آمیفامپریدین فسفات

FIRDAPSE ® برای درمان سندرم میاستنی لامبرت-ایتون (LEMS) در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر نشان داده شده است. FIRDAPSE یک مسدود کننده کانال پتاسیم است که برای درمان سندرم میاستنی لامبرت-ایتون (LEMS) در بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر استفاده می شود. (1)

به صورت خوراکی در دوزهای منقسم (3 تا 5 بار در روز) تجویز شود. (2.1) دوز شروع توصیه شده برای بزرگسالان (هر وزنی) و بیماران کودکان با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر 15 تا 30 میلی گرم در روز در دوزهای منقسم است. (2.1) دوز را می توان 5 میلی گرم در روز هر 3 تا 4 روز افزایش داد. (2.1) حداکثر دوز واحد 20 میلی گرم است. (2.1) مقدار مصرف نباید از حداکثر 100 میلی گرم در روز تجاوز کند. (2.1) دوز شروع توصیه شده برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 45 کیلوگرم، 5 تا 15 میلی گرم در روز، در دوزهای منقسم است. (2.1) دوز را می توان 2.5 میلی گرم در روز هر 3 تا 4 روز افزایش داد. (2.1) حداکثر دوز منفرد 10 میلی گرم است. (2.1) مقدار مصرف نباید از حداکثر 50 میلی گرم در روز تجاوز کند. (2.1) دوز اولیه توصیه شده برای بیماران بزرگسال و اطفال با نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی و در متابولایزرهای ضعیف N-استیل ترانسفراز 2 (NAT2) کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه است (2.1، 2.2، 2.3، 2.3، 2.3، 2.3، 2.4 میلی گرم در بیماران با دوز کمتر از 5 یا 5 میلی گرم تنظیم شده). مشکل در بلع یا نیاز به لوله تغذیه، سوسپانسیون l mg/ml می توان تهیه کرد. (2.5)

2.1 اطلاعات مقدار مصرف دوز خوراکی توصیه شده FIRDAPSE برای بزرگسالان و بیماران کودکان 6 سال و بالاتر در جدول 1 آمده است. برای بیماران اطفال، رژیم دوز توصیه شده به وزن بدن بستگی دارد. بر اساس پاسخ بالینی و تحمل آن، دوز باید هر 3 تا 4 روز افزایش یابد. افزایش تیتراسیون نباید از میزان نشان داده شده در جدول 1 تجاوز کند. جدول 1: دوز خوراکی توصیه شده برای درمان LEMS در بزرگسالان و بیماران اطفال 6 سال و بالاتر * برای روشی برای دستیابی به این دوزها به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. 45 کیلوگرم یا بیشتر 15 تا 30 میلی گرم در روز، در 3 تا 5 دوزهای منقسم کل دوز روزانه را به میزان 5 میلی گرم هر 3 یا 4 روز افزایش دهید. 20 میلی گرم 100 میلی گرم در دوزهای منقسم داده می شود. نباید دوز یا دوز اضافی مصرف کرد.

2.2 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی دوز اولیه توصیه شده FIRDAPSE در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی [کلیرانس کراتینین (CLcr) 15 تا 90 میلی لیتر در دقیقه] کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه است (یعنی 15 میلی گرم در روز برای بیماران کودکان با وزن 45 میلی گرم در روز و برای بیماران بزرگسال با وزن کمتر از 5 میلی گرم در روز و برای بیماران بزرگسال با وزن کمتر از 5 میلی گرم روزانه). 45 کیلوگرم) به صورت خوراکی در دوزهای منقسم مصرف می شود. هیچ توصیه دوزی برای FIRDAPSE نمی توان برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی ارائه کرد [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.3 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده FIRDAPSE در بیماران با هر درجه ای از نارسایی کبدی، کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه است (یعنی 15 میلی گرم در روز برای بیماران کودکان با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر و برای بزرگسالان، و 5 میلی گرم در روز برای بیماران کودکان با وزن کمتر از 4 کیلوگرم و دوز تجویز شده در بیماران اطفال با وزن کمتر از 4 کیلوگرم). 2.1) استفاده کنید در جمعیت های خاص (8.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3)].

