سوماتریپتان

تزریق سوماتریپتان، USP در بزرگسالان برای (1) درمان حاد میگرن، با یا بدون اورا، و (2) درمان حاد سردرد خوشه ای نشان داده شده است. محدودیت های استفاده: فقط در صورتی استفاده شود که تشخیص واضح میگرن یا سردرد خوشه ای ثابت شده باشد. اگر بیمار به اولین حمله میگرنی یا سردرد خوشه ای که با تزریق سوماتریپتان، USP درمان شده است، پاسخی نداشت، در تشخیص قبل از تزریق سوماتریپتان تجدید نظر کنید، USP برای درمان حملات بعدی تجویز می شود. تزریق سوماتریپتان، USP برای پیشگیری از حملات میگرنی یا سردرد خوشه ای توصیه نمی شود. تزریق سوماتریپتان، USP یک آگونیست گیرنده سروتونین (5-HT 1B/1D) (تریپتان) است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان حاد میگرن با یا بدون اورا در بزرگسالان (1) درمان حاد سردرد خوشه‌ای در بزرگسالان (1) محدودیت‌های استفاده: فقط در صورتی استفاده شود که سردرد یا تشخیص واضح میگرن وجود داشته باشد. ( 1 ) برای درمان پیشگیرانه حملات میگرنی یا سردرد خوشه ای نشان داده نشده است. (1)

فقط برای استفاده زیر جلدی. ( 2.1 ) درمان حاد میگرن: تک دوز 1 تا 6 میلی گرم. ( 2.1 ) درمان حاد سردرد خوشه ای: تک دوز 6 میلی گرم. ( 2.1 ) حداکثر دوز در یک دوره 24 ساعته: 12 میلی گرم، دوزها را حداقل 1 ساعت جدا کنید. ( 2.1 ) بیمارانی که دوزهای غیر از 4 یا 6 میلی گرم دریافت می کنند: از ویال تک دوز 6 میلی گرم استفاده کنید. (2.3)

2.1 اطلاعات دوز حداکثر دوز توصیه شده برای بزرگسالان تزریق سوماتریپتان برای درمان حاد میگرن یا سردرد خوشه ای 6 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی تزریق می شود. برای درمان میگرن، اگر عوارض جانبی محدود کننده دوز باشد، ممکن است از دوزهای کمتر (1 تا 5 میلی گرم) استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. برای درمان سردرد خوشه ای، اثربخشی دوزهای پایین تر ثابت نشده است. حداکثر دوز تجمعی که ممکن است در 24 ساعت داده شود 12 میلی گرم است، دو تزریق 6 میلی گرمی با حداقل 1 ساعت فاصله. دوز دوم 6 میلی گرم تنها در صورتی باید در نظر گرفته شود که پاسخی به اولین تزریق مشاهده شده باشد.

2.3 تجویز دوزهای سوماتریپتان غیر از 4 یا 6 میلی گرم در بیمارانی که دوزهای غیر از 4 یا 6 میلی گرم دریافت می کنند، از ویال تک دوز 6 میلی گرم استفاده کنید. قبل از مصرف، ویال را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات و تغییر رنگ از آن استفاده نکنید.

تزریق: ویال تک دوز 6 میلی گرم. هر تزریق 0.5 میلی لیتری حاوی 8.4 میلی گرم سوماتریپتان سوکسینات معادل 6 میلی گرم سوماتریپتان است. تزریق: ویال تک دوز 6 میلی گرم ( 3 )

