سولفامتوکسازول و تری متوپریم

مسمومیت جنینی برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض سولفامتوکسازول و تری متوپریم در دوران بارداری ممکن است با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی، ناهنجاری های قلبی عروقی، نقایص مجاری ادراری، شکاف های دهانی و پای پرانتزی همراه باشد. در صورت استفاده از سولفامتوکسازول و تری متوپریم در دوران بارداری، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شود، باید بیمار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کرد (به نکات احتیاطی مراجعه کنید). حساسیت مفرط و سایر واکنش های جدی یا کشنده مرگ و میر و عوارض جانبی جدی از جمله عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs) از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، تب حاد نوتروفیلیک درماتوز درماتوز عمومی (AFNDtheulized)؛ نکروز شدید کبدی؛ آگرانولوسیتوز، کم خونی آپلاستیک و سایر دیسکرازی های خونی؛ آسیب حاد و تاخیری ریه؛ آنافیلاکسی و شوک گردش خون با تجویز سولفامتوکسازول و محصولات تری متوپریم، از جمله سولفامتوکسازول و سوسپانسیون خوراکی تری متوپریم رخ داده است (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). واکنش های حساسیت بیش از حد دستگاه تنفسی سرفه، تنگی نفس و ارتشاح ریوی به طور بالقوه نشان دهنده واکنش های حساسیت بیش از حد دستگاه تنفسی در ارتباط با درمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم گزارش شده است. نارسایی تنفسی سایر واکنش‌های جانبی شدید ریوی که طی چند روز تا هفته پس از شروع سولفامتوکسازول و تری متوپریم رخ می‌دهد و منجر به نارسایی تنفسی طولانی‌مدت می‌شود که نیاز به تهویه مکانیکی یا اکسیژن‌رسانی غشای خارج بدنی (ECMO)، پیوند ریه یا مرگ دارد نیز در بیماران و در غیر این صورت افراد سالم و سولفامتوزوکسا تحت درمان گزارش شده است. محصولات تری متوپریم شوک گردش خون شوک گردش خون همراه با تب، افت فشار خون شدید، و گیجی که نیاز به احیای مایع داخل وریدی و وازوپرسورها دارد، طی چند دقیقه تا چند ساعت پس از چالش مجدد با سولفامتوکسازول و فرآورده های تری متوپریم، از جمله سولفامتوکسازول و تری متوپریم، در بیماران با سابقه مواجهه اخیر (از چند روز تا هفته ها) روی داده است. درمان حساسیت مفرط و سایر واکنش های جدی سولفامتوکسازول و تری متوپریم سوسپانسیون خوراکی باید در اولین ظاهر بثورات پوستی یا هر نشانه ای از یک واکنش جانبی جدی قطع شود. بثورات پوستی ممکن است با واکنش شدیدتری مانند سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، DRESS، AFND، AGEP، نکروز کبدی یا اختلالات خونی جدی همراه باشد (به احتیاط ها و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). علائم بالینی مانند بثورات پوستی، فارنژیت، تب، آرترالژی، سرفه، درد قفسه سینه، تنگی نفس، رنگ پریدگی، پورپورا یا یرقان ممکن است نشانه های اولیه واکنش های جدی باشند. لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک مواردی از لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک (HLH) در بیماران تحت درمان با سولفامتوکسازول-تری متوپریم گزارش شده است. HLH یک سندرم تهدید کننده حیات از فعال شدن پاتولوژیک ایمنی است که با علائم و نشانه های بالینی التهاب شدید سیستمیک مشخص می شود. علائم و نشانه های HLH ممکن است شامل تب، هپاتواسپلنومگالی، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی، علائم عصبی، سیتوپنی، فریتین بالا، هیپرتری گلیسیریدمی، و آنزیم های کبدی و اختلالات انعقادی باشد. در صورت مشکوک به HLH، سولفامتوکسازول و سوسپانسیون خوراکی تری متوپریم را فورا قطع کنید و درمان مناسب را انجام دهید. ترومبوسیتوپنی سولفامتوکسازول و ترومبوسیتوپنی ناشی از تری متوپریم ممکن است یک اختلال با واسطه ایمنی باشد. موارد شدید ترومبوسیتوپنی که کشنده یا تهدید کننده زندگی است گزارش شده است. ترومبوسیتوپنی معمولاً در عرض یک هفته پس از قطع سولفامتوکسازول و تری متوپریم برطرف می شود. عفونت‌های استرپتوکوک و تب روماتیسمی سولفونامیدها نباید برای درمان عفونت‌های