2.4 متابولایزرهای ضعیف N-استیل ترانسفراز 2 (NAT2) دوز اولیه توصیه شده FIRDAPSE در متابولایزرهای ضعیف N-استیل ترانسفراز 2 (NAT2) کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه است (یعنی 15 میلی گرم در روز برای بیماران اطفال با وزن کمتر و 5 میلی گرم روزانه برای بیماران بزرگسال با وزن 45 کیلوگرم یا بیشتر). بیش از 45 کیلوگرم) به صورت خوراکی در دوزهای منقسم مصرف شود [به دوز و مدیریت (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.8)، و فارماکولوژی بالینی (12.5)].

2.5 دستورالعمل مصرف FIRDAPSE را می توان بدون توجه به غذا مصرف کرد. تهیه سوسپانسیون 1 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر (برای دستورالعمل‌های کامل در مورد نحوه تهیه سوسپانسیون 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر به دستورالعمل‌های استفاده مراجعه کنید) هنگامی که بیماران به دوز کمتر از 5 میلی‌گرم نیاز دارند، در بلع قرص‌ها مشکل دارند یا نیاز به لوله‌های تغذیه دارند، می‌توان سوسپانسیون 1 میلی‌گرم در میلی‌لیتر را با استفاده از 0 تا 0 قرص تهیه کرد. ظرف 100 میلی لیتر، اضافه کردن 10 میلی لیتر آب استریل برای هر قرص، 5 دقیقه صبر کنید و به مدت 30 ثانیه خوب تکان دهید). خرد کردن قرص ها قبل از تهیه سوسپانسیون ضروری نیست. پس از تهیه سوسپانسیون، می توان از یک سرنگ خوراکی برای تهیه و تجویز دوز صحیح از طریق خوراکی یا لوله تغذیه استفاده کرد. ذخیره سازی 1 میلی گرم در میلی لیتر سوسپانسیون آماده شده، سوسپانسیون را بین دوزها در یخچال بگذارید و قبل از مصرف هر دوز خوب تکان دهید. سوسپانسیون را می توان تا 24 ساعت در یخچال [بین 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت)] نگهداری کرد. پس از 24 ساعت هر قسمت استفاده نشده از سوسپانسیون را دور بریزید.

قرص FIRDAPSE حاوی 10 میلی گرم آمیفامپریدین است و به رنگ سفید تا مایل به سفید، گرد و دارای امتیاز عملکردی است. هر قرص در سمت بدون امتیاز با "CATALYST" و در سمت نمره گذاری شده با "211" بالاتر از امتیاز و "10" در زیر امتیاز حک شده است. قرص: 10 میلی گرم، نمره عملکردی. (3)

FIRDAPSE در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] حساسیت مفرط به آمیفامپریدین فسفات یا آمینوپیریدین دیگری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] به آمیفامپریدین یا آمینو پیریدین دیگری (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشنج: FIRDAPSE می تواند باعث تشنج شود. قطع یا کاهش دوز FIRDAPSE را در بیمارانی که در حین درمان دچار تشنج می‌شوند، در نظر بگیرید. (5.1) واکنش های حساسیت مفرط: در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط مانند آنافیلاکسی، FIRDAPSE باید قطع شود و درمان مناسب شروع شود. (5.2)

5.1 تشنج FIRDAPSE می تواند باعث تشنج شود. تشنج در بیماران بدون سابقه تشنج مشاهده شده است که FIRDAPSE در دوزهای توصیه شده مصرف می کنند، در زمان های مختلف پس از شروع درمان، با بروز تقریباً 2٪. بسیاری از بیماران دارو مصرف می کردند یا شرایط پزشکی همراه داشتند که ممکن است آستانه تشنج را کاهش داده باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. تشنج ممکن است وابسته به دوز باشد. قطع یا کاهش دوز FIRDAPSE را در بیمارانی که در حین درمان دچار تشنج می‌شوند، در نظر بگیرید. FIRDAPSE در بیماران با سابقه تشنج منع مصرف دارد.

