اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید

دوز بهینه باید با تیتراسیون فردی اجزا تعیین شود. ادم در بزرگسالان (نارسایی احتقانی قلب، سیروز کبدی، یا سندرم نفروتیک) دوز معمول نگهدارنده اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در روز است که در یک دوز واحد یا در دوزهای منقسم تجویز می شود، اما ممکن است بسته به پاسخ روزانه از 5 میلی گرم تا 22 میلی گرم باشد. تیتراسیون در برخی موارد ممکن است به منظور ارائه درمان فردی بهینه، تجویز قرص های جداگانه اسپیرونولاکتون یا هیدروکلروتیازید علاوه بر اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید مطلوب باشد. شروع دیورز با اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید به سرعت اتفاق می افتد و به دلیل اثر طولانی مدت جزء اسپیرونولاکتون، دو تا سه روز پس از قطع مصرف اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید باقی می ماند. پرفشاری خون ضروری اگرچه دوز بسته به نتایج تیتراسیون اجزای جداگانه متفاوت خواهد بود، بسیاری از بیماران پاسخ بهینه ای به 50 میلی گرم تا 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید روزانه دارند که در یک دوز یا در دوزهای منقسم داده می شود. هنگامی که از اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید در مدیریت طولانی مدت فشار خون یا در درمان اکثر شرایط ادماتوز استفاده می شود، مصرف همزمان مکمل پتاسیم توصیه نمی شود، زیرا محتوای اسپیرونولاکتون قرص های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید معمولاً برای به حداقل رساندن تلفات ناشی از هیدروکلروث کافی است.

قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به آنوری، نارسایی حاد کلیه، اختلال قابل توجه عملکرد دفع کلیه، هیپرکلسمی، هیپرکالمی، بیماری آدیسون و در بیمارانی که به دیورتیک های تیازیدی یا سایر داروهای مشتق شده از سولفونامید حساسیت دارند، منع مصرف دارند. قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید نیز ممکن است در نارسایی حاد یا شدید کبدی منع مصرف داشته باشد.

مکمل پتاسیم، چه به صورت دارو و چه به عنوان یک رژیم غذایی غنی از پتاسیم، معمولاً نباید همراه با اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید تجویز شود. مصرف بیش از حد پتاسیم ممکن است در بیمارانی که قرص‌های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید دریافت می‌کنند باعث هیپرکالمی شود. مصرف همزمان اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید با داروها یا منابع پتاسیم زیر ممکن است منجر به هیپرکالمی شدید شود:

• سایر دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم
• مهارکننده های ACE
• آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II
• مسدود کننده های آلدوسترون
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs)، مانند ایندومتاسین
• هپارین و هپارین با وزن مولکولی کم
• سایر داروها یا شرایط شناخته شده برای ایجاد هیپرکالمی
• مکمل های پتاسیم
• رژیم غذایی سرشار از پتاسیم
• جایگزین های نمک حاوی اسپیرونولاکتون پتاسیم و قرص های هیدروکلروتیازید نباید همزمان با سایر دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم تجویز شوند. اسپیرونولاکتون، هنگامی که با مهارکننده های ACE یا ایندومتاسین استفاده می شود، حتی در حضور یک دیورتیک، با هیپرکالمی شدید همراه است. هنگامی که اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید همزمان با این داروها تجویز می شوند، باید بسیار احتیاط کرد (به موارد احتیاطی مراجعه کنید: تداخلات دارویی). قرص های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در بیمارانی که عملکرد کبدی دارند باید با احتیاط مصرف شوند زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. لیتیوم به طور کلی نباید با دیورتیک ها تجویز شود (به موارد احتیاطی: تداخلات دارویی مراجعه کنید). در بیماری شدید کلیوی، تیازیدها باید با احتیاط مصرف شوند. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، تیازیدها ممکن است آزوتمی را تسریع کنند. اثرات تجمعی دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه ایجاد شود. تیازیدها ممکن است به سایر داروهای کاهنده فشار خون اضافه یا آن را تقویت کنند. واکنش های حساسیت به تیازیدها ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد. گزارش شده است که مشتقات سولفونامید، از جمله تیازیدها، لوپوس اریتماتوز سیستمیک را تشدید یا فعال می کنند. گلوکوم حاد زاویه بسته با یا بدون نزدیک‌بینی حاد و افیوژن مشیمیه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می‌تواند یک واکنش خاص ایجاد کند که منجر به گلوکوم حاد زاویه بسته و افزایش فشار داخل چشم با یا بدون تغییر نزدیک‌بینی حاد و/یا اپیکووئیدی شود. علائم ممکن است شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم باشد و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. بدون درمان، گلوکوم زاویه بسته ممکن است منجر به از دست دادن دائمی میدان بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد.

