اسپیرونولاکتون

هیپرآلدوسترونیسم اولیه قرص اسپیرونولاکتون ممکن است به عنوان یک اقدام تشخیصی اولیه برای ارائه شواهد احتمالی از هیپرآلدوسترونیسم اولیه در حالی که بیماران در رژیم غذایی معمولی هستند استفاده شود. تست طولانی: اسپیرونولاکتون با دوز روزانه 400 میلی گرم به مدت سه تا چهار هفته تجویز می شود. تصحیح هیپوکالمی و فشار خون بالا شواهدی را برای تشخیص هیپرآلدوسترونیسم اولیه فراهم می کند. آزمایش کوتاه: اسپیرونولاکتون با دوز روزانه 400 میلی گرم به مدت چهار روز تجویز می شود. اگر پتاسیم سرم در طول تجویز اسپیرونولاکتون افزایش یابد اما با قطع مصرف اسپیرونولاکتون کاهش یابد، تشخیص احتمالی هیپرآلدوسترونیسم اولیه باید در نظر گرفته شود. پس از اینکه تشخیص هیپرآلدوسترونیسم با روش های آزمایشی قطعی تر مشخص شد، اسپیرونولاکتون ممکن است در دوزهای 100 تا 400 میلی گرم در روز برای آماده سازی برای جراحی تجویز شود. برای بیمارانی که برای جراحی نامناسب در نظر گرفته می شوند، اسپیرونولاکتون ممکن است برای درمان نگهدارنده طولانی مدت با کمترین دوز موثر تعیین شده برای هر بیمار به کار گرفته شود. ادم در بزرگسالان (نارسایی احتقانی قلب، سیروز کبدی، یا سندرم نفروتیک). دوز اولیه روزانه 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون در دوزهای منفرد یا منقسم توصیه می شود، اما ممکن است بین 25 تا 200 میلی گرم در روز باشد. هنگامی که اسپیرونولاکتون به عنوان تنها عامل دیورز تجویز می شود، باید حداقل به مدت پنج روز در سطح دوز اولیه ادامه یابد، پس از آن می توان آن را به سطح مطلوب درمانی یا نگهداری که در دوزهای منفرد یا منقسم روزانه تجویز می شود، تنظیم کرد. اگر پس از پنج روز، پاسخ دیورتیک کافی به اسپیرونولاکتون رخ نداد، یک دیورتیک دوم که بیشتر در لوله‌های کلیوی عمل می‌کند ممکن است به رژیم اضافه شود. به دلیل اثر افزایشی اسپیرونولاکتون هنگام تجویز همزمان با چنین دیورتیک ها، دیورز افزایش یافته معمولاً در روز اول درمان ترکیبی شروع می شود. درمان ترکیبی زمانی نشان داده می شود که دیورز سریعتر مورد نظر باشد. دوز اسپیرونولاکتون باید بدون تغییر باقی بماند، زمانی که درمان دیورتیک دیگر اضافه شود. فشار خون ضروری برای بزرگسالان، دوز اولیه روزانه 50 تا 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون در دوزهای منفرد یا منقسم توصیه می شود. اسپیرونولاکتون ممکن است همراه با دیورتیک‌هایی که بیشتر در لوله‌های کلیوی عمل می‌کنند یا با سایر داروهای کاهنده فشار خون تجویز شود. درمان با اسپیرونولاکتون باید حداقل به مدت دو هفته ادامه یابد، زیرا حداکثر پاسخ ممکن است قبل از این زمان رخ ندهد. پس از آن، دوز باید با توجه به پاسخ بیمار تنظیم شود. هیپوکالمی. اسپیرونولاکتون در دوزهای 25 میلی گرم تا 100 میلی گرم در روز برای درمان هیپوکالمی ناشی از دیورتیک مفید است، زمانی که مکمل های پتاسیم خوراکی یا سایر رژیم های نگهدارنده پتاسیم نامناسب در نظر گرفته شوند. نارسایی قلبی شدید همراه با درمان استاندارد (کلاس III-IV NYHA). اگر پتاسیم سرم بیمار ≤5.0 mEq/L و کراتینین سرم بیمار ≤ 2.5 mg/dL باشد، درمان باید با اسپیرونولاکتون 25 میلی گرم یک بار در روز شروع شود. در بیمارانی که 25 میلی گرم یک بار در روز را تحمل می کنند، ممکن است دوز آنها به 50 میلی گرم یک بار در روز بر اساس علائم بالینی افزایش یابد. بیمارانی که دوز 25 میلی گرم یک بار در روز را تحمل نمی کنند ممکن است دوز آنها را به 25 میلی گرم یک روز در میان کاهش دهند. خطا را ببینید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. برای مشاوره در مورد نظارت بر پتاسیم و کراتینین سرم.