استرپتوکوک بتا همولیتیک گروه A استفاده شوند. در یک عفونت ثابت، استرپتوکوک را از بین نمی‌برند و بنابراین از عوارضی مانند تب روماتیسمی جلوگیری نمی‌کنند. اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل (CDAD) با استفاده از تقریباً تمام عوامل ضد باکتریایی از جمله سولفامتوکسازول و تری متوپریم گزارش شده است و ممکن است شدت آن از اسهال خفیف تا کولیت کشنده متغیر باشد. درمان با عوامل ضد باکتری فلور طبیعی روده بزرگ را تغییر می دهد که منجر به رشد بیش از حد C. difficile می شود. سی. difficile سموم A و B تولید می کند که به توسعه CDAD کمک می کند. سویه های مولد هیپرتوکسین C. difficile باعث افزایش عوارض و مرگ و میر می شود، زیرا این عفونت ها می توانند نسبت به درمان ضد میکروبی مقاوم باشند و ممکن است نیاز به کولکتومی داشته باشند. CDAD باید در تمام بیمارانی که به دنبال مصرف آنتی بیوتیک با اسهال مراجعه می کنند در نظر گرفته شود. تاریخچه پزشکی دقیق ضروری است زیرا CDAD بیش از دو ماه پس از تجویز عوامل ضد باکتریایی گزارش شده است. اگر CDAD مشکوک یا تأیید شود، مصرف مداوم آنتی بیوتیکی که علیه C. difficile انجام نشده است، ممکن است نیاز به قطع شود. مدیریت مناسب مایعات و الکترولیت ها، مکمل های پروتئینی، درمان آنتی بیوتیکی C. مشکل، و ارزیابی جراحی باید مطابق با اندیکاسیون بالینی انجام شود. خطر مرتبط با استفاده همزمان از Leucovorin برای پنومونی Pneumocystis jirovecii هنگامی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم همزمان با لوکوورین برای درمان بیماران HIV مثبت مبتلا به P استفاده شد، شکست درمان و مرگ و میر بیش از حد مشاهده شد. پنومونی jirovecii در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما. 4 در طول درمان پنومونی P. jirovecii از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم و لوکوورین خودداری کنید.

توسعه باکتری های مقاوم به دارو تجویز سولفامتوکسازول و تری متوپریم سوسپانسیون خوراکی در غیاب عفونت باکتریایی اثبات شده یا مشکوک قوی یا نشانه های پیشگیرانه بعید است برای بیمار مفید باشد و خطر ایجاد باکتری های مقاوم به دارو را افزایش می دهد. کمبود فولات از مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی، در افراد با کمبود احتمالی فولات (مانند افراد مسن، الکلی‌های مزمن، بیمارانی که درمان ضد تشنج دریافت می‌کنند، بیماران مبتلا به سندرم سوء جذب، و بیماران مبتلا به سوءتغذیه) و در افراد مبتلا به بیماری‌های قهوه‌ای شدید، خودداری کنید. تغییرات خونی نشان دهنده کمبود اسید فولیک ممکن است در بیماران مسن یا در بیمارانی که از قبل کمبود اسید فولیک یا نارسایی کلیه دارند رخ دهد. این اثرات با درمان با اسید فولینیک برگشت پذیر هستند (به احتیاط ها، استفاده در دوران سالمندی مراجعه کنید). همولیز در افراد مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز، همولیز ممکن است رخ دهد. این واکنش اغلب وابسته به دوز است. هیپوگلیسمی موارد هیپوگلیسمی در بیماران غیر دیابتی تحت درمان با سولفامتوکسازول و تری متوپریم به ندرت دیده می شود که معمولاً پس از چند روز درمان رخ می دهد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، بیماری کبد، سوء تغذیه یا کسانی که دوزهای بالای سولفامتوکسازول و تری متوپریم دریافت می کنند به ویژه در معرض خطر هستند. اختلال در متابولیسم فنیل آلانین مولفه تری متوپریم سولفامتوکسازول و تری متوپریم متابولیسم فنیل آلانین را مختل می کند، اما این امر در بیماران فنیل کتونوریک با محدودیت غذایی مناسب اهمیتی ندارد. پورفیری و کم کاری تیروئید مانند سایر داروهای حاوی سولفونامیدها، سولفامتوکسازول و تری متوپریم می توانند بحران پورفیری و کم کاری تیروئید را تسریع کنند. از مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران مبتلا به پورفیری یا اختلال عملکرد تیروئید خودداری کنید. خطر بالقوه در درمان پنومونی Pneumocystis jirovecii در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی (ایدز) بیماران مبتلا به ایدز ممکن است سولفامتوکسازول و تری