5.2 حساسیت مفرط در کارآزمایی های بالینی، واکنش های حساسیت مفرط و آنافیلاکسی مرتبط با تجویز FIRDAPSE گزارش نشده است. آنافیلاکسی در بیمارانی که آمینوپیریدین دیگری مصرف می کنند گزارش شده است. بنابراین، ممکن است با FIRDAPSE رخ دهد. در صورت بروز آنافیلاکسی، تجویز FIRDAPSE باید قطع شود و درمان مناسب شروع شود.

داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند: مصرف همزمان ممکن است منجر به افزایش خطر تشنج شود. (7.1) داروهای با اثرات کولینرژیک (مانند مهارکننده های کولین استراز مستقیم یا غیر مستقیم): مصرف همزمان ممکن است اثرات کولینرژیک FIRDAPSE و آن داروها را افزایش داده و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. (7.2)

7.1 داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند استفاده همزمان از FIRDAPSE و داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند ممکن است منجر به افزایش خطر تشنج شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. تصمیم به تجویز همزمان FIRDAPSE با داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند، باید با توجه به شدت خطرات مرتبط با دقت مورد توجه قرار گیرد.

7.2 داروهای با اثرات کولینرژیک مصرف همزمان FIRDAPSE و داروهای دارای اثرات کولینرژیک (مانند مهارکننده های کولین استراز مستقیم یا غیرمستقیم) ممکن است اثرات کولینرژیک FIRDAPSE و آن داروها را افزایش داده و خطر عوارض جانبی را افزایش دهد.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین (> 10٪) عوارض جانبی عبارتند از: پارستزی، سردرد، سردرد دستگاه تنفسی فوقانی، سردرد دستگاه تنفسی، تهوع، تهوع، تهوع. افزایش آنزیم های کبدی، کمردرد، فشار خون بالا و اسپاسم عضلانی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Catalyst Pharmaceuticals به شماره 1-844-347-3277 (1-844-FIRDAPSE) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی تجربه بزرگسالان از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کنترل‌نشده (مطالعه 1 و 2) در بیماران مبتلا به LEMS [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 63 بیمار با FIRDAPSE درمان شدند که 40 بیمار بیش از 6 ماه و 39 بیمار بیش از 12 ماه درمان شدند. در یک برنامه دسترسی گسترده، 139 بیمار مبتلا به LEMS با FIRDAPSE تحت درمان قرار گرفتند که 102 بیمار بیش از 6 ماه، 77 بیمار بیش از 12 ماه و 53 بیمار بیش از 18 ماه تحت درمان قرار گرفتند. در برنامه دسترسی گسترده، بیماران با FIRDAPSE تا 100 میلی گرم در روز در دوزهای منقسم تحت درمان قرار گرفتند. مطالعه 1 یک مطالعه قطع دوسوکور، کنترل شده با دارونما و تصادفی در بزرگسالان مبتلا به LEMS بود. پس از مرحله اجرا با برچسب باز اولیه (تا 90 روز)، بیماران به صورت تصادفی برای ادامه درمان با FIRDAPSE یا انتقال به دارونما، برای یک فاز دوسوکور 14 روزه قرار گرفتند. پس از ارزیابی‌های نهایی، به بیماران اجازه داده شد تا درمان با FIRDAPSE را تا 2 سال از سر بگیرند (مرحله ایمنی طولانی مدت مطالعه با برچسب باز). در طول مرحله اجرا با برچسب باز مطالعه 1، 53 بیمار FIRDAPSE را به طور متوسط ​​به مدت 81 روز با میانگین دوز روزانه 50.5 میلی گرم در روز دریافت کردند. میانگین سنی بیماران 1/52 سال و 66 درصد زن بودند. 