سولفامتوکسازول و تری متوپریم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت جنینی- جنینی: افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی. بیمار را از خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. ( 5.1 ) حساسیت مفرط و سایر واکنش های جدی یا کشنده: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه ای از واکنش نامطلوب قطع شود. (5.2) لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH): موارد HLH در بیماران تحت درمان با سولفامتوکسازول-تری متوپریم گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به HLH، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید. (5.3) ترومبوسیتوپنی: نظارت بر سمیت خونی. (5.4) عفونت های استرپتوکوک و تب روماتیسمی: برای درمان عفونت های استرپتوکوک بتا همولیتیک گروه A استفاده نشود. ( 5.5 ) Clostridioides difficile - اسهال مرتبط: ارزیابی کنید که آیا اسهال رخ می دهد. (5.6) حساسیت به سولفیت: ممکن است باعث واکنش های آلرژیک شود. (5.7) مسمومیت با الکل بنزیل: عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله "سندرم نفس کشیدن" می تواند در نوزادان رخ دهد. (5.8) افزایش مرگ و میر با لوکوورین کمکی برای پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی: از مصرف همزمان خودداری کنید. (5.9) سمیت پروپیلن گلیکول: هیپراسمولاریته همراه با اسیدوز متابولیک لاکتیک یا بدون شکاف ممکن است رخ دهد. برای دریافت کل پروپیلن گلیکول و اختلالات اسید-باز نظارت کنید. (5.10)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم در دوران بارداری ممکن است با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص مجاری ادراری، شکاف های چاقوی دهان همراه باشد. اگر از تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید به بیمار در مورد خطرات احتمالی برای جنین اطلاع داده شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 حساسیت مفرط و سایر واکنش های جدی یا کشنده مرگ و میر و عوارض جانبی جدی از جمله عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، تب حاد نوتروفیلیک درماتوز عمومی نوتروفیلیک (درماتوز درماتوزیس عمومی NDAFthelic) (AGEP)؛ نکروز شدید کبدی؛ آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و سایر دیسکرازی های خونی؛ آسیب حاد و تاخیری ریه؛ آنافیلاکسی و شوک گردش خون با تجویز محصولات سولفامتوکسازول و تری متوپریم، از جمله تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم [s ee Adverse Reactions (6.1)] رخ داده است. واکنش های حساسیت بیش از حد دستگاه تنفسی سرفه، تنگی نفس و ارتشاح ریوی به طور بالقوه نشان دهنده واکنش های حساسیت بیش از حد دستگاه تنفسی در ارتباط با درمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم گزارش شده است. نارسایی تنفسی سایر واکنش‌های جانبی شدید ریوی که طی چند روز تا هفته پس از شروع تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم رخ می‌دهد و منجر به نارسایی تنفسی طولانی‌مدت می‌شود که نیاز به تهویه مکانیکی یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO)، پیوند ریه یا مرگ دارد، نیز در بیماران و افراد سالم تحت درمان گزارش شده است. محصولات سولفامتوکسازول و تری متوپریم. شوک گردش خون شوک گردش خون همراه با تب، افت فشار خون شدید و گیجی که نیازمند احیای مایع داخل وریدی و وازوپرسورها است، طی چند دقیقه تا چند ساعت پس از چالش مجدد با سولفامتوکسازول و فرآورده های تری متوپریم، از جمله تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم، در بیمارانی که سابقه چند هفته اخیر (از چند روز تا چند روز قبل) با سولفامتوگزاپریم مواجه شده اند، رخ داده است. درمان حساسیت مفرط و سایر واکنش های جدی تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم باید در اولین ظاهر شدن بثورات پوستی یا هر نشانه ای از یک واکنش جانبی جدی قطع شود. بثورات پوستی ممکن است با واکنش های شدیدتری مانند سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، DRESS، AFND، AGEP، نکروز کبدی یا اختلال خونی جدی همراه باشد. علائم بالینی مانند بثورات پوستی، فارنژیت، تب، آرترالژی، سرفه، درد قفسه سینه، تنگی نفس، رنگ پریدگی، پورپورا یا یرقان ممکن است نشانه های اولیه واکنش های جدی باشند.