متوپریم را مانند بیماران غیر ایدز تحمل نکنند یا به آنها پاسخ ندهند. بروز عوارض جانبی، به ویژه راش، تب، لکوپنی و افزایش مقادیر آمینوترانسفراز (ترانس آمیناز)، با درمان با سولفامتوکسازول و تری متوپریم در بیماران مبتلا به ایدز که برای پنومونی P. jirovecii تحت درمان قرار می‌گیرند، در مقایسه با بروز سولفامتوکساازول و تری‌متوکسامتو که معمولاً با استفاده از سولفامتوکس همراه است، افزایش یافته است. بیماران اگر بیمار دچار بثورات پوستی، تب، لکوپنی یا هر نشانه ای از واکنش نامطلوب شد، فواید-خطر ادامه درمان یا چالش مجدد با سولفامتوکسازول و تری متوپریم را مجدداً ارزیابی کنید (به هشدارها مراجعه کنید). از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم و لوکوورین در طول درمان پنومونی P. jirovecii خودداری کنید (به هشدارها مراجعه کنید). اختلالات الکترولیتی هیپرکالمی: دوز بالای تری متوپریم، همانطور که در بیماران مبتلا به پنومونی P. jirovecii استفاده می شود، باعث افزایش تدریجی اما برگشت پذیر غلظت پتاسیم سرم در تعداد قابل توجهی از بیماران می شود. حتی درمان با دوزهای توصیه شده ممکن است باعث ایجاد هیپرکالمی شود، زمانی که تری متوپریم در بیماران مبتلا به اختلالات زمینه ای متابولیسم پتاسیم، با نارسایی کلیوی، یا داروهای شناخته شده برای ایجاد هیپرکالمی تجویز می شود. نظارت دقیق بر پتاسیم سرم در این بیماران ضروری است. هیپوناترمی: هیپوناترمی شدید و علامت دار می تواند در بیمارانی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم دریافت می کنند، به ویژه برای درمان پنومونی P. jirovecii رخ دهد. ارزیابی هیپوناترمی و اصلاح مناسب در بیماران علامت دار برای جلوگیری از عوارض تهدید کننده حیات ضروری است. کریستالوریا: در طول درمان، از دریافت مایعات و برون ده ادرار کافی برای جلوگیری از کریستالوری اطمینان حاصل کنید. بیمارانی که "استیلاتور آهسته" هستند ممکن است بیشتر مستعد واکنش های خاص به سولفونامیدها باشند. اطلاعات مربوط به حساسیت بیش از حد بیماران و سایر واکنش های جدی: به بیماران توصیه کنید در صورت مشاهده علائم بالینی مانند بثورات جلدی، فارنژیت، تب، آرترالژی، سرفه، درد قفسه سینه، تنگی نفس، رنگ پریدگی، پورپورا یا زردی، مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم را فوراً قطع کنند و در اسرع وقت با پزشک خود تماس بگیرند. مقاومت آنتی باکتریال: به بیماران توصیه شود که داروهای ضد باکتری از جمله سولفامتوکسازول و سوسپانسیون خوراکی تری متوپریم فقط باید برای درمان عفونت های باکتریایی استفاده شوند. عفونت های ویروسی (مانند سرماخوردگی) را درمان نمی کند. هنگامی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم سوسپانسیون خوراکی برای درمان عفونت باکتریایی تجویز می شود، باید به بیماران گفته شود که اگرچه در اوایل دوره درمان احساس بهتری دارند، اما دارو باید دقیقاً طبق دستور مصرف شود. نادیده گرفتن دوزها یا تکمیل نکردن دوره کامل درمان ممکن است (1) اثربخشی درمان فوری را کاهش دهد و (2) احتمال ایجاد مقاومت در باکتری ها را افزایش دهد و با سولفامتوکسازول و سوسپانسیون خوراکی تری متوپریم یا سایر داروهای ضد باکتریایی در آینده قابل درمان نباشد. کریستالوری و تشکیل سنگ: به بیماران توصیه کنید مصرف مایعات کافی را برای جلوگیری از کریستالوری و تشکیل سنگ حفظ کنند. اسهال: به بیماران توصیه کنید که اسهال یک مشکل شایع ناشی از آنتی بیوتیک است که معمولاً با قطع مصرف آنتی بیوتیک به پایان می رسد. گاهی اوقات پس از شروع درمان با آنتی بیوتیک، بیماران ممکن است مدفوع آبکی و خونی (با یا بدون کرامپ معده و تب) را حتی تا دو ماه یا بیشتر پس از مصرف آخرین دوز آنتی بیوتیک ایجاد کنند. اگر این اتفاق افتاد، بیماران باید در اسرع وقت با پزشک خود تماس بگیرند. آزمایشات آزمایشگاهی شمارش کامل خون و آزمایشات شیمی بالینی باید به طور مکرر در بیماران دریافت کننده سولفامتوکسازول و تری متوپریم انجام شود. آزمایشات ادرار را با معاینه دقیق میکروسکوپی و آزمایش‌های عملکرد کلیوی در طول درمان انجام دهید، به‌ویژه برای بیمارانی