اسپیرونولاکتون برای بیماران مبتلا به آنوری، نارسایی حاد کلیوی، اختلال قابل توجه عملکرد دفع کلیه، هیپرکالمی، بیماری آدیسون و با مصرف همزمان اپلرنون منع مصرف دارد.

مکمل پتاسیم. مکمل پتاسیم، چه به صورت دارو و چه به عنوان یک رژیم غذایی سرشار از پتاسیم، معمولاً نباید همراه با اسپیرونولاکتون درمانی داده شود. مصرف بیش از حد پتاسیم ممکن است در بیمارانی که اسپیرونولاکتون دریافت می کنند باعث هیپرکالمی شود. مصرف همزمان اسپیرونولاکتون با داروهای زیر یا منابع پتاسیم ممکن است منجر به هیپرکالمی شدید شود:

• سایر دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم
• مهارکننده های ACE
• آنتاگونیست های آنژیوتانسین II
• مسدود کننده های آلدوسترون
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، مانند ایندومتاسین
• هپارین و هپارین با وزن مولکولی کم
• سایر داروها یا شرایط شناخته شده برای ایجاد هیپرکالمی
• مکمل های پتاسیم
• رژیم غذایی سرشار از پتاسیم
• جایگزین های نمک حاوی اسپیرونولاکتون پتاسیم نباید همزمان با سایر دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم تجویز شوند. اسپیرونولاکتون در صورت استفاده با مهارکننده های ACE یا ایندومتاسین، حتی در حضور یک دیورتیک، با هیپرکالمی شدید همراه است. هنگام تجویز همزمان اسپیرونولاکتون با این داروها باید بسیار احتیاط کرد. هیپرکالمی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی. هیپرکالمی ممکن است کشنده باشد. نظارت و مدیریت پتاسیم سرم در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی که اسپیرونولاکتون دریافت می کنند بسیار مهم است. از مصرف سایر دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم خودداری کنید. از مصرف مکمل های خوراکی پتاسیم در بیماران با پتاسیم سرم > 3.5 mEq/L خودداری کنید. مطالعه تصادفی شده ارزیابی اسپیرونولاکتون بیمارانی را که کراتینین سرم > 2.5 میلی گرم در دسی لیتر یا افزایش اخیر کراتینین سرم > 25 درصد داشتند، حذف کرد. نظارت توصیه شده برای پتاسیم و کراتینین یک هفته پس از شروع یا افزایش دوز اسپیرونولاکتون، ماهانه برای 3 ماه اول، سپس هر سه ماه یک بار برای یک سال، و سپس هر 6 ماه است. برای پتاسیم سرم > 5 میلی اکی والان در لیتر یا کراتینین سرم > 4 میلی گرم در دسی لیتر، درمان را قطع یا قطع کنید. (به خطا مراجعه کنید! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. و خطا! مرجع هایپرلینک معتبر نیست. .) اسپیرونولاکتون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی استفاده شود زیرا تغییرات جزئی تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. لیتیوم به طور کلی نباید با دیورتیک ها تجویز شود (به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید).