5.3 لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک مواردی از لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران تحت درمان با سولفامتوکسازول-تری متوپریم گزارش شده است. HLH یک سندرم تهدید کننده حیات از فعال شدن پاتولوژیک ایمنی است که با علائم و نشانه های بالینی التهاب شدید سیستمیک مشخص می شود. علائم و نشانه های HLH ممکن است شامل تب، هپاتواسپلنومگالی، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی، علائم عصبی، سیتوپنی، فریتین بالا، هیپرتری گلیسیریدمی، و آنزیم های کبدی و اختلالات انعقادی باشد. در صورت مشکوک به HLH، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را انجام دهید.

5.4 ترومبوسیتوپنی سولفامتوکسازول و تری متوپریم ترومبوسیتوپنی ناشی از تزریق ممکن است یک اختلال با واسطه ایمنی باشد. موارد شدید ترومبوسیتوپنی که کشنده یا تهدید کننده زندگی هستند گزارش شده است. بیماران را از نظر مسمومیت خونی پایش کنید. ترومبوسیتوپنی معمولاً در عرض یک هفته پس از قطع تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم برطرف می شود.

5.5 عفونت های استرپتوکوکی و تب روماتیسمی از مصرف سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم در درمان فارنژیت استرپتوکوکی خودداری کنید. مطالعات بالینی نشان داده است که بیماران مبتلا به تونسیلوفارنژیت استرپتوکوکی بتا همولیتیک گروه A در هنگام درمان با تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم نسبت به بیمارانی که تحت درمان با پنی سیلین قرار می گیرند، شیوع بیشتری از نارسایی باکتریولوژیک دارند. بنابراین، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم از عوارضی مانند تب روماتیسمی جلوگیری نمی کند.

5.6 اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً همه عوامل ضد باکتریایی از جمله تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی باکتریال با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، استفاده مداوم از آنتی باکتریال که علیه C. difficile هدایت نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان ضد باکتریایی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود.

5.7 حساسیت به سولفیت سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی حاوی متابی سولفیت سدیم است، سولفیتی که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک، از جمله علائم آنافیلاکتیک و حملات آسم تهدید کننده زندگی یا کمتر شدید در برخی افراد مستعد شود. شیوع کلی حساسیت به سولفیت در جمعیت عمومی ناشناخته است. حساسیت به سولفیت در افراد مبتلا به آسم بیشتر از افراد غیرآسمی دیده می شود.

5.8 مسمومیت با الکل بنزیل در بیماران اطفال ("سندرم گاسپینگ") تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم حاوی بنزیل الکل به عنوان یک ماده نگهدارنده است. عوارض جانبی جدی و کشنده از جمله «سندرم گاز» می‌تواند در نوزادان و نوزادان کم وزنی که با فرمولاسیون‌های بنزیل الکل نگهداری شده در محلول‌های تزریقی، از جمله سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم درمان می‌شوند، رخ دهد. "سندرم گازسوز" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم در کودکان کمتر از دو ماه منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگام تجویز تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران اطفال (دو ماهه به بالا)، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل از همه منابع از جمله سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم (حاوی 10 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر) و سایر داروهای حاوی الکل benz را در نظر بگیرید. حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید].

5.9 خطر مرتبط با استفاده همزمان از Leucovorin برای پنومونی پنوموسیستیس jirovecii هنگامی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی همزمان با لوکوورین برای درمان بیماران HIV مثبت مبتلا به P. jirovecii در محل کنترل پنومونی کنترل شده توسط P. jirovecii استفاده شد، شکست درمان و مرگ و میر بیش از حد مشاهده شد. 4 از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم و لوکوورین در طول درمان پنومونی P. jirovecii خودداری کنید.