که عملکرد کلیوی دارند. در صورت مشاهده ناهنجاری قابل توجه الکترولیت، نارسایی کلیوی یا کاهش در شمارش هر عنصر خونی، مصرف سولفامتوکسازول و تری متوپریم را قطع کنید. تداخلات دارویی پتانسیل سولفامتوکسازول و تری متوپریم برای تأثیر بر سایر داروها تری متوپریم یک مهارکننده CYP2C8 و همچنین ناقل OCT2 است. سولفامتوکسازول یک مهارکننده CYP2C9 است. از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم با داروهایی که سوبستراهای CYP2C8 و 2C9 یا OCT2 هستند خودداری کنید. جدول 1: تداخلات دارویی با سولفامتوکسازول و تری متوپریم توصیه ها توصیه ها دیورتیک ها از مصرف همزمان خودداری کنید در بیماران مسن که به طور همزمان از دیورتیک های خاصی استفاده می کنند، در درجه اول تیازیدها، افزایش بروز ترومبوسیتوپنی همراه با پورپورا گزارش شده است. وارفارین مانیتور زمان پروترومبین و INR گزارش شده است که سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است زمان پروترومبین را در بیمارانی که داروی ضد انعقاد وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) دریافت می کنند، طولانی کنند. هنگامی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم به بیمارانی که قبلاً تحت درمان با ضد انعقاد هستند، این تداخل را باید در نظر داشت و زمان انعقاد باید مجدداً ارزیابی شود. فنی توئین سطح سرمی فنی توئین را کنترل می کند سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است متابولیسم کبدی فنی توئین (یک سوبسترای CYP2C9) را مهار کند. سولفامتوکسازول و تری متوپریم که در دوز بالینی مشترک تجویز می شوند، نیمه عمر فنی توئین را 39٪ افزایش داده و نرخ کلیرانس متابولیک فنی توئین را 27٪ کاهش می دهند. هنگام تجویز همزمان این داروها، باید نسبت به اثر احتمالی بیش از حد فنی توئین هوشیار بود. متوترکسات از مصرف همزمان خودداری کنید سولفونامیدها همچنین می توانند متوترکسات را از محل های اتصال به پروتئین پلاسما جابجا کنند و می توانند با انتقال کلیوی متوترکسات رقابت کنند، بنابراین غلظت متوترکسات آزاد را افزایش می دهند. سیکلوسپورین از مصرف همزمان خودداری کنید گزارش هایی از سمیت کلیوی قابل برگشت اما قابل برگشت با مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم و سیکلوسپورین در گیرندگان پیوند کلیه گزارش شده است. دیگوکسین سطح سرمی دیگوکسین را مانیتور کنید با مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم، به ویژه در بیماران مسن، افزایش سطح دیگوکسین خون ممکن است رخ دهد. ایندومتاسین از مصرف همزمان خودداری کنید افزایش سطح خونی سولفامتوکسازول ممکن است در بیمارانی که ایندومتاسین نیز دریافت می کنند رخ دهد. پیریمتامین از مصرف همزمان خودداری کنید گزارش های گاه به گاه نشان می دهد که بیمارانی که پیریمتامین را به عنوان پیشگیری از مالاریا در دوزهای بیش از 25 میلی گرم در هفته دریافت می کنند، در صورت تجویز سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است دچار کم خونی مگالوبلاستیک شوند. داروهای ضدافسردگی سه حلقه ای (TCAs) پاسخ درمانی را پایش کرده و دوز TCA را بر این اساس تنظیم کنید. اثربخشی داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای در صورت مصرف همزمان با سولفامتوکسازول و تری متوپریم می تواند کاهش یابد. داروهای هیپوگلیسمی خوراکی قند خون را بیشتر کنترل کنید مانند سایر داروهای حاوی سولفونامید، سولفامتوکسازول و تری متوپریم اثر هیپوگلیسمی خوراکی را که توسط CYP2C8 متابولیزه می شوند (به عنوان مثال، پیوگلیتازون، رپاگلینید، و روزیگلیتازون g. گلیبورید) یا از طریق OCT2 (مثلاً متفورمین) از طریق کلیه حذف می شود. ممکن است نظارت اضافی بر قند خون ضروری باشد. آمانتادین اجتناب از مصرف همزمان در ادبیات، یک مورد دلیریوم سمی پس از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم و آمانتادین (یک سوبسترای OCT2) گزارش شده است. مواردی از تداخل با سایر سوبستراهای OCT2، ممانتین و متفورمین نیز گزارش شده است. مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین اجتناب از مصرف همزمان در مقالات، سه