42 بیمار در شروع این مطالعه هیچ تماس قبلی با FIRDAPSE نداشتند. جدول 2 واکنش های نامطلوب با بروز 5% یا بیشتر را نشان می دهد که در 42 بیمار LEMS که به تازگی درمان با FIRDAPSE را در طول مرحله اجرا در مطالعه آغاز کرده اند، رخ می دهد. جدول 2. عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران LEMS که به تازگی با FIRDAPSE تحت درمان قرار گرفته اند در مطالعه 1 *شامل پارستزی، پارستزی دهانی، هیپوستزی دهان **شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، لاکتات دهیدروژناز آنزیم GG-GL-H (LDH) واکنش FIRDAPSE N=42% پارستزی* 62 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 33 درد شکم 14 تهوع 14 اسهال 14 سردرد 14 افزایش آنزیم های کبدی** 14 کمردرد 14 فشار خون 12 اسپاسم عضلانی 12 سرگیجه 10 آستنی 10 ضعف عضلانی 10 درد در اندام ها 10 آب مروارید 10 یبوست 7 بیماری سیاه پوستی واکنش‌ها در کل جمعیت تحت درمان در مطالعه 1 (53=n)، از جمله فاز دوسوکور و مرحله ایمنی طولانی‌مدت برچسب باز 2 ساله، عوارض جانبی اضافی که در حداقل 5 درصد از بیماران رخ می دهد عبارتند از: تنگی نفس، عفونت دستگاه ادراری، رفلاکس معده به مری، بی خوابی، ادم محیطی، تب، عفونت ویروسی، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، افسردگی، اریتم، کلسترول خون بالا و آنفولانزا. این بیماران میانگین دوز روزانه 66 میلی گرم FIRDAPSE را دریافت کردند. ایمنی اطفال FIRDAPSE در بیماران اطفال در یک برنامه دسترسی گسترده مورد ارزیابی قرار گرفت، که در آن 21 بیمار کودک FIRDAPSE را حداقل به مدت 1 سال دریافت کردند. عوارض جانبی گزارش شده در بیماران اطفال مشابه آنهایی بود که در بیماران بزرگسال مشاهده شد، به استثنای کاهش وزن بالینی قابل توجه در دو بیمار کودک با دوزهای 60 میلی گرم در روز و بالاتر.

مصرف بیش از حد با FIRDAPSE در طی مطالعات بالینی گزارش نشده است. در یک گزارش موردی، یک بیمار 65 ساله مبتلا به LEMS به طور ناخواسته دوز کل روزانه آمیفامپریدین 360 میلی گرم در روز (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه) دریافت کرد و به دلیل ضعف عمومی، پارستزی، تهوع، استفراغ و تپش قلب در بیمارستان بستری شد. بیمار دچار تشنج و تاکی کاردی فوق بطنی حمله ای شد و چهار روز پس از بستری، ایست قلبی را تجربه کرد. بیمار پس از قطع آمیفامپریدین احیا شد و در نهایت بهبود یافت. بیماران مشکوک به مصرف بیش از حد با FIRDAPSE باید از نظر علائم یا علائم عوارض یا عوارض جانبی افراطی FIRDAPSE تحت نظر قرار گیرند و بلافاصله درمان علامتی مناسب انجام شود.