تزریق سوماتریپتان در بیماران مبتلا به موارد زیر ممنوع است: بیماری ایسکمیک عروق کرونر (CAD) (آنژین صدری، سابقه انفارکتوس میوکارد، یا ایسکمی خاموش مستند) یا وازواسپاسم عروق کرونر، از جمله آنژین پرینزمتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). سندرم وولف پارکینسون وایت یا آریتمی های مرتبط با سایر اختلالات مسیر هدایت جانبی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سابقه سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا (TIA) یا سابقه میگرن همی پلژیک یا بازیلار زیرا این بیماران در معرض خطر بیشتری برای سکته هستند [see هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)]. بیماری عروق محیطی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیماری ایسکمیک روده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. فشار خون کنترل نشده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. استفاده اخیر (به عنوان مثال، در عرض 24 ساعت) از داروهای حاوی ارگوتامین، داروهای نوع ارگوت (مانند دی هیدروارگوتامین یا متی سرژید)، یا آگونیست دیگر 5-هیدروکسی تریپتامین 1 (5-HT1) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.3)، تجویز همزمان یک مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAO)-A یا استفاده اخیر (در عرض 2 هفته) از یک مهارکننده MAO-A [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. حساسیت به سوماتریپتان (آنژیوادم و آنافیلاکسی دیده شده) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. نارسایی شدید کبدی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سابقه بیماری عروق کرونر یا اسپاسم عروق کرونر (4) سندرم ولف-پارکینسون-وایت یا سایر اختلالات مسیر هدایت جانبی قلبی (4) سابقه سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا، یا میگرن همی پلژیک یا بازیلار (4) بیماری عروقی محیطی (4) بیماری عروقی روده (4) فشار خون کنترل نشده (4) استفاده اخیر (در عرض 24 ساعت) از آگونیست 5-HT 1 دیگر (به عنوان مثال، یک تریپتان دیگر) یا یک داروی حاوی ارگوتامین (4) استفاده همزمان یا اخیر (2 هفته گذشته) از مهارکننده مونوآمین اکسیداز-A (4) حساسیت مفرط به سوماتریپتان (آنژیوادم و آنافیلاکسی مشاهده شده) (4) نارسایی شدید کبدی (4air)

7.1 داروهای حاوی ارگوت گزارش شده است که داروهای حاوی ارگوت باعث واکنش های وازواسپاستیک طولانی مدت می شوند. از آنجایی که این اثرات ممکن است افزایشی باشند، استفاده از داروهای حاوی ارگوتامین یا نوع ارگوت (مانند دی هیدروارگوتامین یا متی سرژید) و تزریق سوماتریپتان در عرض 24 ساعت از یکدیگر منع مصرف دارد.

7.2 مهارکننده های مونوآمین اکسیداز-A مهارکننده های MAO-A قرار گرفتن در معرض سیستمیک را 2 برابر افزایش می دهند. بنابراین، استفاده از تزریق سوماتریپتان در بیمارانی که مهارکننده های MAO-A دریافت می کنند، منع مصرف دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 سایر آگونیست های 5-HT1 از آنجا که اثرات وازواسپاستیک آنها ممکن است افزایشی باشد، تجویز همزمان تزریق سوماتریپتان و سایر آگونیست های 5-HT1 (مانند تریپتان ها) در عرض 24 ساعت از یکدیگر منع مصرف دارد.