مورد هیپرکالمی در بیماران مسن پس از مصرف همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم و یک مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین گزارش شده است. 5،6 مانیتور زیدوودین برای سمیت خونی زیدوودین و سولفامتوکسازول و تری متوپریم باعث ایجاد ناهنجاری های خونی می شوند. از این رو، در صورت مصرف همزمان، پتانسیل ایجاد سمیت میلوتوکسیک افزایشی وجود دارد. 7 مصرف همزمان دوفتیلاید منع مصرف دارد افزایش غلظت پلاسمایی دوفتیلاید به دنبال مصرف همزمان تری متوپریم و دوفتیلاید گزارش شده است. افزایش غلظت پلاسمایی دوفتیلید ممکن است باعث آریتمی های بطنی جدی مرتبط با طولانی شدن فاصله QT شود، از جمله تورساد د پوینت. 8،9 پروکائین آمید علائم بالینی و ECG سمیت پروکائین آمید و/یا غلظت پروکائین آمید در پلاسما را در صورت موجود بودن به دقت بررسی کنید تری متوپریم غلظت پلاسمایی پروکائین آمید و متابولیت N-استیل فعال آن (NAPA) را هنگام مصرف تری متوپریم و پروکائین آمید افزایش می دهد. افزایش غلظت پروکائین آمید و NAPA پلاسمایی ناشی از تعامل فارماکوکینتیک با تری متوپریم با طولانی شدن بیشتر فاصله QTc همراه است. 10 تداخل دارویی/آزمایشگاهی سولفامتوکسازول و تری متوپریم، به‌ویژه جزء تری متوپریم، می‌توانند با روش متوترکسات سرم که توسط تکنیک پروتئین اتصال رقابتی (CBPA) تعیین می‌شود، زمانی که یک دی هیدروفولات ردوکتاز باکتریایی به عنوان پروتئین اتصال استفاده می‌شود، تداخل ایجاد کنند. با این حال، اگر متوترکسات با روش رادیو ایمونواسی (RIA) اندازه گیری شود، هیچ تداخلی رخ نمی دهد. وجود سولفامتوکسازول و تری متوپریم همچنین ممکن است در سنجش واکنش پیکرات قلیایی Jaffé برای کراتینین تداخل داشته باشد که منجر به تخمین بیش از حد حدود 10٪ در محدوده مقادیر نرمال می شود. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی سولفامتوکسازول زمانی که در یک مطالعه 26 هفته ای تومورزا موش (Tg-rasH2) در دوزهای تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سولفامتوکسازول مورد بررسی قرار گرفت، سرطان زا نبود. معادل 2.4 برابر مواجهه سیستمیک انسان (با دوز روزانه 800 میلی گرم سولفامتوکسازول دو بار در روز). جهش زایی آزمایشات باکتریایی جهش معکوس آزمایشگاهی طبق پروتکل استاندارد با سولفامتوکسازول و تری متوپریم به صورت ترکیبی انجام نشده است. آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در لنفوسیت های انسانی با سولفامتوکسازول و تری متوپریم منفی بود. در آزمایشات in vitro و in vivo در گونه های حیوانی، سولفامتوکسازول و تری متوپریم به کروموزوم ها آسیبی وارد نکردند. سنجش میکرونوکلئوس در داخل بدن پس از تجویز خوراکی سولفامتوکسازول و تری متوپریم مثبت بود. مشاهدات لکوسیت های به دست آمده از بیماران تحت درمان با سولفامتوکسازول و تری متوپریم هیچ ناهنجاری کروموزومی را نشان نداد. سولفامتوکسازول به تنهایی در یک روش آزمایشگاهی جهش معکوس باکتریایی و در روش آزمایشگاهی میکرونوکلئوس با استفاده از لنفوسیت‌های انسانی کشت‌شده مثبت بود. تری متوپریم به تنهایی در سنجش های باکتریایی جهش معکوس آزمایشگاهی و در سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی با سلول های تخمدان هامستر چینی یا ریه با یا بدون فعال سازی S9 منفی بود. در آزمایش‌های آزمایشگاهی دنباله‌دار، میکرونوکلئوس و آسیب کروموزومی با استفاده از لنفوسیت‌های کشت‌شده انسانی، تری متوپریم مثبت بود. در موش‌ها پس از تجویز خوراکی تری متوپریم، هیچ آسیبی به DNA در سنجش‌های Comet از کبد، کلیه، ریه، طحال یا مغز استخوان ثبت نشد. اختلال باروری در موش‌هایی که دوزهای خوراکی 350 میلی‌گرم/کیلوگرم سولفامتوکسازول به اضافه 70 میلی‌گرم/کیلوگرم تری متوپریم، دوزهایی تقریباً دو برابر دوز توصیه‌شده روزانه بر اساس سطح بدن، مصرف می‌کردند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری یا عملکرد کلی باروری مشاهده نشد. بارداری در حالی که هیچ مطالعه بزرگ و کنترل شده ای در مورد استفاده از سولفامتوکسازول و تری متوپریم در زنان باردار وجود ندارد، برومفیت و