سونیتینیب مالات

GIST و RCC پیشرفته: دوز توصیه شده 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 4 هفته اول هر چرخه 6 هفته ای است (برنامه 4/2). (2.1) درمان کمکی RCC: دوز توصیه شده 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز برای 4 هفته اول یک چرخه 6 هفته ای (برنامه 4/2) برای حداکثر 9 سیکل است. (2.2) pNET: دوز توصیه شده 37.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده برای GIST و RCC پیشرفته دوز توصیه شده کپسول sunitinib مالات برای تومور استرومایی گوارشی (GIST) و سرطان سلول کلیوی پیشرفته (RCC) 50 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف می شود، در یک برنامه 4 هفته ای در درمان و پس از آن 2 هفته تعطیلی 4/2 هفته ای بیماری یا بیماری قابل قبول (Schedu) متوقف می شود. کپسول Sunitinib مالات را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.2 دوز توصیه شده برای درمان کمکی RCC دوز توصیه شده کپسول سونیتینیب مالات برای درمان کمکی RCC 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است، در یک برنامه 4 هفته ای پس از درمان و پس از آن 2 هفته تعطیل (برنامه 4/2)، برای نه سیکل 6 هفته ای. کپسول Sunitinib مالات را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.3 دوز توصیه شده برای pNET دوز توصیه شده کپسول sunitinib مالات برای تومورهای عصبی غدد پانکراس (pNET) 37.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است. کپسول Sunitinib مالات را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، اصلاحات دوز توصیه شده در جدول 1 ارائه شده است. جدول 2 کاهش دوز توصیه شده کپسول سانیتینیب مالات را برای واکنش های جانبی ارائه می دهد. جدول 1. کاهش دوز توصیه شده کپسول Sunitinib Malate برای عوارض جانبی موارد مصرف GIST RCC pNET Advanced RCC Adjuvant RCC کاهش دوز اول 37.5 میلی گرم یک بار در روز 37.5 میلی گرم یک بار در روز 37.5 میلی گرم یک بار در روز 25 میلی گرم یک بار در روز دوز دوم کاهش 25 میلی گرم یک بار در روز NA 25. تغییرات دوز توصیه شده برای کپسول های Sunitinib Malate برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب اصلاحات دوز برای کپسول Sunitinib Malate سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 3

• تا زمانی که تفکیک به درجه 0 تا 1 یا خط پایه برسد، نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید.
• برای درجه 3 تکرار شونده برای همیشه قطع کنید. درجه 4
• برای همیشه قطع شود. حوادث قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] کاردیومیوپاتی بدون علامت (کسری جهشی بطن چپ بیشتر از 20٪ اما کمتر از 50٪ زیر سطح پایه یا زیر حد پایین تر از حد طبیعی اگر خط پایه به دست نیامد)
• تا زمانی که تفکیک به درجه 0 تا 1 یا خط پایه برسد، نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. نارسایی احتقانی قلب آشکار بالینی (CHF)
• برای همیشه قطع شود. فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3
• تا زمانی که تفکیک به درجه 0 تا 1 یا خط پایه برسد، نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4
• برای همیشه قطع شود. حوادث هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه 3 یا 4
• تا زمانی که تفکیک به درجه 0 تا 1 یا خط پایه برسد، نگه دارید.
• یا با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بسته به شدت و تداوم واکنش نامطلوب، مصرف را قطع کنید. میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] هر درجه
• برای همیشه قطع شود. پروتئینوری یا سندرم نفروتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] 3 گرم پروتئینوری یا بیشتر در 24 ساعت در غیاب سندرم نفروتیک
• تا زمانی که تفکیک به درجه 0 تا 1 یا خط پایه برسد، نگه دارید.
• با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. سندرم نفروتیک یا پروتئینوری مکرر 3 گرم یا بیشتر در 24 ساعت علیرغم کاهش دوز
• برای همیشه قطع شود. سمیت های پوستی اریتم مولتی فرم (EM)، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، فاسییت نکروزان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] هر درجه
• برای همیشه قطع شود. سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] هر درجه
• برای همیشه قطع شود. استئونکروز فک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] هر درجه
• ایمنی از سرگیری کپسول سانیتینیب مالات پس از استئونکروز ثابت نشده است.
• یا با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بسته به شدت و تداوم واکنش نامطلوب، مصرف را قطع کنید. اختلال در بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] هر درجه
• ایمنی از سرگیری کپسول سانیتینیب مالات پس از رفع بهبود زخم ثابت نشده است.
• یا با دوز کاهش یافته از سرگیری شود یا بسته به شدت و تداوم واکنش نامطلوب، مصرف را قطع کنید.