7.4 مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین/مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی‌نفرین و نشانگان سروتونین مواردی از سندرم سروتونین در طول مصرف همزمان تریپتان‌ها و SSRIs، SNRIs، TCAs و مهارکننده‌های MAO گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد، و آنژین پرینزمتال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] آریتمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] قفسه سینه، گلو، گردن و/یا درد/سفتی/فشار فک (3) و فشار. رویدادهای عروقی مغزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] سایر واکنش های اسپاسم عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] مصرف بیش از حد دارو سردرد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] سندرم سروتونین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] افزایش فشار خون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به موارد منع مصرف (4)، هشدارها، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] شایع ترین عوارض جانبی (≥5٪ و > دارونما) واکنش های محل تزریق بود، سوزن سوزن شدن، سرگیجه/سرگیجه، احساس گرما/گرم شدن، احساس سوزش، احساس سنگینی، احساس فشار، گرگرفتگی، احساس سفتی و بی حسی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hikma Pharmaceuticals USA Inc به شماره 1-877-845-0689 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. سردرد میگرنی: جدول 1 عوارض جانبی را که در 2 ایالات متحده رخ داده است فهرست می کند. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به میگرن (مطالعات 2 و 3) به دنبال یک دوز 6 میلی‌گرمی از تزریق سوماتریپتان یا دارونما. تنها واکنش‌هایی که با فرکانس 2 درصد یا بیشتر در گروه‌های تحت درمان با تزریق سوماتریپتان 6 میلی‌گرم و با فرکانس بیشتر از گروه دارونما رخ داده‌اند، در جدول 1 گنجانده شده‌اند. جدول 1. عوارض جانبی در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به میگرن (مطالعات 2 و 3) عوارض جانبی تزریق سوماتریپتان 6 میلی گرم زیر جلدی (n = 547) % دارونما (n = 370) % احساس غیر معمول 42 9 سوزن سوزن شدن 17 سوزن سوزن شدن 14 سوزن سوزن شدن <1 احساس سنگینی 7 1 احساس فشار 7 2 احساس سفتی 5 <1 بی حسی 5 2 احساس عجیب و غریب 2 <1 احساس سفتی در سر 2 <1 برافروختگی قلبی عروقی 7 2 ناراحتی قفسه سینه 5 1 سفتی در قفسه سینه 3 <1 فشار در قفسه سینه 2 <1 ناراحتی در گوش، بینی و گلو 3 <1 ناراحتی: حفره بینی/سینوس ها 2 <1 واکنش محل تزریق، سوزش محل تزریق، سوزش محل تزریق، سوزش، سوزش، اریتم، کبودی، خونریزی. 59 24 ناراحتی متفرقه فک 2 0 ضعف اسکلتی- عضلانی 5 <1 گردن درد/سفتی 5 <1 میالژی 2 <1 سرگیجه عصبی/سرگیجه 12 4 خواب آلودگی/آرام 3 2 سردرد 2 <1 تعریق پوستی تحت تأثیر واکنش های بالینی قرار نگرفت 2 1 جنسیت یا سن بیماران داده های کافی برای ارزیابی تأثیر نژاد بر بروز عوارض جانبی وجود نداشت. سردرد خوشه ای: در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که اثربخشی تزریق سوماتریپتان را به‌عنوان درمانی برای سردرد خوشه‌ای ارزیابی می‌کردند (مطالعات 4 و 5)، هیچ واکنش جانبی قابل‌توجهی که قبلاً در کارآزمایی‌های تزریق سوماتریپتان در بیماران مبتلا به میگرن شناسایی نشده بود، شناسایی نشد. به طور کلی، فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی های سردرد خوشه ای به طور کلی کمتر از کارآزمایی های میگرن بود. موارد استثنا شامل گزارش پارستزی (5٪ تزریق سوماتریپتان، 0٪ دارونما)، تهوع و استفراغ (4٪ تزریق سوماتریپتان، 0٪ دارونما) و برونکواسپاسم (1٪ تزریق سوماتریپتان، 0٪ دارونما) است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص سوماتریپتان، اسپری بینی سوماتریپتان و تزریق سوماتریپتان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. قلبی عروقی: فشار خون بالا، تپش قلب. عصبی: دیستونی، لرزش.