ناهنجاری های عمومی الکترولیت های سرم اسپیرونولاکتون می تواند باعث هیپرکالمی شود. خطر هیپرکالمی ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دیابت ملیتوس یا مصرف همزمان داروهایی که پتاسیم سرم را افزایش می دهند افزایش یابد (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. خطر هیپوکالمی ممکن است در بیماران مبتلا به سیروز، دیورز سریع، یا مصرف همزمان داروهای کاهش پتاسیم سرم افزایش یابد. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. سایر اختلالات متابولیک هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید ممکن است سطح اسید اوریک سرم را به دلیل کاهش کلیرانس اسید اوریک افزایش دهد و ممکن است باعث یا تشدید هیپراوریسمی و نقرس در بیماران مستعد شود. هیدروکلروتیازید دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهد و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شود. سطح کلسیم را در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی که قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید دریافت می کنند، کنترل کنید. ژنیکوماستی ژنیکوماستی ممکن است در ارتباط با استفاده از اسپیرونولاکتون ایجاد شود. پزشکان باید نسبت به شروع احتمالی آن هوشیار باشند. به نظر می رسد ایجاد ژنیکوماستی هم به سطح دوز و هم به مدت درمان مرتبط باشد و معمولاً با قطع مصرف قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید برگشت پذیر است. در موارد نادر، با قطع مصرف قرص‌های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید، مقداری بزرگی سینه ممکن است ادامه یابد. خواب آلودگی در برخی از بیماران خواب آلودگی و سرگیجه گزارش شده است. در هنگام رانندگی یا کار با ماشین آلات تا زمانی که پاسخ به درمان اولیه مشخص نشده است، احتیاط توصیه می شود.

مهارکننده‌های ACE، آنتاگونیست‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های آلدوسترون، مکمل‌های پتاسیم، هپارین، هپارین با وزن مولکولی کم و سایر داروهایی که باعث ایجاد هیپرکالمی می‌شوند: مصرف همزمان ممکن است منجر به هیپرکالمی شدید شود. الکل، باربیتورات ها یا مواد مخدر: تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. داروهای ضد دیابت (به عنوان مثال، داروهای خوراکی، انسولین): تنظیم دوز داروی ضد دیابت ممکن است مورد نیاز باشد (به نکات احتیاطی مراجعه کنید). کورتیکواستروئیدها، ACTH: کاهش شدید الکترولیت، به ویژه هیپوکالمی، ممکن است رخ دهد. آمین های فشار دهنده (مانند نوراپی نفرین): هم اسپیرونولاکتون و هم هیدروکلروتیازید واکنش عروقی به نوراپی نفرین را کاهش می دهند. بنابراین، در مدیریت بیماران تحت بیهوشی موضعی یا عمومی در حالی که تحت درمان با اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید هستند، باید احتیاط کرد. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیر دپلاریزان (مانند توبوکورارین): ممکن است افزایش پاسخدهی احتمالی به شل کننده عضلانی ایجاد شود. لیتیوم: لیتیوم به طور کلی نباید همراه با دیورتیک ها تجویز شود. عوامل دیورتیک، کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهند و خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهند. داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs): در برخی بیماران، تجویز NSAID می‌تواند اثرات ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگه‌دارنده پتاسیم و دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهد. ترکیب NSAID ها، به عنوان مثال، ایندومتاسین، با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم با هیپرکالمی شدید همراه است. بنابراین، هنگامی که اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید و NSAIDها به طور همزمان استفاده می شوند، بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود که آیا اثر مطلوب دیورتیک حاصل شده است یا خیر. اسید استیل سالیسیلیک: اسید استیل سالیسیلیک ممکن است اثر اسپیرونولاکتون را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید و اسید استیل سالیسیلیک به طور همزمان استفاده می شوند، ممکن است لازم باشد قرص های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید تا دوز نگهدارنده بالاتر تیتر شوند و بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود آیا اثر مورد نظر حاصل شده است یا خیر. دیگوکسین: نشان داده شده است که اسپیرونولاکتون نیمه عمر دیگوکسین را افزایش می دهد. این ممکن است منجر به افزایش سطح دیگوکسین سرم و سمیت بعدی دیژیتال شود. سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید و دوز را بر اساس آن تنظیم کنید. اختلالات الکترولیتی ناشی از تیازید، مانند هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، خطر مسمومیت با دیگوکسین را افزایش می دهد، که ممکن است منجر به حوادث آریتمی کشنده شود (به احتیاط ها مراجعه کنید). کلستیرامین: اسیدوز متابولیک هیپرکالمیک در بیمارانی که اسپیرونولاکتون را همزمان با کلستیرامین مصرف می کردند، گزارش شده است. Abiraterone: اسپیرونولاکتون به گیرنده آندروژن متصل می شود و ممکن است سطح آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات تحت درمان با abiraterone افزایش دهد. مصرف همزمان اسپیرونولاکتون توصیه نمی شود. میتوتان: از مصرف همزمان اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید و میتوتان خودداری کنید. اسپیرونولاکتون سطح پلاسمایی میتوتان را کاهش می دهد. اثر مصرف همزمان اسپیرونولاکتون بر فارماکوکینتیک میتوتان مطالعه نشده است. با این حال، بیماران سطوح میتوتان به طور قابل توجهی پایین تر در مقایسه با کسانی که علیرغم دریافت دوزهای بالاتر میتوتان اسپیرونولاکتون را دریافت نکردند، نشان دادند.

