سولوپنم اتزادروکسیل و پروبنسید

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است. واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] خطر ایجاد سنگ کلیه با اسید اوریک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 هشدارها و هشدارها) 5.4) شایع ترین عوارض جانبی (≥2%) در بیماران تحت درمان با ORLYNVAH اسهال، حالت تهوع، عفونت قارچی ولوواژینال، سردرد و استفراغ. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Iterum Therapeutics به شماره 1-866-414-SULO یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ORLYNVAH در دو مرحله 3 کنترل شده، چند ملیتی، کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور، دوگانه ساختگی (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) در زنان بزرگسال مبتلا به uUTI مورد ارزیابی قرار گرفت. درمان با قرص ORLYNVAH خوراکی به صورت یک قرص دو بار در روز به مدت 5 روز تجویز شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این کارآزمایی‌ها شامل 1932 بیمار تحت درمان با ORLYNVAH و 1929 بیمار تحت درمان با داروهای ضد باکتریایی مقایسه‌کننده (سیپروفلوکساسین یا آموکسی سیلین/کلاوولانات) بود. میانگین سنی بیماران تحت درمان با ORLYNVAH 50 سال و بین 18 تا 91 سال بود. بیماران تحت درمان با ORLYNVAH همگی زن (100%)، عمدتا سفیدپوست (83%) و از ایالات متحده (83%) بودند. عوارض جانبی جدی و عوارض جانبی که منجر به قطع می شود واکنش های جانبی جدی در 6/1932 (0.3٪) از بیماران uUTI تحت درمان با ORLYNVAH و در 2/822 (0.2٪) و 5/1107 (0.5٪) از بیمارانی که به ترتیب با سیپروفلوکسیلین، یا a. قطع درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 21/1932 (1%) از بیماران تحت درمان با ORLYNVAH، 8/822 (1%) از بیماران تحت درمان با سیپروفلوکساسین، و 4/1107 (0.4%) از بیماران تحت درمان با آموکسی سیلین/کلاوولانات رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده که منجر به قطع ORLYNVAH شد، تهوع (6/1932؛ 0.3%)، اسهال (5/1932; 0.3٪، و همچنین درد شکم، بیماری ریفلاکس معده به مری، استفراغ، و سرگیجه، هر یک 0.2٪ (3/1932). شایع ترین عوارض جانبی عوارض جانبی که در بیماران دریافت کننده ORLYNVAH در 2% یا بیشتر رخ می دهد، اسهال، تهوع، عفونت قارچی ولوواژینال، سردرد و استفراغ بود. جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ از بیماران دریافت کننده ORLYNVAH را در کارآزمایی های فاز 3 uUTI فهرست می کند (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2). شایع ترین عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با ORLYNVAH اسهال (10%) و حالت تهوع (4%) بود. جدول 1. عوارض جانبی که در ≥ 1٪ از بیماران دریافت کننده ORLYNVAH در کارآزمایی های بالینی عفونت مجاری ادراری بدون عارضه رخ می دهد (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) واکنش نامطلوب ORLYNVAH a N=1932 n (٪) آموکسی سیلین / Clavulan b1110 N=822 n (%) اسهال 1 194 (10) 45 (4) 21 (3) تهوع 80 (4) 32 (3) 30 (4) عفونت قارچی ولوواژینال 2 46 (2) 13 (1) 7 (1) سردرد 47 (2) 42 (2) (2) استفراغ 29 (2) 4 (0.4) 11 (1) درد شکم 3 22 (1) 11 (1) 9 (1) قرص ORLYNVAH (سولوپنم اتزادروکسیل 500 میلی گرم / پروبنسید 500 میلی گرم) 1 قرص دو بار در روز به مدت 5 روز. b قرص آموکسی سیلین/کلاوولانات (875 میلی گرم / 125 میلی گرم) 1 قرص دو بار در روز به مدت 5 روز c قرص سیپروفلوکساسین (250 میلی گرم) 1 قرص دو بار در روز به مدت 3 روز. 1 اسهال شامل اسهال و مدفوع شل می شود. 2 عفونت قارچی ولوواژینال شامل عفونت قارچی ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، عفونت واژن، عفونت قارچی، عفونت قارچی دستگاه تناسلی و عفونت قارچی است. 3 درد شکم شامل درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم و ناراحتی شکمی است. سایر عوارض جانبی ORLYNVAH عوارض جانبی انتخاب شده زیر در بیماران تحت درمان با ORLYNVAH با نرخ کمتر از 1% در کارآزمایی uUTI 