5.10 سمیت پروپیلن گلیکول سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی حاوی پروپیلن گلیکول به عنوان یک حلال (38.6٪ V/V) است. هنگامی که در دوزهای بالا برای درمان پنومونی P. jirovecii و همزمان با سایر محصولات حاوی پروپیلن گلیکول تجویز می شود، هیپراسمولاریته همراه با اسیدوز متابولیک آنیون گپ، از جمله اسیدوز لاکتیک، ممکن است رخ دهد. مسمومیت با پروپیلن گلیکول می تواند منجر به آسیب حاد کلیه، سمیت CNS و نارسایی چند اندام شود. کل دریافت روزانه پروپیلن گلیکول از همه منابع و اختلالات اسید-باز را کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن به سمیت پروپیلن گلیکول، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را قطع کنید [به عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.11 کمبود فولات از مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی، در افراد با کمبود احتمالی فولات (مانند افراد مسن، الکلی‌های مزمن، بیمارانی که درمان ضد تشنج دریافت می‌کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب، و بیماران مبتلا به سوء‌تغذیه و بیماران مبتلا به سوءتغذیه شدید) خودداری کنید. تغییرات خونی نشان دهنده کمبود اسید فولیک ممکن است در بیماران مسن یا در بیمارانی که از قبل کمبود اسید فولیک یا نارسایی کلیه دارند رخ دهد. این اثرات با درمان با اسید فولینیک برگشت پذیر هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

5.12 همولیز در افراد دارای کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، همولیز ممکن است رخ دهد. این واکنش اغلب وابسته به دوز است.

5.13 واکنش های انفوزیون تحریک و التهاب موضعی ناشی از انفیلتراسیون خارج عروقی انفوزیون با تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم مشاهده شده است. در صورت بروز این موارد، انفوزیون باید قطع شود و مجدداً در محل دیگری شروع شود.

5.14 هیپوگلیسمی مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران غیر دیابتی تحت درمان با تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم دیده شده است که معمولاً پس از چند روز درمان رخ می دهد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه، بیماری کبد، سوء تغذیه یا کسانی که دوزهای بالای سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی دریافت می کنند، به ویژه در معرض خطر هستند.

5.15 اختلال در متابولیسم فنیل آلانین مولفه تری متوپریم سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم به متابولیسم فنیل آلانین مختل می شود، اما این امر در بیماران فنیل کتونور با محدودیت غذایی مناسب اهمیتی ندارد.

5.16 پورفیری و کم کاری تیروئید مانند سایر داروهای حاوی سولفونامیدها، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم می تواند بحران پورفیری و کم کاری تیروئید را تسریع کند. از مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی در بیماران مبتلا به پورفیری یا اختلال عملکرد تیروئید خودداری کنید.

5.17 خطر بالقوه در درمان پنومونی Pneumocystis jirovecii در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) بیماران مبتلا به ایدز ممکن است مانند بیماران غیر ایدز، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را تحمل نکرده یا به آنها پاسخ دهند. بروز عوارض جانبی، به ویژه راش، تب، لکوپنی و افزایش مقادیر آمینوترانسفراز (ترانس آمیناز)، با درمان تزریقی سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران مبتلا به ایدز که تحت درمان برای P. گزارش شده است که پنومونی jirovecii در مقایسه با بروز معمولاً با استفاده از تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران غیر ایدز افزایش یافته است. اگر بیمار دچار بثورات پوستی، تب، لکوپنی یا هر نشانه ای از یک واکنش نامطلوب شد، فواید-خطر ادامه درمان یا چالش مجدد با تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را مجدداً ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی و لوکوورین در طول درمان P خودداری کنید. پنومونی jirovecii [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

5.18 ناهنجاری های الکترولیت هیپرکالمی دوز بالای تری متوپریم، همانطور که در بیماران مبتلا به پنومونی P. jirovecii استفاده می شود، باعث افزایش تدریجی اما برگشت پذیر غلظت پتاسیم سرم در تعداد قابل توجهی از بیماران می شود. حتی درمان با دوزهای توصیه شده ممکن است باعث ایجاد هیپرکالمی شود، زمانی که تری متوپریم در بیماران مبتلا به اختلالات زمینه ای متابولیسم پتاسیم، با نارسایی کلیوی، یا داروهای شناخته شده برای ایجاد هیپرکالمی تجویز می شود. نظارت دقیق بر پتاسیم سرم در این بیماران ضروری است. هیپوناترمی هیپوناترمی شدید و علامت دار می تواند در بیمارانی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریق می کنند، به ویژه برای درمان پنومونی P. jirovecii رخ دهد. ارزیابی هیپوناترمی و اصلاح مناسب در بیماران علامت دار برای جلوگیری از عوارض تهدید کننده حیات ضروری است. کریستالوریا در طول درمان، از دریافت مایعات و برون ده ادرار کافی برای جلوگیری از کریستالوری اطمینان حاصل کنید. بیمارانی که "استیلاتور آهسته" هستند ممکن است بیشتر مستعد واکنش های خاص به سولفونامیدها باشند.

