استریپنتول

DIACOMIT برای درمان تشنج های مرتبط با سندرم دراوت (DS) در بیمارانی که کلوبازام مصرف می کنند و سن آنها 6 ماه به بالا و وزن آنها 7 کیلوگرم یا بیشتر است، نشان داده می شود. هیچ داده بالینی برای حمایت از استفاده از DIACOMIT به عنوان تک درمانی در سندرم دروت وجود ندارد. DIACOMIT برای درمان تشنج های مرتبط با سندرم دروت در بیمارانی که کلوبازام مصرف می کنند و سن آنها 6 ماه به بالا و وزن آنها 7 کیلوگرم یا بیشتر است، نشان داده می شود. هیچ داده بالینی برای حمایت از استفاده از DIACOMIT به عنوان مونوتراپی در سندرم Dravet وجود ندارد. (1)

دوز DIACOMIT 50 mg/kg/day است که از راه خوراکی در 2 یا 3 دوز منقسم بسته به سن و وزن تجویز می شود. (2.2) کپسول ها را باید به طور کامل همراه با یک لیوان آب در حین غذا بلعید. کپسول ها نباید شکسته یا باز شوند. (2.3) پودر سوسپانسیون باید در یک لیوان آب مخلوط شود و بلافاصله پس از مخلوط کردن در طول غذا مصرف شود. (2.3) دوز را کاهش دهید یا دوز را به تدریج قطع کنید. (2.5)

2.1 آزمایشات آزمایشگاهی قبل از اولین دوز DIACOMIT آزمایش خونی باید قبل از شروع درمان با DIACOMIT انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز خوراکی توصیه شده دیاکومیت 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که در 2 یا 3 دوز منقسم (یعنی mg/kg 16.67 سه بار در روز یا 25 mg/kg دو بار در روز)، بسته به سن و وزن بدن بیمار مطابق جدول 1 تجویز می شود. اگر دوز دقیق با توجه به قوت های موجود قابل دستیابی نیست، به نزدیک ترین دوز ممکن که معمولاً بین 50 میلی گرم تا 150 میلی گرم از 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز توصیه می شود، دور بزنید. برای دستیابی به این دوز می توان از ترکیب دو نقطه قوت DIACOMIT استفاده کرد. حداکثر دوز کلی توصیه شده 3000 میلی گرم در روز است. جدول 1. دوز توصیه شده برای بیماران 6 ماهه و بزرگتر با وزن 7 کیلوگرم یا بیشتر با سندرم Dravet سن بیمار رژیم دوز وزن بدن (تجویز خوراکی در دوزهای مساوی) مجموع دوز روزانه 6 ماه تا کمتر از 1 سال 7 کیلوگرم و بالاتر از 25 mg/kg 5 دو بار در روز از 1 mg/kg و بالاتر از 7 mg/kg روز کمتر از 7 کیلوگرم در روز. 10 کیلوگرم mg/kg 25 دو بار در روز ب 50 mg/kg/day 10 کیلوگرم و بالاتر از 25 mg/kg دو بار روزانه یا 16.67 mg/kg سه بار در روز 50 mg/kg/day حداکثر دوز روزانه 3000 میلی گرم است. ب برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض بیش از حد، فرکانس دوز نباید از دو بار در روز تجاوز کند.

2.3 دستورالعمل مصرف کپسول های DIACOMIT کپسول های DIACOMIT را باید به طور کامل همراه با یک لیوان آب در طول وعده غذایی بلعید. کپسول ها نباید شکسته یا باز شوند. DIACOMIT برای سوسپانسیون خوراکی DIACOMIT باید در یک لیوان آب (100 میلی لیتر) مخلوط شود و بلافاصله پس از مخلوط کردن در طول غذا مصرف شود. برای اطمینان از اینکه هیچ دارویی در لیوان باقی نمانده است، مقدار کمی آب (25 میلی لیتر) به فنجان نوشیدنی اضافه کنید و تمام مخلوط را بنوشید [دستورالعمل مصرف را ببینید].

2.4 دوز فراموش شده یک نوبت فراموش شده باید در اسرع وقت مصرف شود. اگر تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد، دوز فراموش شده نباید مصرف شود. در عوض، دوز برنامه ریزی شده بعدی باید مصرف شود. دوزها نباید دو برابر شوند.