اسپاسم عروق کرونر پس از تزریق داخل وریدی سوماتریپتان مشاهده شد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. انتظار می رود که مصرف بیش از حد از داده های حیوانی (سگ ها با 0.1 گرم بر کیلوگرم، موش ها با 2 گرم بر کیلوگرم) منجر به تشنج، لرزش، عدم فعالیت، اریتم اندام ها، کاهش تعداد تنفس، سیانوز، آتاکسی، میدریاز، واکنش های محل تزریق (پوست پوست و پارگی، ریزش مو) شود. نیمه عمر دفع سوماتریپتان حدود 2 ساعت است [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. بنابراین، نظارت بر بیماران پس از مصرف بیش از حد با تزریق سوماتریپتان باید حداقل به مدت 10 ساعت یا تا زمانی که علائم یا نشانه ها ادامه دارند، ادامه یابد. مشخص نیست که همودیالیز یا دیالیز صفاقی چه تأثیری بر غلظت سرمی سوماتریپتان دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی سوماتریپتان پس از تزریق زیر جلدی در شیر انسان دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سوماتریپتان بر روی شیرخواران شیرخوار یا اثرات سوماتریپتان بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق سوماتریپتان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از سوماتریپتان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی قرار گرفتن نوزاد در معرض سوماتریپتان را می توان با اجتناب از شیردهی به مدت 12 ساعت پس از درمان با تزریق سوماتریپتان به حداقل رساند. داده ها پس از تجویز زیر جلدی دوز 6 میلی گرمی سوماتریپتان تزریقی در 5 داوطلب شیرده، سوماتریپتان در شیر وجود داشت.

Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Sumatriptan Injection is not recommended for use in patients younger than 18 years of age. Two controlled clinical trials evaluated sumatriptan nasal spray (5 to 20 mg) in 1,248 pediatric migraineurs aged 12 to 17 years who treated a single attack. The trials did not establish the efficacy of sumatriptan nasal spray compared with placebo in the treatment of migraine in pediatric patients. Adverse reactions observed in these clinical trials were similar in nature to those reported in clinical trials in adults. Five controlled clinical trials (2 single-attack trials, 3 multiple-attack trials) evaluating oral sumatriptan (25 to 100 mg) in pediatric patients aged 12 to 17 enrolled a total of 701 pediatric migraineurs. These trials did not establish the efficacy of oral sumatriptan compared with placebo in the treatment of migraine in pediatric patients. Adverse reactions observed in these clinical trials were similar in nature to those reported in clinical trials in adults. The frequency of all adverse reactions in these patients appeared to be both dose- and age-dependent, with younger patients reporting reactions more commonly than older pediatric patients. Postmarketing experience documents that serious adverse reactions have occurred in the pediatric population after use of subcutaneous, oral, and/or intranasal sumatriptan. These reports include reactions similar in nature to those reported rarely in adults, including stroke, visual loss, and death. A myocardial infarction has been reported in a 14-year-old male following the use of oral sumatriptan; clinical signs occurred within 1 day of drug administration. Clinical data to determine the frequency of serious adverse reactions in pediatric patients who might receive subcutaneous, oral, or intranasal sumatriptan are not presently available.

Clinical trials of Sumatriptan Injection did not include sufficient numbers of patients aged 65 years and older to determine whether they respond differently from younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. A cardiovascular evaluation is recommended for geriatric patients who have other cardiovascular risk factors (e.g., diabetes, hypertension, smoking, obesity, strong family history of CAD) prior to receiving Sumatriptan Injection [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

Sumatriptan Injection, USP contains sumatriptan succinate, a selective 5-HT 1B/1D receptor agonist. Sumatriptan succinate is chemically designated as 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-indole-5-methanesulfonamide succinate (1:1), and it has the following structure: The empirical formula is C 14 H 21 N 3 O 2 S

• C 4 H 6 O 4 , representing a molecular weight of 413.5. Sumatriptan succinate is a white to off-white powder that is readily soluble in water and in saline. Sumatriptan Injection, USP is a clear, colorless to pale yellow, sterile, nonpyrogenic solution for subcutaneous injection. Each 0.5 mL of Sumatriptan Injection, USP 12-mg/mL solution contains 8.4 mg of sumatriptan succinate equivalent to 6 mg of sumatriptan and 3.5 mg of sodium chloride, USP in Water for Injection, USP. The pH range is approximately 4.2 to 5.3. The osmolality is 291 mOsmol. chemical structure

12.1 Mechanism of Action Sumatriptan binds with high affinity to human cloned 5-HT 1B/1D receptors. Sumatriptan presumably exerts its therapeutic effects in the treatment of migraine and cluster headaches through agonist effects at the 5-HT 1B/1D receptors on intracranial blood vessels and sensory nerves of the trigeminal system, which result in cranial vessel constriction and inhibition of pro-inflammatory neuropeptide release.