5.19 نظارت بر تست های آزمایشگاهی شمارش کامل خون و آزمایشات شیمی بالینی باید به طور مکرر در بیمارانی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریق می کنند انجام شود. در صورت مشاهده ناهنجاری قابل توجه الکترولیت، نارسایی کلیوی یا کاهش در شمارش هر عنصر خونی، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم را قطع کنید. آزمایشات ادرار را با معاینه دقیق میکروسکوپی و آزمایش‌های عملکرد کلیوی در طول درمان انجام دهید، به‌ویژه برای بیمارانی که عملکرد کلیوی دارند.

5.20 توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریق در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک به شدت یا نشانه های پیشگیری کننده بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد.

پتانسیل تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم بر سایر داروها تری متوپریم یک مهارکننده CYP2C8 و همچنین ناقل OCT2 است. سولفامتوکسازول یک مهارکننده CYP2C9 است. از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی با داروهایی که سوبستراهای CYP2C8 و 2C9 یا OCT2 هستند خودداری کنید. جدول 4: تداخلات دارویی با سولفامتوکسازول و دارو(های) تزریقی تری متوپریم توصیه ها نظرات دیورتیک ها از مصرف همزمان خودداری کنید در بیماران مسن که به طور همزمان از دیورتیک های خاصی استفاده می کنند، عمدتاً تیازیدها، افزایش بروز ترومبوسیتوپنی همراه با پورپورا گزارش شده است. وارفارین مانیتور زمان پروترومبین و INR گزارش شده است که تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است زمان پروترومبین را در بیمارانی که وارفارین ضد انعقاد (یک سوبسترای CYP2C9) دریافت می‌کنند، طولانی‌تر کند. هنگامی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی به بیمارانی که قبلاً تحت درمان ضد انعقاد هستند، باید این تداخل را در نظر داشت و زمان انعقاد باید مجدداً ارزیابی شود. فنی توئین سطح سرمی فنی توئین را پایش می کند تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است متابولیسم کبدی فنی توئین (یک سوبسترای CYP2C9) را مهار کند. تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم که در دوز بالینی رایج تجویز می‌شوند، نیمه عمر فنی‌توئین را تا 39 درصد افزایش داده و نرخ کلیرانس متابولیک فنی‌توئین را تا 27 درصد کاهش می‌دهند. هنگام تجویز همزمان این داروها، باید نسبت به اثر احتمالی بیش از حد فنی توئین هوشیار بود. متوترکسات از مصرف همزمان خودداری کنید سولفونامیدها همچنین می توانند متوترکسات را از محل های اتصال به پروتئین پلاسما جابجا کنند و می توانند با انتقال کلیوی متوترکسات رقابت کنند، بنابراین غلظت متوترکسات آزاد را افزایش می دهند. سیکلوسپورین از مصرف همزمان خودداری کنید گزارش هایی مبنی بر سمیت کلیوی مشخص اما قابل برگشت با مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم و سیکلوسپورین در گیرندگان پیوند کلیه گزارش شده است. دیگوکسین مانیتور سطح سرمی دیگوکسین افزایش سطح دیگوکسین خون با مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم می تواند رخ دهد، به ویژه در بیماران مسن ایندومتاسین اجتناب از مصرف همزمان افزایش سطح خون سولفامتوکسازول ممکن است در بیمارانی که ایندومتاسین نیز دریافت می کنند رخ دهد. پیریمتامین از مصرف همزمان خودداری کنید گزارش های گاه به گاه حاکی از آن است که بیمارانی که پیریمتامین را به عنوان پیشگیری از مالاریا در دوزهای بیش از 25 میلی گرم در هفته دریافت می کنند، ممکن است در صورت تجویز سولفامتوکسازول و تری متوپریم، دچار کم خونی مگالوبلاستیک شوند. داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) پاسخ درمانی را