2.5 قطع DIACOMIT همانطور که برای اکثر داروهای ضد صرع توصیه می شود، اگر درمان با DIACOMIT قطع شود، دارو باید به تدریج قطع شود تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع به حداقل برسد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. در شرایطی که قطع سریع DIACOMIT از نظر پزشکی مورد نیاز است، نظارت مناسب توصیه می شود.

کپسول های 250 میلی گرم: سایز 2، صورتی، و حک شده با "Diacomit" و "250mg" 500 میلی گرم: سایز 0، سفید، و حک شده با "Diacomit" و "500mg" برای خوراکی پودر با طعم میوه صورتی کم رنگ بسته بندی شده در بسته ها. هر بسته حاوی 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم استریپنتول کپسول: 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم (3) برای سوسپانسیون خوراکی: 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

DIACOMIT از طریق مهار متابولیک CYP3A4 و CYP2C19، غلظت کلوبازام و متابولیت آن در پلاسما را افزایش می دهد. در صورت بروز عوارض جانبی، کاهش دوز کلوبازام را در نظر بگیرید. (7.1) بسترهای CYP2C8، CYP2C19، P-gp و BCRP ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند. (7.1) بسترهای CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. (7.1) القا کننده های قوی CYP1A2، CYP3A4 یا CYP2C19: افزایش دوز DIACOMIT را در نظر بگیرید. (7.2)

7.1 اثر DIACOMIT بر سایر داروها CYP1A2، CYP2B6، CYP3A4، CYP2C8، CYP2C19، P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که استری هیپنتول، CYP2 و 1P در هر دو یک دارو هستند. CYP2B6 و CYP3A4. به دلیل تداخلات دارویی بالقوه، تنظیم دوز سوبستراهای CYP1A2 (مانند تئوفیلین، کافئین)، سوبستراهای CYP2B6 (مانند سرترالین، تیوتپا) و سوبستراهای CYP3A4 (مانند میدازولام، تریازولام، تریازولام، کوئینیدین) را در نظر بگیرید. دیاکومیت. به دلیل مهار بالقوه فعالیت آنزیم/ناقل کننده، کاهش دوز سوبستراهای CYP2C8، CYP2C19 (مانند دیازپام، کلوپیدوگرل)، P-gp (مانند کاربامازپین) و BCRP (مثلاً در صورت تجربه واکنش متوترکسات، آدمینی، پرزوسین)، در نظر بگیرید. همزمان با دیاکومیت کلوبازام مصرف همزمان DIACOMIT (که CYP 3A4 و 2C19 را مهار می کند) با کلوبازام منجر به افزایش غلظت پلاسمایی کلوبازام (سوبسترای CYP3A4) و نورکلوبازام، متابولیت فعال کلوبازام (سوبسترای CYP2C19) می شود. این ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با کلوبازام را افزایش دهد. در صورت بروز عوارض جانبی هنگام مصرف همزمان با دیاکومیت، کاهش دوز کلوبازام را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.2 تأثیر سایر داروها بر DIACOMIT تداخلات مبتنی بر القاء که منجر به کاهش غلظت DIACOMIT می شود، زمانی که با یک القاء کننده قوی CYP1A2، CYP3A4، یا CYP2C19 تجویز می شود، مانند ریفامپین، فنی توئین، این متابولیسم های فنوبارمازی اپنیتول، فنوبارازی اپنیتول و متابولیسم های مختلف ممکن است. از مصرف همزمان القاء کننده های قوی با DIACOMIT باید اجتناب شود، یا باید دوز را تنظیم کرد.