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض FIRDAPSE قرار گرفته اند را بررسی می کند. به پزشکان توصیه می شود بیماران باردار را ثبت نام کنند، یا زنان باردار می توانند با تماس با شماره 855-212-5856 (رایگان)، با شماره فکس 877-867-1874 (رایگان)، با تماس با مرکز هماهنگی بارداری به نشانی firdapsepregnancy و وب سایت firdapsepregnancy.com، خود را در رجیستری ثبت نام کنند. www.firdapsepregnancystudy.com. خلاصه خطر اطلاعاتی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از FIRDAPSE در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، تجویز آمیفامپریدین فسفات به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به مسمومیت رشدی (افزایش مرده‌زایی و مرگ توله‌ها، کاهش وزن توله‌سگ و تاخیر در رشد جنسی) در دوزهای مرتبط با سطح داروی پلاسمایی مادر کمتر از سطح داروی درمانی شد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز خوراکی آمیفامپریدین فسفات (0، 7.5، 22.5، یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده قبل از جفت گیری و در طول جفت گیری و ادامه در طول اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی ایجاد نکرد. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) آمیفامپریدین (100 میلی گرم در روز) بر روی سطح بدن (mg/m2) است. تجویز خوراکی آمیفامپریدین فسفات (0، 9، 30، یا 57 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی، هیچ اثر نامطلوبی بر رشد جنینی ایجاد نکرد. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 6 برابر MRHD آمیفامپریدین در سطح بدن (mg/m 2) است. تجویز خوراکی آمیفامپریدین فسفات (0، 7.5، 22.5، یا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در موش های ماده در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن توله سگ و تاخیر در رشد جنسی در نوزادان ماده در دوزهای متوسط ​​و بالای آزمایش شد. دوز بدون اثر (5/7 میلی گرم/کیلوگرم آمیفامپریدین فسفات) برای اثرات نامطلوب رشدی با قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین پلاسما (AUC) کمتر از آن در انسان در MRHD آمیفامپریدین همراه است.

ایمنی و اثربخشی FIRDAPSE برای درمان LEMS در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از FIRDAPSE برای این نشانه با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده FIRDAPSE در بزرگسالان مبتلا به LEMS، داده‌های فارماکوکینتیک در بیماران بزرگسال، مدل‌سازی و شبیه‌سازی فارماکوکینتیک برای شناسایی رژیم دوز در بیماران اطفال، و داده‌های ایمنی از بیماران اطفال 6 ساله و بزرگ‌تر، پشتیبانی می‌شود. 12.3) و مطالعات بالینی (14)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی FIRDAPSE تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر (19 بیمار از 63 بیمار در مطالعات 1 و 2) را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی، یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) و تداخلات دارویی مراجعه کنید.] (77).

ماده فعال FIRDAPSE آمیفامپریدین فسفات است که یک مسدود کننده کانال پتاسیم با ولتاژ است. آمیفامپریدین فسفات از نظر شیمیایی به عنوان 3،4-دی آمینوپیریدین فسفات با وزن مولکولی 207.1 و فرمول مولکولی C 5 H 7 N 3 توصیف می شود.

• H 3 PO 4 . فرمول ساختاری این است: آمیفامپریدین فسفات یک پودر سفید کریستالی است که آزادانه در آب حل می شود و در حلال های اتانول، متانول و اسید استیک کمی محلول است. محلول آبی 1% آمیفامپریدین فسفات دارای pH 4.4 در شرایط محیطی است. هر قرص FIRDAPSE حاوی 10 میلی گرم آمیفامپریدین (معادل 18.98 میلی گرم آمیفامپریدین فسفات) است. فرمول قرص شامل مواد غیرفعال زیر است: استئارات کلسیم، دی اکسید سیلیکون کلوئیدی و سلولز میکروکریستالی. قرص FIRDAPSE فقط برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر درمانی آمیفامپریدین در بیماران LEMS به طور کامل مشخص نشده است. آمیفامپریدین یک مسدود کننده کانال پتاسیم با طیف وسیع است.