کنترل کرده و دوز TCA را بر این اساس تنظیم کنید. اثربخشی داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای در صورت مصرف همزمان با سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم می تواند کاهش یابد. داروهای هیپوگلیسمی خوراکی قند خون را بیشتر کنترل کنید مانند سایر داروهای حاوی سولفونامید، تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم اثر هیپوگلیسمی خوراکی را که توسط CYP2C8 متابولیزه می شوند (به عنوان مثال، پیوگلیتازون، رپاگلینید، و gY29 و Cliplitazone) تقویت می کند. گلیبورید) یا از طریق OCT2 (مثلاً متفورمین) از طریق کلیه حذف می شود. ممکن است نظارت اضافی بر قند خون ضروری باشد. آمانتادین اجتناب از مصرف همزمان در ادبیات، یک مورد دلیریوم سمی پس از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم و آمانتادین (یک سوبسترای OCT2) گزارش شده است. مواردی از تداخل با سایر سوبستراهای OCT2، ممانتین و متفورمین نیز گزارش شده است. مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین اجتناب از مصرف همزمان در مقالات، سه مورد هیپرکالمی در بیماران مسن پس از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم و یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین گزارش شده است. 6،7 مانیتور زیدوودین برای سمیت خونی زیدوودین و سولفامتوکسازول و تری متوپریم تزریقی برای ایجاد ناهنجاری های خونی شناخته شده اند. از این رو، در صورت مصرف همزمان، پتانسیل ایجاد سمیت میلوتوکسیک افزایشی وجود دارد. 8 مصرف همزمان دوفتیلاید منع مصرف دارد افزایش غلظت پلاسمایی دوفتیلاید به دنبال مصرف همزمان تری متوپریم و دوفتیلاید گزارش شده است. افزایش غلظت پلاسمایی دوفتیلید ممکن است باعث آریتمی های بطنی جدی مرتبط با طولانی شدن فاصله QT شود، از جمله تورساد د پوینت. 2،3 پروکائین آمید علائم بالینی و ECG سمیت پروکائین آمید و/یا غلظت پروکائین آمید در پلاسما را در صورت موجود بودن به دقت کنترل کنید تری متوپریم غلظت پلاسمایی پروکائین آمید و متابولیت N-استیل فعال آن (NAPA) را هنگام مصرف تری متوپریم و پروکائین آمید افزایش می دهد. افزایش غلظت پروکائین آمید و NAPA پلاسمایی ناشی از تعامل فارماکوکینتیک با تری متوپریم با طولانی شدن بیشتر فاصله QTc همراه است. 9 سوبستراهای CYP2C8، CYP2C9 یا OCT2: هنگام مصرف همزمان با سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم با احتیاط مصرف شود. (7) وارفارین: زمان پروترومبین و INR را پایش کنید. (7) فنی توئین: سطح فنی توئین سرم را کنترل کنید. ( 7 ) دیگوکسین: مصرف همزمان ممکن است باعث افزایش سطح دیگوکسین در خون به خصوص در بیماران مسن شود. سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. ( 7 ) داروهای هیپوگلیسمی خوراکی: مصرف همزمان ممکن است اثرات هیپوگلیسمی را تشدید کند. قند خون را بیشتر کنترل کنید. (7) زیدوودین: نظارت بر سمیت خونی. (7) پروکائین آمید: برای علائم سمیت پروکائین آمید نظارت کنید. (7)

7.1 تداخل با تست های آزمایشگاهی یا تشخیصی تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم، به ویژه جزء تری متوپریم، می تواند با روش متوترکسات سرم که توسط تکنیک پروتئین اتصال رقابتی (CBPA) تعیین می شود، هنگامی که یک دی هیدروفولات ردوکتاز باکتریایی به عنوان پروتئین اتصال استفاده می شود، تداخل ایجاد کند. با این حال، اگر متوترکسات با روش رادیو ایمونواسی (RIA) اندازه گیری شود، هیچ تداخلی رخ نمی دهد. وجود سولفامتوکسازول و تزریق تری متوپریم همچنین ممکن است در سنجش واکنش پیکرات قلیایی Jaffé برای کراتینین تداخل داشته باشد که منجر به تخمین بیش از حد حدود 10٪ در محدوده مقادیر طبیعی می شود.