1 و کارآزمایی 2 گزارش شد: اختلالات قلبی: تاکی کاردی اختلالات گوش و لابیرنت: سرگیجه اختلالات گوارشی: اتساع شکم، مدفوع غیرطبیعی، یبوست، خشکی دهان، سوء هاضمه، نعوظ، تغییر رنگ مدفوع، مدفوع نرم، نفخ، بیماری ریفلاکس معده به مری اختلالات عمومی: آستنی، خستگی، کسالت، ادم محیطی، درد، تب، اختلالات کبدی و ناهنجاری های کبدی و صفراوی: آلودگی ها: واژینوز باکتریایی، عفونت کاندیدا، کاندیدریا اختلالات متابولیسم و تغذیه: پلی دیپسی اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، کمردرد، میوزیت اختلالات سیستم عصبی: پیری، سرگیجه، دیسگوزی، دیستونی، میگرن، پارستزی، پیش سنکوپی، اختلالات سینکوپرینال و سینکوپینال اختلالات: بوی غیر طبیعی ادرار اختلالات سیستم تناسلی و پستان: درد پرینه، ترشحات واژن، خارش ولوواژینال اختلالات تنفسی: سرفه، تنگی نفس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، خارش، بثورات پوستی اختلالات عروقی: برافروختگی، فشار خون بالا واکنش های نامطلوب ناشی از پروبنسید (یکی از اجزای ORLYNVAH) عوارض جانبی زیر مرتبط با استفاده از پروبنسید (یکی از اجزای ORLYNVAH) در مطالعات بالینی یا گزارش های پس از بازاریابی شناسایی شد. از آنجایی که برخی از این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی مشاهده نشده در مطالعات بالینی ORLYNVAH که با پروبنسید (یکی از اجزای ORLYNVAH) مشاهده شده است عبارتند از: اختلالات گوارشی: نکروز کبدی، بی اشتهایی، درد لثه خونی: کم خونی آپلاستیک، لکوپنی و کم خونی همولیتیک که در برخی از بیماران می تواند به کمبود ژنتیکی گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز در گلبول های قرمز خون، کم خونی اختلالات سیستم ایمنی: آنافیلاکسی، کهیر و اختلالات تغذیه ای پیش از غده کهیر مرتبط باشد: اختلالات کلیوی و ادراری: سندرم نفروتیک، سنگ های اسید اوریک با یا بدون هماچوری، قولنج کلیوی، درد پشت مهره ای، تکرر ادرار اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی

8.1 خلاصه خطر بارداری سولوپنم اتزادروکسیل هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف سولوپنم اتزادروکسیل در زنان باردار برای ارزیابی خطر ناشی از مصرف دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. سولوپنم اتزادروکسیل به صورت خوراکی در طول ارگانوژنز در مطالعات جنینی-جنی در موش، موش صحرایی و خرگوش تجویز شد. در موش های باردار، سمیت مادری و افزایش بروز ناهنجاری جنینی، شکاف کام، با دوز خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل همراه با قرار گرفتن در معرض پلاسما با سولوپنم تقریباً 23 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) mg/etzadaylopenx 10000 مشاهده شد. در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، مصرف خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل در هیچ دوزی با ناهنجاری‌های جنینی همراه نبود، اما در موش‌ها، مسمومیت مادر و کاهش وزن جنین در دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل مرتبط با مواجهه با سولوپنم پلاسما، تقریباً 2 و 6 برابر بالینی سولوپنم، به ترتیب برای MSULOPENEM رخ داد. اتزادروکسیل. در خرگوش ها، مسمومیت مادر و کاهش وزن جنین در دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل مرتبط با قرار گرفتن در معرض پلاسمایی سولوپنم به ترتیب تقریباً 0.1 و 0.2 برابر، مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل رخ داد. پروبنسید داده های منتشر شده موجود در طی چندین دهه مصرف پروبنسید در زنان باردار، خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی عمده، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. پروبنسید از سد جفت عبور می کند و در خون بند ناف ظاهر می شود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی سولوپنم اتزادروکسیل: در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی (EFD) در موش، سولوپنم اتزادروکسیل در دوزهای خوراکی 100، 400 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از