پرسل، 11، در یک مطالعه گذشته نگر، نتیجه 186 بارداری را گزارش کردند که در طی آن مادر دارونما یا سولفامتوکسازول و تری متوپریم دریافت کرد. بروز ناهنجاری های مادرزادی 4.5٪ (3 از 66) در افرادی که دارونما دریافت کردند و 3.3٪ (4 از 120) در کسانی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم دریافت کردند، بود. در 10 کودکی که مادرانشان این دارو را در سه ماهه اول بارداری دریافت کردند، هیچ ناهنجاری مشاهده نشد. در یک بررسی جداگانه، برومفیت و پرسل همچنین هیچ ناهنجاری مادرزادی را در 35 کودکی که مادرانشان سولفامتوکسازول و تری متوپریم خوراکی در زمان لقاح یا اندکی پس از آن دریافت کرده بودند، پیدا نکردند. از آنجایی که سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است با متابولیسم اسید فولیک تداخل داشته باشند، سولفامتوکسازول و تری متوپریم تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شوند که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات تراتوژنیک داده های انسانی در حالی که هیچ مطالعه بزرگ آینده نگر و به خوبی کنترل شده در زنان باردار و نوزادان آنها وجود ندارد، برخی از مطالعات اپیدمیولوژیک گذشته نگر نشان می دهد که بین قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با سولفامتوکسازول و تری متوپریم با افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی، به ویژه نقایص لوله عصبی، انقباضات قلبی و عروقی، ارتباط وجود دارد. نقایص، شکاف های دهان و پای چاقویی. با این حال، این مطالعات به دلیل تعداد کم موارد افشا شده و عدم تعدیل برای مقایسه‌های آماری متعدد و عوامل مخدوش‌کننده، محدود شدند. این مطالعات بیشتر به دلیل سوگیری های یادآوری، انتخاب و اطلاعات، و تعمیم پذیری محدود یافته های آنها محدود می شوند. در نهایت، اندازه‌گیری‌های پیامد بین مطالعات متفاوت بود و مقایسه‌های مطالعات متقابل را محدود می‌کرد. روش دیگر، سایر مطالعات اپیدمیولوژیک ارتباط آماری معنی داری بین قرار گرفتن در معرض سولفامتوکسازول و تری متوپریم و ناهنجاری های خاص را شناسایی نکردند. داده‌های حیوانی در موش‌ها، دوزهای خوراکی 533 میلی‌گرم بر کیلوگرم سولفامتوکسازول یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم تری متوپریم اثرات تراتولوژیکی ایجاد کرد که عمدتاً به صورت شکاف کام آشکار می‌شد. این دوزها تقریباً 5 و 6 برابر کل دوز روزانه توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن است. در دو مطالعه روی موش‌ها، هنگامی که 512 میلی‌گرم بر کیلوگرم سولفامتوکسازول همراه با 128 میلی‌گرم بر کیلوگرم تری متوپریم استفاده شد، هیچ تراتولوژی مشاهده نشد. در برخی از مطالعات خرگوش، افزایش کلی در از دست دادن جنین (مفهوم مرده و جذب شده) با دوزهای تری متوپریم 6 برابر دوز درمانی انسان بر اساس سطح بدن همراه بود. اثرات غیرراتوژنیک به بخش موارد منع مصرف مراجعه کنید. مادران شیرده سطح سولفامتوکسازول و تری متوپریم در شیر مادر تقریباً 2 تا 5 درصد دوز توصیه شده روزانه برای نوزادان بالای 2 ماه است. هنگام تجویز سولفامتوکسازول و تری متوپریم به زنان شیرده، به ویژه در هنگام شیردهی، زردی، بیمار، استرس یا نوزادان نارس به دلیل خطر بالقوه جابجایی بیلی روبین و کرنیکتروس، باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان سولفامتوکسازول و تری متوپریم برای نوزادان کمتر از 2 ماه منع مصرف دارد (به بخش موارد مصرف و موارد منع مصرف مراجعه کنید). استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی سولفامتوکسازول و تری متوپریم تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. ممکن است خطر عوارض جانبی شدید در بیماران مسن افزایش یابد، به ویژه در مواردی که شرایط پیچیده ای وجود داشته باشد، به عنوان مثال، اختلال در عملکرد کلیه و/یا کبد، کمبود احتمالی فولات، یا مصرف همزمان سایر داروها. واکنش‌های پوستی شدید، سرکوب عمومی مغز استخوان (به بخش‌های هشدارها و واکنش‌های نامطلوب مراجعه کنید)، کاهش خاص پلاکت‌ها (با یا بدون پورپورا)، و هیپرکالمی شایع‌ترین واکنش‌های جانبی شدید گزارش شده در