بارداری: تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است باعث آسیب جنین به جنین شود. فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. ( 8.1 ) شیردهی: در طول درمان با تزریق سولفامتوکسازول و تری متوپریم به دلیل خطر احتمالی جابجایی بیلی روبین و کرنیکتروس از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 Pregnancy Risk Summary Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection may cause fetal harm if administered to a pregnant woman. Some epidemiologic studies suggest that exposure to Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection during pregnancy may be associated with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot (see Human Data) . One of 3 rat studies showed cleft palate at doses approximately 5 times the recommended human dose on a body surface area basis; the other 2 studies did not show teratogenicity at similar doses. Studies in pregnant rabbits showed increased fetal loss at approximately 6 times the human dose on a body surface area basis (see Animal Data). The estimated background risk of major birth defects and miscarriages for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Advise pregnant women of the potential harm of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection to the fetus (see Clinical Considerations) . Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk Urinary tract infection in pregnancy is associated with adverse perinatal outcomes such as preterm birth, low birth weight, and pre-eclampsia, and increased mortality to the pregnant woman. P. jirovecii pneumonia in pregnancy is associated with preterm birth and increased morbidity and mortality for the pregnant woman. Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus. Data Human Data While there are no large, prospective, well-controlled studies in pregnant women and their babies, some retrospective epidemiologic studies suggest an association between first trimester exposure to Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection with an increased risk of congenital malformations, particularly neural tube defects, cardiovascular abnormalities, urinary tract defects, oral clefts, and club foot. These studies, however, were limited by the small number of exposed cases and the lack of adjustment for multiple statistical comparisons and confounders. These studies are further limited by recall, selection, and information biases, and by limited generalizability of their findings. Lastly, outcome measures varied between studies, limiting cross-study comparisons. Alternatively, other epidemiologic studies did not detect statistically significant associations between Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection exposure and specific malformations. Brumfitt and Pursell, 10 in a retrospective study, reported the outcome of 186 pregnancies during which the mother received either placebo or oral trimethoprim and sulfamethoxazole. The incidence of congenital abnormalities was 4.5% (3 of 66) in those who received placebo and 3.3% (4 of 120) in those receiving trimethoprim and sulfamethoxazole. There were no abnormalities in the 10 children whose mothers received the drug during the first trimester. In a separate survey, Brumfitt and Pursell also found no congenital abnormalities in 35 children whose mothers had received oral trimethoprim and sulfamethoxazole at the time of conception or shortly thereafter. Animal Data In rats, oral doses of either 533 mg/kg sulfamethoxazole or 200 mg/kg trimethoprim produced teratologic effects manifested mainly as cleft palates. These doses are approximately 5 and 6 times the recommended human total daily dose on a body surface area basis. In two studies in rats, no teratology was observed when 512 mg/kg of sulfamethoxazole was used in combination with 128 mg/kg of trimethoprim. In some rabbit studies, an overall increase in fetal loss (dead and resorbed conceptuses) was associated with doses of trimethoprim 6 times the human therapeutic dose based on body surface area.

8.2 Lactation Risk Summary Levels of sulfamethoxazole and trimethoprim in breast milk are approximately 2% to 5% of the recommended daily dose for pediatric patients over two months of age. There is no information regarding the effect of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection on the breastfed infant or the effect on milk production. Because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus on the breastfed child [see Contraindications ( 4 )], advise women to avoid breastfeeding during treatment with Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection.

