 37 نفر (8.3%) 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

FILSPARI (sparsentan) یک آنتاگونیست گیرنده اندوتلین و آنژیوتانسین II است. نام شیمیایی اسپارسنتان 2-[4-[(2-بوتیل-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl) متیل]-2-(اتوکسی متیل) فنیل]-N-(4،5-دی متیل-1،2-oxazol-3-sulfonamidezen) است. اسپارسنتان پودری سفید تا مایل به سفید است که عملاً در آب نامحلول است. اسپارسنتان دارای حلالیت وابسته به pH با حلالیت ذاتی 1.48 و 0.055 میلی گرم در میلی لیتر در pH 1.2 و 6.8 است. Sparsentan دارای وزن مولکولی 592.76 گرم بر مول، فرمول مولکولی C 32 H 40 N 4 O 5 S و ساختار زیر است: FILSPARI به صورت قرص های 200 میلی گرمی روکش شده و 400 میلی گرمی برای تجویز خوراکی در دسترس است. مواد غیر فعال موجود در FILSPARI عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، لاکتوز بی آب، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی سیلیسی شده و گلیکولات نشاسته سدیم. پوشش فیلم از ماکروگل/پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل تا حدی هیدرولیز شده، تالک و دی اکسید تیتانیوم تشکیل شده است. ساختار اسپارسنتان

اسپارسنتان یک مولکول منفرد با تضاد گیرنده اندوتلین نوع A (ET A R) و گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT 1 R) است. اسپارسنتان میل ترکیبی بالایی برای هر دو ET A R (Ki = 12.8 نانومولار) و AT 1 R (Ki = 0.36 نانومولار) و انتخاب پذیری بیش از 500 برابر برای این گیرنده ها نسبت به گیرنده های اندوتلین نوع B و آنژیوتانسین II زیرگروه 2 دارد. اندوتلین 1 و آنژیوتانسین II به ترتیب از طریق ET A R و AT 1 R در پاتوژنز IgAN و FSGS نقش دارند.

رابطه مواجهه-پاسخ (E-R) بین قرار گرفتن در معرض اسپارسنتان و درصد کاهش نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) در هفته 36 از سطح اولیه، وابسته به قرار گرفتن در سراسر محدوده مواجهه مشاهده شده برای رژیم دوز توصیه شده نبود. هیچ رابطه E-R برای افت فشار خون با هر درجه، ادم محیطی بدترین درجه، و بروز هیپرکالمی با هر درجه در محدوده قرار گرفتن در معرض اسپارسنتان برای جمعیت های IgAN و FSGS مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی شده، مثبت و کنترل شده با دارونما در افراد سالم، اسپارسنتان باعث طولانی شدن QTcF با حداکثر میانگین اثر 8.8 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان): 5.9، 11.8) در 800 میلی گرم و 8.1 میلی ثانیه (90% فاصله اطمینان (CI): 5.2، 11.0) در 1600 میلی گرم. مکانیسم اساسی در پشت طولانی شدن QTc مشاهده شده ناشناخته است، اما بعید است که از طریق مهار مستقیم کانال های hERG واسطه شود. در دوز توصیه شده، هیچ افزایش QTc مرتبط بالینی (به عنوان مثال، بیش از 20 میلی ثانیه) انتظار نمی رود.