کلیات: همه بیمارانی که درمان با دیورتیک دریافت می کنند باید برای شواهد عدم تعادل مایعات یا الکترولیت ها، به عنوان مثال، هیپومنیزیمی، هیپوناترمی، آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپرکالمی، تحت نظر باشند. تعیین الکترولیت های سرم و ادرار در زمانی که بیمار بیش از حد استفراغ می کند یا مایعات تزریقی دریافت می کند بسیار مهم است. علائم یا علائم هشدار دهنده عدم تعادل مایعات و الکترولیت ها، صرف نظر از علت، شامل خشکی دهان، تشنگی، ضعف، بی حالی، خواب آلودگی، بی قراری، درد یا گرفتگی عضلانی، خستگی عضلانی، افت فشار خون، الیگوری، تاکی کاردی، و اختلالات گوارشی و استفراغ و حالت تهوع است. هیپرکالمی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا مصرف بیش از حد پتاسیم رخ دهد و می تواند باعث بی نظمی قلبی شود که ممکن است کشنده باشد. در نتیجه، به طور معمول نباید مکمل پتاسیم همراه با اسپیرونولاکتون داده شود. در صورت مشکوک بودن به هیپرکالمی (علائم هشدار دهنده شامل پارستزی، ضعف عضلانی، خستگی، فلج شل اندام ها، برادی کاردی و شوک)، باید نوار قلب (ECG) انجام شود. با این حال، نظارت بر سطح سرمی پتاسیم مهم است زیرا هیپرکالمی خفیف ممکن است با تغییرات ECG همراه نباشد. در صورت وجود هیپرکالمی، مصرف اسپیرونولاکتون باید فوراً قطع شود. با هیپرکالمی شدید، وضعیت بالینی روش هایی را که باید به کار گرفته شوند را دیکته می کند. اینها ممکن است شامل تجویز داخل وریدی محلول کلرید کلسیم، محلول بی کربنات سدیم و/یا تجویز خوراکی یا تزریقی گلوکز با یک آماده سازی انسولین سریع الاثر باشد. این اقدامات موقتی هستند که باید در صورت لزوم تکرار شوند. رزین های تبادل کاتیونی مانند پلی استایرن سولفونات سدیم ممکن است به صورت خوراکی یا مقعدی تجویز شوند. هیپرکالمی مداوم ممکن است نیاز به دیالیز داشته باشد. گزارش شده است که اسیدوز متابولیک هیپرکلرمیک برگشت پذیر، معمولاً همراه با هیپرکالمی، در برخی از بیماران مبتلا به سیروز کبدی جبران نشده، حتی در حضور عملکرد طبیعی کلیه، رخ می دهد. هیپوناترمی رقیق‌شده که با خشکی دهان، تشنگی، بی‌حالی و خواب‌آلودگی آشکار می‌شود و با سطح سدیم پایین سرم تأیید می‌شود، ممکن است ایجاد یا تشدید شود، به‌ویژه زمانی که اسپیرونولاکتون همراه با سایر دیورتیک‌ها تجویز می‌شود، و هیپوناترمی رقیق‌کننده ممکن است در بیماران ادماتوز در هوای گرم رخ دهد. درمان مناسب محدود کردن آب به جای تجویز سدیم است، مگر در موارد نادری که هیپوناترمی تهدید کننده زندگی باشد. درمان با اسپیرونولاکتون ممکن است باعث افزایش گذرا BUN شود، به ویژه در بیمارانی که از قبل نارسایی کلیوی دارند. قرص اسپیرونولاکتون ممکن است باعث اسیدوز خفیف شود. ژنیکوماستی ممکن است در ارتباط با استفاده از اسپیرونولاکتون ایجاد شود. پزشکان باید نسبت به شروع احتمالی آن هوشیار باشند. به نظر می رسد ایجاد ژنیکوماستی هم به سطح دوز و هم به مدت درمان مرتبط باشد و به طور معمول با قطع مصرف اسپیرونولاکتون برگشت پذیر است. در موارد نادر، با قطع مصرف اسپیرونولاکتون، مقداری بزرگی سینه ممکن است ادامه یابد. خواب آلودگی و سرگیجه در برخی بیماران گزارش شده است. تا زمانی که پاسخ به درمان اولیه مشخص نشده است، هنگام رانندگی یا کار با ماشین آلات احتیاط می شود.