2.5 اصلاح دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یک داروی همزمان جایگزین بدون یا حداقل پتانسیل مهار آنزیمی را انتخاب کنید، اگر نمی‌توان از مصرف همزمان کپسول‌های سانیتینیب مالات با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 اجتناب کرد، کاهش دوز را برای داروی سونیتینیب به‌عنوان حداقل دارو در نظر بگیرید. (7.1) ]: GIST و RCC: 37.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، در یک برنامه 4 هفته ای پس از درمان و به دنبال آن 2 هفته تعطیلی (برنامه 4/2) pNET: 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز القاء کننده های قوی CYP3A4 یک داروی همزمان جایگزین بدون پتانسیل القای آنزیم یا حداقل آن را انتخاب کنید. اگر نمی‌توان از مصرف همزمان کپسول‌های سانیتینیب مالات با یک القاکننده قوی CYP3A4 اجتناب کرد، افزایش دوز کپسول‌های سانیتینیب مالات را تا حداکثر دوز به شرح زیر در نظر بگیرید: GIST و RCC: 87.5 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز، در یک برنامه 4 هفته‌ای پس از درمان و سپس 2 هفته تعطیلی (برنامه NET 4/2): 62.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز اگر دوز کپسول سانیتینیب مالات افزایش یابد، بیماران را به دقت از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.6 اصلاح دوز برای بیماران مرحله آخر بیماری کلیوی تحت همودیالیز در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) که تحت همودیالیز هستند، نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. با این حال، با توجه به کاهش مواجهه در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای بعدی ممکن است به تدریج تا 2 برابر بر اساس ایمنی و تحمل افزایش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: نارسایی کشنده کبدی مشاهده شده است. آزمایشات عملکرد کبد را در ابتدا، در طول هر چرخه و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. سونیتینیب مالات را برای سمیت کبدی درجه 3 تا زمانی که به درجه ≤1 یا پایه کاهش یابد قطع کنید و سونیتینیب مالات را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت عدم رفع مشکل قطع شود. در بیماران مبتلا به سمیت کبدی درجه 4، در بیمارانی که تغییرات شدید بعدی در آزمایشات عملکرد کبد یا سایر علائم و نشانه های نارسایی کبدی دارند، مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید. ( 2.4 , 5.1 ) رویدادهای قلبی عروقی : ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد، نارسایی قلبی، کاردیومیوپاتی، و کاهش کسر جهشی بطن چپ (LVEF) به زیر حد پایین نرمال از جمله مرگ رخ داده است. علائم و نشانه‌های نارسایی احتقانی قلب را تحت نظر داشته باشید و LVEF را در ابتدا و به‌طور دوره‌ای در طول درمان بررسی کنید. برای تظاهرات بالینی نارسایی احتقانی قلب، سونیتینیب مالات را قطع کنید. وقفه و/یا کاهش دوز برای کاهش LVEF. (5.2) طولانی شدن فاصله QT و Torsade de Pointes: بیمارانی را که در معرض خطر بالاتری برای ایجاد طولانی شدن فاصله QT قرار دارند، تحت نظر بگیرید. نظارت بر الکتروکاردیوگرام و الکترولیت ها را در نظر بگیرید. (5.3) فشار خون بالا: فشار خون را در ابتدا و طبق علائم بالینی کنترل کنید. درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و/یا تنظیم کنید. سونیتینیب مالات را برای پرفشاری خون درجه 3 قطع کنید تا زمانی که به درجه ≤1 یا پایه کاهش یابد، سپس سونیتینیب مالات را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در بیمارانی که به فشار خون درجه 4 مبتلا می شوند، مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید. ( 5.4 ) وقایع هموراژیک : خونریزی مرتبط با تومور و سوراخ شدن ویسکوس (هر دو با حوادث کشنده) رخ داده است. انجام شمارش کامل خون و معاینات فیزیکی. سونیتینیب مالات را برای رویدادهای خونریزی دهنده درجه 3 یا 4 تا زمانی که به درجه ≤1 یا پایه کاهش یابد قطع کنید، سپس با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت عدم رفع مشکل قطع شود. (5.5) سندرم لیز تومور (TLS): TLS (برخی کشنده) عمدتاً در بیماران مبتلا به RCC و GIST گزارش شده است. این بیماران را تحت نظر داشته باشید و طبق علائم بالینی درمان کنید. (5.6) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA): TMA، شامل پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک و سندرم اورمیک همولیتیک، که گاهی منجر به نارسایی کلیوی یا نتیجه کشنده می شود، گزارش شده است. سونیتینیب مالات را برای TMA قطع کنید. (5.7) پروتئینوری: نارسایی کلیوی یا یک نتیجه کشنده رخ داده است. پروتئین ادرار را کنترل کنید. درمان پروتئین ادرار 24 ساعته 3 گرم یا بیشتر را قطع کنید. با وجود کاهش دوز یا سندرم نفروتیک، برای تکرار اپیزودهای پروتئین ادرار 24 ساعته 3 گرم یا بیشتر، مصرف را قطع کنید. ( 5.8 ) سموم پوستی : فاشئیت نکروزان، اریتم مولتی فرم، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) (بعضی کشنده) رخ داده است. برای این رویدادها سونیتینیب مالات را قطع کنید. (5.9) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): RPLS (برخی کشنده) گزارش شده است. علائم و نشانه های RPLS را پایش کنید. سونیتینیب مالات را تا زمان رفع قطعی خودداری کنید. (5.10) اختلال عملکرد تیروئید: عملکرد تیروئید را در ابتدا، به طور دوره ای در طول درمان و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. در صورت لزوم، درمان اختلال عملکرد تیروئید را شروع و/یا تنظیم کنید. (5.11) هیپوگلیسمی: سطح گلوکز خون را به طور منظم بررسی کنید و ارزیابی کنید که آیا اصلاح دوز داروی ضد دیابت مورد نیاز است یا خیر. (5.12) استئونکروز فک (ONJ): حداقل 3 هفته قبل از عمل تهاجمی دندانپزشکی و برای ایجاد ONJ تا رفع کامل، سونیتینیب مالات را متوقف کنید. (5.13) اختلال در ترمیم زخم: حداقل 3 هفته قبل از جراحی انتخابی از سونیتینیب مالات خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری سونیتینیب مالات پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.14) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنید. (5.15، 8.1، 8.3)

5.1 سمیت کبدی Sunitinib malate می تواند باعث سمیت کبدی شدید و در نتیجه نارسایی کبد یا مرگ شود. در جمعیت ایمنی تلفیقی، نارسایی کبد در کمتر از 1٪ از بیماران در آزمایشات بالینی رخ داد. نارسایی کبدی شامل زردی، افزایش ترانس آمینازها و/یا هیپربیلی روبینمی همراه با انسفالوپاتی، انعقاد خون و/یا نارسایی کلیوی است. آزمایشات عملکرد کبد (آلانین آمینوترانسفراز [ALT]، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST] و بیلی روبین) را در ابتدا، در طول هر چرخه و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، کنترل کنید. سونیتینیب مالات را برای سمیت کبدی درجه 3 تا زمانی که به درجه 1≤1 یا سطح پایه کاهش یابد قطع کنید، سپس سونیتینیب مالات را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در بیماران مبتلا به سمیت کبدی درجه 4، در بیماران بدون رفع سمیت کبدی درجه 3، در بیمارانی که متعاقباً تغییرات شدید در آزمایشات عملکرد کبدی را تجربه می کنند و در بیمارانی که سایر علائم و نشانه های نارسایی کبدی دارند، سونیتینیب مالات را قطع کنید. ایمنی در بیماران با ALT یا AST بیش از 2.5 x حد بالای طبیعی (ULN) یا با ULN بیش از 5 x و متاستازهای کبدی ثابت نشده است.

5.2 رویدادهای قلبی عروقی حوادث قلبی عروقی، از جمله نارسایی قلبی، کاردیومیوپاتی، ایسکمی میوکارد و انفارکتوس میوکارد، که برخی از آنها کشنده بودند، گزارش شده است. در جمعیت ایمنی تلفیقی، 3٪ از بیماران نارسایی قلبی را تجربه کردند. 71 درصد از بیماران مبتلا به نارسایی قلبی بهبود یافته بودند. نارسایی قلبی کشنده در کمتر از 1 درصد بیماران گزارش شد. در درمان کمکی مطالعه RCC، 11 بیمار درجه 2 کاهش کسر جهشی را تجربه کردند (کسری جهشی بطن چپ [LVEF] 40٪ تا 50٪ و کاهش 10٪ تا 19٪ از پایه). در 3 مورد از این 11 بیمار، بازوی کسرهای جهشی تا زمان آخرین اندازه‌گیری به 50% ≥ یا پایه بازنگشت. هیچ بیماری که سونیتینیب مالات دریافت کرده بود مبتلا به CHF تشخیص داده نشد. بیمارانی که طی 12 ماه قبل از تجویز سانیتینیب مالات با حوادث قلبی مانند انفارکتوس میوکارد (شامل آنژین شدید/ناپایدار)، پیوند عروق کرونر/شریان محیطی، CHF علامت دار، تصادف عروق مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا، یا آمبولی بالینی مالت ریوی مراجعه کردند. بیمارانی که قبلاً از آنتراسیکلین استفاده کرده بودند یا تابش قلبی داشتند نیز از برخی مطالعات حذف شدند. ناشناخته است که آیا بیماران مبتلا به این شرایط همزمان ممکن است در معرض خطر بالاتر ابتلا به اختلال عملکرد بطن چپ باشند یا خیر. نظارت بر LVEF را در ابتدا و به صورت دوره ای همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در نظر بگیرید. بیماران را به دقت از نظر علائم و نشانه های بالینی نارسایی احتقانی قلب (CHF) تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که تظاهرات بالینی CHF را تجربه می کنند، سونیتینیب مالات را قطع کنید. قطع سونیتینیب مالات و/یا کاهش دوز در بیماران بدون شواهد بالینی CHF که کسر جهشی بیش از 20 درصد اما کمتر از 50 درصد زیر سطح پایه یا زیر حد پایین تر از حد نرمال دارند، اگر کسر جهشی پایه به دست نیامد.