8.4 Pediatric Use Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection is contraindicated in pediatric patients younger than two months of age because of the potential risk of bilirubin displacement and kernicterus [see Contraindications ( 4 )] . Serious adverse reactions including fatal reactions and the “gasping syndrome” occurred in premature neonates and low birth weight infants in the neonatal intensive care unit who received benzyl alcohol as a preservative in infusion solutions. In these cases, benzyl alcohol dosages of 99 to 234 mg/kg/day produced high levels of benzyl alcohol and its metabolites in the blood and urine (blood levels of benzyl alcohol were 0.61 to 1.378 mmol/L). Additional adverse reactions included gradual neurological deterioration, seizures, intracranial hemorrhage, hematologic abnormalities, skin breakdown, hepatic and renal failure, hypotension, bradycardia, and cardiovascular collapse. Preterm, low-birth weight infants may be more likely to develop these reactions because they may be less able to metabolize benzyl alcohol. When prescribing Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection in pediatric patients consider the combined daily metabolic load of benzyl alcohol from all sources including Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection (Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection contains 10 mg of benzyl alcohol per mL) and other drugs containing benzyl alcohol. The minimum amount of benzyl alcohol at which serious adverse reactions may occur is not known [see Warnings and Precautions ( 5.8 )].

8.5 Geriatric Use Clinical studies of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. There may be an increased risk of severe adverse reactions in elderly patients, particularly when complicating conditions exist, e.g., impaired kidney and/or liver function, or concomitant use of other drugs. Severe skin reactions, generalized bone marrow suppression [see Warnings and Precautions ( 5.11 ), Adverse Reactions ( 6.1 )], a specific decrease in platelets (with or without purpura), and hyperkalemia are the most frequently reported severe adverse reactions in elderly patients. In those concurrently receiving certain diuretics, primarily thiazides, an increased incidence of thrombocytopenia with purpura has been reported. Increased digoxin blood levels can occur with concomitant Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection therapy, especially in elderly patients. Serum digoxin levels should be monitored [see Drug Interactions ( 7 )] . Hematologic changes indicative of folic acid deficiency may occur in elderly patients. These effects are reversible by folinic acid therapy. Appropriate dosage adjustments should be made for patients with impaired kidney function and duration of use should be as short as possible to minimize risks of undesired reactions [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . The trimethoprim component of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection may cause hyperkalemia when administered to patients with underlying disorders of potassium metabolism, with renal insufficiency or when given concomitantly with drugs known to induce hyperkalemia, such as angiotensin converting enzyme inhibitors. Close monitoring of serum potassium is warranted in these patients. Discontinuation of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection treatment is recommended to help lower potassium serum levels. Pharmacokinetics parameters for sulfamethoxazole were similar for geriatric subjects and younger adult subjects. The mean maximum serum trimethoprim concentration was higher and mean renal clearance of trimethoprim was lower in geriatric subjects compared with younger subjects [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

12.1 Mechanism of Action Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection is an antimicrobial drug [see Microbiology ( 12.4 )] .