GD 6 تا GD 15 به زنان باردار تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین و ناهنجاری جنینی، شکاف کام، با افزایش بروز جنین و بستر در گروه mg/kg/day 2000 رخ داد (تقریباً 23 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در همان دوز، علائم بالینی مادر (رال، تنگی نفس، کاهش فعالیت حرکتی) مشاهده شد و افزایش وزن بدن مادر کاهش یافت. هیچ سمیت مادری یا ناهنجاری های جنینی با دوزهای ≤ 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما) رخ نداد. در یک مطالعه EFD در موش‌ها، سولوپنم اتزادروکسیل در دوزهای خوراکی 100، 400 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از GD 6 تا GD 17 به زنان باردار تجویز شد. وزن بدن مادر و مصرف غذا در گروه‌های 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ دوز سولوپنم اتزادروکسیل مشاهده نشد، اما وزن بدن جنین در گروه mg/kg/day 2000 کاهش یافت (تقریباً برابر با 11 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). دوزهایی که در آن هیچ سمیت مادری یا سمیت جنینی رخ نداده است به ترتیب mg/kg/day 100 و mg/kg/day 400 (به ترتیب کمتر یا مساوی و تقریباً 2 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در یک مطالعه EFD در خرگوش، سولوپنم اتزادروکسیل به صورت داخل وریدی به زنان باردار در دوزهای 5، 15 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی از GD 7 تا GD 19 تجویز شد. افزایش وزن بدن مادر و مصرف غذا در تمام گروه های سولوپنم دوزات کاهش یافت. هیچ ناهنجاری جنینی رخ نداد، اما تعداد تحلیل‌های جنینی و از دست دادن پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و تعداد جنین‌های زنده و وزن بدن جنین در گروه‌های 15 و 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز کاهش یافت (تقریباً 0.2 برابر و برابر با قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم سولوپنم بر اساس سولوپنم‌آی‌آی‌آی‌آی‌آی‌ر برای M. مقایسه). دوزی که در آن هیچ سمیت جنینی رخ نداد، mg/kg/day 5 بود (تقریباً 0.1 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در یک مطالعه پیش از تولد بر روی موش‌ها، سولوپنم اتزادروکسیل از طریق گاواژ خوراکی به زنان باردار از GD 6 تا دوره شیردهی تا روز شیردهی (LD) 20 در دوزهای 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر تجویز شد. با هیچ یک از دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل تا دوز بالای 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه سطح بدن) هیچ اثر نامطلوبی بر بقا، رشد، رفتار یا تولید مثل فرزندان نسل اول رخ نداد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سولوپنم اتزادروکسیل یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. متابولیت فعال سولوپنم اتزادروکسیل، سولوپنم، پس از دوز خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل به موش های ماده شیرده در شیر موش وجود داشت. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. بر اساس گزارش موردی، پروبنسید در شیر انسان وجود دارد. هیچ گزارشی از عوارض جانبی در نوزادان مرتبط با قرار گرفتن در معرض پروبنسید از طریق شیر مادر وجود ندارد. اطلاعاتی در مورد اثرات پروبنسید بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ORLYNVAH و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ORLYNVAH یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ORLYNVAH در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم شناسی با موش های صحرایی جوان، سولوپنم اتزادروکسیل به صورت خوراکی از روز بعد از تولد (PND) 5 تا PND 90 (85 روز دوز) در دوزهای 25، 75 و 225 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. موش های صحرایی جوان سمیت کلیوی از جمله دژنراسیون اپیتلیال لوله ای و تجمع توبول را در دوزهای ≥ 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نشان دادند (تقریباً 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما).