مهارکننده های ACE: مصرف همزمان مهارکننده های ACE با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم با هیپرکالمی شدید همراه است. آنتاگونیست های آنژیوتانسین II، مسدود کننده های آلدوسترون، هپارین، هپارین با وزن مولکولی کم و سایر داروهایی که باعث ایجاد هیپرکالمی می شوند: مصرف همزمان ممکن است منجر به هایپرکالمی شدید شود. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. کورتیکواستروئیدها، ACTH: کاهش شدید الکترولیت، به ویژه هیپوکالمی، ممکن است رخ دهد. آمین های فشار دهنده (به عنوان مثال، نوراپی نفرین): اسپیرونولاکتون پاسخ عروقی به نوراپی نفرین را کاهش می دهد. بنابراین، در مدیریت بیماران تحت بیهوشی موضعی یا عمومی در حالی که تحت درمان با اسپیرونولاکتون هستند، باید احتیاط کرد. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (مانند توبوکورارین): ممکن است افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده عضلانی ایجاد شود. لیتیوم: لیتیوم به طور کلی نباید همراه با دیورتیک ها تجویز شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs): در برخی بیماران، تجویز یک NSAID می‌تواند اثر ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگه‌دارنده پتاسیم و دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهد. ترکیب NSAID ها، به عنوان مثال، ایندومتاسین، با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم با هیپرکالمی شدید همراه است. بنابراین، هنگامی که اسپیرونولاکتون و NSAID ها به طور همزمان استفاده می شوند، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. دیگوکسین: اسپیرونولاکتون نشان داده است که نیمه عمر دیگوکسین را افزایش می دهد. این ممکن است منجر به افزایش سطح دیگوکسین سرم و سمیت بعدی دیژیتال شود. هنگام تجویز اسپیرونولاکتون ممکن است نیاز به کاهش دوزهای نگهدارنده و دیجیتالی باشد و بیمار باید به دقت تحت نظر باشد تا از دیجیتالی شدن بیش از حد یا کم آن جلوگیری شود. کلستیرامین: اسیدوز متابولیک هیپرکالمیک در بیمارانی که اسپیرونولاکتون را همزمان با کلستیرامین مصرف می کردند، گزارش شده است.

عوارض جانبی زیر گزارش شده است و در هر دسته (سیستم بدن)، به ترتیب کاهش شدت فهرست شده است. دستگاه گوارش: خونریزی معده، زخم معده، ورم معده، اسهال و گرفتگی عضلات، تهوع، استفراغ. تولید مثل: ژنیکوماستی (به موارد احتیاطی مراجعه کنید)، ناتوانی در دستیابی یا حفظ نعوظ، قاعدگی نامنظم یا آمنوره، خونریزی پس از یائسگی، درد سینه. کارسینوم پستان در بیمارانی که اسپیرونولاکتون مصرف می کنند گزارش شده است اما رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. خونی: لکوپنی (از جمله آگرانولوسیتوز)، ترومبوسیتوپنی. حساسیت مفرط: تب، کهیر، فوران های پوستی ماکولوپاپولار یا اریتماتوز، واکنش های آنافیلاکتیک، واسکولیت. متابولیسم: هیپرکالمی، اختلالات الکترولیتی (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات پا. سیستم عصبی / روانپزشکی: بی حالی، آشفتگی ذهنی، آتاکسی، سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی. کبد / صفراوی: موارد بسیار کمی از سمیت مختلط کلستاتیک/هپاتوسلولار، با یک مورد مرگ و میر گزارش شده، با تجویز اسپیرونولاکتون گزارش شده است. کلیه: اختلال عملکرد کلیه (از جمله نارسایی کلیه). پوست: سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، آلوپسی، خارش.

The oral LD 50 of spironolactone is greater than 1000 mg/kg in mice, rats, and rabbits. Acute overdosage of spironolactone may be manifested by drowsiness, mental confusion, maculopapular or erythematous rash, nausea, vomiting, dizziness, or diarrhea. Rarely, instances of hyponatremia, hyperkalemia, or hepatic coma may occur in patients with severe liver disease, but these are unlikely due to acute overdosage. Hyperkalemia may occur, especially in patients with impaired renal function. Treatment: Induce vomiting or evacuate the stomach by lavage. There is no specific antidote. Treatment is supportive to maintain hydration, electrolyte balance, and vital functions. Patients who have renal impairment may develop spironolactone-induced hyperkalemia. In such cases, spironolactone should be discontinued immediately. With severe hyperkalemia, the clinical situation dictates the procedures to be employed. These may include the intravenous administration of calcium chloride solution, sodium bicarbonate solution and/or the oral or parenteral administration of glucose with a rapid-acting insulin preparation. These are temporary measures to be repeated as required. Cationic exchange resins such as sodium polystyrene sulfonate may be orally or rectally administered. Persistent hyperkalemia may require dialysis.