عوارض جانبی زیر گزارش شده است و در هر دسته (سیستم بدن)، به ترتیب کاهش شدت فهرست شده است. هیدروکلروتیازید بدن به طور کلی: ضعف. قلبی عروقی: فشار خون پایین از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک (ممکن است با الکل، باربیتورات ها، مواد مخدر یا داروهای ضد فشار خون تشدید شود). دستگاه گوارش: پانکراتیت، یرقان (یرقان کلستاتیک داخل کبدی)، اسهال، استفراغ، سیالادنیت، گرفتگی عضلات، یبوست، تحریک معده، تهوع، بی اشتهایی. اختلالات چشمی: نزدیک بینی حاد و گلوکوم حاد زاویه بسته (به هشدارها مراجعه کنید). هماتولوژیک: کم خونی آپلاستیک، آگرانولوسیتوز، لکوپنی، کم خونی همولیتیک، ترومبوسیتوپنی. حساسیت مفرط: واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیت نکروزان (واسکولیت و واسکولیت پوستی)، دیسترس تنفسی شامل پنومونیت و ادم ریوی، حساسیت به نور، تب، کهیر، بثورات پوستی، پورپورا. متابولیک: عدم تعادل الکترولیت (به موارد احتیاطی مراجعه کنید)، هیپرگلیسمی، گلیکوزوری، هیپراوریسمی. عضلانی اسکلتی: اسپاسم عضلانی. سیستم عصبی/روانی: سرگیجه، پارستزی، سرگیجه، سردرد، بی قراری. کلیه: نارسایی کلیه، اختلال عملکرد کلیه، نفریت بینابینی (به هشدارها مراجعه کنید). پوست: اریتم مولتی فرم، خارش. حواس خاص: تاری دید گذرا، زانتوپسی. اسپیرونولاکتون گوارشی: خونریزی معده، زخم معده، ورم معده، اسهال و گرفتگی عضلات، تهوع، استفراغ. تولید مثل: ژنیکوماستی (به اقدامات احتیاطی مراجعه کنید)، ناتوانی در دستیابی یا حفظ نعوظ، قاعدگی نامنظم یا آمنوره، خونریزی پس از یائسگی، درد سینه. کارسینوم پستان در بیمارانی که اسپیرونولاکتون مصرف می کنند گزارش شده است اما رابطه علت و معلولی ثابت نشده است. هماتولوژیک: لکوپنی (از جمله آگرانولوسیتوز)، ترومبوسیتوپنی. حساسیت مفرط: تب، کهیر، رویش های پوستی ماکولوپاپولار یا اریتماتوز، واکنش های آنافیلاکتیک، واسکولیت. متابولیسم: هیپرکالمی، اختلالات الکترولیتی (به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید). عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات پا. سیستم عصبی/روانی: بی حالی، آشفتگی ذهنی، آتاکسی، سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی. کبد / صفراوی: موارد بسیار کمی از سمیت مختلط کلستاتیک/هپاتوسلولار، با یک مورد مرگ و میر گزارش شده، با تجویز اسپیرونولاکتون گزارش شده است. کلیه: اختلال عملکرد کلیه (از جمله نارسایی کلیه). پوست: سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، آلوپسی، خارش. تجربه پس از بازاریابی سرطان پوست غیر ملانوما هیدروکلروتیازید با افزایش خطر ابتلا به سرطان پوست غیر ملانوما مرتبط است. در مطالعه ای که در Sentinel System انجام شد، افزایش خطر عمدتاً برای سرطان سلول سنگفرشی (SCC) و در بیماران سفیدپوست که دوزهای تجمعی زیاد مصرف می کردند، بود. افزایش خطر ابتلا به SCC در کل جمعیت تقریباً 1 مورد اضافی به ازای هر 16000 بیمار در سال بود و برای بیماران سفیدپوست که دوز تجمعی 50000 میلی گرم مصرف می کردند، افزایش خطر تقریباً 1 مورد SCC اضافی برای هر 6700 بیمار در سال بود.