8.5 استفاده در سالمندان در کارآزمایی uUTI 1، 436 بیمار 65 سال و بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با ORLYNVAH در این مطالعه، 224 نفر (20.2%) 65 سال و بالاتر و 80 نفر (7.2%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ORLYNVAH بین بیماران 65 سال و مسن تر و بیماران بالغ جوان تر مشاهده نشد. در کارآزمایی uUTI 2، 452 بیمار 65 ساله و بالاتر وجود داشت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با ORLYNVAH در این مطالعه، 218 نفر (26.2%) 65 سال و بالاتر و 86 (10.3%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ORLYNVAH بین بیماران 65 سال و مسن تر و بیماران بالغ جوان تر مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک ORLYNVAH در بیماران سالمند در مقایسه با بیماران بالغ جوان مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن مورد نیاز نیست. شناخته شده است که ORLYNVAH به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و پیش بینی می شود که بیماران سالمند عملکرد کلیوی را کاهش دهند. توصیه ها برای استفاده در بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیوی باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی افزایش در غلظت پلاسمایی سولوپنم با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید مشاهده شد. با این حال، اطلاعات ایمنی موجود نیاز به تنظیم دوز را در این بیماران نشان نمی دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز ORLYNVAH در بیماران با CrCL کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه و بیماران تحت همودیالیز توصیه نمی شود زیرا فارماکوکینتیک سولوپنم در این جمعیت مطالعه نشده است.

خلاصه خطر سولوپنم اتزادروکسیل هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف سولوپنم اتزادروکسیل در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ارزیابی کند. سولوپنم اتزادروکسیل به صورت خوراکی در طول ارگانوژنز در مطالعات جنینی-جنی در موش، موش صحرایی و خرگوش تجویز شد. در موش های باردار، سمیت مادری و افزایش بروز ناهنجاری جنینی، شکاف کام، با دوز خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل همراه با قرار گرفتن در معرض پلاسما با سولوپنم تقریباً 23 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) mg/etzadaylopenx 10000 مشاهده شد. در موش‌های باردار و خرگوش‌ها، مصرف خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل در هیچ دوزی با ناهنجاری‌های جنینی همراه نبود، اما در موش‌ها، مسمومیت مادر و کاهش وزن جنین در دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل مرتبط با مواجهه با سولوپنم پلاسما، تقریباً 2 و 6 برابر بالینی سولوپنم، به ترتیب برای MSULOPENEM رخ داد. اتزادروکسیل. در خرگوش ها، مسمومیت مادر و کاهش وزن جنین در دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل مرتبط با قرار گرفتن در معرض پلاسمایی سولوپنم به ترتیب تقریباً 0.1 و 0.2 برابر، مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل رخ داد. پروبنسید داده های منتشر شده موجود در طی چندین دهه مصرف پروبنسید در زنان باردار، خطر سقط جنین، نقایص مادرزادی عمده، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده است. پروبنسید از سد جفت عبور می کند و در خون بند ناف ظاهر می شود. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی سولوپنم اتزادروکسیل: در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی (EFD) در موش، سولوپنم اتزادروکسیل در دوزهای خوراکی 100، 400 و 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی از GD 6 تا GD 15 به زنان باردار تجویز شد. کاهش وزن بدن جنین و ناهنجاری جنینی، شکاف کام، با افزایش بروز جنین و بستر در گروه mg/kg/day 2000 رخ داد (تقریباً 23 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در همان دوز، علائم بالینی مادر (رال، تنگی نفس، کاهش فعالیت حرکتی) مشاهده شد و افزایش وزن بدن مادر کاهش یافت. هیچ سمیت مادری یا ناهنجاری های جنینی با دوزهای ≤ 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما) رخ نداد. در یک مطالعه EFD در موش‌ها، سولوپنم اتزادروکسیل در دوزهای خوراکی 100، 400 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی از GD 6 تا GD 17 به زنان باردار تجویز شد. وزن بدن مادر و مصرف غذا در گروه‌های 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت. هیچ ناهنجاری جنینی در هیچ دوز سولوپنم اتزادروکسیل مشاهده نشد، اما وزن بدن جنین در گروه mg/kg/day 2000 کاهش یافت (تقریباً برابر با 11 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). دوزهایی که در آن هیچ سمیت مادری یا سمیت جنینی رخ نداده است به ترتیب mg/kg/day 100 و mg/kg/day 400 (به ترتیب کمتر یا مساوی و تقریباً 2 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در یک مطالعه EFD در خرگوش، سولوپنم اتزادروکسیل به صورت داخل وریدی به زنان باردار در دوزهای 5، 15 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی از GD 7 تا GD 19 تجویز شد. افزایش وزن بدن مادر و مصرف غذا در تمام گروه های سولوپنم دوزات کاهش یافت. هیچ ناهنجاری جنینی رخ نداد، اما تعداد تحلیل‌های جنینی و از دست دادن پس از لانه‌گزینی افزایش یافت و تعداد جنین‌های زنده و وزن بدن جنین در گروه‌های 15 و 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز کاهش یافت (تقریباً 0.2 برابر و برابر با قرار گرفتن در معرض بالینی سولوپنم سولوپنم بر اساس سولوپنم‌آی‌آی‌آی‌آی‌آی‌ر برای M. مقایسه). دوزی که در آن هیچ سمیت جنینی رخ نداد، mg/kg/day 5 بود (تقریباً 0.1 برابر مواجهه بالینی سولوپنم برای MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه AUC پلاسما). در یک مطالعه پیش از تولد بر روی موش‌ها، سولوپنم اتزادروکسیل از طریق گاواژ خوراکی به زنان باردار از GD 6 تا دوره شیردهی تا روز شیردهی (LD) 20 در دوزهای 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای مادر تجویز شد. با هیچ یک از دوزهای سولوپنم اتزادروکسیل تا دوز بالای 1000 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 10 برابر MRHD سولوپنم اتزادروکسیل بر اساس مقایسه سطح بدن) هیچ اثر نامطلوبی بر بقا، رشد، رفتار یا تولید مثل فرزندان نسل اول رخ نداد.

12.1 مکانیسم اثر ORLYNVAH ترکیبی از سولوپنم اتزادروکسیل، یک داروی ضد باکتری پنم [به Microbiology 12.4 مراجعه کنید] و پروبنسید، یک مهارکننده انتقال لوله های کلیوی است. پروبنسید باعث مهار کلیرانس کلیوی سولوپنم با واسطه OAT3 می شود که منجر به افزایش غلظت پلاسمایی سولوپنم می شود.