Teratogenic effects. Pregnancy Category C. Teratology studies with spironolactone have been carried out in mice and rabbits at doses of up to 20 mg/kg/day. On a body surface area basis, this dose in the mouse is substantially below the maximum recommended human dose and, in the rabbit, approximates the maximum recommended human dose. No teratogenic or other embryotoxic effects were observed in mice, but the 20 mg/kg dose caused an increased rate of resorption and a lower number of live fetuses in rabbits. Because of its antiandrogenic activity and the requirement of testosterone for male morphogenesis, spironolactone may have the potential for adversely affecting sex differentiation of the male during embryogenesis. When administered to rats at 200 mg/kg/day between gestation days 13 and 21 (late embryogenesis and fetal development), feminization of male fetuses was observed. Offspring exposed during late pregnancy to 50 and 100 mg/kg/day doses of spironolactone exhibited changes in the reproductive tract including dose-dependent decreases in weights of the ventral prostate and seminal vesicle in males, ovaries and uteri that were enlarged in females, and other indications of endocrine dysfunction, that persisted into adulthood. There are no adequate and well-controlled studies with spironolactone in pregnant women. Spironolactone has known endocrine effects in animals including progestational and antiandrogenic effects. The antiandrogenic effects can result in apparent estrogenic side effects in humans, such as gynecomastia. Therefore, the use of spironolactone in pregnant women requires that the anticipated benefit be weighed against the possible hazards to the fetus.

Canrenone, a major (and active) metabolite of spironolactone, appears in human breast milk. Because spironolactone has been found to be tumorigenic in rats, a decision should be made whether to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. If use of the drug is deemed essential, an alternative method of infant feeding should be instituted.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Spironolactone tablets USP, for oral administration contain 25 mg, 50 mg, or 100 mg of the aldosterone antagonist spironolactone, 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactone acetate, which has the following structural formula: Spironolactone is practically insoluble in water, soluble in alcohol, and freely soluble in benzene and in chloroform. Inactive ingredients include lactose monohydrate, dibasic calcium phosphate, povidone, peppermint oil, purified talc, pregelatinised starch, colloidal anhydrous silica, magnesium stearate, hypromellose, polyethylene glycol 400, titanium dioxide and iron oxide yellow. In addition, iron oxide red (50 mg and 100 mg tablets) is included in the film coating of specific strengths. Chemical Structure