5.3 طولانی شدن فاصله QT و Torsade de Pointes Sunitinib malate می تواند باعث طولانی شدن فاصله QT به روشی وابسته به دوز شود که ممکن است منجر به افزایش خطر آریتمی های بطنی از جمله Torsade de Pointes شود. Torsade de Pointes در <0.1٪ از بیماران مشاهده شد. بیمارانی را که در معرض خطر بیشتر افزایش فاصله QT هستند، از جمله بیمارانی که سابقه طولانی شدن فاصله QT دارند، بیمارانی که داروهای ضد آریتمی مصرف می کنند، یا بیمارانی که از قبل بیماری قلبی، برادی کاردی یا اختلالات الکترولیتی مربوطه دارند، نظارت کنید. در طول درمان با سانیتینیب مالات، نظارت دوره ای الکتروکاردیوگرام ها و الکترولیت ها (مانند منیزیم، پتاسیم) را در نظر بگیرید. زمانی که سانیتینیب مالات همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا داروهایی که باعث افزایش فاصله QT می‌شوند، فواصل QT را بیشتر کنترل کنید. کاهش دوز سانیتینیب مالات را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.4 پرفشاري خون در جمعيت ايمن ادغام شده، 29% بيماران فشار خون بالا را تجربه كردند. پرفشاری خون درجه 3 در 7% بیماران و درجه 4 فشار خون بالا در 0.2% گزارش شده است. فشار خون را در ابتدا و طبق علائم بالینی کنترل کنید. درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع و/یا تنظیم کنید. در موارد پرفشاری خون درجه 3، سونیتینیب مالات را تا زمانی که به درجه ≤1 یا سطح پایه کاهش یابد خودداری کنید، سپس سونیتینیب مالات را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در بیماران مبتلا به فشار خون درجه 4، مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید.

5.5 رویدادهای خونریزی دهنده و سوراخ شدن ویسکوز حوادث خونریزی دهنده، که برخی از آنها کشنده بودند، دستگاه گوارش، دستگاه تنفسی، تومور، دستگاه ادراری و مغز را درگیر کرده است. در جمعیت تلفیقی ایمنی، 30 درصد از بیماران حوادث هموراژیک را تجربه کردند، از جمله درجه 3 یا 4 در 4.2 درصد از بیماران. اپيستاکسي شايع ترين رخداد خونريزي و خونريزي گوارشي شايع ترين رويداد درجه 3-5 بود. خونریزی مرتبط با تومور در بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات مشاهده شد. این رویدادها ممکن است به طور ناگهانی رخ دهند و در مورد تومورهای ریوی، ممکن است به صورت هموپتیزی شدید و تهدید کننده زندگی یا خونریزی ریوی ظاهر شوند. خونریزی ریوی، برخی با پیامد کشنده، در بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات برای متاستاتیک RCC، GIST و سرطان ریه متاستاتیک مشاهده شد. Sunitinib مالات برای استفاده در بیماران مبتلا به سرطان ریه تایید نشده است. در بیماران مبتلا به بدخیمی های داخل شکمی تحت درمان با سانیتینیب مالات، عوارض گوارشی جدی، گاهی کشنده از جمله سوراخ شدن دستگاه گوارش گزارش شده است. شامل شمارش کامل خون سریال (CBCs) و معاینات فیزیکی همراه با ارزیابی بالینی رویدادهای هموراژیک. سانیتینیب مالات را برای رویدادهای خونریزی دهنده درجه 3 یا 4 تا زمانی که به درجه ≤1 یا پایه کاهش یابد قطع کنید، سپس سونیتینیب مالات را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. قطع سونیتینیب مالات در بیمارانی که علائم خونریزی درجه 3 یا 4 را ندارند.

5.6 سندرم لیز تومور (TLS) سندرم لیز تومور (TLS)، که برخی کشنده است، در کارآزمایی های بالینی رخ داده است و در تجربه پس از بازاریابی، عمدتاً در بیماران مبتلا به RCC یا GIST گزارش شده است. بیمارانی که به طور کلی در معرض خطر TLS هستند کسانی هستند که قبل از درمان بار تومور بالایی دارند. این بیماران را از نظر TLS مانیتور کنید و در صورت لزوم مدیریت کنید.

5.7 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک و سندرم اورمیک همولیتیک، که گاهی منجر به نارسایی کلیوی یا نتیجه کشنده می شود، در کارآزمایی های بالینی و در تجربه پس از فروش سانیتینیب و ادمینیماستر همراه با مونوتینیب ادمینیواستر به صورت ترکیبی رخ داده است. Sunitinib Malate برای استفاده در ترکیب با بواسیزوماب تایید نشده است. در بیماران مبتلا به TMA مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید. معکوس شدن اثرات TMA پس از قطع مصرف سانیتینیب مالات مشاهده شده است.

5.8 پروتئینوری پروتئینوری و سندرم نفروتیک گزارش شده است. برخی از این موارد منجر به نارسایی کلیه و عواقب کشنده شده است. بیماران را از نظر ایجاد یا بدتر شدن پروتئینوری تحت نظر بگیرید. در طول درمان، آزمایش‌های اولیه و دوره‌ای ادرار را با اندازه‌گیری پروتئین ادرار 24 ساعته مطابق با علائم بالینی انجام دهید. سونیتینیب مالات را قطع کنید و دوز را برای پروتئین ادرار 24 ساعته 3 گرم یا بیشتر کاهش دهید. قطع مصرف سونیتینیب مالات برای بیماران مبتلا به سندرم نفروتیک یا تکرار اپیزودهای پروتئین ادرار 24 ساعته 3 گرم یا بیشتر با وجود کاهش دوز. ایمنی ادامه درمان با سانیتینیب مالات در بیماران مبتلا به پروتئینوری متوسط ​​تا شدید ارزیابی نشده است.

5.9 سمیت های پوستی عوارض جانبی شدید پوستی گزارش شده است، از جمله اریتم مولتی فرم (EM)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، که برخی از آنها کشنده بودند. برای این عوارض جانبی شدید پوستی، سونیتینیب مالات را برای همیشه قطع کنید. فاشئیت نکروزان، از جمله موارد کشنده، در بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات، از جمله پرینه و ثانویه به تشکیل فیستول، گزارش شده است. در بیمارانی که دچار فاسیای نکروزان می شوند، مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید.

5.10 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) در کمتر از 1% بیماران گزارش شده است که برخی از آنها کشنده بوده است. بیماران ممکن است با فشار خون بالا، سردرد، کاهش هوشیاری، تغییر عملکرد ذهنی و از دست دادن بینایی، از جمله کوری قشر مغز، مراجعه کنند. تصویربرداری رزونانس مغناطیسی برای تایید تشخیص ضروری است. در بیماران مبتلا به RPLS مصرف سونیتینیب مالات را قطع کنید.

5.11 اختلال عملکرد تیروئید پرکاری تیروئید، برخی به دنبال آن کم کاری تیروئید، در کارآزمایی های بالینی و از طریق تجربه پس از فروش سانیتینیب مالات گزارش شده است. عملکرد تیروئید را در ابتدا، به طور دوره‌ای در طول درمان و طبق علائم بالینی کنترل کنید. در طول درمان با سانیتینیب مالات، بیماران را از نظر علائم و نشانه های اختلال عملکرد تیروئید، از جمله کم کاری تیروئید، پرکاری تیروئید و تیروئیدیت به دقت تحت نظر بگیرید. در صورت لزوم، درمان های مربوط به اختلال عملکرد تیروئید را شروع و/یا تنظیم کنید.