12.2 فارماکودینامیک اثر FIRDAPSE بر طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت در 52 فرد سالم که استیلاتور کند هستند مورد مطالعه قرار گرفت. در مواجهه 2 برابر حداکثر مواجهه درمانی مورد انتظار آمیفامپریدین، FIRDAPSE QTc را به میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک آمیفامپریدین بین افراد سالم و بیماران LEMS مشابه است. پس از دوزهای تک و چندگانه، AUC، C max و Cmin بین افراد بسیار متغیر بود. قرار گرفتن در معرض FIRDAPSE متناسب با دوز در محدوده 20 میلی گرم تا 80 میلی گرم دوزهای خوراکی منفرد افزایش یافت. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی آمیفامپریدین 20 دقیقه تا 1 ساعت پس از مصرف می رسد. غذا از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین ندارد. دفع آمیفامپریدین عمدتاً از طریق متابولیسم به 3-N-استیل-آمیفامپریدین و به میزان کمتری از طریق کلیه ها دفع می شود. نیمه عمر نهایی در افراد سالم بین 1.8 تا 2.5 ساعت است. متابولیسم آمیفامپریدین بطور گسترده توسط N-acetyltransferase 2 (NAT2) به 3-N-acetyl-amifampridine متابولیزه می شود که یک متابولیت غیرفعال در نظر گرفته می شود. دفع پس از تجویز FIRDAPSE به افراد سالم، 93٪ تا 100٪ از دوز تجویز شده به صورت آمیفامپریدین یا 3-N-استیل آمیفامپریدین در طی 24 ساعت از ادرار دفع شد. جمعیت های خاص بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که وزن بدن به طور قابل توجهی با کلیرانس آمیفامپریدین ارتباط دارد. ترخیص کالا از گمرک با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر ضروری است، مشابه مواجهه مشاهده شده در بزرگسالان در دوزهای توصیه شده FIRDAPSE [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14)]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داده های فارماکوکینتیک از مطالعه 24 فرد سالم با اختلال عملکرد کلیه که یک دوز 10 میلی گرمی از FIRDAPSE را دریافت کردند، در دسترس است. قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین (اندازه گیری شده به عنوان AUC) در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30-59 میلی لیتر در دقیقه) یا شدید (CLcr 15-29 میلی لیتر در دقیقه) 2 تا 3 برابر بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr بیشتر از mL/9 یا مساوی 9) بود. در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، افراد با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 60-89 میلی لیتر در دقیقه) 36٪ افزایش در مواجهه داشتند. بنابراین، FIRDAPSE باید با کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شروع شود و چنین بیمارانی باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. C max اندکی تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار گرفت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه ای برای تعیین PK، ایمنی و تحمل FIRDAPSE (آمیفامپریدین فسفات) با دوز 10 میلی گرم برای افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(N = 7) در مقایسه با افراد سالم با عملکرد کبدی نرمال (N = 9) انجام شد. افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی 22% C max و AUC inf 33% بالاتری برای آمیفامپریدین نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد داشتند. FIRDAPSE در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

12.5 فارماکوژنومیک انواع ژنتیکی در ژن N-استیل ترانسفراز 2 (NAT2) بر سرعت و میزان متابولیسم FIRDAPSE تأثیر می گذارد. متابولایزرهای ضعیف، که به آنها "استیلاتورهای آهسته" نیز می گویند (یعنی حامل دو آلل با عملکرد کاهش یافته)، دارای Cmax 3.5 تا 4.5 برابر و AUC 5.6 تا 9 برابر بالاتر از متابولیزورهای معمولی هستند، که به آنها "استیلاتورهای سریع/سریع، دو عملکرد معمولی" نیز گفته می شود. بنابراین، FIRDAPSE باید با کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه در متابولایزرهای شناخته شده ضعیف NAT2 شروع شود، و چنین بیمارانی باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی، شیوع فنوتیپ متابولیسم ضعیف NAT2 40-60٪ در جمعیت های سفیدپوست و آفریقایی آمریکایی و در 10-30٪ در جمعیت های قومی آسیایی (افراد ژاپنی، چینی یا کره ای تبار) است.