ACTIONS / CLINICAL PHARMACOLOGY Mechanism of action: Spironolactone is a specific pharmacologic antagonist of aldosterone, acting primarily through competitive binding of receptors at the aldosterone-dependent sodium-potassium exchange site in the distal convoluted renal tubule. Spironolactone causes increased amounts of sodium and water to be excreted, while potassium is retained. Spironolactone acts both as a diuretic and as an antihypertensive drug by this mechanism. It may be given alone or with other diuretic agents that act more proximally in the renal tubule. Aldosterone antagonist activity: Increased levels of the mineralocorticoid, aldosterone, are present in primary and secondary hyperaldosteronism. Edematous states in which secondary aldosteronism is usually involved include congestive heart failure, hepatic cirrhosis, and nephrotic syndrome. By competing with aldosterone for receptor sites, spironolactone provides effective therapy for the edema and ascites in those conditions. Spironolactone counteracts secondary aldosteronism induced by the volume depletion and associated sodium loss caused by active diuretic therapy. Spironolactone is effective in lowering the systolic and diastolic blood pressure in patients with primary hyperaldosteronism. It is also effective in most cases of essential hypertension, despite the fact that aldosterone secretion may be within normal limits in benign essential hypertension. Through its action in antagonizing the effect of aldosterone, spironolactone inhibits the exchange of sodium for potassium in the distal renal tubule and helps to prevent potassium loss. Spironolactone has not been demonstrated to elevate serum uric acid, to precipitate gout, or to alter carbohydrate metabolism. Pharmacokinetics: Spironolactone is rapidly and extensively metabolized. Sulfur-containing products are the predominant metabolites and are thought to be primarily responsible, together with spironolactone, for the therapeutic effects of the drug. The following pharmacokinetic data were obtained from 12 healthy volunteers following the administration of 100 mg of spironolactone (film-coated tablets) daily for 15 days. On the 15th day, spironolactone was given immediately after a low-fat breakfast and blood was drawn thereafter. Accumulation Factor: AUC (0–24 hr, day 15)/AUC (0–24 hr, day 1) Mean Peak Serum Concentration Mean (SD) Post Steady- State Half-Life 7-α-(thiomethyl) spirolactone (TMS) 1.25 391 ng/mL at 3.2 hr 13.8 hr (6.4) (terminal) 6-β-hydroxy-7-α-(thiomethyl) spirolactone (HTMS) 1.50 125 ng/mL at 5.1 hr 15.0 hr (4.0) (terminal) Canrenone (C) 1.41 181 ng/mL at 4.3 hr 16.5 hr (6.3) (terminal) Spironolactone 1.30 80 ng/mL at 2.6 hr Approximately 1.4 hr (0.5) (β half-life) The pharmacological activity of spironolactone metabolites in man is not known. However, in the adrenalectomized rat the antimineralocorticoid activities of the metabolites C, TMS, and HTMS, relative to spironolactone were 1.10, 1.28, and 0.32, respectively. Relative to spironolactone, their binding affinities to the aldosterone receptors in rat kidney slices were 0.19, 0.86, and 0.06, respectively. In humans, the potencies of TMS and 7-α-thiospirolactone in reversing the effects of the synthetic mineralocorticoid, fludrocortisone, on urinary electrolyte composition were 0.33 and 0.26, respectively, relative to spironolactone. However, since the serum concentrations of these steroids were not determined, their incomplete absorption and/or first-pass metabolism could not be ruled out as a reason for their reduced in vivo activities. Spironolactone and its metabolites are more than 90% bound to plasma proteins. The metabolites are excreted primarily in the urine and secondarily in bile. The effect of food on spironolactone absorption (two 100 mg spironolactone tablets) was assessed in a single-dose study of 9 healthy, drug-free volunteers. Food increased the bioavailability of unmetabolized spironolactone by almost 100%. The clinical importance of this finding is not known.

Spironolactone is a specific pharmacologic antagonist of aldosterone, acting primarily through competitive binding of receptors at the aldosterone-dependent sodium-potassium exchange site in the distal convoluted renal tubule. Spironolactone causes increased amounts of sodium and water to be excreted, while potassium is retained. Spironolactone acts both as a diuretic and as an antihypertensive drug by this mechanism. It may be given alone or with other diuretic agents that act more proximally in the renal tubule.