LD 50 خوراکی اسپیرونولاکتون بیش از 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در موش، موش صحرایی و خرگوش است. LD 50 خوراکی هیدروکلروتیازید در هر دو موش و موش بیش از 10 گرم بر کیلوگرم است. مصرف بیش از حد حاد اسپیرونولاکتون ممکن است با خواب آلودگی، آشفتگی ذهنی، بثورات ماکولوپاپولار یا اریتماتوز، تهوع، استفراغ، سرگیجه یا اسهال ظاهر شود. به ندرت، مواردی از هیپوناترمی، هیپرکالمی (که کمتر با قرص های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید دیده می شود، زیرا جزء هیدروکلروتیازید تمایل به ایجاد هیپوکالمی دارد)، یا کمای کبدی ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی رخ دهد، اما این موارد به دلیل مصرف بیش از حد حاد بعید است. با این حال، از آنجا که اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید حاوی اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید هستند، ممکن است اثرات سمی تشدید شود و علائم مصرف بیش از حد تیازید وجود داشته باشد. اینها شامل عدم تعادل الکترولیتی مانند هیپوکالمی و/یا هیپوناترمی است. عمل نگهدارنده پتاسیم اسپیرونولاکتون ممکن است غالب باشد و هیپرکالمی ممکن است رخ دهد، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه. گزارش شده است که تعیین BUN به طور موقت با هیدروکلروتیازید افزایش می یابد. ممکن است افسردگی CNS همراه با بی حالی یا حتی کما وجود داشته باشد. درمان ایجاد استفراغ یا تخلیه معده با شستشو. پادزهر خاصی وجود ندارد. درمان برای حفظ هیدراتاسیون، تعادل الکترولیت و عملکردهای حیاتی حمایتی است. بیمارانی که نارسایی کلیوی دارند ممکن است دچار هیپرکالمی ناشی از اسپیرونولاکتون شوند. در چنین مواردی مصرف قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید باید فوراً قطع شود. با هیپرکالمی شدید، وضعیت بالینی روش هایی را که باید به کار گرفته شوند را دیکته می کند. اینها شامل تجویز داخل وریدی محلول کلرید کلسیم، محلول بی کربنات سدیم، و/یا تجویز خوراکی یا تزریقی گلوکز همراه با آماده سازی انسولین سریع الاثر است. این اقدامات موقتی هستند که باید در صورت لزوم تکرار شوند. رزین های تبادل کاتیونی مانند پلی استایرن سولفونات سدیم ممکن است به صورت خوراکی یا مقعدی تجویز شوند. هیپرکالمی مداوم ممکن است نیاز به دیالیز داشته باشد.

اثرات تراتوژنیک هیدروکلروتیازید مطالعاتی که در آنها هیدروکلروتیازید به صورت خوراکی به موش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره‌های مربوط به ارگانوژنز اصلی آنها در دوزهای حداکثر 3000 و 1000 میلی‌گرم هیدروکلروتیازید بر کیلوگرم تجویز شد، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ارائه نکرد. با این حال، هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. اسپیرونولاکتون مطالعات تراتولوژی با اسپیرونولاکتون در موش ها و خرگوش ها با دوزهای حداکثر 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شده است. بر اساس سطح بدن، این دوز در موش به طور قابل ملاحظه ای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است و در خرگوش، تقریباً حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. هیچ اثر تراتوژنیک یا سایر سموم جنینی در موش مشاهده نشد، اما دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم باعث افزایش سرعت جذب و تعداد کمتر جنین زنده در خرگوش شد. اسپیرونولاکتون به دلیل فعالیت ضد آندروژنی و نیاز به تستوسترون برای مورفوژنز نر، ممکن است پتانسیل تأثیر نامطلوب بر تمایز جنسی نر در طول جنین زایی داشته باشد. هنگامی که در موش‌ها با دوز 200 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بین روزهای 13 و 21 بارداری (زمان جنین‌زایی و رشد جنین دیررس)، زنانه شدن جنین‌های نر مشاهده شد. فرزندانی که در اواخر بارداری در معرض دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اسپیرونولاکتون قرار گرفتند، تغییراتی را در دستگاه تناسلی نشان دادند که شامل کاهش وابسته به دوز در وزن پروستات شکمی و وزیکول منی در مردان، تخمدان‌ها و رحم که در زنان بزرگ شده بود، و سایر نشانه‌هایی که منجر به اختلال در بزرگسالی می‌شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید در زنان باردار وجود ندارد. اسپیرونولاکتون دارای اثرات غدد درون ریز در حیوانات از جمله اثرات پروژستاتیک و ضد آندروژنی است. اثرات ضد آندروژنیک می تواند منجر به عوارض جانبی استروژنی آشکار در انسان شود، مانند ژنیکوماستی. بنابراین، استفاده از قرص‌های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در زنان باردار مستلزم آن است که فواید پیش‌بینی‌شده در برابر خطرات احتمالی برای جنین سنجیده شود. اثرات غیر تراتوژنیک اسپیرونولاکتون یا متابولیت های آن ممکن است و هیدروکلروتیازید از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر شود. بنابراین، استفاده از قرص‌های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در زنان باردار مستلزم آن است که فواید پیش‌بینی‌شده در برابر خطرات احتمالی برای جنین سنجیده شود. این خطرات شامل زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی است که در بزرگسالان رخ داده است.