مکانیسم اثر درمانی آمیفامپریدین در بیماران LEMS به طور کامل مشخص نشده است. آمیفامپریدین یک مسدود کننده کانال پتاسیم با طیف وسیع است.

اثر FIRDAPSE بر طولانی شدن فاصله QTc در یک مطالعه دوسوکور، تصادفی، دارونما و کنترل شده مثبت در 52 فرد سالم که استیلاتور کندی دارند مورد بررسی قرار گرفت. در مواجهه 2 برابر حداکثر مواجهه درمانی مورد انتظار آمیفامپریدین، FIRDAPSE QTc را به میزان مرتبط بالینی طولانی نکرد.

فارماکوکینتیک آمیفامپریدین بین افراد سالم و بیماران LEMS مشابه است. پس از دوزهای تک و چندگانه، AUC، C max و Cmin بین افراد بسیار متغیر بود. قرار گرفتن در معرض FIRDAPSE متناسب با دوز در محدوده 20 میلی گرم تا 80 میلی گرم دوزهای خوراکی منفرد افزایش یافت. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی آمیفامپریدین 20 دقیقه تا 1 ساعت پس از مصرف می رسد. غذا از نظر بالینی تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین ندارد. دفع آمیفامپریدین عمدتاً از طریق متابولیسم به 3-N-استیل-آمیفامپریدین و به میزان کمتری از طریق کلیه ها دفع می شود. نیمه عمر نهایی در افراد سالم بین 1.8 تا 2.5 ساعت است. متابولیسم آمیفامپریدین بطور گسترده توسط N-acetyltransferase 2 (NAT2) به 3-N-acetyl-amifampridine متابولیزه می شود که یک متابولیت غیرفعال در نظر گرفته می شود. دفع پس از تجویز FIRDAPSE به افراد سالم، 93٪ تا 100٪ از دوز تجویز شده به صورت آمیفامپریدین یا 3-N-استیل آمیفامپریدین در طی 24 ساعت از ادرار دفع شد. جمعیت های خاص بیماران اطفال (6 سال و بالاتر) تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که وزن بدن به طور قابل توجهی با کلیرانس آمیفامپریدین ارتباط دارد. ترخیص کالا از گمرک با افزایش وزن بدن افزایش می یابد. یک رژیم دوز مبتنی بر وزن برای دستیابی به قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین در بیماران اطفال 6 سال و بالاتر ضروری است، مشابه مواجهه مشاهده شده در بزرگسالان در دوزهای توصیه شده FIRDAPSE [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14)]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی داده های فارماکوکینتیک از مطالعه 24 فرد سالم با اختلال عملکرد کلیه که یک دوز 10 میلی گرمی از FIRDAPSE را دریافت کردند، در دسترس است. قرار گرفتن در معرض آمیفامپریدین (اندازه گیری شده به عنوان AUC) در افراد دارای نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30-59 میلی لیتر در دقیقه) یا شدید (CLcr 15-29 میلی لیتر در دقیقه) 2 تا 3 برابر بیشتر از افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CLcr بیشتر از mL/9 یا مساوی 9) بود. در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی، افراد با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 60-89 میلی لیتر در دقیقه) 36٪ افزایش در مواجهه داشتند. بنابراین، FIRDAPSE باید با کمترین دوز اولیه توصیه شده روزانه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شروع شود و چنین بیمارانی باید از نظر عوارض جانبی به دقت تحت نظر باشند [دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. C max اندکی تحت تأثیر نارسایی کلیوی قرار گرفت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه ای برای تعیین PK، ایمنی و تحمل FIRDAPSE (آمیفامپریدین فسفات) با دوز 10 میلی گرم برای افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​(N = 7) در مقایسه با افراد سالم با عملکرد کبدی نرمال (N = 9) انجام شد. افراد دارای نارسایی متوسط ​​کبدی 22% C max و AUC inf 33% بالاتری برای آمیفامپریدین نسبت به افراد با عملکرد طبیعی کبد داشتند. FIRDAPSE در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد ارزیابی قرار نگرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity In a 104-week carcinogenicity study in rats, oral administration of amifampridine phosphate (0, 15, 48, or 105 mg/kg/day) resulted in an increase in uterine tumors (endometrial carcinoma and combined endometrial adenoma/endometrial carcinoma/squamous cell carcinoma) at the mid and high doses tested. The low dose, not associated with an increase in tumors, is less than the maximum recommended human dose (MRHD) of amifampridine (100 mg/day) on a body surface area (mg/m 2 basis). In a 26-week carcinogenicity