12.2 Pharmacodynamics Blood Pressure: Significant elevation in blood pressure, including hypertensive crisis, has been reported in patients with and without a history of hypertension [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Peripheral (Small) Arteries: In healthy volunteers (N = 18), a trial evaluating the effects of sumatriptan on peripheral (small vessel) arterial reactivity failed to detect a clinically significant increase in peripheral resistance. Heart Rate: Transient increases in blood pressure observed in some patients in clinical trials carried out during sumatriptan’s development as a treatment for migraine were not accompanied by any clinically significant changes in heart rate.

12.3 Pharmacokinetics Absorption : The bioavailability of sumatriptan via subcutaneous site injection to 18 healthy male subjects was 97% ± 16% of that obtained following intravenous injection. After a single 6 mg subcutaneous manual injection into the deltoid area of the arm in 18 healthy males (age: 24 ± 6 years, weight: 70 kg), the maximum serum concentration (C max ) of sumatriptan was (mean ± standard deviation) 74 ± 15 ng/mL and the time to peak concentration (T max ) was 12 minutes after injection (range: 5 to 20 minutes) . In this trial, the same dose injected subcutaneously in the thigh gave a C max of 61 ± 15 ng/mL by manual injection versus 52 ± 15 ng/mL by autoinjector techniques. The T max or amount absorbed was not significantly altered by either the site or technique of injection. Distribution : Protein binding, determined by equilibrium dialysis over the concentration range of 10 to 1,000 ng/mL, is low, approximately 14% to 21%. The effect of sumatriptan on the protein binding of other drugs has not been evaluated. Following a 6 mg subcutaneous injection into the deltoid area of the arm in 9 males (mean age: 33 years, mean weight: 77 kg) the volume of distribution central compartment of sumatriptan was 50 ± 8 liters and the distribution half-life was 15 ± 2 minutes . Metabolism : In vitro studies with human microsomes suggest that sumatriptan is metabolized by MAO, predominantly the A isoenzyme. Most of a radiolabeled dose of sumatriptan excreted in the urine is the major metabolite indole acetic acid (IAA) or the IAA glucuronide, both of which are inactive. Elimination : After a single 6 mg subcutaneous dose, 22% ± 4% was excreted in the urine as unchanged sumatriptan and 38% ± 7% as the IAA metabolite. Following a 6 mg subcutaneous injection into the deltoid area of the arm, the systemic clearance of sumatriptan was 1,194 ± 149 mL/min and the terminal half-life was 115 ± 19 minutes. Specific Populations : Age: The pharmacokinetics of sumatriptan in the elderly (mean age: 72 years, 2 males and 4 females) and in subjects with migraine (mean age: 38 years, 25 males and 155 females) were similar to that in healthy male subjects (mean age: 30 years). Patients with Hepatic Impairment: The effect of mild to moderate hepatic disease on the pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan has been evaluated. There were no significant differences in the pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan in moderately hepatically impaired subjects compared with healthy controls. The pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan in patients with severe hepatic impairment has not been studied. The use of Sumatriptan Injection in this population is contraindicated [see Contraindications ( 4 )] . Racial Groups: The systemic clearance and C max of subcutaneous sumatriptan were similar in black (n = 34) and Caucasian (n = 38) healthy male subjects. Drug Interaction Studies : Monoamine Oxidase-A Inhibitors: In a trial of 14 healthy females, pretreatment with an MAO-A inhibitor decreased the clearance of subcutaneous sumatriptan, resulting in a 2-fold increase in the area under the sumatriptan plasma concentration-time curve (AUC), corresponding to a 40% increase in elimination half-life .