کانرنون، متابولیت اصلی (و فعال) اسپیرونولاکتون، در شیر مادر ظاهر می شود. از آنجایی که اسپیرونولاکتون در موش‌ها تومورزا است، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع دارو گرفته شود. اگر استفاده از دارو ضروری تشخیص داده شود، باید یک روش جایگزین برای تغذیه نوزاد ایجاد شود. تیازیدها به مقدار کم در شیر انسان دفع می شوند. تیازیدها زمانی که در دوزهای بالا تجویز شوند می توانند باعث دیورز شدید شوند که به نوبه خود می تواند تولید شیر را مهار کند. استفاده از اسپیرونولاکتون و قرص هیدروکلروتیازید در دوران شیردهی توصیه نمی شود. در صورت استفاده از قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در دوران شیردهی، دوزها باید تا حد امکان پایین نگه داشته شوند.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

قرص های خوراکی اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید حاوی: اسپیرونولاکتون 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید 25 میلی گرم اسپیرونولاکتون، آنتاگونیست آلدوسترون، 17-هیدروکسی-7α-مرکاپتو-3-اکسو-17α-پرگن-4-ان-21-کربوکسیلیک است و دارای فرمولاسیون اسید گاما 21- کربوکسیلیک است. اسپیرونولاکتون عملاً در آب نامحلول، در الکل محلول و آزادانه در بنزن و کلروفرم محلول است. هیدروکلروتیازید، یک دیورتیک و ضد فشار خون، 6-کلرو-3،4-دی هیدرو-2H-1،2،4-بنزوتیادیازین-7-سولفونامید 1،1-دی اکسید است و دارای فرمول ساختاری زیر است: هیدروکلروتیازید کمی در آب حل می شود و در محلول هیدروکسید آزادانه حل می شود. مواد غیرفعال شامل سولفات کلسیم، نشاسته ذرت، طعم دهنده، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز، اکسید آهن، استئارات منیزیم، پلی اتیلن گلیکول، پوویدون و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

اقدامات / فارماکولوژی بالینی مکانیسم اثر قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید ترکیبی از دو عامل دیورتیک با مکانیسم‌ها و مکان‌های اثر متفاوت اما مکمل هستند و از این طریق اثرات دیورتیک و کاهنده فشار خون را افزایش می‌دهند. علاوه بر این، جزء اسپیرونولاکتون به به حداقل رساندن از دست دادن پتاسیم که مشخصاً توسط جزء تیازید ایجاد می شود، کمک می کند. اثر دیورتیک اسپیرونولاکتون از طریق عمل آن به عنوان یک آنتاگونیست دارویی خاص آلدوسترون، عمدتاً با اتصال رقابتی گیرنده‌ها در محل تبادل سدیم-پتاسیم وابسته به آلدوسترون در لوله‌های پیچیده کلیوی، ایجاد می‌شود. هیدروکلروتیازید دفع سدیم و آب را عمدتاً با مهار بازجذب آنها در بخش رقیق کننده کورتیکال توبول دیستال کلیه افزایش می دهد. اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بسیاری از بیماران مبتلا به فشار خون ضروری موثر است، حتی زمانی که ترشح آلدوسترون در محدوده طبیعی باشد. هم اسپیرونولاکتون و هم هیدروکلروتیازید سدیم قابل تبادل، حجم پلاسما، وزن بدن و فشار خون را کاهش می دهند. اثرات دیورتیک و کاهنده فشار خون اجزای جداگانه با تجویز همزمان اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید تشدید می شود. فارماکوکینتیک اسپیرونولاکتون به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. محصولات حاوی گوگرد متابولیت های غالب هستند و تصور می شود که به همراه اسپیرونولاکتون مسئول اصلی اثرات درمانی دارو هستند. داده های فارماکوکینتیک زیر از 12 داوطلب سالم به دنبال تجویز 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون به دست آمد (قرص های روکش شده با فیلم Aldactone® Aldactone علامت تجاری Pfizer, Inc. است. و/یا شرکت های وابسته به آن ) روزانه به مدت 15 روز. در روز پانزدهم، اسپیرونولاکتون بلافاصله پس از صبحانه کم چرب داده شد و پس از آن خون گرفته شد. عامل تجمع: AUC (0-24 ساعت، روز 15)/AUC (0-24 ساعت، روز 1) میانگین اوج غلظت سرمی میانگین (SD) نیمه عمر پس از حالت پایدار 7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (TMS) 1.25 391 نانوگرم در میلی لیتر در 3.4 ساعت (هر 3.2 ساعت) 6-β-هیدروکسی-7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (HTMS) 1.50 125 نانوگرم در میلی لیتر در 5.1 ساعت 15.0 ساعت (4.0) (ترمینال) کانرنون (C) 1.41 181 نانوگرم در میلی لیتر در 4.3 ساعت (اسپیرونول 3) (16.3 ساعت) 1.30 ng/ml 80 در 2.6 ساعت تقریباً 1.4 ساعت (0.5) (نیمه عمر β) فعالیت دارویی متابولیت های اسپیرونولاکتون در انسان مشخص نیست. با این حال، در موش آدرنالکتومی شده، فعالیت های ضد مینرالوکورتیکوئید متابولیت های C، TMS، و HTMS، نسبت به اسپیرونولاکتون، به ترتیب 1.10، 1.28، و 0.32 بود. نسبت به اسپیرونولاکتون، تمایلات اتصال آنها به گیرنده های آلدوسترون در برش های کلیه موش به ترتیب 0.19، 0.86 و 0.06 بود. در انسان، قدرت TMS و 7-α-تیوسپیرولاکتون در معکوس کردن اثرات مینرالوکورتیکوئید مصنوعی، فلودروکورتیزون، بر ترکیب الکترولیت ادرار به ترتیب 0.33 و 0.26 نسبت به اسپیرونولاکتون بود. با این حال، از آنجایی که غلظت سرمی این استروئیدها مشخص نشده است، جذب ناقص و/یا متابولیسم گذر اول آنها را نمی توان به عنوان دلیلی برای کاهش فعالیت های in vivo آنها رد کرد. اسپیرونولاکتون و متابولیت های آن بیش از 90 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. متابولیت ها در درجه اول از طریق ادرار و ثانویه در صفرا دفع می شوند. تأثیر غذا بر جذب اسپیرونولاکتون (دو قرص 100 میلی گرم آلداکتون) در یک مطالعه تک دوز روی 9 داوطلب سالم و بدون دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. غذا فراهمی زیستی اسپیرونولاکتون متابولیزه نشده را تقریباً 100 درصد افزایش داد. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. شروع اثر هیدروکلروتیازید در عرض یک ساعت مشاهده می شود و برای 6 تا 12 ساعت باقی می ماند. غلظت پلاسمایی هیدروکلروتیازید در یک تا دو ساعت به اوج خود می رسد و با نیمه عمر چهار تا پنج ساعت کاهش می یابد. هیدروکلروتیازید فقط دچار تغییرات متابولیکی جزئی می شود و از طریق ادرار دفع می شود. این در سراسر فضای خارج سلولی توزیع می شود و اساساً هیچ تجمع بافتی به جز در کلیه وجود ندارد.