بیماران مسن هستند. در افرادی که به طور همزمان دیورتیک های خاص، عمدتاً تیازیدها، دریافت می کنند، افزایش بروز ترومبوسیتوپنی همراه با پورپورا گزارش شده است. افزایش سطح دیگوکسین خون می تواند با درمان همزمان سولفامتوکسازول و تری متوپریم، به ویژه در بیماران مسن رخ دهد. سطح سرمی دیگوکسین باید کنترل شود. تغییرات خونی نشان دهنده کمبود اسید فولیک ممکن است در بیماران مسن رخ دهد. این اثرات با درمان اسید فولینیک برگشت پذیر است. تنظیم دوز مناسب برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه باید انجام شود و مدت زمان مصرف باید تا حد امکان کوتاه باشد تا خطرات واکنش های ناخواسته به حداقل برسد (به بخش دوز و تجویز مراجعه کنید). جزء تری متوپریم سولفامتوکسازول و تری متوپریم ممکن است در بیماران مبتلا به اختلالات زمینه ای متابولیسم پتاسیم، با نارسایی کلیوی یا همزمان با داروهایی مانند مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین، باعث ایجاد هیپرکالمی شود. نظارت دقیق بر پتاسیم سرم در این بیماران ضروری است. برای کمک به کاهش سطح سرمی پتاسیم، قطع درمان با سولفامتوکسازول و تری متوپریم توصیه می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک برای سولفامتوکسازول برای افراد سالمند و افراد بالغ جوان مشابه بود. میانگین حداکثر غلظت سرمی تری متوپریم بالاتر و میانگین کلیرانس کلیوی تری متوپریم در افراد سالمند در مقایسه با افراد جوان کمتر بود (به فارماکولوژی بالینی: فارماکوکینتیک سالمندان مراجعه کنید).

Sulfamethoxazole and trimethoprim is rapidly absorbed following oral administration. Both sulfamethoxazole and trimethoprim exist in the blood as unbound, protein-bound and metabolized forms; sulfamethoxazole also exists as the conjugated form. Sulfamethoxazole is metabolized in humans to at least 5 metabolites: the N 4 -acetyl-, N 4 -hydroxy-, 5-methylhydroxy-, N 4 -acetyl-5-methylhydroxy- sulfamethoxazole metabolites, and an N-glucuronide conjugate. The formation of N 4 -hydroxy metabolite is mediated via CYP2C9. Trimethoprim is metabolized in vitro to 11 different metabolites, of which, five are glutathione adducts and six are oxidative metabolites, including the major metabolites, 1- and 3-oxides and the 3- and 4-hydroxy derivatives. The free forms of sulfamethoxazole and trimethoprim are considered to be the therapeutically active forms. In vitro studies suggest that trimethoprim is a substrate of P-glycoprotein, OCT1 and OCT2, and that sulfamethoxazole is not a substrate of P-glycoprotein. Approximately 70% of sulfamethoxazole and 44% of trimethoprim are bound to plasma proteins. The presence of 10 mg percent sulfamethoxazole in plasma decreases the protein binding of trimethoprim by an insignificant degree; trimethoprim does not influence the protein binding of sulfamethoxazole. Peak blood levels for the individual components occur 1 to 4 hours after oral administration. The mean serum half-lives of sulfamethoxazole and trimethoprim are 10 and 8 to 10 hours, respectively. However, patients with severely impaired renal function exhibit an increase in the half-lives of both components, requiring dosage regimen adjustment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION section). Detectable amounts of sulfamethoxazole and trimethoprim are present in the blood 24 hours after drug administration. During administration of 800 mg sulfamethoxazole and 160 mg trimethoprim b.i.d., the mean steady-state plasma concentration of trimethoprim was 1.72 mcg/mL. The steady-state mean plasma levels of free and total sulfamethoxazole were 57.4 mcg/mL and 68 mcg/mL, respectively. These steady-state levels were achieved after three days of drug administration. 