7.3 داروهای مضعف CNS و الکل استفاده همزمان از DIACOMIT با سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، ممکن است خطر آرامبخشی و خواب آلودگی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی یا بالینی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: خواب آلودگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] کاهش اشتها و کاهش وزن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] علائم ترک (5.4) Warning بیماران مبتلا به فنیل کتونوری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید. ] عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با DIACOMIT و بیشتر از دارونما رخ داد، خواب آلودگی، کاهش اشتها، بی قراری، آتاکسی، کاهش وزن، هیپوتونی، تهوع، لرزش، دیزآرتری و بی خوابی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با BIOCODEX به شماره 1-866-330-3050 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در طول توسعه خود برای درمان تشنج های مرتبط با سندرم دروت، دیاکومیت به 55 داوطلب مرد سالم و 438 بیمار مبتلا به سندرم دروت، از جمله 310 بیمار که به مدت 12 ماه یا بیشتر تحت درمان بودند، تجویز شد. شرایط و مدت قرار گرفتن در معرض بسیار متفاوت بود و شامل مطالعات فارماکولوژی بالینی تک دوز و چند دوز در داوطلبان مرد سالم، 2 مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 12 هفته در بیماران مبتلا به سندرم Dravet (Sticlo فرانسه و Sticlo ایتالیا) و مطالعات طولانی مدت با برچسب باز بود. در Sticlo فرانسه و Sticlo ایتالیا، 33 بیمار DIACOMIT و 31 بیمار دارونما را برای مدت درمان 8 هفته دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب ناشی از این کارآزمایی ها در زیر ارائه شده است. حدود 53 درصد از بیماران زن و میانگین سنی 9.2 سال بود. همه بیماران کلوبازام و والپروات مصرف می کردند. 2 بیمار وجود داشت که در آنها عوارض جانبی منجر به قطع درمان با دیاکومیت شد: یک بیمار واکنش نامطلوب وضعیت صرع داشت. بیمار دوم خواب آلودگی، اختلال در تعادل و سیالوره داشت. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با DIACOMIT و بیشتر از دارونما رخ می دهد، شامل خواب آلودگی (67٪)، کاهش اشتها (45٪)، بی قراری (27٪)، آتاکسی (27٪)، کاهش وزن (27٪)، هیپوتونی (24٪)، تهوع (15٪)، تهوع (15٪)، تهوع (15٪)، بی خوابی (12%). جدول 3 عوارض جانبی را که در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با DIACOMIT و با نرخی بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در 2 کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به سندرم Dravet (Sticlo فرانسه و Sticlo ایتالیا) نشان می دهد. جدول 3. عوارض جانبی در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با DIACOMIT و بیشتر از دارونما در بیماران مبتلا به سندرم Dravet (Sticlo France و Sticlo Italy) Sticlo France و Sticlo Italy – مجموع DIACOMIT (50mg/kg/day) دارونما %33 اختلالات ناخواسته N=3% N=3 15 3 استفراغ 9 0 ترشح بیش از حد بزاق 6 0 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی 9 3 پیرکسی 6 3 عفونت ها و هجوم برونشیت 6 0 نازوفارنژیت 6 0 بررسی ها کاهش وزن 27 6 افزایش وزن 6 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 46 10 اختلالات سیستم عصبی 7321 پوت 2 خواب آلودگی 13 لرزش 15 10 دیسآرتری 12 0 اختلالات روانی بیقراری 27 16 بی خوابی 12 7 پرخاشگری 9 0 نامطلوب واکنش‌ها در بیماران اطفال 6 ماهه تا کمتر از 2 سال در پنج مطالعه برچسب باز شامل بیماران کودکان 6 ماهه تا کمتر از 2 سال مبتلا به سندرم دراوت، در مجموع 106 بیمار DIACOMIT دریافت کردند که 81 بیمار برای حداقل 6 ماه و 69 بیمار حداقل به مدت حداقل 2 سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی در بیماران اطفال مبتلا به سندرم Dravet که 6 ماه تا کمتر از 2 سال سن داشتند مشابه مواردی بود که در بیماران Sticlo فرانسه و Sticlo ایتالیا مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید دیاکومیت شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت ها و آلودگی ها: ذات الریه

هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف بیش از حد در انسان وجود ندارد. در موش‌های تحت درمان با دوزهای بالای استریپنتول (600 تا 1800 میلی‌گرم بر کیلوگرم داخل صفاقی)، کاهش فعالیت حرکتی و کاهش تنفس مشاهده شد. درمان مصرف بیش از حد باید حمایتی باشد (اقدامات علامتی در بخش مراقبت های ویژه). برای مدیریت مصرف بیش از حد دارو مشکوک، با مرکز کنترل مسمومیت منطقه خود تماس بگیرید.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AED قرار دارند، مانند DIACOMIT، بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود که به بیماران حامله ای که DIACOMIT مصرف می کنند توصیه کنند که در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار را می توان با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 انجام داد و باید توسط خود بیمار یا مراقب آنها انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از DIACOMIT در زنان باردار وجود ندارد. تجویز استریپنتول به حیوانات باردار شواهدی از مسمومیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، افزایش مرگ و میر جنینی و نوزادان، و کاهش رشد جنینی و توله سگ، در دوزهای مادری کمتر از دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در سندرم دروت ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها و افزایش بروز ناهنجاری ها در دوز بالا، بدون هیچ شواهدی از سمیت مادری شد. کمترین دوز اثر سمیت رشدی در موش (50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از دوز توصیه شده انسان (RHD) 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر روی سطح بدن (mg/m2) بود. تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها شد. دوزهای متوسط ​​و بالا با سمیت مادری همراه بود. کمترین دوز اثر سمیت رشدی در خرگوش (50 mg/kg/day) کمتر از RHD بر اساس mg/m2 بود. تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش بقای توله سگ، کاهش وزن بدن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی و نقص در رشد رفلکس توله سگ در دوز بالا شد که با سمیت مادری نیز همراه بود. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش (200 میلی گرم بر کیلوگرم) کمتر از RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود استیریپنتول در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به دیاکومیت و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از دیاکومیت یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DIACOMIT برای درمان تشنج های مرتبط با سندرم Dravet در بیمارانی که کلوبازام 6 ماهه و بالاتر و وزن آنها 7 کیلوگرم یا بیشتر مصرف می کنند، ثابت شده است. استفاده از DIACOMIT در این جمعیت اطفال توسط 2 مطالعه تصادفی دوسوکور چند مرکزی کنترل شده با دارونما در بیماران 3 تا 18 ساله با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران 6 ماهه تا کمتر از 3 سال پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی دیاکومیت در کودکان زیر 6 ماه یا با وزن کمتر از 7 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی DIACOMIT در سندرم Dravet شامل بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. هنگام استفاده از DIACOMIT در بیماران بالای 65 سال، باید احتمال ناهنجاری‌های کبدی و کلیوی مرتبط با سن را در نظر گرفت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ مطالعه رسمی در مورد فارماکوکینتیک و متابولیسم DIACOMIT در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد. با این حال، از آنجایی که متابولیت‌های دیاکومیت عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند، تجویز آن به بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید توصیه نمی‌شود.

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در مورد فارماکوکینتیک DIACOMIT در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. با این حال، از آنجایی که دارو عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود، تجویز آن به بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید توصیه نمی شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AED قرار دارند، مانند DIACOMIT، بررسی می‌کند. به پزشکان توصیه می شود که به بیماران حامله ای که DIACOMIT مصرف می کنند توصیه کنند که در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. این کار را می توان با شماره تلفن رایگان 1-888-233-2334 انجام داد و باید توسط خود بیمار یا مراقب آنها انجام شود. اطلاعات مربوط به رجیستری را نیز می توانید در وب سایت http://www.aedpregnancyregistry.org/ بیابید. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از DIACOMIT در زنان باردار وجود ندارد. تجویز استریپنتول به حیوانات باردار شواهدی از مسمومیت رشدی، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی، افزایش مرگ و میر جنینی و نوزادان، و کاهش رشد جنینی و توله سگ، در دوزهای مادری کمتر از دوز بالینی توصیه شده ایجاد کرد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در سندرم دروت ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها و افزایش بروز ناهنجاری ها در دوز بالا، بدون هیچ شواهدی از سمیت مادری شد. کمترین دوز اثر سمیت رشدی در موش (50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از دوز توصیه شده انسان (RHD) 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بر روی سطح بدن (mg/m2) بود. تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به افزایش مرگ و میر جنینی در دوز متوسط ​​و بالا و کاهش وزن بدن جنین در تمام دوزها شد. دوزهای متوسط ​​و بالا با سمیت مادری همراه بود. کمترین دوز اثر سمیت رشدی در خرگوش (50 mg/kg/day) کمتر از RHD بر اساس mg/m2 بود. تجویز خوراکی استریپنتول (0، 50، 200 یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش ها در طول بارداری و شیردهی منجر به کاهش بقای توله سگ، کاهش وزن بدن توله سگ در بدو تولد و در طول شیردهی و نقص در رشد رفلکس توله سگ در دوز بالا شد که با سمیت مادری نیز همراه بود. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش (200 میلی گرم بر کیلوگرم) کمتر از RHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع بود.