قرص اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید ترکیبی از دو عامل دیورتیک با مکانیسم‌ها و مکان‌های اثر متفاوت اما مکمل هستند و در نتیجه اثرات دیورتیک و کاهنده فشار خون را افزایش می‌دهند. علاوه بر این، جزء اسپیرونولاکتون به به حداقل رساندن از دست دادن پتاسیم که مشخصاً توسط جزء تیازید ایجاد می شود، کمک می کند. اثر دیورتیک اسپیرونولاکتون از طریق عمل آن به عنوان یک آنتاگونیست دارویی خاص آلدوسترون، عمدتاً با اتصال رقابتی گیرنده‌ها در محل تبادل سدیم-پتاسیم وابسته به آلدوسترون در لوله‌های پیچیده کلیوی، ایجاد می‌شود. هیدروکلروتیازید دفع سدیم و آب را عمدتاً با مهار بازجذب آنها در بخش رقیق کننده کورتیکال توبول دیستال کلیه افزایش می دهد. اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید در کاهش قابل توجه فشار خون سیستولیک و دیاستولیک در بسیاری از بیماران مبتلا به فشار خون ضروری موثر است، حتی زمانی که ترشح آلدوسترون در محدوده طبیعی باشد. هم اسپیرونولاکتون و هم هیدروکلروتیازید سدیم قابل تبادل، حجم پلاسما، وزن بدن و فشار خون را کاهش می دهند. اثرات دیورتیک و کاهنده فشار خون اجزای جداگانه با تجویز همزمان اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید تشدید می شود.