1 Excretion of sulfamethoxazole and trimethoprim is primarily by the kidneys through both glomerular filtration and tubular secretion. Urine concentrations of both sulfamethoxazole and trimethoprim are considerably higher than are the concentrations in the blood. The average percentage of the dose recovered in urine from 0 to 72 hours after a single oral dose of sulfamethoxazole and trimethoprim is 84.5% for total sulfonamide and 66.8% for free trimethoprim. Thirty percent of the total sulfonamide is excreted as free sulfamethoxazole, with the remaining as N 4 -acetylated metabolite. 2 When administered together as sulfamethoxazole and trimethoprim, neither sulfamethoxazole nor trimethoprim affects the urinary excretion pattern of the other. Both sulfamethoxazole and trimethoprim distribute to sputum, vaginal fluid and middle ear fluid; trimethoprim also distributes to bronchial secretion, and both pass the placental barrier and are excreted in human milk. Pharmacokinetics in Pediatric Patients A simulation conducted with data from a pharmacokinetic study in 153 infants and children demonstrated that mean steady state AUC and maximum plasma concentration of trimethoprim and sulfamethoxazole would be comparable between pediatric patients 2 months to 18 years receiving 8/40 (trimethoprim/ sulfamethoxazole) mg/kg/day divided every 12 hours and adult patients receiving 320/1600 (trimethoprim/ sulfamethoxazole) mg/day. Pharmacokinetics in Geriatric Patients The pharmacokinetics of sulfamethoxazole 800 mg and trimethoprim 160 mg were studied in 6 geriatric subjects (mean age: 78.6 years) and 6 young healthy subjects (mean age: 29.3 years) using a non-U.S. approved formulation. Pharmacokinetic values for sulfamethoxazole in geriatric subjects were similar to those observed in young adult subjects. The mean renal clearance of trimethoprim was significantly lower in geriatric subjects compared with young adult subjects (19 mL/h/kg vs. 55 mL/h/kg). However, after normalizing by body weight, the apparent total body clearance of trimethoprim was on average 19% lower in geriatric subjects compared with young adult subjects. 3 Microbiology Mechanism of Action Sulfamethoxazole inhibits bacterial synthesis of dihydrofolic acid by competing with para- aminobenzoic acid (PABA). Trimethoprim blocks the production of tetrahydrofolic acid from dihydrofolic acid by binding to and reversibly inhibiting the required enzyme, dihydrofolate reductase. Thus, sulfamethoxazole and trimethoprim blocks two consecutive steps in the biosynthesis of nucleic acids and proteins essential to many bacteria. Resistance In vitro studies have shown that bacterial resistance develops more slowly with both sulfamethoxazole and trimethoprim in combination than with either sulfamethoxazole or trimethoprim alone. Antimicrobial Activity Sulfamethoxazole and trimethoprim have been shown to be active against most isolates of the following microorganisms, both in vitro and in clinical infections as described in the INDICATIONS AND USAGE section. Aerobic gram-positive bacteria Streptococcus pneumoniae Aerobic gram-negative bacteria Escherichia coli (including susceptible enterotoxigenic strains implicated in traveler’s diarrhea) Klebsiella species Enterobacter species Haemophilus influenzae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Shigella flexneri Shigella sonnei Other Microorganisms Pneumocystis jirovecii Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.