12.2 فارماکودینامیک مشابه با سایر داروهای ضد میکروبی بتالاکتام، نشان داده شده است که درصد زمانی که غلظت پلاسمایی غیر متصل سولوپنم از حداقل غلظت مهاری سولوپنم (MIC) در برابر ارگانیسم عفونی فراتر می رود، با اثربخشی در مدل های in vitro عفونت ارتباط دارد. الکتروفیزیولوژی قلب در غلظت 40 برابر یا بیشتر از غلظتی که پس از یک بار مصرف خوراکی ORLYNVAH بدست می آید، سولوپنم فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک سولوپنم اتزادروکسیل یک پیش دارو است [به Microbiology 12.4 مراجعه کنید]. فارماکوکینتیک سولوپنم و پروبنسید در افراد سالم پس از تجویز خوراکی ORLYNVAH (500 میلی گرم سولوپنم اتزادروکسیل و 500 میلی گرم پروبنسید) مشخص شد. پارامترهای فارماکوکینتیک در جدول 3 به عنوان میانگین [ضریب تغییرات (%CV)] ارائه شده است، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. جدول 3. فارماکوکینتیک سولوپنم و پروبنسید در پلاسما پس از تجویز تک دوز خوراکی ORLYNVAH در افراد سالم پارامتر سولوپنم پروبنسید ناشتا تغذیه یک غذای ناشتا اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض b C max 1.84 (39.1) 2.66 (41.22) (30.6) (304.304) AUC 0-inf 4.85 (25.3) 7.41 (22.7) 255 (35.6) 237 (35.2) تناسب دوز b دوز متناسب ناشناخته تجمع هیچ ناشناخته فراهمی زیستی جذب 40% 64% ناشناخته T max میانه (محدوده) 1.0 (0.5 تا 3.0) 2.0 (1.0 -3.0) 3.0 (1.0 - 10.0) 2.0 (1.50 تا 6.0) اثر غذای پرچرب غذای پرچرب 4% درجه سانتیگراد (FR) کاهش 27% AUC 0-inf افزایش 48% کاهش 8% توزیع حجم ظاهری توزیع (لیتر) (میانگین (SD)) 134 (51.36) 92.09 (33.43) 8.81 (3.91) (3.91% در 69 درصد) c11. نیمه عمر حذف (ساعت) (میانگین (SD)) 1.18 (0.24) 1.28 (0.49) 2.93 (0.83) 3.83 (0.50) ترخیص ظاهری (L/hour) (میانگین (SD)) 77.6 (19.60) (19.70) (19.70) (0.70) 2.22 (0.76) مسیر اولیه متابولیسم سولوپنم اتزادروکسیل توسط استرازها به سولوپنم فعال هیدرولیز می شود و سپس با هیدرولیز متابولیزه می شود و متابولیت های اصلی ناشناخته M1a و M1b d (غیر فعال) ناشناخته دفع e مدفوع 44.3% (26.9% بدون تغییر) ناشناخته ادرار 40.8% (3.1% بدون تغییر) ناشناخته اختصارات: C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC= سطح زیر منحنی غلظت زمان. T max = زمان رسیدن به اوج غلظت a یک وعده غذایی پرچرب 800-1000 کالری است، تقریباً 50٪ از کل کالری از چربی. 1 تا 100 میکروگرم در میلی لیتر در روز سولوپنم، M1a و M1b، به ترتیب 32، 21.8 و 43.6 درصد از رادیواکتیویته در گردش را به خود اختصاص داد. پس از یک دوز خوراکی سولوپنم اتزادروکسیل 2000 میلی گرمی نشاندار شده با رادیواکتیو، افراد بالغ سالم، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سولوپنم، جنسیت یا وزن بر اساس سن مشاهده نشد. اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک سولوپنم ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سولوپنم میانگین AUC 0-inf پلاسما در بیماران خفیف (CrCL 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه) 2 برابر افزایش یافته است، که با معادله Cockcroft-Gault تخمین زده می شود)، در بیماران با متوسط (CrCL 30 تا 59 در بیماران میلی لیتر در دقیقه 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) شدید (CrCL 30 تا 59 میلی لیتر در 4 دقیقه) شدید. تا 29 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی پس از تجویز 1000 میلی گرم سولوپنم اتزادروکسیل خوراکی (دوز توصیه نمی شود). رژیم) [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اثر نارسایی کلیه (CrCL<15 میلی لیتر در دقیقه) یا همودیالیز بر فارماکوکینتیک سولوپنم ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر سایر داروها بر فارماکوکینتیک ORLYNVAH: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سولوپنم در هنگام تجویز همزمان ORLYNVAH با ایتراکونازول خوراکی (مهارکننده P-gp)، پانتوپرازول (عامل کاهش دهنده اسید معده) یا هیدروکسید آلومینیوم (عامل کاهش دهنده اسید معده) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسید والپروئیک هنگام استفاده همزمان با ORLYNVAH مشاهده نشد. اگرچه گزارش های موردی در مقالات منتشر شده وجود دارد که نشان می دهد مصرف همزمان کارباپنم ها منجر به کاهش غلظت والپروئیک اسید می شود، به نظر می رسد که جزء پروبنسید ORLYNVAH هر گونه اثر بالقوه سولوپنم بر والپروئیک اسید را خنثی می کند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر ORLYNVAH بر فارماکوکینتیک سایر داروها: مصرف همزمان دوزهای متعدد 500 میلی گرم سولوپنم اتزادروکسیل با والپروئیک اسید AUC 0-tau و C max پلاسما والپروئیک اسید را به ترتیب تقریباً 25% و 19% کاهش داد. با این حال، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اسید والپروئیک هنگام تجویز همزمان با ORLYNVAH مشاهده نشد. AUC 0-tau و C max به ترتیب 8.4٪ و 7٪ با تجویز همزمان ORLYNVAH کاهش یافت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP450: سولوپنم CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A را مهار نمی کند یا CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A را القا نمی کند. سیستم های حمل و نقل: سولوپنم سوبسترای OAT3 است و BCRP، P-gp، BSEP، MATE1، MATE2K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1 یا OCT2 را مهار نمی کند. پروبنسید یک سوبسترا برای BCRP و یک مهارکننده OAT1/3 است، اما BSEP، P-gp یا MRP2 را مهار نمی کند.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم اثر سولوپنم اتزادروکسیل یک پیش دارویی است که پس از تجویز خوراکی به داروی فعال سولوپنم هیدرولیز می شود. سولوپنم در شرایط آزمایشگاهی در برابر باکتری های هوازی و بی هوازی گرم مثبت و گرم منفی فعالیت دارد. فعالیت باکتری کش سولوپنم از مهار سنتز دیواره سلولی ناشی می شود و از طریق اتصال سولوپنم به پروتئین های متصل کننده پنی سیلین (PBPs) انجام می شود. در Escherichia coli، سولوپنم میل اتصال به PBP ها را به ترتیب زیر نشان داد: PBP2 > PBP1A > PBP1B > PBP4 > PBP3 > PBP5/6. مقاومت مقاومت به سولوپنم توسط بتالاکتامازهای با طیف گسترده (ESBLs) از جمله کارباپنمازها، تغییر PBPs، بیان بیش از حد پمپ‌های جریان و از دست دادن پورین‌های غشای خارجی ایجاد می‌شود. سولوپنم در حضور برخی بتالاکتامازها و ESBL ها، به عنوان مثال، AmpC، CTX-M، TEM، SHV، فعالیتی علیه انتروباکترال ها نشان داد. جهش یافته های مقاوم به سولوپنم در شرایط آزمایشگاهی با فرکانس 8-10×1 انتخاب شدند. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات آزمایشگاهی با سولوپنم تضاد با هیچ یک از ضد میکروبی های زیر را نشان ندادند: آموکسی سیلین، آزترونام، سفتریاکسون، داکسی سایکلین، جنتامایسین، لووفلوکساسین، نیتروفورانتوئین، وانکومایسین یا تری متوپریم-سولفامتوکسازول. اهمیت بالینی این یافته های آزمایشگاهی ناشناخته است. فعالیت ضد میکروبی سولوپنم در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)]: باکتری گرم منفی اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه پروتئوس میرابیلیس داده های آزمایشگاهی زیر موجود است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس سولوپنم در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، اثر سولوپنم در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری گرم مثبت Staphylococcus saprophyticus Streptococcus agalactiae باکتری گرم منفی Citrobacter freundii Citrobacter koseri گونه های Enterobacter cloacae Complex Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca Proteus vulgaris Proteus vulgaris Providencia alactidens در مورد معیارهای تفسیری آزمون حساسیت و مرتبط روش های آزمایش و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای این دارو، لطفاً به https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.