5.12 هیپوگلیسمی Sunitinib malate می تواند منجر به هیپوگلیسمی علامت دار شود که ممکن است منجر به از دست دادن هوشیاری شود یا نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشته باشد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، هیپوگلیسمی در 2٪ از بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات رخ داد. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی در 2 درصد از بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات برای RCC پیشرفته (مطالعه 3) و GIST (مطالعه 1) (577=n) و تقریباً در 10 درصد از بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات برای pNET (مطالعه 6) (83 نفر) رخ داده است. برای بیمارانی که تحت درمان با سانیتینیب مالات برای pNET بودند، اختلالات از قبل موجود در هموستاز گلوکز در همه بیمارانی که هیپوگلیسمی را تجربه کردند وجود نداشت. کاهش سطح گلوکز خون ممکن است در بیماران دیابتی بدتر باشد. سطح گلوکز خون را در ابتدا، به طور منظم در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است و پس از قطع سونیتینیب مالات بررسی کنید. در بیماران مبتلا به دیابت، بررسی کنید که آیا درمان های ضد دیابت نیاز به تنظیم دارند تا خطر هیپوگلیسمی به حداقل برسد.

5.13 استئونکروز فک (ONJ) ​​استئونکروز فک (ONJ) ​​در بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات رخ داد. قرار گرفتن همزمان در معرض عوامل خطر دیگر، مانند بیس فسفونات ها یا بیماری های دندانی/روش های دندانپزشکی تهاجمی، ممکن است خطر ONJ را افزایش دهد. قبل از شروع سانیتینیب مالات و به طور دوره ای در طول درمان با سانیتینیب مالات معاینه دهانی انجام دهید. به بیماران در مورد شیوه های بهداشت دهان و دندان توصیه کنید. در صورت امکان حداقل 3 هفته قبل از جراحی برنامه ریزی شده دندانپزشکی یا اقدامات تهاجمی دندانپزشکی، از درمان سانیتینیب مالات خودداری کنید. سونیتینیب مالات را برای ایجاد ONJ تا زمان رفع کامل خودداری کنید. ایمنی از سرگیری سونیتینیب مالات پس از رفع استئونکروز فک ثابت نشده است.