Spironolactone is rapidly and extensively metabolized. Sulfur-containing products are the predominant metabolites and are thought to be primarily responsible, together with spironolactone, for the therapeutic effects of the drug. The following pharmacokinetic data were obtained from 12 healthy volunteers following the administration of 100 mg of spironolactone (film-coated tablets) daily for 15 days. On the 15th day, spironolactone was given immediately after a low-fat breakfast and blood was drawn thereafter. Accumulation Factor: AUC (0–24 hr, day 15)/AUC (0–24 hr, day 1) Mean Peak Serum Concentration Mean (SD) Post Steady- State Half-Life 7-α-(thiomethyl) spirolactone (TMS) 1.25 391 ng/mL at 3.2 hr 13.8 hr (6.4) (terminal) 6-β-hydroxy-7-α-(thiomethyl) spirolactone (HTMS) 1.50 125 ng/mL at 5.1 hr 15.0 hr (4.0) (terminal) Canrenone (C) 1.41 181 ng/mL at 4.3 hr 16.5 hr (6.3) (terminal) Spironolactone 1.30 80 ng/mL at 2.6 hr Approximately 1.4 hr (0.5) (β half-life) The pharmacological activity of spironolactone metabolites in man is not known. However, in the adrenalectomized rat the antimineralocorticoid activities of the metabolites C, TMS, and HTMS, relative to spironolactone were 1.10, 1.28, and 0.32, respectively. Relative to spironolactone, their binding affinities to the aldosterone receptors in rat kidney slices were 0.19, 0.86, and 0.06, respectively. In humans, the potencies of TMS and 7-α-thiospirolactone in reversing the effects of the synthetic mineralocorticoid, fludrocortisone, on urinary electrolyte composition were 0.33 and 0.26, respectively, relative to spironolactone. However, since the serum concentrations of these steroids were not determined, their incomplete absorption and/or first-pass metabolism could not be ruled out as a reason for their reduced in vivo activities. Spironolactone and its metabolites are more than 90% bound to plasma proteins. The metabolites are excreted primarily in the urine and secondarily in bile. The effect of food on spironolactone absorption (two 100 mg spironolactone tablets) was assessed in a single-dose study of 9 healthy, drug-free volunteers. Food increased the bioavailability of unmetabolized spironolactone by almost 100%. The clinical importance of this finding is not known.

, mutagenesis, impairment of fertility: Orally administered spironolactone has been shown to be a tumorigen in dietary administration studies performed in rats, with its proliferative effects manifested on endocrine organs and the liver. In an 18-month study using doses of about 50, 150, and 500 mg/kg/day, there were statistically significant increases in benign adenomas of the thyroid and testes and, in male rats, a dose-related increase in proliferative changes in the liver (including hepatocytomegaly and hyperplastic nodules). In a 24-month study in which the same strain of rat was administered doses of about 10, 30, 100, and 150 mg spironolactone/kg/day, the range of proliferative effects included significant increases in hepatocellular adenomas and testicular interstitial cell tumors in males, and significant increases in thyroid follicular cell adenomas and carcinomas in both sexes. There was also a statistically significant, but not dose-related, increase in benign uterine endometrial stromal polyps in females. A dose-related (above 20 mg/kg/day) incidence of myelocytic leukemia was observed in rats fed daily doses of potassium canrenoate (a compound chemically similar to spironolactone and whose primary metabolite, canrenone, is also a major product of spironolactone in man) for a period of one year. In two-year studies in the rat, oral administration of potassium canrenoate was associated with myelocytic leukemia and hepatic, thyroid, testicular, and mammary tumors. Neither spironolactone nor potassium canrenoate produced mutagenic effects in tests using bacteria or yeast. In the absence of metabolic activation, neither spironolactone nor potassium canrenoate has been shown to be mutagenic in mammalian tests in vitro. In the presence of metabolic activation, spironolactone has been reported to be negative in some mammalian mutagenicity tests in vitro and inconclusive (but slightly positive) for mutagenicity in other mammalian tests in vitro. In the presence of metabolic activation, potassium canrenoate has been reported to test positive for mutagenicity in some mammalian tests in vitro, inconclusive in others, and negative in still others. In a three-litter reproduction study in which female rats received dietary doses of 15 and 50 mg spironolactone/kg/day, there were no effects on mating and fertility, but there was a small increase in incidence of stillborn pups at 50 mg/kg/day. When injected into female rats (100 mg/kg/day for 7 days, i.p.), spironolactone was found to increase the length of the estrous cycle by prolonging diestrus during treatment and inducing constant diestrus during a two-week post-treatment observation period. These effects were associated with retarded ovarian follicle development and a reduction in circulating estrogen levels, which would be expected to impair mating, fertility and fecundity. Spironolactone (100 mg/kg/day), administered i.p. to female mice during a two-week cohabitation period with untreated males, decreased the number of mated mice that conceived (effect shown to be caused by an inhibition of ovulation) and decreased the number of implanted embryos in those that became pregnant (effect shown to be caused by an inhibition of implantation), and at 200 mg/kg, also increased the latency period to mating.

Patients who receive spironolactone should be advised to avoid potassium supplements and foods containing high levels of potassium, including salt substitutes.