بی‌خطری و اثربخشی دیاکومیت برای درمان تشنج‌های مرتبط با سندرم دروت در بیمارانی که کلوبازام 6 ماهه و بالاتر با وزن 7 کیلوگرم یا بیشتر مصرف می‌کنند، ثابت شده است. استفاده از DIACOMIT در این جمعیت اطفال توسط 2 مطالعه تصادفی دوسوکور چند مرکزی کنترل شده با دارونما در بیماران 3 تا 18 ساله با داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران 6 ماهه تا کمتر از 3 سال پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی دیاکومیت در کودکان زیر 6 ماه یا با وزن کمتر از 7 کیلوگرم ثابت نشده است.

مطالعات بالینی DIACOMIT در سندرم Dravet شامل بیماران بالای 65 سال برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. هنگام استفاده از DIACOMIT در بیماران بالای 65 سال، باید احتمال ناهنجاری‌های کبدی و کلیوی مرتبط با سن را در نظر گرفت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

جدول 4. توضیحات نام اختصاصی DIACOMIT نام تثبیت شده استیریپنتول مسیر تجویز خوراکی نام شیمیایی 4,4-dimethyl-1-[3,4-(methylendioxyphenyl)-1-pentene-3-ol فرمول ساختاری استیریپنتول پودری سفید متمایل به زرد کم رنگ با رنگ زرد کم رنگ است. عملاً در آب نامحلول است (در دمای 25 درجه سانتیگراد)، کمی در کلروفرم محلول است و در استون، اتانول، اتر، استونیتریل و دی کلرومتان محلول است. نقطه ذوب تقریباً 75 درجه سانتیگراد است. pKa 14.2 است و اندازه گیری ضریب تقسیم (آب-اکتانول) مقدار Log P 2.94 را ارائه می دهد. فرمول مولکولی C 14 H 18 O 3 و وزن مولکولی 234.3 است. کپسول کپسول DIACOMIT حاوی 250 میلی گرم (سایز 2: صورتی) یا 500 میلی گرم (اندازه 0: سفید) استریپنتول است. کپسول ها همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: اریتروزین (فقط کپسول 250 میلی گرم)، ژلاتین، ایندیگوتین (فقط کپسول 250 میلی گرم)، استئارات منیزیم، پوویدون، گلیکولات نشاسته سدیم، دی اکسید تیتانیوم. برای سوسپانسیون خوراکی DIACOMIT برای بسته های سوسپانسیون خوراکی حاوی 250 میلی گرم یا 500 میلی گرم استریپنتول است. بسته های DIACOMIT همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر هستند: آسپارتام، کارملوز سدیم، اریتروزین، گلوکز، هیدروکسی اتیل سلولز، پوویدون، گلیکولات نشاسته سدیم، سوربیتول، دی اکسید تیتانیوم، طعم میوه (اقاقیا، روغن ترنج، هیپروملوز، مالتودکسترین، مالتودکسترین).

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن DIACOMIT اثر ضد تشنج خود را در انسان اعمال می کند ناشناخته است. مکانیسم های احتمالی اثر شامل اثرات مستقیم با واسطه گیرنده گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) A و اثرات غیرمستقیم شامل مهار فعالیت سیتوکروم P450 و در نتیجه افزایش سطح خونی کلوبازام و متابولیت فعال آن است.

12.2 فارماکودینامیک هیچ داده مرتبطی در مورد اثرات فارماکودینامیک DIACOMIT وجود ندارد.