5.14 اختلال در ترمیم زخم اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که سونیتینیب مالات دریافت کرده اند گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. حداقل 3 هفته قبل از جراحی الکتیو از سونیتینیب مالات خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری سونیتینیب مالات پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.15 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، سانیتینیب مالات می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. تجویز سانیتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز منجر به تراتوژنیسیته تقریباً 5.5 و 0.3 برابر قرار گرفتن در معرض ترکیبی سیستمیک [منطقه ترکیبی زیر منحنی (AUC) سانیتینیب به‌علاوه متابولیت فعال آن] در بیمارانی شد که دوز توصیه شده روزانه (RDD) به ترتیب 50 میلی‌گرم دریافت کردند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سانیتینیب مالات و به مدت 4 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است. سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] رویدادهای قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] طولانی شدن فاصله QT و Torsade de Pointes [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی]. (5.5) ] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] سموم پوستی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] هیپوگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] استئونکروز فک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] اختلال در ترمیم زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥25%) عبارتند از: خستگی/استنی، اسهال، التهاب مخاطی/استوماتیت، تهوع، کاهش اشتها/بی اشتهایی، بی اشتهایی، بی اشتهایی، استفراغ، استفراغ، سوزش شکم، تهوع حوادث، دیسگوزی/ تغییر طعم، سوء هاضمه و ترومبوسیتوپنی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Novadoz Pharmaceuticals LLC به شماره 1-855-668-2369 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض سانیتینیب مالات در 7527 بیمار مبتلا به GIST، RCC (پیشرفته و کمکی)، یا pNET است. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (≥25%) خستگی/استنی، اسهال، موکوزیت/استوماتیت، تهوع، کاهش اشتها/بی‌اشتهایی، استفراغ، درد شکمی، سندرم دست و پا، فشار خون بالا، وقایع خونریزی، دیسگوزی، دیسگوزی، دیسگوزی/بی‌اشتهایی بالا بود. تومور استرومایی گوارشی ایمنی سونیتینیب مالات در مطالعه 1، یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، که در آن بیمارانی که قبلاً تحت درمان با GIST بودند، 50 میلی گرم سانیتینیب مالات را روزانه در برنامه 4/2 (n=202) یا دارونما (102=n) دریافت کردند. میانگین مدت درمان مطالعه کور 2 سیکل برای بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند (میانگین: 3.0؛ محدوده: 1-9) و 1 چرخه (میانگین؛ 1.8؛ محدوده: 1-6) برای بیمارانی که دارونما در زمان آنالیز موقت دریافت می کنند. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 7٪ از بیماران در بازوی سانیتینیب مالات رخ داد. کاهش دوز در 11٪ و قطع دوز در 29٪ از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. جدول 3 عوارض جانبی مطالعه 1 را خلاصه می کند. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران GIST که Sunitinib Malate را در مرحله درمان دوسوکور دریافت کردند و بیشتر از بیمارانی که دارونما* دریافت کردند در مطالعه 1 واکنش نامطلوب GIST Sunitinib malate (N=202) درجه 3% همه چیز (N=10%) 3-4 % هر گونه واکنش نامطلوب 94 56 97 51 اسهال دستگاه گوارش موکوزیت/استوماتیت یبوست 40 29 20 4 1 0 27 18 14 0 2 2 متابولیسم/تغذیه بی اشتهایی یک استنی 33 22 1 5 29 11 5 3 پوست تغییر رنگ پوست راش سندرم دست و پا 30 14 14 0 1 4 23 9 10 10 20 10 فشار خون قلبی 15 4 11 0 میالژی اسکلتی عضلانی / درد اندام 14 1 9 1 * معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: GIST=تومور استرومایی گوارشی; N=تعداد بیماران a شامل کاهش اشتها می شود. سایر عوارض جانبی مرتبط بالینی شامل درد دهانی غیر از موکوزیت/استوماتیت در 6 درصد بود. تغییر رنگ مو در 7٪؛ آلوپسی در 5 درصد از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه 1 را خلاصه می کند. جدول 4. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران GIST که Sunitinib Malate یا دارونما را در مرحله درمان دوسوکور* دریافت کردند در مطالعه 1 ناهنجاری آزمایشگاهی GIST Sunitinib مالات (N=202) دارونما (N=102) درجه 3-4% * همه درجات 3-4 %*، ,b % هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی 34 22 خون شناسی نوتروفیل ها کاهش لنفوسیت ها کاهش پلاکت ها کاهش هموگلوبین کاهش 53 38 38 26 10 0 5 3 4 16 4 22 0 0 0 2 AST/ALT دستگاه گوارش افزایش لیپاز افزایش قلیایی فسفاتاز افزایش آمیلاز افزایش بیلی روبین کل افزایش بیلی روبین غیر مستقیم افزایش بیلی روبین غیرمستقیم 39 25 24 102 1021 17 21 12 8 4 1 7 4 3 0 0 کراتینین کلیوی/متابولیک افزایش پتاسیم کاهش سدیم افزایش یافت 12 12 10 1 1 0 7 4 4 0 0 1 قلبی کاهش LVEF 11 1 3 0 * معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز; AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. GIST=تومور استرومایی گوارشی. LVEF=کسری جهشی بطن چپ. N=تعداد بیماران یک ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند شامل آلکالین فسفاتاز (1%)، لیپاز (2%)، کراتینین (1%)، کاهش پتاسیم (1%)، نوتروفیل ها (2%)، هموگلوبین (2%) و پلاکت ها (1%) بود. b ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در بیماران تحت دارونما شامل آمیلاز (1%)، لیپاز (1%) و هموگلوبین (2%) بود. پس از یک تجزیه و تحلیل موقت، مطالعه کور شد و به بیمارانی که در بازوی دارونما بودند این فرصت داده شد تا سونیتینیب مالات برچسب باز دریافت کنند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. برای 241 بیمار به طور تصادفی در بازوی سانیتینیب مالات، از جمله 139 نفر که سونیتینیب مالات را در هر دو مرحله دوسوکور و باز دریافت کردند، میانگین مدت درمان با سانیتینیب مالات 6 سیکل بود (میانگین: 8.5; محدوده: 1-44). برای 255 بیمار که در نهایت درمان سونیتینیب مالات با برچسب باز دریافت کردند، میانگین مدت درمان 6 سیکل (میانگین: 7.8؛ محدوده: 1-37) از زمان رفع کور شد. قطع دائم به دلیل یک واکنش نامطلوب در 20٪ از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. قطع دوز در 46 درصد و کاهش دوز در 28 درصد از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3 یا 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات را در مرحله برچسب باز دریافت کردند، خستگی (10%)، فشار خون بالا (8%)، استنی (5%)، اسهال (5%)، سندرم دست و پا (5%)، تهوع (4%)، درد شکم (3%)، بی اشتهایی (2%)، ورم موخوره (3%)، 2%، بی اشتهایی (3%)، استفراغ (3%) بود. کم کاری تیروئید (2%). کارسینوم سلولی پیشرفته کلیه ایمنی سونیتینیب مالات در مطالعه 3 مورد ارزیابی قرار گرفت، یک کارآزمایی دوسوکور با کنترل فعال که در آن بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند با RCC پیشرفته موضعی یا متاستاتیک، سانیتینیب مالات 50 میلی گرم روزانه را در جدول 4/2 (n=375) یا اینترفرون بین المللی (Un300U) دریافت کردند. میانگین مدت درمان 11.1 ماه بود (محدوده: 0.4 تا 46.1) برای درمان Sunitinib Malate و 4.1 ماه (محدوده: 0.1 تا 45.6) برای درمان اینترفرون آلفا. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 20٪ از بیماران در بازوی سانیتینیب مالات رخ داد. قطع دوز در 54 درصد و کاهش دوز در 52 درصد از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. جدول 5 واکنش های جانبی را برای مطالعه 3 خلاصه می کند. جدول 5. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به RCC که Sunitinib Malate یا Interferon Alfa* دریافت کردند در مطالعه 3 واکنش نامطلوب درمان - RCC ساده Sunitinib مالات (N=375) اینترفرون آلفا (N=360) همه درجات %3% درجه همه %3-4 واکنش 99 77 99 55 اسهال گوارشی تهوع موکوزیت/استوماتیت استفراغ سوء هاضمه درد شکم c یبوست خشک درد دهان نفخ GERD/ریفلاکس ازوفاژیت گلوسودینیا هموروئید 66 58 47 39 34 30 23 13 14 14 12 11 10 10 6 3 5 2 5 1 0 <1 0 214 <14 7 1 2 1 1 2 <1 2 <1 1 0 1 <1 <1 0 0 0 0 0 خستگی اساسی تب استنی کاهش وزن لرز درد قفسه سینه آنفولانزا مانند بیماری 62 26 22 16 14 13 5 15 11 123 201 7 15 15 6 <1 1 0 1 <1 متابولیسم/تغذیه بی اشتهایی d 48 3 42 2 مغز و اعصاب تغییر طعم و سردرد سرگیجه 47 23 11 <1 1 <1 15 19 14 0 0 1 خونریزی/خونریزی خونریزی، همه نقاط 37 4 f 10 1 فشار خون بالا ادم 4 کاهش فشار خون 4 16 13 2 3 4 5 5 <1 1 2 پوست شناسی راش سندرم دست و پا تغییر رنگ پوست/زرد پوست خشکی پوست تغییر رنگ مو آلوپسی اریتم خارش 29 29 25 23 20 14 12 12 2 8 <1 <1 0 0 <1 <1 11 1 0 7 <1 9 1 7 <1 0 0 0 0 0 0 <1 درد عضلانی اسکلتی در اندام/ناراحتی اندام آرترالژی کمردرد 40 30 28 5 3 5 30 19 14 تنفسی 2 درد اوروفارنکس عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 27 26 14 14 11 1 6 0 <1 <1 14 20 2 2 2 <1 4 0 0 0 هیپوتیروئیدی غدد درون ریز 16 2 1 0 بی خوابی روانپزشکی افسردگی g 1 <14 15 معیارهای اصطلاحی برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: ARs=واکنش های نامطلوب; N=تعداد بیماران; RCC = کارسینوم سلول کلیه. AR درجه 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند شامل کمردرد (1%)، آرترالژی (<1%)، تنگی نفس (<1%)، استنی (<1%)، خستگی (<1%)، درد اندام (<1%) و بثورات پوستی (<1%) بود. b درجه 4 AR در بیماران تحت اینترفرون آلفا شامل تنگی نفس (1%)، خستگی (1%)، درد شکم (<1%) و افسردگی (<1%) بود. c شامل درد پهلو می شود. d شامل کاهش اشتها می شود. e شامل پیری، هیپوژئوزی و دیسگوزی است. f شامل 1 بیمار با خونریزی معده درجه 5 است. g شامل خلق افسرده است. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه 3 خلاصه می کند. جدول 6. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران RCC که Sunitinib Malate یا Interferon Alfa دریافت کردند در مطالعه 3 درمان ناهنجاری آزمایشگاهی - RCC ساده Sunitinib مالات (N=375) اینترفرون آلفا (N=360) همه درجات %4-*% همه درجات * %3* ,b % هماتولوژی کاهش هموگلوبین نوتروفیلها کاهش پلاکتها کاهش لنفوسیتها 79 77 68 68 8 17 9 18 69 49 24 68 5 9 1 26 کلیوی/متابولیک کراتینین افزایش کراتین کیناز افزایش اسید اوریک افزایش کلسیم افزایش فسفر کاهش آلبومین کاهش گلوکز افزایش سدیم کاهش گلوکز کاهش پتاسیم افزایش کلسیم افزایش پتاسیم کاهش پتاسیم کاهش سدیم افزایش 70 49 49 2316 2124 13 13 13 <1 2 14 1 6 1 6 8 0 3 <1 1 0 51 11 33 40 24 20 15 15 12 17 10 2 10 <1 1 8 1 6 0 6 4 <1 4 1 <1 0 AST دستگاه گوارش افزایش لیپاز افزایش ALT افزایش فسفاتاز قلیایی افزایش آمیلاز افزایش بیلی روبین کل افزایش بیلی روبین غیرمستقیم افزایش 56 56 51 46 35 20 13 2 18 3 2 6 1 1 321 28 28 2 2 3 0 0 * معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز; AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. N=تعداد بیماران; RCC = کارسینوم سلول کلیه. ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند شامل اسید اوریک (14%)، لیپاز (3%)، نوتروفیل ها (2%)، لنفوسیت ها (2%)، هموگلوبین (2%)، پلاکت ها (1%)، آمیلاز (1%)، ALT (<1%)، کراتین کیناز (1،<1٪) افزایش یافت. کلسیم کاهش یافت (<1%)، فسفر (<1%)، پتاسیم افزایش یافت (<1%) و سدیم کاهش یافت (<1%). b ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در بیمارانی که اینترفرون آلفا دریافت می کردند شامل اسید اوریک (8%)، لنفوسیت ها (2%)، لیپاز (1%)، نوتروفیل ها (1%)، آمیلاز (<1%)، افزایش کلسیم (<1%)، کاهش گلوکز (<1%)، افزایش پتاسیم (<1٪) و هموگلوبین<1٪ بود. ایمنی طولانی‌مدت در RCC ایمنی طولانی‌مدت سانیتینیب مالات در بیماران مبتلا به RCC متاستاتیک در 9 مطالعه بالینی کامل انجام‌شده در تنظیمات خط اول، درمان مقاوم به بواسیزوماب و مقاوم به سیتوکین مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. این تجزیه و تحلیل شامل 5739 بیمار بود که حداقل 807 نفر (14%) 807 سال (14%) تحت درمان قرار گرفتند. 3 سال. به نظر نمی‌رسد درمان طولانی‌مدت با سانیتینیب مالات با انواع جدیدی از عوارض جانبی مرتبط باشد. به نظر می‌رسد هیچ افزایشی در بروز سالیانه عوارض جانبی در مقاطع زمانی بعدی وجود نداشته است. کم کاری تیروئید در سال دوم درمان با موارد جدید گزارش شده تا سال 4 افزایش یافت. درمان کمکی RCC ایمنی سونیتینیب مالات در S-TRAC مورد بررسی قرار گرفت، یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که در آن بیمارانی که برای RCC نفرکتومی شده بودند روزانه 50 میلی گرم سانیتینیب مالات را در برنامه 2/4 (n=306) یا 20/3 دو ماه درمان دریافت کردند. (محدوده: 0.13 تا 14.9) برای sunitinib مالات و 12.4 ماه (محدوده: 0.03 تا 13.7) برای دارونما. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 28٪ از بیماران در بازوی سانیتینیب مالات رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 2% بیماران می شود شامل سندرم دست-پا و خستگی/استنی است. وقفه در دوز در 54٪ و کاهش دوز در 46٪ از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. جدول 7 واکنش های نامطلوب در S-TRAC را خلاصه می کند. جدول 7. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به RCC که Sunitinib Malate دریافت کردند و معمولاً بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در S-TRAC درمان کمکی واکنش نامطلوب RCC Sunitinib مالات (N=306) دارونما (درجه 3% -% 3-4) همه درجه ها هر گونه واکنش نامطلوب 99 60 88 15 موکوزیت/استوماتیت دستگاه گوارش اسهال تهوع سوء هاضمه درد شکم ب استفراغ یبوست 61 57 34 27 25 19 12 6 4 2 1 2 2 0 15 22 15 7 9 7 11 0 <1 0 0 <1 0 0 خستگی اساسی/استنی ادم موضعی c 7 پیرکسی <15 <15 2 0 0 درماتولوژی سندرم دست و پا راش d تغییر رنگ مو تغییر رنگ پوست/زرد پوست خشکی پوست 50 24 22 18 14 16 2 0 0 0 10 12 2 1 6 <1 0 0 0 0 فشار خون قلبی 3 10 ادم 3 7 1 0 مغز و اعصاب تغییر طعم سردرد 38 19 <1 <1 6 12 0 0 هیپوتیروئیدی غدد درون ریز/ افزایش TSH 24 <1 4 0 خونریزی / خونریزی حوادث خونریزی، همه محل ها گرم 24 <1 5 <1 متابولیسم/تغذیه بی اشتهایی اشتها/بی اشتهایی عضلانی190 درد در آرترالژی اندام 15 11 <1 <1 7 10 0 0 * معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: ARs=واکنش های نامطلوب; N=تعداد بیماران; RCC = کارسینوم سلول کلیه. a شامل التهاب مخاطی، زخم آفتی استوماتیت، زخم دهان، زخم زبان، درد اوروفارنکس و درد دهان است. b شامل درد شکم، درد شکم در پایین و درد شکم در قسمت بالایی است. c شامل ادم موضعی، ادم صورت، ادم پلک، ادم اطراف چشم، تورم صورت و ادم چشم است. d شامل درماتیت، درماتیت پسوریازیفرم، بثورات پوستی، بثورات تناسلی، بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات فولیکولی، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پاپولار و راش خارش دار. e شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، افزایش فشار خون سیستولیک، افزایش فشار خون دیاستولیک و بحران فشار خون بالا است. f شامل پیری، هیپوژئوزی و دیسژئوزی است. g شامل اپیستاکسی، خونریزی لثه، خونریزی رکتوم، هموپتیزی، خونریزی مقعدی، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی و هماچوری است. عوارض جانبی درجه 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات دریافت کردند شامل سندرم دست و پا (1%)، خستگی (<1%)، درد شکم (<1%)، استوماتیت (<1%) و تب (<1%) بود. ناهنجاری های درجه 3-4 آزمایشگاهی که در 2% از بیماران دریافت کننده سانیتینیب مالات رخ داده است شامل نوتروپنی (13%)، ترومبوسیتوپنی (5%)، لکوپنی (3%)، لنفوپنی (3%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (2%)، هیپرکالومی (2%) (2٪، هیپرگلیسمی، 2.%) و هیپرگلیسمی (2%) و هیپرگلیسمی (2%). تومورهای نورواندوکرین پیشرفته پانکراس ایمنی سونیتینیب مالات در مطالعه 6 مورد ارزیابی قرار گرفت، یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما که در آن بیماران مبتلا به pNET پیشرونده سونیتینیب مالات 37.5 میلی گرم یک بار در روز (83 نفر) یا دارونما (82 نفر) دریافت کردند. میانگین تعداد روزهای درمان 139 روز (محدوده: 13-532 روز) برای بیماران تحت درمان با سانیتینیب مالات و 113 روز (محدوده: 1-614 روز) برای بیمارانی که دارونما مصرف می کنند. 19 بیمار (23 درصد) تحت درمان با سانیتینیب مالات و 4 بیمار (5 درصد) دارونما تحت مطالعه به مدت بیش از 1 سال بودند. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 22٪ در بازوی سانیتینیب مالات رخ داد. وقفه دوز در 30 درصد و کاهش دوز در 31 درصد از بیمارانی که سانیتینیب مالات دریافت کردند رخ داد. جدول 8 عوارض جانبی در مطالعه 6 را خلاصه می کند. جدول 8. عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به pNET که Sunitinib Malate دریافت کردند و معمولاً بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند در مطالعه 6 واکنش نامطلوب pNET Sunitinib malate (N=83) دارونما (N=82) همه درجات % %% درجه منفی 3-4 a 99 54 95 50 اسهال گوارشی استوماتیت/سندرم های دهان ب تهوع درد شکم c استفراغ سوء هاضمه 59 48 45 39 34 15 5 6 1 5 0 0 39 18 29 34 31 6 2 0 1 10 2 0 خستگی تناسلی استنی وزن کاهش یافته 34 33 16 5 5 1 27 27 11 4 9 0 تغییر رنگ پوست 2 0 1 10 2 23 18 15 1 6 0 0 1 2 5 11 0 0 0 0 فشار خون قلبی 27 10 5 1 خونریزی / خونریزی وقایع خونریزی d اپیستاکسی 22 21 0 1 10 5 4 0 1 10 5 4 0 21010 هژیمی 0 1 بی خوابی روانپزشکی 18 0 12 0 آرترالژی اسکلتی عضلانی 15 0 6 0 * معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: N=تعداد بیماران; pNET=تومورهای نورواندوکرین پانکراس. عوارض جانبی درجه 4 در بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند شامل خستگی (1%) بود. b شامل استوماتیت آفتی، درد لثه، التهاب لثه، گلوسیت، گلوسودینیا، زخم دهان، ناراحتی دهان، درد دهان، زخم زبان، خشکی مخاط، التهاب مخاط و خشکی دهان است. c شامل ناراحتی شکم، درد شکم و درد بالای شکم است. d شامل هماتمز، هماتوشزی، هماتوم، هموپتیزی، خونریزی، ملنا و متروراژی است. جدول 9 ناهنجاری های آزمایشگاهی در مطالعه 6 را خلاصه می کند. جدول 9. ناهنجاری های آزمایشگاهی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران مبتلا به pNET که Sunitinib Malate دریافت کردند در مطالعه 6 ناهنجاری آزمایشگاهی pNET Sunitinib malate دارونما همه درجات* % درجه 3-4*، % a % همه درجات* % درجه 3-4*، b% افزایش ASTALT تست Gastrointin. بیلی روبین افزایش یافت آمیلاز افزایش لیپاز افزایش یافت 72 63 61 37 20 17 5 10 4 1 4 5 70 70 55 28 10 11 3 11 3 4 1 4 هماتولوژی نوتروفیل ها کاهش هموگلوبین کاهش پلاکت ها کاهش لنفوسیت ها کاهش یافت 71 65 60 56 16 0 5 7 16 55 15 35 0 1 0 4 کاهش کليه / متابوليک کليه کاهش آلبوروسيت کاهش يافت سدیم کاهش کراتینین افزایش گلوکز کاهش پتاسیم کاهش منیزیم کاهش پتاسیم افزایش 71 41 36 34 29 27 22 21 19 18 12 1 7 0 2 5 2 4 0 1 78 37 22 19 34 28 15 14 10 11 18 1 5 0 3 5 4 0 0 1 * مخرج استفاده شده برای محاسبه نرخ از 52 تا 82 برای بیماران sunitinib مالات و با مقدار پایه از 0 تا 39 برای بیماران Sunitinib Malate و 0. حداقل یک مقدار پس از درمان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE)، نسخه 3.0. اختصارات: ALT=آلانین آمینوترانسفراز; AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. N=تعداد بیماران; pNET=تومورهای نورواندوکرین پانکراس. ناهنجاری های درجه 4 آزمایشگاهی در بیمارانی که سونیتینیب مالات مصرف می کردند شامل کراتینین (4%)، لیپاز (4%)، کاهش گلوکز (2%)، افزایش گلوکز (2%)، نوتروفیل ها (2%)، ALT (1%)، AST (1%)، پلاکت ها (1%)، پتاسیم (1%) افزایش یافته بود. b ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 4 در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند شامل کراتینین (3%)، آلکالین فسفاتاز (1%)، افزایش گلوکز (1%) و لیپاز (1%) بود. رویدادهای ترومبوآمبولی وریدی در جمعیت ایمن ادغام شده، 3.5٪ از بیماران یک رویداد ترومبوآمبولی وریدی را تجربه کردند، از جمله درجه 3-4 در 2.2٪ از بیماران. پانکراتیت عملکرد پانکراس در 1 بیمار (1٪) در مطالعه pNET، 5 بیمار (1٪) در مطالعه RCC بدون درمان، و 1 بیمار (<1٪) در درمان کمکی برای مطالعه RCC روی سانیتینیب مالات مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سانیتینیب مالات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: خونریزی همراه با ترومبوسیتوپنی*. اختلالات گوارشی: ازوفاژیت. اختلالات کبدی صفراوی: کوله سیستیت، به ویژه کوله سیستیت حسابی. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم. عفونت ها و آلودگی ها: عفونت جدی (با یا بدون نوتروپنی)*. عفونت‌هایی که معمولاً با سانیتینیب مالات مشاهده می‌شوند عبارتند از: عفونت‌های تنفسی، مجاری ادراری، عفونت‌های پوستی و سپسیس/شوک سپتیک. اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: تشکیل فیستول، گاهی اوقات همراه با نکروز تومور و/یا پسرفت*. میوپاتی و/یا رابدومیولیز با یا بدون نارسایی حاد کلیه*. اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی و/یا نارسایی کلیه*. اختلالات تنفسی: آمبولی ریه*، پلورال افیوژن*. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پیودرما گانگرنوزوم، از جمله چالش های مثبت. اختلالات عروقی: آنوریسم شریانی (از جمله آئورت)، تشریح* و پارگی*؛ حوادث ترومبوآمبولیک شریانی*. شایع ترین حوادث شامل تصادف عروق مغزی، حمله ایسکمیک گذرا و انفارکتوس مغزی بود. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: اختلال در بهبود زخم. *از جمله برخی تلفات