Sumatriptan binds with high affinity to human cloned 5-HT 1B/1D receptors. Sumatriptan presumably exerts its therapeutic effects in the treatment of migraine and cluster headaches through agonist effects at the 5-HT 1B/1D receptors on intracranial blood vessels and sensory nerves of the trigeminal system, which result in cranial vessel constriction and inhibition of pro-inflammatory neuropeptide release.

Blood Pressure: Significant elevation in blood pressure, including hypertensive crisis, has been reported in patients with and without a history of hypertension [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Peripheral (Small) Arteries: In healthy volunteers (N = 18), a trial evaluating the effects of sumatriptan on peripheral (small vessel) arterial reactivity failed to detect a clinically significant increase in peripheral resistance. Heart Rate: Transient increases in blood pressure observed in some patients in clinical trials carried out during sumatriptan’s development as a treatment for migraine were not accompanied by any clinically significant changes in heart rate.

Absorption : The bioavailability of sumatriptan via subcutaneous site injection to 18 healthy male subjects was 97% ± 16% of that obtained following intravenous injection. After a single 6 mg subcutaneous manual injection into the deltoid area of the arm in 18 healthy males (age: 24 ± 6 years, weight: 70 kg), the maximum serum concentration (C max ) of sumatriptan was (mean ± standard deviation) 74 ± 15 ng/mL and the time to peak concentration (T max ) was 12 minutes after injection (range: 5 to 20 minutes) . In this trial, the same dose injected subcutaneously in the thigh gave a C max of 61 ± 15 ng/mL by manual injection versus 52 ± 15 ng/mL by autoinjector techniques. The T max or amount absorbed was not significantly altered by either the site or technique of injection. Distribution : Protein binding, determined by equilibrium dialysis over the concentration range of 10 to 1,000 ng/mL, is low, approximately 14% to 21%. The effect of sumatriptan on the protein binding of other drugs has not been evaluated. Following a 6 mg subcutaneous injection into the deltoid area of the arm in 9 males (mean age: 33 years, mean weight: 77 kg) the volume of distribution central compartment of sumatriptan was 50 ± 8 liters and the distribution half-life was 15 ± 2 minutes . Metabolism : In vitro studies with human microsomes suggest that sumatriptan is metabolized by MAO, predominantly the A isoenzyme. Most of a radiolabeled dose of sumatriptan excreted in the urine is the major metabolite indole acetic acid (IAA) or the IAA glucuronide, both of which are inactive. Elimination : After a single 6 mg subcutaneous dose, 22% ± 4% was excreted in the urine as unchanged sumatriptan and 38% ± 7% as the IAA metabolite. Following a 6 mg subcutaneous injection into the deltoid area of the arm, the systemic clearance of sumatriptan was 1,194 ± 149 mL/min and the terminal half-life was 115 ± 19 minutes. Specific Populations : Age: The pharmacokinetics of sumatriptan in the elderly (mean age: 72 years, 2 males and 4 females) and in subjects with migraine (mean age: 38 years, 25 males and 155 females) were similar to that in healthy male subjects (mean age: 30 years). Patients with Hepatic Impairment: The effect of mild to moderate hepatic disease on the pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan has been evaluated. There were no significant differences in the pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan in moderately hepatically impaired subjects compared with healthy controls. The pharmacokinetics of subcutaneously administered sumatriptan in patients with severe hepatic impairment has not been studied. The use of Sumatriptan Injection in this population is contraindicated [see Contraindications ( 4 )] . Racial Groups: The systemic clearance and C max of subcutaneous sumatriptan were similar in black (n = 34) and Caucasian (n = 38) healthy male subjects. Drug Interaction Studies : Monoamine Oxidase-A Inhibitors: In a trial of 14 healthy females, pretreatment with an MAO-A inhibitor decreased the clearance of subcutaneous sumatriptan, resulting in a 2-fold increase in the area under the sumatriptan plasma concentration-time curve (AUC), corresponding to a 40% increase in elimination half-life .