12.3 فارماکوکینتیک خواص فارماکوکینتیک زیر استریپنتول در مطالعات بر روی داوطلبان سالم بالغ و بیماران بالغ یافت شده است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک استریپنتول به روشی بیشتر از دوز متناسب از 500 میلی گرم به 2000 میلی گرم افزایش می یابد. جذب: زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی استیریپنتول 2 تا 3 ساعت است. توزیع: اتصال استریپنتول به پروتئین 99 درصد است. دفع: نیمه عمر حذف استریپنتول از 4.5 تا 13 ساعت است که با دوزهای 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 2000 میلی گرم افزایش می یابد. متابولیسم: بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 (CYP) کبدی که در متابولیسم نقش دارند، CYP1A2، CYP2C19 و CYP3A4 در نظر گرفته می‌شوند. جمعیت های خاص اثر سن (65 سال ≥)، نژاد، نارسایی کلیوی و کبدی بر فارماکوکینتیک استریپنتول ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6، 8.7) مراجعه کنید]. جنسیت اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیاکومیت ندارد. بیماران اطفال: در مطالعه ای روی کودکان (متوسط ​​سنی 3/7 سال) مبتلا به سندرم دروت که با دیاکومیت، والپروات و کلوبازام تحت درمان قرار گرفتند، کلیرانس ظاهری و حجم توزیع استریپنتول با وزن بدن مرتبط بود. نیمه عمر حذف از 8.5 ساعت (برای 10 کیلوگرم) به 23.5 ساعت (برای 60 کیلوگرم) افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vitro مسیر متابولیک استریپنتول به وضوح مشخص نشده است. استیریپنتول سوبسترای چندین آنزیم CYP از جمله CYP1A2، CYP2C19 و CYP3A4 است. استریپنتول CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را مهار و القا می کند. استیریپنتول همچنین CYP2C8، CYP2C19 و ناقلین دارو، از جمله P-gp و BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی داروهای ضد صرع: مصرف همزمان کلوبازام با استریپنتول غلظت کلوبازام را تقریباً 2 برابر و نورکلوبازام (متابولیت فعال کلوبازام) را تا 5 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

مکانیسم اثر ضد تشنجی دیاکومیت در انسان ناشناخته است. مکانیسم های احتمالی اثر شامل اثرات مستقیم با واسطه گیرنده گاما آمینوبوتیریک اسید (GABA) A و اثرات غیرمستقیم شامل مهار فعالیت سیتوکروم P450 و در نتیجه افزایش سطح خونی کلوبازام و متابولیت فعال آن است.

هیچ داده مرتبطی در مورد اثرات فارماکودینامیکی DIACOMIT وجود ندارد.