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن، سانیتینیب مالات می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز خوراکی سانیتینیب به موش ها و خرگوش های باردار در سراسر اندام زایی منجر به تراتوژنیسیته (ناهنجاری های جنینی، جمجمه و صورت و اسکلتی) با 5.5 و 0.3 برابر AUC ترکیبی (مجموع قرار گرفتن در معرض سیستمیک روزانه با سانیتین فعال و متابولیسم های توصیه شده در بیماران با سانیتین فعال) شد. (RDD) به ترتیب 50 میلی گرم (به داده ها مراجعه کنید). به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه باروری ماده و رشد اولیه جنین، موش‌های ماده سانیتینیب خوراکی (0.5، 1.5، 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) به مدت 21 روز قبل از جفت‌گیری و به مدت 7 روز پس از جفت‌گیری تجویز شدند. مرگ جنینی در mg/kg/day 5 مشاهده شد (تقریباً 5 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی گرمی دریافت کردند). در مطالعات سمیت رشد جنینی- جنینی، سونیتینیب خوراکی به موش های باردار (0.3، 1.5، 3، 5 mg/kg/day) و خرگوش ها (0.5، 1، 5، 20 mg/kg/day) در طول دوره اندام زایی تجویز شد. در موش‌ها، جنین‌سالی و ناهنجاری‌های اسکلتی دنده‌ها و مهره‌ها با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 5.5 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی‌گرم را تجویز کردند) مشاهده شد. در موش‌ها با دوزهای ≤3 mg/kg/day (تقریباً 2 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی‌گرمی دریافت کرده‌اند) عوارض جانبی جنینی مشاهده نشد. در خرگوش ها، مرگ و میر جنینی با دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی گرمی دریافت کردند) و ناهنجاری های جمجمه-صورتی (شکاف لب و شکاف کام) با mg/kg 1 ≥ مشاهده شد (تقریباً 3 برابر بیشتر از 0. AUC در بیماران ترکیبی). RDD 50 میلی گرم). Sunitinib (0.3، 1، 3 mg/kg/day) در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های باردار مورد بررسی قرار گرفت. افزایش وزن بدن مادر در طول بارداری و شیردهی در دوزهای ≥1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش یافت (تقریباً 0.5 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی گرمی دریافت کردند). با 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر AUC ترکیبی در بیمارانی که RDD 50 میلی گرمی دریافت کردند)، کاهش وزن بدن نوزاد در بدو تولد مشاهده شد و در فرزندان هر دو جنس در طول دوره قبل از شیر گرفتن و در پسران در طول دوره پس از شیر گرفتن ادامه یافت. در دوزهای ≤1 mg/kg/day عوارض رشدی مشاهده نشد.