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis : In carcinogenicity studies in mouse and rat, sumatriptan was administered orally for 78 weeks and 104 weeks, respectively, at doses up to 160 mg/kg/day (the high dose in rat was reduced from 360 mg/kg/day during Week 21). The highest dose to mice and rats was approximately 130 and 260 times the single MRHD of 6 mg administered subcutaneously on a mg/m 2 basis. There was no evidence in either species of an increase in tumors related to sumatriptan administration. Mutagenesis : Sumatriptan was negative in in vitro (bacterial reverse mutation [Ames], gene cell mutation in Chinese hamster V79/HGPRT, chromosomal aberration in human lymphocytes) and in vivo (rat micronucleus) assays. Impairment of Fertility : When sumatriptan (5, 50, 500 mg/kg/day) was administered orally to male and female rats prior to and throughout the mating period, there was a treatment-related decrease in fertility secondary to a decrease in mating in animals treated with doses greater than 5 mg/kg/day. It is not clear whether this finding was due to an effect on males or females or both. When sumatriptan was administered by subcutaneous injection to male and female rats prior to and throughout the mating period, there was no evidence of impaired fertility at doses up to 60 mg/kg/day.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Risk of Myocardial Ischemia and/or Infarction, Prinzmetal’s Angina, Other Vasospasm-Related Events, Arrhythmias, and Cerebrovascular Events Inform patients that Sumatriptan Injection may cause serious cardiovascular side effects such as myocardial infarction or stroke. Although serious cardiovascular events can occur without warning symptoms, patients should be alert for the signs and symptoms of chest pain, shortness of breath, irregular heartbeat, significant rise in blood pressure, weakness, and slurring of speech and should ask for medical advice if any indicative sign or symptoms are observed. Apprise patients of the importance of this follow-up [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.2 , 5.4 , 5.5 , 5.8 )] . Hypersensitivity Reactions Inform patients that anaphylactic reactions have occurred in patients receiving Sumatriptan Injection. Such reactions can be life threatening or fatal. In general, anaphylactic reactions to drugs are more likely to occur in individuals with a history of sensitivity to multiple allergens [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Concomitant Use with Other Triptans or Ergot Medications Inform patients that use of Sumatriptan Injection within 24 hours of another triptan or an ergot-type medication (including dihydroergotamine or methysergide) is contraindicated [see Contraindications ( 4 ), Drug Interactions ( 7.1 , 7.3 )] . Serotonin Syndrome Caution patients about the risk of serotonin syndrome with the use of Sumatriptan Injection or other triptans, particularly during combined use with SSRIs, SNRIs, TCAs, and MAO inhibitors [see Warnings and Precautions ( 5.7 ), Drug Interactions ( 7.4 )] . Medication Overuse Headache Inform patients that use of acute migraine drugs for 10 or more days per month may lead to an exacerbation of headache and encourage patients to record headache frequency and drug use (e.g., by keeping a headache diary) [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant during treatment or plan to become pregnant [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Advise patients to notify their healthcare provider if they are breastfeeding or plan to breastfeed [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Ability to Perform Complex Tasks Treatment with Sumatriptan Injection may cause somnolence and dizziness; instruct patients to evaluate their ability to perform complex tasks after administration of Sumatriptan Injection. How to Use Sumatriptan Injection Instruct patients to read the Instructions for Use before starting therapy. Provide patients instruction on the proper use of Sumatriptan Injection if they are able to self-administer Sumatriptan Injection in medically unsupervised situations. Inform patients that the injection is intended to be given subcutaneously and intramuscular or intravascular delivery should be avoided. Instruct patients to use injection sites with an adequate skin and subcutaneous thickness to accommodate the length of the needle. Manufactured by: HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL), S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B – Fervença – 2705-906 Terrugem SNT, PORTUGAL Distributed by: Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Berkley Heights, NJ 07922 Revised: January 2023 PIN311-WES/5