فارماکوکینتیک اسپارسنتان به صورت میانگین هندسی (ضریب تغییرات درصد) ارائه می شود مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. Cmax و AUC اسپارسنتان به دنبال تجویز دوزهای منفرد 200 میلی گرم تا 1600 میلی گرم کمتر از میزان متناسبی افزایش می یابد. اسپارسنتان فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان داد که ممکن است مربوط به این باشد که دارو در طول زمان متابولیسم خود را القا می کند. سطوح پلاسمایی حالت پایدار در عرض 7 روز بدون انباشته شدن قرار گرفتن در معرض در دوز توصیه شده تایید شده حاصل می شود. پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرم اسپارسنتان، میانگین Cmax و AUC به ترتیب 7.0 میکروگرم در میلی لیتر و 83.0 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر است. پس از دوزهای روزانه 400 میلی گرم اسپارسنتان، میانگین Cmax و AUC در حالت پایدار به ترتیب 6.5 میکروگرم بر میلی لیتر و 63.6 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر است. پس از یک دوز خوراکی 800 میلی گرم اسپارسنتان، میانگین Cmax و AUC به ترتیب 8.6 میکروگرم بر میلی لیتر و 161 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر بود. پس از دوزهای روزانه 800 میلی گرم اسپارسنتان، میانگین Cmax و AUC در حالت پایدار به ترتیب 9.8 میکروگرم بر میلی لیتر و 96.9 میکروگرم در ساعت در میلی لیتر است. هنگامی که FILSPARI به صورت خوراکی به عنوان یک قرص کامل یا به عنوان یک قرص له شده در آب تجویز شد، نتایج قابل مقایسه بود. جذب پس از یک دوز خوراکی اسپارسنتان، زمان متوسط ​​(حداقل تا حداکثر) تا حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 3 ساعت (2 تا 8 ساعت) است. اثر AUC و Cmax غذای اسپارسنتان به ترتیب 22% و 108% پس از تجویز یک دوز خوراکی 800 میلی گرمی همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری (1000 کیلو کالری، 50% چربی) افزایش یافت [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسپارسنتان پس از تجویز یک دوز 200 میلی گرمی با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع اسپارسنتان در حالت پایدار به ترتیب 61.4 لیتر در 400 میلی گرم و 86.5 لیتر در 800 میلی گرم است. اسپارسنتان بیش از 99% به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. حذف کلیرانس اسپارسنتان وابسته به زمان است که ممکن است مربوط به این باشد که دارو در طول زمان متابولیسم خود را القا می کند. کلیرانس ظاهری (CL/F) اسپارسنتان به دنبال دوز اولیه 400 میلی گرم 3.88 L/h است و سپس در حالت پایدار به 5.11 L/h افزایش می یابد. کلیرانس ظاهری (CL/F) اسپارسنتان به دنبال دوز اولیه 800 میلی گرم 5.47 L/h است و سپس در حالت پایدار به 7.21 L/h افزایش می یابد. نیمه عمر اسپارسنتان در حالت پایدار 9.6 ساعت تخمین زده می شود. متابولیسم سیتوکروم P450 3A ایزوآنزیم اصلی مسئول متابولیسم اسپارسنتان است. دفع پس از یک دوز تک دوز اسپارسنتان 400 میلی گرمی نشاندار شده رادیویی به افراد سالم، تقریباً 80٪ از دوز در مدفوع (9٪ بدون تغییر) و 2٪ در ادرار (مقدار ناچیز بدون تغییر) بازیابی شد. 82 درصد از دوز رادیواکتیویته در یک دوره جمع آوری 10 روزه بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسپارسنتان بر اساس سن (8 تا 75 سال)، جنس، نژاد، نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (eGFR 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، یا اختلال خفیف تا متوسط ​​کبدی (نارسایی کبدی A یا C) مشاهده نشد. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) و eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مطالعه نشده اند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A اسپارسنتان: مصرف همزمان با ایتراکونازول (مهارکننده قوی CYP3A) اسپارسنتان C max را 25% و AUC را تا 174% افزایش داد. مهارکننده های CYP3A متوسط: مصرف همزمان با سیکلوسپورین (مهارکننده متوسط ​​CYP3A) اسپارسنتان C max را تا 41% و AUC را 70% افزایش داد. القا کننده های قوی CYP3A: پیش بینی می شود مصرف همزمان ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A) اسپارسنتان C max را تا 23 درصد و AUC 0-inf را تا 47 درصد در حالت پایدار کاهش دهد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک اسپارسنتان هنگام تجویز همزمان با اسموپرازول (مهارکننده پمپ پروتون) مشاهده نشد. اثر اسپارسنتان بر سایر داروها بسترهای CYP2C9: مصرف همزمان با اسپارسنتان قرار گرفتن در معرض تولبوتامید (سوبسترای CYP2C9) C max را 9٪ و AUC 0-inf را تا 25٪ کاهش داد. بسترهای CYP2C19: مصرف همزمان با اسپارسنتان باعث کاهش قرار گرفتن در معرض امپرازول (سوبسترای CYP2C19) C max تا 49٪ و AUC 0-inf تا 60٪ شد. بسترهای CYP2B6: استفاده همزمان با اسپارسنتان باعث کاهش قرار گرفتن در معرض بوپروپیون (سوبسترای CYP2B6) C max تا 32٪ و AUC 0-inf تا 33٪ شد. بسترهای P-gp: مصرف همزمان با اسپارسنتان باعث افزایش قرار گرفتن در معرض دیگوکسین (سوبسترای P-gp) C max تا 61٪ و AUC 0-inf تا 18٪ شد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک میدازولام (سوبسترای CYP3A4)، پیتاواستاتین (سوبسترا OATP1B1 و OATP1B3)، یا روزوواستاتین (سوبسترای BCRP) در هنگام تجویز همزمان با اسپارسنتان مشاهده نشد. علاوه بر این، اسپارسنتان هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر سطح کراتینین سرم (بیومارکر درون زا OAT2، OCT2، MATE1 و MATE2K) یا روی 6β-هیدروکسی کورتیزول (بیومارکر درون زا OAT3) نداشت.

جهش زایی و اختلال در کارسینوژنز باروری: در مطالعه سرطان زایی موش صحرایی دو ساله، شواهدی مبنی بر افزایش بروز نئوپلازی در موش های صحرایی نر که به صورت خوراکی با دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تنها دوز ارزیابی شده) و در موش های ماده به صورت خوراکی تا 0.740 mg/kg/day تجویز شده بود، وجود نداشت. برابر و 26 برابر AUC در MRHD، به ترتیب. در مطالعه 26 هفته ای موش تراریخته، شواهدی مبنی بر افزایش بروز نئوپلازی در موش های نر و ماده که اسپارسنتان را به صورت خوراکی در دوزهای 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، وجود نداشت. جهش زایی: هیچ شواهدی مبنی بر جهش زایی یا clastogenicity برای اسپارسنتان در آزمایش های جهش معکوس باکتری های آزمایشگاهی و انحراف کروموزومی یا در یک مطالعه میکرونوکلئوس موش صحرایی in vivo وجود نداشت. اختلال در باروری: در یک مطالعه باروری و رشد اولیه جنین در موش‌های صحرایی، تجویز خوراکی اسپارسنتان در دوزهای 20، 80 و 320 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای حداقل 36 (ماده‌ها) و 49 (نر) روز هیچ اثر نامطلوبی بر چرخه‌های فحلی، جفت‌گیری، ارزیابی باروری، باروری در دوزهای 3 تا 20 در هر دوز نداشت. mg/kg/day، که تقریباً 10 و 14 برابر AUC در MRHD برای به ترتیب نر و ماده. سمیت اندام تناسلی نر در مطالعات سمیت مزمن با اسپارسنتان در مواجهه با 10 برابر و 1.3 برابر AUC در MRHD در موش‌ها و میمون‌ها مشهود نبود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. دسترسی محدود به بیمار توصیه کنید که FILSPARI فقط از طریق یک برنامه دسترسی محدود به نام FILSPARI REMS به دلیل خطر سمیت کبدی در دسترس است، و FILSPARI فقط از داروخانه های دارای گواهی که در FILSPARI REMS ثبت نام کرده اند در دسترس است. به عنوان بخشی از FILSPARI REMS، تجویزکنندگان باید قبل از شروع FILSPARI، محتویات راهنمای دارویی FILSPARI را با بیمار مرور کنند و بیماران باید فرم ثبت نام بیمار FILSPARI