12.3 Pharmacokinetics Following a 1-hour intravenous infusion of a single dose of 160 mg trimethoprim and 800 mg sulfamethoxazole to 11 patients whose weight ranged from 105 lbs to 165 lbs (mean, 143 lbs), the peak plasma concentrations of trimethoprim and sulfamethoxazole were 3.4 ± 0.3 mcg/mL and 46.3 ± 2.7 mcg/mL, respectively. Following repeated intravenous administration of the same dose at 8-hour intervals, the mean plasma concentrations just prior to and immediately after each infusion at steady state were 5.6 ± 0.6 mcg/mL and 8.8 ± 0.9 mcg/mL for trimethoprim and 70.6 ± 7.3 mcg/mL and 105.6 ± 10.9 mcg/mL for sulfamethoxazole. The mean plasma half-life was 11.3 ± 0.7 hours for trimethoprim and 12.8 ± 1.8 hours for sulfamethoxazole. All of these 11 patients had normal renal function, and their ages ranged from 17 to 78 years (median, 60 years). 11 Pharmacokinetic studies in children and adults suggest an age-dependent half-life of trimethoprim, as indicated in Table 5 . 12 Table 5: Half-life of Trimethoprim (TMP) in Pediatric Patients and Adults Age (years) No. of Patients Mean TMP Half-life (hours) <1 2 7.67 1 to 10 9 5.49 10 to 20 5 8.19 20 to 63 6 12.82 Patients with severely impaired renal function exhibit an increase in the half-lives of both components, requiring dosage regimen adjustment [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Distribution Both trimethoprim and sulfamethoxazole exist in the blood as unbound, protein-bound and metabolized forms; sulfamethoxazole also exists as the conjugated form. Approximately 44% of trimethoprim and 70% of sulfamethoxazole are bound to plasma proteins. The presence of 10 mg percent sulfamethoxazole in plasma decreases the protein binding of trimethoprim by an insignificant degree; trimethoprim does not influence the protein binding of sulfamethoxazole. Both trimethoprim and sulfamethoxazole distribute to sputum and vaginal fluid; trimethoprim also distributes to bronchial secretions, and both pass the placental barrier and are excreted in breast milk. Elimination Metabolism Sulfamethoxazole is metabolized in humans to at least 5 metabolites: the N4-acetyl-, N4-hydroxy-, 5-methylhydroxy-, N4-acetyl-5-methylhydroxy-sulfamethoxazole metabolites, and an N-glucuronide conjugate. The formation of N4-hydroxy metabolite is mediated via CYP2C9. Trimethoprim is metabolized in vitro to 11 different metabolites, of which, five are glutathione adducts and six are oxidative metabolites, including the major metabolites, 1- and 3-oxides and the 3- and 4-hydroxy derivatives. The free forms of trimethoprim and sulfamethoxazole are considered to be the therapeutically active forms. In vitro studies suggest that trimethoprim is a substrate of P-glycoprotein, OCT1 and OCT2, and that sulfamethoxazole is not a substrate of P-glycoprotein. Excretion Excretion of trimethoprim and sulfamethoxazole is primarily by the kidneys through both glomerular filtration and tubular secretion. Urine concentrations of both trimethoprim and sulfamethoxazole are considerably higher than are the concentrations in the blood. The percent of dose excreted in urine over a 12-hour period following the intravenous administration of the first dose of 240 mg of trimethoprim and 1200 mg of sulfamethoxazole on day 1 ranged from 17% to 42.4% as free trimethoprim; 7% to 12.7% as free sulfamethoxazole; and 36.7% to 56% as total (free plus the N4-acetylated metabolite) sulfamethoxazole. When administered together as Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection, neither trimethoprim nor sulfamethoxazole affects the urinary excretion pattern of the other. Specific Populations Geriatric Patients: The pharmacokinetics of sulfamethoxazole 800 mg and trimethoprim 160 mg were studied in six geriatric subjects (mean age: 78.6 years) and six young healthy subjects (mean age: 29.3 years) using a non-US approved formulation. Pharmacokinetic values for sulfamethoxazole in geriatric subjects were similar to those observed in young adult subjects. The mean renal clearance of trimethoprim was significantly lower in geriatric subjects compared with young adult subjects (19 mL/h/kg vs. 55 mL/h/kg). However, after normalizing by body weight, the apparent total body clearance of trimethoprim was on average 19% lower in geriatric subjects compared with young adult subjects.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Sulfamethoxazole inhibits bacterial synthesis of dihydrofolic acid by competing with para -aminobenzoic acid (PABA). Trimethoprim blocks the production of tetrahydrofolic acid from dihydrofolic acid by binding to and reversibly inhibiting the required enzyme, dihydrofolate reductase. Thus, sulfamethoxazole and trimethoprim blocks two consecutive steps in the biosynthesis of nucleic acids and proteins essential to many bacteria. Resistance In vitro studies have shown that bacterial resistance develops more slowly with both sulfamethoxazole and trimethoprim in combination than with either sulfamethoxazole or trimethoprim alone. Antimicrobial Activity Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection has been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1 )] . Aerobic gram-negative bacteria Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Shigella flexneri Shigella sonnei Other Microorganisms Pneumocystis jirovecii The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown. At least 90 percent of the following bacteria exhibit an in vitro minimum inhibitory concentration (MIC) less than or equal to the susceptible breakpoint for Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection against isolates of similar genus or organism group. However, the efficacy of Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection in treating clinical infections caused by these bacteria has not been established in adequate and well-controlled clinical trials. Aerobic gram-positive bacteria Streptococcus pneumoniae Aerobic gram-negative bacteria Haemophilus influenzae Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria, and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see https://www.fda.gov/STIC .