8.2 شیردهی اطلاعاتی در مورد وجود سانیتینیب و متابولیت های آن در شیر انسان وجود ندارد. Sunitinib و متابولیت های آن در شیر موش با غلظت هایی تا 12 برابر بیشتر از پلاسما ترشح می شوند (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید در طول درمان با سانیتینیب مالات و حداقل تا 4 هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند. داده‌های حیوانی در موش‌های ماده شیرده که 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم تجویز شده‌اند، سونیتینیب و متابولیت‌های آن در غلظت‌هایی تا 12 برابر بیشتر از پلاسما در شیر دفع می‌شوند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری Sunitinib مالات می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان با سانیتینیب مالات بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با سانیتینیب مالات و حداقل 4 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های مطالعات تولیدمثل حیوانی، به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان با سانیتینیب مالات و به مدت 7 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته‌های حیوانات، سانیتینیب مالات ممکن است باروری مردان و زنان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی سانیتینیب مالات در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و فارماکوکینتیک سانیتینیب در یک مطالعه برچسب باز (NCT00387920) در کودکان 2 سال تا کمتر از 17 سال (29=n) با تومورهای جامد مقاوم مورد بررسی قرار گرفت. علاوه بر این، اثربخشی، ایمنی و فارماکوکینتیک سانیتینیب در یک مطالعه برچسب باز دیگر (NCT01462695) در بیماران کودکان 2 سال تا کمتر از 17 سال (n=27) با گلیوما یا اپاندیموم با درجه بالا مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) نرمال شده برای سطح بدن (BSA) در بیماران اطفال در مقایسه با بزرگسالان کمتر بود. Sunitinib در بیماران کودکان تحمل ضعیفی داشت. وقوع سمیت قلبی محدود کننده دوز باعث اصلاح مطالعه NCT00387920 شد تا بیمارانی که قبلاً در معرض آنتراسیکلین ها یا تشعشعات قلبی قرار گرفته بودند حذف شوند. در هیچ یک از کارآزمایی ها هیچ پاسخی در بیماران گزارش نشد. کلیرانس ظاهری و حجم توزیع نرمال شده برای BSA برای sunitinib و متابولیت اصلی فعال آن در کودکان در مقایسه با بزرگسالان کمتر بود. اثر روی صفحات رشد باز درشت نی در بیماران کودکانی که سونیتینیب مالات دریافت کرده اند به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. داده های سمیت حیوانات جوان را در زیر ببینید. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان دیسپلازی فیزیکی در میمون‌های سینومولگوس با صفحات رشد باز تحت درمان با سونیتینیب برای ≥3 ماه (دوز 3 ماهه 2، 6، 12 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) وجود داشت. 8 چرخه دوز 0.3، 1.5، 6 mg/kg/day) در دوزهایی که > 0.4 برابر AUC ترکیبی (قرار گرفتن در معرض سیستمیک ترکیبی سونیتینیب به همراه متابولیت فعال آن) در بیماران RDD 50 میلی گرم بود. سطح بدون اثر (NOEL) 1.5 mg/kg/day در میمون‌هایی بود که به‌طور متناوب برای 8 سیکل درمان شدند، اما در میمون‌هایی که به‌مدت 3 ماه به‌طور مداوم تحت درمان قرار گرفتند، مشخص نشد. در موش‌های در حال رشدی که به‌طور مداوم به مدت 3 ماه (1.5، 5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم) یا 5 سیکل (0.3، 1.5 و 6 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) درمان شدند، ناهنجاری‌های استخوانی شامل ضخیم شدن غضروف اپی فیزیال استخوان ران و افزایش شکستگی استخوان درشت نی (به میزان 100 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم) بود. AUC ترکیبی در بیماران RDD 50 میلی گرم). علاوه بر این، پوسیدگی دندان در موش های صحرایی بیشتر از 5 میلی گرم بر کیلوگرم بود. بروز و شدت دیسپلازی فیزیال وابسته به دوز و پس از قطع درمان برگشت پذیر بود. با این حال، یافته ها در دندان ها نبود. در موش ها، NOEL در استخوان ≤2 mg/kg/day بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 7527 بیمار مبتلا به GIST، RCC (پیشرفته و کمکی)، یا pNET که سونیتینیب مالات دریافت کردند، 32٪ 65 سال و بالاتر و 7٪ 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 65 ساله و بالاتر، بروز عوارض جانبی درجه 3 یا 4 (67%) بیشتر از بیماران جوانتر (60%) داشتند. در مطالعه GIST، 73 (30%) از بیمارانی که سونیتینیب مالات دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند. در مطالعه mRCC، 152 (41%) از بیمارانی که سونیتینیب مالات دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. در مطالعه pNET، 22 (27%) از بیمارانی که سونیتینیب مالات دریافت کردند، 65 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی سانیتینیب مالات شامل تعداد کافی از بیماران مبتلا به pNET برای تعیین اینکه آیا بیماران 65 ساله و بالاتر نسبت به بیماران جوان‌تر پاسخ متفاوتی می‌دهند یا خیر.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(کلاس A یا B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Sunitinib مالات در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفت.