REMS را امضا کنند تا تأیید کنند که خطرات FILSPARI را درک می کنند. به بیماران در مورد خطر سمیت کبدی مرتبط با FILSPARI آموزش دهید. سمیت کبدی (تهوع، استفراغ، درد ربع فوقانی راست، خستگی، بی اشتهایی، یرقان، ادرار تیره، تب یا خارش) را توصیه کنید که فوراً مصرف FILSPARI را قطع کرده و به پزشک مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز را ببینید (2.2، 2.5، 2.6، 2.4، 2.4، 2.5، 2.4، 2.4، 1، 2، 1، 1، 1، 2، 1، 2، 1، 2، 2، 4، 2، 2، 4، 1، 2، 2، 2 و 4، 2.4، 2.4 . )] . در مورد نیاز به اندازه گیری آمینوترانسفرازهای سرم هر 3 ماه یکبار با بیمار بحث کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2، 2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. در مورد نیاز به استفاده از روش های موثر پیشگیری از بارداری قبل از درمان با FILSPARI، در طول درمان و به مدت دو هفته پس از قطع درمان، بیمارانی که می توانند باردار شوند، در مورد مسمومیت جنینی- جنینی مشاوره کنید. بیمارانی که می توانند باردار شوند باید قبل از شروع درمان با FILSPARI تست حاملگی منفی داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید. باید به بیماران آموزش داده شود که در صورت مشکوک بودن به بارداری، فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. بیماران باید در صورت لزوم از یک متخصص زنان یا متخصص مشابه در مورد پیشگیری از بارداری مشاوره بگیرند. به بیمارانی که می‌توانند باردار شوند، در مورد استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری اورژانسی در صورت داشتن رابطه جنسی محافظت‌نشده یا شکست روش‌های پیشگیری از بارداری، مشاوره دهید. به زنان قبل از بلوغ و/یا سرپرستان آنها در مورد خطر جنین و نیاز به استفاده از پیشگیری موثر از بارداری پس از رسیدن به پتانسیل باروری توصیه کنید. شیردهی به بیماران توصیه کنید در طول درمان با FILSPARI از شیر مادر خودداری کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران توصیه کنید که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود را از تمام داروهای همزمان، از جمله داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، ویتامین ها/مکمل ها، محصولات گیاهی و گریپ فروت مطلع کنند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.7، 5.6، Drugs)، مراجعه کنید. 7)]. سایر خطرات مرتبط با FILSPARI، بیماران را از سایر خطرات مرتبط با FILSPARI آگاه کنید، از جمله: افت فشار خون: به بیماران توصیه کنید هیدراته بمانند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیپرکالمی: به بیماران توصیه کنید بدون مشورت با پزشک خود از مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم استفاده نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. دوز به بیماران توصیه کنید که دوز کامل روزانه را با آب قبل از وعده غذایی صبح یا عصر مصرف کنند. بیمارانی که نمی توانند قرص های کامل را قورت دهند، می توانند قرص(ها) را خرد کرده و در نصف فنجان آب معلق کنند، مخلوط کرده و بلافاصله پس از آماده سازی کل سوسپانسیون آماده شده را به صورت خوراکی مصرف کنند. اگر قسمتی از قرص در فنجان باقی ماند، مقدار کمی آب اضافه کنید، بچرخانید تا مخلوط شود و بلافاصله قورت دهید. محلول را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. به بیماران دستور دهید که دوز را قبل از یک وعده غذایی هر روز مصرف کنند. در صورت فراموشی یک نوبت، نوبت بعدی را در زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید. از مصرف دوزهای مضاعف یا اضافی خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. توزیع شده توسط Travere Therapeutics, Inc., San Diego, CA 92130 FILSPARI یک علامت تجاری ثبت شده Travere Therapeutics, Inc. v5 است.