اسپیرونولاکتون به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود. محصولات حاوی گوگرد متابولیت های غالب هستند و تصور می شود که به همراه اسپیرونولاکتون مسئول اصلی اثرات درمانی دارو هستند. داده های فارماکوکینتیک زیر از 12 داوطلب سالم به دنبال تجویز 100 میلی گرم اسپیرونولاکتون (قرص های روکش شده با فیلم Aldactone® Aldactone علامت تجاری Pfizer, Inc. و/یا شرکت های وابسته به آن است.) روزانه به مدت 15 روز به دست آمد. در روز پانزدهم، اسپیرونولاکتون بلافاصله پس از صبحانه کم چرب داده شد و پس از آن خون گرفته شد. عامل تجمع: AUC (0-24 ساعت، روز 15)/AUC (0-24 ساعت، روز 1) میانگین اوج غلظت سرمی میانگین (SD) نیمه عمر پس از حالت پایدار 7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (TMS) 1.25 391 نانوگرم در میلی لیتر در 3.4 ساعت (هر 3.2 ساعت) 6-β-هیدروکسی-7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (HTMS) 1.50 125 نانوگرم در میلی لیتر در 5.1 ساعت 15.0 ساعت (4.0) (ترمینال) کانرنون (C) 1.41 181 نانوگرم در میلی لیتر در 4.3 ساعت (اسپیرونول 3) (16.3 ساعت) 1.30 ng/ml 80 در 2.6 ساعت تقریباً 1.4 ساعت (0.5) (نیمه عمر β) فعالیت دارویی متابولیت های اسپیرونولاکتون در انسان مشخص نیست. با این حال، در موش آدرنالکتومی شده، فعالیت های ضد مینرالوکورتیکوئید متابولیت های C، TMS، و HTMS، نسبت به اسپیرونولاکتون، به ترتیب 1.10، 1.28، و 0.32 بود. نسبت به اسپیرونولاکتون، تمایلات اتصال آنها به گیرنده های آلدوسترون در برش های کلیه موش به ترتیب 0.19، 0.86 و 0.06 بود. در انسان، قدرت TMS و 7-α-تیوسپیرولاکتون در معکوس کردن اثرات مینرالوکورتیکوئید مصنوعی، فلودروکورتیزون، بر ترکیب الکترولیت ادرار به ترتیب 0.33 و 0.26 نسبت به اسپیرونولاکتون بود. با این حال، از آنجایی که غلظت سرمی این استروئیدها مشخص نشده است، جذب ناقص و/یا متابولیسم گذر اول آنها را نمی توان به عنوان دلیلی برای کاهش فعالیت های in vivo آنها رد کرد. اسپیرونولاکتون و متابولیت های آن بیش از 90 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. متابولیت ها در درجه اول از طریق ادرار و ثانویه در صفرا دفع می شوند. تأثیر غذا بر جذب اسپیرونولاکتون (دو قرص 100 میلی گرم آلداکتون) در یک مطالعه تک دوز روی 9 داوطلب سالم و بدون دارو مورد ارزیابی قرار گرفت. غذا فراهمی زیستی اسپیرونولاکتون متابولیزه نشده را تقریباً 100 درصد افزایش داد. اهمیت بالینی این یافته مشخص نیست. هیدروکلروتیازید پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود. شروع اثر هیدروکلروتیازید در عرض یک ساعت مشاهده می شود و برای 6 تا 12 ساعت باقی می ماند. غلظت پلاسمایی هیدروکلروتیازید در یک تا دو ساعت به اوج خود می رسد و با نیمه عمر چهار تا پنج ساعت کاهش می یابد. هیدروکلروتیازید فقط دچار تغییرات متابولیکی جزئی می شود و از طریق ادرار دفع می شود. این در سراسر فضای خارج سلولی توزیع می شود و اساساً هیچ تجمع بافتی به جز در کلیه وجود ندارد.

جهش زایی، اختلال در باروری اسپیرونولاکتون اسپیرونولاکتون خوراکی در مطالعات تجویز رژیم غذایی که در موش های صحرایی Sprague Dawley انجام شده است، نشان داده شده است که یک تومورزا است و اثرات تکثیری آن بر اندام های غدد درون ریز و کبد آشکار می شود. در یک مطالعه 18 ماهه با استفاده از دوزهای حدود 50، 150 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، از نظر آماری افزایش قابل توجهی در آدنوم های خوش خیم تیروئید و بیضه ها و در موش های صحرایی نر، افزایش وابسته به دوز در تغییرات تکثیری در کبد (از جمله نوک کبدی و هیپاتوسیتومگالی) مشاهده شد. در مطالعات 24 ماهه که در آن موش‌ها دوزهای حدود 10، 30، 100 و 150 میلی‌گرم اسپیرونولاکتون/کیلوگرم در روز تجویز شدند، دامنه اثرات تکثیری شامل افزایش قابل‌توجه در آدنوم سلول‌های کبدی و تومورهای سلول بینابینی بیضه در نرها و افزایش قابل‌توجه در سلول‌های سلولی فولیکومای جنسی تیروئیدن بود. همچنین افزایش آماری معنی‌داری در پولیپ‌های استرومایی خوش‌خیم رحم در زنان وجود داشت. بروز لوسمی میلوسیتیک وابسته به دوز (بیش از 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) در موش‌هایی که با دوزهای روزانه کانرنوات پتاسیم (ترکیبی که از نظر شیمیایی شبیه به اسپیرونولاکتون است و متابولیت اصلی آن، کانرنون، نیز محصول اصلی اسپیرونولاکتون در انسان است) برای مدت یک سال تغذیه می‌شد، مشاهده شد. در مطالعات دو ساله روی موش صحرایی، تجویز خوراکی کانرنوات پتاسیم با لوسمی میلوسیتیک و تومورهای کبدی، تیروئیدی، بیضه و پستانی مرتبط بود. نه اسپیرونولاکتون و نه کانرنوات پتاسیم اثرات جهش زایی در آزمایشات با استفاده از باکتری یا مخمر ایجاد نکردند. در غیاب فعال‌سازی متابولیک، نه اسپیرونولاکتون و نه کانرنوات پتاسیم در آزمایش‌های آزمایشگاهی پستانداران جهش‌زا نشان داده نشده است. در حضور فعال‌سازی متابولیک، اسپیرونولاکتون در برخی از آزمایش‌های جهش‌زایی پستانداران در شرایط آزمایشگاهی منفی و در آزمایش‌های آزمایشگاهی دیگر پستانداران برای جهش‌زایی غیرقطعی (اما کمی مثبت) گزارش شده است. در حضور فعال سازی متابولیک، کانرنوات پتاسیم برای جهش زایی در برخی از تست های پستانداران در شرایط آزمایشگاهی مثبت، در برخی دیگر غیرقطعی و در برخی دیگر منفی گزارش شده است. در یک مطالعه تولید مثل سه لیتری که در آن موش‌های ماده دوزهای 15 و 50 میلی‌گرم اسپیرونولاکتون/کیلوگرم در روز را دریافت کردند، هیچ تأثیری بر جفت‌گیری و باروری نداشتند، اما افزایش اندکی در بروز نوزادان مرده با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هنگامی که اسپیرونولاکتون به موش‌های ماده (100 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز به مدت 7 روز، داخل صفاقی) تزریق شد، با طولانی‌کردن دی استروس در طول درمان و القای دی استروس ثابت طی یک دوره دو هفته‌ای مشاهده پس از درمان، طول چرخه فحلی را افزایش داد. این اثرات با تاخیر در رشد فولیکول تخمدان و کاهش سطح استروژن در گردش همراه بود که انتظار می‌رود جفت‌گیری، باروری و باروری را مختل کند. اسپیرونولاکتون (100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، تزریق داخل صفاقی. در موش‌های ماده در طول دو هفته زندگی مشترک با نرهای درمان‌نشده، تعداد موش‌های جفت‌گیری شده را کاهش داد (اثر نشان داده شده که ناشی از مهار تخمک‌گذاری است) و تعداد جنین‌های کاشته‌شده در آن‌هایی که باردار شدند (اثر نشان‌داده‌شده که ناشی از مهار لانه‌گزینی است)، و در 200 میلی‌گرم، دوره جفت‌گیری را نیز افزایش داد. هیدروکلروتیازید مطالعات دو ساله تغذیه بر روی موش ها و موش ها که تحت نظارت برنامه ملی سم شناسی (NTP) انجام شد، هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان زایی هیدروکلروتیازید در موش های ماده (در دوزهای تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) یا در موش های صحرایی نر و ماده تا 0 میلی گرم در کیلوگرم در روز نشان نداد. با این حال، NTP شواهد مبهم برای سرطان زایی کبد در موش های نر پیدا کرد. هیدروکلروتیازید در آزمایش‌های آزمایشگاهی با استفاده از سویه‌های TA 98، TA 100، TA 1535، TA 1537، و TA 1538 سالمونلا تیفی موریوم (آزمون ایمز) و در آزمایش تخمدان همستر چینی (CHO) با استفاده از aberration as chromoseys، ژنوتوکسیک نبود. کروموزوم‌های سلول ژرمینال، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و ژن صفت کشنده مغلوب مرتبط با جنس مگس سرکه. نتایج آزمایش مثبت تنها در آزمایش‌های آزمایشگاهی CHO Sister Chromatid Exchange (کلاستوژنیسیته) و سلول‌های لنفوم موش (جهش‌زایی)، با استفاده از غلظت‌های هیدروکلروتیازید از 43 تا 1300 میکروگرم بر میلی‌لیتر، و در Aspergillus nidulans بدون تفکیک به‌عنوان غلظت‌های غیر مشخص به دست آمد. هیدروکلروتیازید در مطالعاتی که در آن این گونه‌ها از طریق رژیم غذایی خود در معرض دوزهای حداکثر 100 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم، قبل از جفت‌گیری و در طول بارداری قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر جنس نداشت.

به بیمارانی که قرص‌های اسپیرونولاکتون و هیدروکلروتیازید دریافت می‌کنند باید از مکمل‌های پتاسیم و غذاهای حاوی سطوح بالای پتاسیم از جمله جایگزین‌های نمک اجتناب کنند. سرطان پوست غیر ملانوما به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند.

در دمای زیر 77 درجه فارنهایت (25 درجه سانتیگراد) نگهداری شود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های Prasco به شماره 1-866-525-0688 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.