خواص فارماکوکینتیک زیر استریپنتول در مطالعات بر روی داوطلبان سالم بالغ و بیماران بالغ یافت شده است. قرار گرفتن در معرض سیستمیک استریپنتول به روشی بیشتر از دوز متناسب از 500 میلی گرم به 2000 میلی گرم افزایش می یابد. جذب: زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی استیریپنتول 2 تا 3 ساعت است. توزیع: اتصال استریپنتول به پروتئین 99 درصد است. حذف: نیمه عمر حذف استریپنتول از 4.5 تا 13 ساعت است که با دوزهای 500 میلی گرم، 1000 میلی گرم و 2000 میلی گرم افزایش می یابد. متابولیسم: بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 (CYP) کبدی که در متابولیسم نقش دارند، CYP1A2، CYP2C19 و CYP3A4 در نظر گرفته می‌شوند. جمعیت های خاص اثر سن (65 سال ≥)، نژاد، نارسایی کلیوی و کبدی بر فارماکوکینتیک استریپنتول ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6، 8.7) مراجعه کنید]. جنسیت اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیاکومیت ندارد. بیماران اطفال: در مطالعه ای روی کودکان (متوسط ​​سنی 3/7 سال) مبتلا به سندرم دروت که با دیاکومیت، والپروات و کلوبازام تحت درمان قرار گرفتند، کلیرانس ظاهری و حجم توزیع استریپنتول با وزن بدن مرتبط بود. نیمه عمر حذف از 8.5 ساعت (برای 10 کیلوگرم) به 23.5 ساعت (برای 60 کیلوگرم) افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vitro مسیر متابولیک استریپنتول به وضوح مشخص نشده است. استیریپنتول سوبسترای چندین آنزیم CYP از جمله CYP1A2، CYP2C19 و CYP3A4 است. استریپنتول CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 را مهار و القا می کند. استیریپنتول همچنین CYP2C8، CYP2C19 و ناقلین دارو، از جمله P-gp و BCRP را در غلظت های مرتبط بالینی مهار می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. مطالعات بالینی داروهای ضد صرع: مصرف همزمان کلوبازام با استریپنتول غلظت کلوبازام را تقریباً 2 برابر و نورکلوبازام (متابولیت فعال کلوبازام) را تا 5 برابر افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی در موش ها، تجویز خوراکی استیریپنتول (0، 60، 200، یا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به مدت 78 هفته باعث افزایش بروز تومورهای کبدی (آدنوم هپاتوسلولار و کارسینوم) در دوز متوسط ​​و بالا شد. دوزی که با افزایش تومورهای کبدی همراه نیست (60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) کمتر از دوز توصیه شده انسان (RHD) 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) است. در موش‌ها، تجویز خوراکی استریپنتول در دوزهای تا 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5/2 برابر RHD بر اساس mg/m2) به مدت 102 هفته منجر به افزایش تومورها نشد. جهش زایی استیریپنتول برای سمیت ژنی در آزمایشات آزمایشگاهی (ایمز، جهش ژن HPRT در سلول های همستر چینی V79، و انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی) و در داخل بدن (ریز هسته مغز استخوان موش) منفی بود. استیریپنتول در سلول‌های CHO در شرایط آزمایشگاهی کلاستوژنیک بود، اما فقط در غلظت‌های سیتوتوکسیک. اختلال در باروری تجویز خوراکی استیریپنتول (0، 50، 200، یا 800 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های صحرایی نر و ماده قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و ادامه آن در ماده ها در سراسر اندام زایی هیچ اثر نامطلوبی بر باروری نداشت. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 2.5 برابر RHD بر اساس mg/m2 است.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). DIACOMIT Oral Capsule Administration Inform patients or caregivers that DIACOMIT capsules must be swallowed whole with a glass of water during a meal. Capsules should not be broken or opened. DIACOMIT For Oral Suspension Administration DIACOMIT should be mixed in a glass of water and should be taken immediately after mixing during a meal [see Instructions for Use ] . Somnolence Advise patient or caregivers that somnolence may occur, and may require a decrease in the dose of clobazam [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Also, advise the patients and their caregivers to avoid alcohol consumption during DIACOMIT treatment [see Drug Interactions (7.3) ] . If applicable, caution patients about hazardous machinery, including automobiles, until they know how DIACOMIT affects them. Decreased Appetite and Decreased Weight Advise patients or caregivers that decreased appetite is frequent and nausea and vomiting can also occur during DIACOMIT treatment, which can cause loss of weight [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Withdrawal Symptoms Advise patients or caregivers that abrupt withdrawal of DIACOMIT may increase their risk of seizures or status epilepticus [see Dosage and Administration (2.5) and Warnings and Precautions (5.4) ] . Instruct patients or caregivers to not discontinue use of DIACOMIT without consulting with their healthcare provider. Neutropenia and Thrombocytopenia Advise patients or caregivers of the risk of neutropenia and thrombocytopenia and the importance of hematologic testing, which should be obtained prior to starting treatment with DIACOMIT and then every 6 months [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Suicidal Thinking and Behavior Counsel patients, their caregivers, and their families that AEDs, including DIACOMIT, may increase the risk of suicidal thoughts and behavior and advise them of the need to be alert for the emergence of worsening of symptoms of depression, any unusual changes in mood or behavior, or the emergence of suicidal thoughts, behavior, or thought of self-harm. Patients or caregivers should report behaviors of concern immediately to healthcare providers [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Use in Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during DIACOMIT therapy. Encourage patients to enroll in the NAAED Pregnancy registry if they become pregnant. This registry is collecting information about the safety of AEDs during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Use in Nursing Instruct patients to notify their physician if they are breast feeding or intend to breast feed during therapy [see Use in Specific Populations (8.2) ] . DIACOMIT Capsules and DIACOMIT for Oral Suspension manufactured by: BIOCODEX 1, avenue Blaise Pascal 60000 BEAUVAIS France