study in transgenic (Tg.rasH2) mice, oral administration of amifampridine phosphate (0, 2, 7, or 21 mg/kg/day in males and 0, 3, 10, or 30 mg/kg/day in females) resulted in no increase in tumors. Mutagenesis Amifampridine phosphate was negative in the in vitro bacterial reverse mutation and in vivo rat micronucleus assays. Amifampridine phosphate was positive for clastogenicity in the in vitro mouse lymphoma tk assay in the absence of metabolic activation. Impairment of Fertility Oral administration of amifampridine phosphate (0, 7.5, 22.5, or 75 mg/kg/day) to male and female rats prior to and during mating, and continuing in females throughout organogenesis, produced no adverse effects on fertility. The highest dose tested is approximately 4 times the MRHD of amifampridine on a body surface area (mg/m 2 ) basis.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient and/or caregiver to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide and Instructions for Use ). Risk of Seizures Inform patients that FIRDAPSE can cause seizures, and to notify their healthcare provider if they experience a seizure [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hypersensitivity Instruct patients to inform their healthcare provider if they have signs or symptoms of hypersensitivity, and to seek emergency help if symptoms of anaphylaxis occur [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. FIRDAPSE Dosing Instruct patients to take FIRDAPSE exactly as prescribed. Patients should carefully follow the dose escalation schedule provided by their healthcare provider to safely achieve the therapeutic dosage [see Dosage and Administration ( 2 )] . Inform patients that the tablets may be divided in half at the score, if needed. Instruct patients not to take a double dose to make up for a missed dose. If they require a dosage in less than 5 mg increments, have difficulty swallowing tablets, or require feeding tubes, refer patients and/or caregivers to the Instructions for Use on how to prepare a 1 mg/mL suspension [ see Dosage and Administration ( 2.5 ) ]. If the patient requires treatment with the 1 mg/mL FIRDAPSE suspension, advise patients and/or caregivers that supplies required to prepare the suspension may be obtained at their local pharmacy. Drug Interactions Instruct patients to notify their healthcare provider prior to starting any new medication, including over-the-counter drugs [see Drug Interactions ( 7 )]. Pregnancy Instruct patients that if they are pregnant or plan to become pregnant while taking FIRDAPSE they should inform their healthcare provider. Advise patients that there is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to FIRDAPSE during pregnancy and encourage them to enroll if they become pregnant while taking FIRDAPSE [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Storage Advise patients to store FIRDAPSE at 68ºF to 77ºF (20ºC to 25ºC). Instruct patients and/or caregivers who prepare the 1 mg/mL suspension of FIRDAPSE that it should be prepared daily and refrigerated between doses. The suspension can be stored under refrigeration for up to 24 hours. Instruct the patient and/or caregiver to discard any unused portion of the suspension after 24 hours. Distributed by Catalyst Pharmaceuticals, Inc., Coral Gables, FL 33134 FIRDAPSE is a trademark of SERB S.A. Catalyst and the Catalyst logo are trademarks of Catalyst Pharmaceuticals, Inc. © 2024 Catalyst Pharmaceuticals, Inc. – All rights reserved.

قرص های FIRDAPSE را در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) با گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز نگه دارید [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. برای دستورالعمل‌های نگهداری سوسپانسیون آماده‌شده FIRDAPSE، دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید.