سوماتریپتان

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ایسکمی/انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال: ارزیابی قلبی را در بیماران با عوامل خطر متعدد قلبی عروقی انجام دهید. (5.1)
• آریتمی ها: در صورت بروز سوماتریپتان مصرف آن را قطع کنید. (5.2)
• درد قفسه سینه / گلو / گردن / فک، سفتی، فشار یا سنگینی: معمولاً با ایسکمی میوکارد همراه نیست. ارزیابی بیماری عروق کرونر در بیماران در معرض خطر. (5.3)
• خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه و سکته مغزی: در صورت بروز سوماتریپتان مصرف آن را قطع کنید. (5.4)
• واکنش های ایسکمیک دستگاه گوارش و واکنش های وازواسپاستیک محیطی: در صورت بروز سوماتریپتان مصرف آن را قطع کنید. (5.5)
• سردرد مصرف بیش از حد دارو: سم زدایی ممکن است ضروری باشد. (5.6)
• سندرم سروتونین: در صورت بروز، مصرف سوماتریپتان را قطع کنید. (5.7)
• تشنج: در بیماران مبتلا به صرع یا آستانه تشنج با احتیاط مصرف شود. (5.10)

5.1 ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال استفاده از قرص سوماتریپتان در بیماران مبتلا به CAD ایسکمیک یا وازواسپاستیک منع مصرف دارد. گزارشات نادری از عوارض جانبی جدی قلبی، از جمله انفارکتوس حاد میوکارد، در طی چند ساعت پس از تجویز قرص سوماتریپتان وجود دارد. برخی از این واکنش ها در بیماران بدون CAD شناخته شده رخ داده است. قرص سوماتریپتان ممکن است باعث اسپاسم عروق کرونر (آنژین پرینزمتال)، حتی در بیماران بدون سابقه CAD شود. قبل از دریافت قرص سوماتریپتان، ارزیابی قلبی عروقی را در بیمارانی که فاقد تریپتان هستند و دارای چندین عامل خطر قلبی عروقی هستند (مانند افزایش سن، دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی CAD) انجام دهید. اگر شواهدی از CAD یا وازواسپاسم عروق کرونر وجود داشته باشد، قرص سوماتریپتان منع مصرف دارد. برای بیمارانی با عوامل خطر متعدد قلبی عروقی که ارزیابی قلبی عروقی آنها منفی است، تجویز اولین دوز قرص سوماتریپتان در یک محیط تحت نظارت پزشکی و انجام الکتروکاردیوگرام (ECG) بلافاصله پس از تجویز قرص سوماتریپتان را در نظر بگیرید. برای چنین بیمارانی، ارزیابی دوره ای قلبی عروقی را در مصرف کنندگان متناوب طولانی مدت قرص سوماتریپتان در نظر بگیرید.

5.2 آریتمی اختلالات تهدید کننده زندگی در ریتم قلبی، از جمله تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی منجر به مرگ، طی چند ساعت پس از تجویز آگونیست 5-HT1 گزارش شده است. در صورت بروز این اختلالات، مصرف قرص سوماتریپتان را قطع کنید. قرص سوماتریپتان در بیماران مبتلا به سندرم ولف پارکینسون وایت یا آریتمی های مرتبط با سایر اختلالات مسیر هدایت جانبی قلبی منع مصرف دارد.

5.3 درد قفسه سینه، گلو، گردن و/یا فک/سفت/فشار احساس سفتی، درد، فشار و سنگینی در پرکوردیوم، گلو، گردن و فک معمولاً پس از درمان با قرص سوماتریپتان رخ می‌دهد و معمولاً منشأ غیر قلبی دارند. با این حال، اگر این بیماران در معرض خطر بالای قلبی هستند، یک ارزیابی قلبی انجام دهید. استفاده از قرص سوماتریپتان در بیماران مبتلا به CAD و مبتلایان به آنژین نوع پرینزمتال منع مصرف دارد.

5.4 رویدادهای عروق مغزی خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه، و سکته مغزی در بیماران تحت درمان با آگونیست 5-HT 1 رخ داده است و برخی منجر به مرگ شده است. در تعدادی از موارد، به نظر می‌رسد که رویدادهای عروقی مغزی اولیه بوده‌اند، آگونیست 5-HT 1 با این باور نادرست تجویز شده است که علائم تجربه شده نتیجه میگرن هستند در حالی که نبودند. همچنین، بیماران مبتلا به میگرن ممکن است در معرض افزایش خطر برخی رویدادهای عروق مغزی (مانند سکته مغزی، خونریزی، TIA) باشند. در صورت بروز یک رویداد عروقی مغز، مصرف قرص سوماتریپتان را قطع کنید. قبل از درمان سردرد در بیمارانی که قبلاً به عنوان میگرن تشخیص داده نشده اند و در میگرن هایی که با علائم غیر معمولی مراجعه می کنند، سایر بیماری های عصبی بالقوه جدی را حذف کنید. قرص سوماتریپتان در بیماران با سابقه سکته مغزی یا TIA منع مصرف دارد.

5.5 سایر واکنش‌های وازواسپاسمی قرص سوماتریپتان ممکن است باعث واکنش‌های وازواسپاستیک غیرکرونری، مانند ایسکمی عروق محیطی، ایسکمی عروقی دستگاه گوارش و انفارکتوس (با درد شکم و اسهال خونی)، انفارکتوس طحال و سندروم رینود شود. در بیمارانی که پس از استفاده از هر آگونیست 5-HT 1، علائم یا نشانه‌هایی مبنی بر واکنش وازواسپاسم غیر عروق کرونر را تجربه می‌کنند، قبل از دریافت قرص سوماتریپتان اضافی، واکنش وازواسپاستیک را رد کنید. گزارش هایی از نابینایی گذرا و دائمی و از دست دادن نسبی قابل توجه بینایی با استفاده از آگونیست های 5-HT1 گزارش شده است. از آنجایی که اختلالات بینایی ممکن است بخشی از حمله میگرنی باشد، رابطه علت و معلولی بین این رویدادها و استفاده از آگونیست های 5-HT1 به وضوح ثابت نشده است.

5.6 سردرد مصرف بیش از حد دارو مصرف بیش از حد داروهای میگرن حاد (مانند ارگوتامین، تریپتان ها، مواد افیونی یا ترکیبی از این داروها برای 10 روز یا بیشتر در ماه) ممکن است منجر به تشدید سردرد شود (سردرد ناشی از مصرف بیش از حد دارو). سردرد مصرف بیش از حد دارو ممکن است به صورت سردردهای روزانه شبیه میگرن یا افزایش قابل توجه در دفعات حملات میگرنی ظاهر شود. سم زدایی بیماران، از جمله ترک داروهای مصرف شده بیش از حد، و درمان علائم ترک (که اغلب شامل بدتر شدن گذرا سردرد است) ممکن است ضروری باشد.

5.7 سندرم سروتونین سندرم سروتونین ممکن است با قرص سوماتریپتان، به ویژه در طول مصرف همزمان با مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، و بازدارنده‌های MAO (4.7). علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت ذهنی (مانند بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هیپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند بازتاب، ناهماهنگی)، و/یا علائم گوارشی، تهوع، تهوع باشد. شروع علائم معمولا در عرض چند دقیقه تا چند ساعت پس از دریافت یک دوز جدید یا بیشتر از یک داروی سروتونرژیک رخ می دهد. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص سوماتریپتان را قطع کنید.

5.8 افزایش فشار خون در بیماران تحت درمان با آگونیست 5-HT1، از جمله بیماران بدون سابقه فشار خون بالا، افزایش قابل توجه فشار خون، از جمله بحران فشار خون همراه با اختلال حاد سیستم اندام، در موارد نادر گزارش شده است. فشار خون را در بیماران تحت درمان با سوماتریپتان کنترل کنید. قرص سوماتریپتان در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده منع مصرف دارد.

5.9 واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید واکنش های آنافیلاکتیک/آنافیلاکتوئید در بیماران دریافت کننده سوماتریپتان رخ داده است. چنین واکنش هایی می تواند تهدید کننده زندگی یا کشنده باشد. به طور کلی، احتمال بروز واکنش های آنافیلاکتیک به داروها در افرادی با سابقه حساسیت به چندین آلرژن بیشتر است. قرص سوماتریپتان در بیماران با سابقه واکنش حساسیت به سوماتریپتان منع مصرف دارد.

5.10 تشنج تشنج به دنبال تجویز سوماتریپتان گزارش شده است. برخی از آنها در بیمارانی با سابقه تشنج یا شرایط همزمان مستعد تشنج رخ داده است. همچنین گزارش هایی در بیمارانی وجود دارد که چنین عوامل مستعد کننده ای آشکار نیستند. قرص سوماتریپتان باید با احتیاط در بیماران با سابقه صرع یا شرایط مرتبط با آستانه تشنج کمتر استفاده شود.

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری آینده نگر و مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار، افزایش فراوانی نقایص مادرزادی یا الگوی ثابتی از نقایص مادرزادی را در بین زنان در معرض سوماتریپتان در مقایسه با جمعیت عمومی تشخیص نداده است (به داده‌ها مراجعه کنید). در مطالعات سمیت رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها، تجویز خوراکی سوماتریپتان به حیوانات باردار با مرگ جنینی، ناهنجاری‌های جنینی و مرگ و میر نوزادان همراه بود. هنگامی که سوماتریپتان از راه داخل وریدی برای خرگوش های باردار تجویز شد، جنین کشنده بود (به داده ها مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. نرخ گزارش شده نقایص مادرزادی عمده در بین زایمان‌های زنان مبتلا به میگرن از 2.2% تا 2.9% و میزان گزارش‌شده سقط جنین 17% بود که مشابه نرخ‌های گزارش شده در زنان بدون میگرن بود. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: مطالعات متعدد نشان داده است که زنان مبتلا به میگرن ممکن است در معرض خطر ابتلا به پره اکلامپسی در دوران بارداری باشند. داده های انسانی: ثبت بارداری سوماتریپتان/ناراتریپتان/ترکسیمت (سوماتریپتان و ناپروکسن سدیم)، یک مطالعه آینده نگر بین المللی مبتنی بر جمعیت، داده های سوماتریپتان را از ژانویه 1996 تا سپتامبر 2012 جمع آوری کرد. رجیستری نتایج 626 نوزاد و جنین در معرض سوماتریپتان را در طول بارداری ثبت کرد (528 با اولین مواجهه در سه ماهه اول، 78 در سه ماهه دوم، 16 نوزاد در سه ماهه سوم و 4 ناشناخته). وقوع نقایص مادرزادی اصلی (به استثنای مرگ‌های جنینی و سقط‌های القایی بدون نقص گزارش‌شده و تمام از دست دادن‌های بارداری خود به خود) در طول سه ماهه اول قرار گرفتن در معرض سوماتریپتان 4.2% (20/478 [95% فاصله اطمینان: 2.6% تا 6.5%]) و در طول هر سه ماهه قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول 24% بود (29% از قرار گرفتن در معرض سوماتریپتان). CI: 2.7٪ تا 6.2٪]). حجم نمونه در این مطالعه 80 درصد قدرت تشخیص حداقل 1.73 تا 1.91 برابر افزایش در میزان ناهنجاری های اصلی را داشت. تعداد پیامدهای حاملگی در معرض انباشته شده در طول ثبت نام برای حمایت از نتایج قطعی در مورد خطر ناهنجاری کلی یا برای مقایسه فراوانی نقایص مادرزادی خاص کافی نبود. از 20 نوزادی که پس از قرار گرفتن در معرض سوماتریپتان در سه ماهه اول حاملگی دچار نقص مادرزادی شده بودند، 4 نوزاد دچار نقص دیواره بین بطنی بودند، از جمله یک نوزاد که در معرض هر دو سوماتریپتان و ناراتریپتان قرار داشت و 3 نوزاد تنگی پیلور داشتند. هیچ نقص مادرزادی دیگری برای بیش از 2 نوزاد در این گروه گزارش نشده است. در مطالعه ای با استفاده از داده های ثبت نام پزشکی سوئد، تولد زنده زنانی که در دوران بارداری از تریپتان یا ارگوت استفاده کرده بودند با زنانی که این کار را نکرده بودند، مقایسه شد. از 2257 تولد با قرار گرفتن در معرض سوماتریپتان در سه ماهه اول، 107 نوزاد با ناهنجاری متولد شدند (خطر نسبی 0.99 [95% فاصله اطمینان: 0.91 تا 1.21]). مطالعه‌ای با استفاده از داده‌های مرتبط از ثبت پزشکی تولد نروژ با پایگاه داده نسخه نروژی، نتایج بارداری را در زنانی که نسخه‌های تریپتان را در دوران بارداری استفاده می‌کردند، و همچنین گروه مقایسه بیماری میگرنی که فقط قبل از بارداری نسخه سوماتریپتان را دریافت کردند، در مقایسه با گروه کنترل جمعیت مقایسه کرد. از 415 زنی که نسخه سوماتریپتان را در سه ماهه اول بازخرید کردند، 15 نوزاد دارای ناهنجاری‌های مادرزادی عمده بودند (OR 1.16 [95% فاصله اطمینان: 0.69 تا 1.94]) در حالی که برای 364 زنی که نسخه‌های سوماتریپتان را بازخرید کردند، دارای نسخه‌های ناهنجار در دوران بارداری بودند، در دوران بارداری، نسخه‌های ناهنجار در دوران بارداری، اما نه (OR 1.83 [95% CI: 1.17 تا 2.88])، هر کدام با گروه مقایسه جمعیت مقایسه شدند. مطالعات مشاهده‌ای کوچکتر دیگری که استفاده از سوماتریپتان را در دوران بارداری ارزیابی می‌کنند، افزایش خطر تراتوژنیسیته را پیشنهاد نکرده‌اند. داده های حیوانات: تجویز خوراکی سوماتریپتان به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز ناهنجاری های عروق خونی جنین (سرویکوتوراسیک و ناف) شد. بالاترین دوز بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در موش‌ها mg/kg/day 60 یا تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 200 mg/day بر اساس mg/m2 بود. تجویز خوراکی سوماتریپتان به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز مرگ و میر جنینی و ناهنجاری های عروقی و اسکلتی سرویکوتوراسیک جنین شد. تجویز داخل وریدی سوماتریپتان به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز جنین کشی شد. بالاترین دوز بدون اثر خوراکی و داخل وریدی برای سمیت رشدی در خرگوش به ترتیب 15 (تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس mg/m 2) و mg/kg/day 0.75 بود. تجویز خوراکی سوماتریپتان به موش‌ها قبل و در طول بارداری منجر به سمیت جنینی (کاهش وزن بدن، کاهش استخوان‌سازی، افزایش بروز ناهنجاری‌های اسکلتی) شد. بالاترین دوز بدون تأثیر mg/kg/day 50 یا تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2 بود. در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان خوراکی با سوماتریپتان در طول اندام‌زایی، کاهش بقای توله‌ها مشاهده شد. بالاترین دوز بدون اثر برای این اثر mg/kg/day 60 یا تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 بود. درمان خوراکی موش‌های باردار با سوماتریپتان در اواخر دوران بارداری و در طول دوره شیردهی منجر به کاهش بقای توله‌سوز شد. بالاترین دوز بدون اثر برای این یافته mg/kg/day 100 یا تقریباً 5 برابر MRHD بر اساس mg/m2 بود.

8.2 خطر شیردهی خلاصه سوماتریپتان پس از تزریق زیر جلدی در شیر انسان دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد غلظت سوماتریپتان در شیر زنان شیرده پس از تجویز قرص سوماتریپتان وجود ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سوماتریپتان بر روی شیرخواران شیرخوار یا اثرات سوماتریپتان بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص سوماتریپتان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از سوماتریپتان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی قرار گرفتن نوزاد در معرض سوماتریپتان را می توان با اجتناب از شیردهی به مدت 12 ساعت پس از درمان با قرص سوماتریپتان به حداقل رساند. داده ها به دنبال تزریق زیر جلدی دوز 6 میلی گرم سوماتریپتان در 5 داوطلب شیرده، سوماتریپتان در شیر وجود داشت.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. قرص سوماتریپتان برای استفاده در بیماران کمتر از 18 سال توصیه نمی شود. دو کارآزمایی بالینی کنترل‌شده اسپری بینی سوماتریپتان (5 تا 20 میلی‌گرم) را در 1248 نوجوان مبتلا به میگرن 12 تا 17 ساله که یک حمله را درمان کردند، ارزیابی کردند. کارآزمایی‌ها اثربخشی اسپری بینی سوماتریپتان را در مقایسه با دارونما در درمان میگرن در نوجوانان ثابت نکردند. عوارض جانبی مشاهده شده در این کارآزمایی های بالینی از نظر ماهیت مشابه با واکنش های گزارش شده در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان بود. پنج کارآزمایی بالینی کنترل شده (2 کارآزمایی با یک حمله، 3 کارآزمایی با حمله چندگانه) که سوماتریپتان خوراکی (25 تا 100 میلی گرم) را در بیماران کودکان 12 تا 17 ساله ارزیابی کردند، در مجموع 701 نوجوان مبتلا به میگرن را ثبت کردند. این کارآزمایی‌ها اثربخشی سوماتریپتان خوراکی را در مقایسه با دارونما در درمان میگرن در نوجوانان ثابت نکردند. عوارض جانبی مشاهده شده در این کارآزمایی های بالینی از نظر ماهیت مشابه با واکنش های گزارش شده در کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان بود. فراوانی همه عوارض جانبی در این بیماران هم وابسته به دوز و هم به سن به نظر می‌رسد و بیماران جوان‌تر نسبت به نوجوانان مسن‌تر واکنش‌ها را شایع‌تر گزارش می‌کنند. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که عوارض جانبی جدی در جمعیت کودکان پس از استفاده از سوماتریپتان زیر جلدی، خوراکی و/یا داخل بینی رخ داده است. این گزارش‌ها شامل واکنش‌هایی شبیه به واکنش‌هایی است که به ندرت در بزرگسالان گزارش شده است، از جمله سکته مغزی، کاهش بینایی و مرگ. به دنبال مصرف سوماتریپتان خوراکی، انفارکتوس میوکارد در یک مرد 14 ساله گزارش شده است. علائم بالینی در عرض 1 روز پس از تجویز دارو رخ داد. اطلاعات بالینی برای تعیین فراوانی عوارض جانبی جدی در بیماران اطفال که ممکن است سوماتریپتان زیر جلدی، خوراکی یا داخل بینی دریافت کنند در حال حاضر در دسترس نیست.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی قرص سوماتریپتان شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. قبل از دریافت قرص سوماتریپتان، ارزیابی قلبی عروقی برای بیماران سالمندی توصیه می شود که سایر عوامل خطر قلبی عروقی (مانند دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی CAD) را دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی حداکثر دوز واحد در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​نباید از 50 میلی گرم تجاوز کند. قرص سوماتریپتان در بیماران با نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

Risk Summary Data from a prospective pregnancy exposure registry and epidemiological studies of pregnant women have not detected an increased frequency of birth defects or a consistent pattern of birth defects among women exposed to sumatriptan compared with the general population (see Data) . In developmental toxicity studies in rats and rabbits, oral administration of sumatriptan to pregnant animals was associated with embryolethality, fetal abnormalities, and pup mortality. When administered by the intravenous route to pregnant rabbits, sumatriptan was embryolethal (see Data) . In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and of miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. The reported rate of major birth defects among deliveries to women with migraine ranged from 2.2% to 2.9% and the reported rate of miscarriage was 17%, which were similar to rates reported in women without migraine. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk: Several studies have suggested that women with migraine may be at increased risk of preeclampsia during pregnancy. Data Human Data: The Sumatriptan/Naratriptan/Treximet (sumatriptan and naproxen sodium) Pregnancy Registry, a population-based international prospective study, collected data for sumatriptan from January 1996 to September 2012. The Registry documented outcomes of 626 infants and fetuses exposed to sumatriptan during pregnancy (528 with earliest exposure during the first trimester, 78 during the second trimester, 16 during the third trimester, and 4 unknown). The occurrence of major birth defects (excluding fetal deaths and induced abortions without reported defects and all spontaneous pregnancy losses) during first-trimester exposure to sumatriptan was 4.2% (20/478 [95% CI: 2.6% to 6.5%]) and during any trimester of exposure was 4.2% (24/576 [95% CI: 2.7% to 6.2%]). The sample size in this study had 80% power to detect at least a 1.73 to 1.91 fold increase in the rate of major malformations. The number of exposed pregnancy outcomes accumulated during the registry was insufficient to support definitive conclusions about overall malformation risk or for making comparisons of the frequencies of specific birth defects. Of the 20 infants with reported birth defects after exposure to sumatriptan in the first trimester, 4 infants had ventricular septal defects, including one infant who was exposed to both sumatriptan and naratriptan, and 3 infants had pyloric stenosis. No other birth defect was reported for more than 2 infants in this group. In a study using data from the Swedish Medical Birth Register, live births to women who reported using triptans or ergots during pregnancy were compared with those of women who did not. Of the 2,257 births with first-trimester exposure to sumatriptan, 107 infants were born with malformations (relative risk 0.99 [95% CI: 0.91 to 1.21]). A study using linked data from the Medical Birth Registry of Norway to the Norwegian Prescription Database compared pregnancy outcomes in women who redeemed prescriptions for triptans during pregnancy, as well as a migraine disease comparison group who redeemed prescriptions for sumatriptan before pregnancy only, compared with a population control group. Of the 415 women who redeemed prescriptions for sumatriptan during the first trimester, 15 had infants with major congenital malformations (OR 1.16 [95% CI: 0.69 to 1.94]) while for the 364 women who redeemed prescriptions for sumatriptan before, but not during, pregnancy, 20 had infants with major congenital malformations (OR 1.83 [95% CI: 1.17 to 2.88]), each compared with the population comparison group. Additional smaller observational studies evaluating use of sumatriptan during pregnancy have not suggested an increased risk of teratogenicity. Animal Data: Oral administration of sumatriptan to pregnant rats during the period of organogenesis resulted in an increased incidence of fetal blood vessel (cervicothoracic and umbilical) abnormalities. The highest no-effect dose for embryofetal developmental toxicity in rats was 60 mg/kg/day, or approximately 3 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 200 mg/day on a mg/m 2 basis. Oral administration of sumatriptan to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in increased incidences of embryolethality and fetal cervicothoracic vascular and skeletal abnormalities. Intravenous administration of sumatriptan to pregnant rabbits during the period of organogenesis resulted in an increased incidence of embryolethality. The highest oral and intravenous no-effect doses for developmental toxicity in rabbits were 15 (approximately 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis) and 0.75 mg/kg/day, respectively. Oral administration of sumatriptan to rats prior to and throughout gestation resulted in embryofetal toxicity (decreased body weight, decreased ossification, increased incidence of skeletal abnormalities). The highest no-effect dose was 50 mg/kg/day, or approximately 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis. In offspring of pregnant rats treated orally with sumatriptan during organogenesis, there was a decrease in pup survival. The highest no-effect dose for this effect was 60 mg/kg/day, or approximately 3 times the MRHD on a mg/m 2 basis. Oral treatment of pregnant rats with sumatriptan during the latter part of gestation and throughout lactation resulted in a decrease in pup survival. The highest no-effect dose for this finding was 100 mg/kg/day, or approximately 5 times the MRHD on a mg/m 2 basis.

12.1 Mechanism of Action Sumatriptan binds with high affinity to human cloned 5‑HT 1B/1D receptors. Sumatriptan presumably exerts its therapeutic effects in the treatment of migraine headache through agonist effects at the 5‑HT 1B/1D receptors on intracranial blood vessels and sensory nerves of the trigeminal system, which result in cranial vessel constriction and inhibition of pro‑inflammatory neuropeptide release.

12.2 Pharmacodynamics Blood Pressure Significant elevation in blood pressure, including hypertensive crisis, has been reported in patients with and without a history of hypertension [see Warnings and Precautions (5.8)] . Peripheral (Small) Arteries In healthy volunteers (N = 18), a trial evaluating the effects of sumatriptan on peripheral (small vessel) arterial reactivity failed to detect a clinically significant increase in peripheral resistance. Heart Rate Transient increases in blood pressure observed in some patients in clinical trials carried out during sumatriptan’s development as a treatment for migraine were not accompanied by any clinically significant changes in heart rate.

12.3 Pharmacokinetics Absorption The mean maximum concentration following oral dosing with 25 mg is 18 ng/mL (range: 7 to 47 ng/mL) and 51 ng/mL (range: 28 to 100 ng/mL) following oral dosing with 100 mg of sumatriptan. This compares with a C max of 5 and 16 ng/mL following dosing with a 5 and 20 mg intranasal dose, respectively. The mean C max following a 6 mg subcutaneous injection is 71 ng/mL (range: 49 to 110 ng/mL). The bioavailability is approximately 15%, primarily due to presystemic metabolism and partly due to incomplete absorption. The C max is similar during a migraine attack and during a migraine‑free period, but the T max is slightly later during the attack, approximately 2.5 hours compared with 2.0 hours. When given as a single dose, sumatriptan displays dose proportionality in its extent of absorption (area under the curve [AUC]) over the dose range of 25 to 200 mg, but the C max after 100 mg is approximately 25% less than expected (based on the 25 mg dose). Effect of Food: A food effect trial involving administration of sumatriptan tablets 100 mg to healthy volunteers under fasting conditions and with a high‑ fat meal indicated that the C max and AUC were increased by 15% and 12%, respectively, when administered in the fed state. Distribution Protein binding, determined by equilibrium dialysis over the concentration range of 10 to 1,000 ng/mL is low, approximately 14% to 21%. The effect of sumatriptan on the protein binding of other drugs has not been evaluated. The apparent volume of distribution is 2.7 L/kg. Metabolism In vitro studies with human microsomes suggest that sumatriptan is metabolized by MAO, predominantly the A isoenzyme. Most of a radiolabeled dose of sumatriptan excreted in the urine is the major metabolite indole acetic acid (IAA) or the IAA glucuronide, both of which are inactive. Elimination The elimination half-life of sumatriptan is approximately 2.5 hours. Radiolabeled 14 C-sumatriptan administered orally is largely renally excreted (about 60%) with about 40% found in the feces. Most of the radiolabeled compound excreted in the urine is the major metabolite, IAA, which is inactive, or the IAA glucuronide. Only 3% of the dose can be recovered as unchanged sumatriptan. Specific Populations Age: The pharmacokinetics of sumatriptan in the elderly (mean age: 72 years, 2 males and 4 females) and in subjects with migraine (mean age: 38 years, 25 males and 155 females) were similar to that in healthy male subjects (mean age: 30 years). Patients with Renal Impairment: The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of sumatriptan has not been examined. Patients with Hepatic Impairment: The liver plays an important role in the presystemic clearance of orally administered sumatriptan. Accordingly, the bioavailability of sumatriptan following oral administration may be markedly increased in patients with liver disease. In one small trial of patients with moderate liver impairment (n = 8) matched for sex, age, and weight with healthy subjects (n = 8), the hepatically-impaired patients had an approximately 70% increase in AUC and C max and a T max 40 minutes earlier compared with the healthy subjects. The pharmacokinetics of sumatriptan in patients with severe hepatic impairment has not been studied. The use of sumatriptan tablets in this population is contraindicated [see Contraindications (4), Use in Specific Populations (8.6)] . Male and Female Patients: In a trial comparing females to males, no pharmacokinetic differences were observed between genders for AUC, C max , T max , and half‑life. Racial Groups: The systemic clearance and C max of subcutaneous sumatriptan were similar in black (n = 34) and Caucasian (n = 38) healthy male subjects. Oral sumatriptan has not been evaluated for race differences. Drug Interaction Studies Monoamine Oxidase-A Inhibitors:Treatment with MAO-A inhibitors generally leads to an increase of sumatriptan plasma levels [see Contraindications (4), Drug Interactions (7.2)] . Due to gut and hepatic metabolic first-pass effects, the increase of systemic exposure after coadministration of an MAO-A inhibitor with oral sumatriptan is greater than after coadministration of the MAO inhibitors with subcutaneous sumatriptan. In a trial of 14 healthy females, pretreatment with an MAO-A inhibitor decreased the clearance of subcutaneous sumatriptan, resulting in a 2 fold increase in the area under the sumatriptan plasma concentration-time curve (AUC), corresponding to a 40% increase in elimination half-life. A small trial evaluating the effect of pretreatment with an MAO-A inhibitor on the bioavailability from a 25 mg oral sumatriptan tablet resulted in an approximately 7 fold increase in systemic exposure. Alcohol: Alcohol consumed 30 minutes prior to sumatriptan ingestion had no effect on the pharmacokinetics of sumatriptan.