8.7 نارسایی کلیوی، در بیمارانی با نارسایی کلیوی خفیف (CLcr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(CLcr 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه)، یا شدید (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) که تحت دیالیز نیستند، تنظیم دوز توصیه نمی شود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD) که تحت همودیالیز هستند توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Sunitinib یک مولکول کوچک است که گیرنده تیروزین کینازهای متعدد (RTKs) را مهار می کند، که برخی از آنها در رشد تومور، رگزایی پاتولوژیک و پیشرفت متاستاتیک سرطان نقش دارند. Sunitinib برای فعالیت بازدارنده آن در برابر انواع کینازها (بیش از 80 کیناز) مورد ارزیابی قرار گرفت و به عنوان یک مهارکننده گیرنده های فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGFRα و PDGFRβ)، گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR1، VEGFR3، و VEGFR3)، و گیرنده های گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR1، VEGFR3، و VEGFIT) شناسایی شد. تیروزین کیناز-3 (FLT3)، گیرنده عامل تحریک کننده کلنی نوع 1 (CSF-1R)، و گیرنده فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال (RET). مهار Sunitinib از فعالیت این RTK ها در سنجش های بیوشیمیایی و سلولی و مهار عملکرد در سنجش تکثیر سلولی نشان داده شده است. متابولیت اولیه در سنجش های بیوشیمیایی و سلولی در مقایسه با سونیتینیب قدرت مشابهی را نشان می دهد. Sunitinib فسفوریلاسیون RTKهای متعدد (PDGFRβ، VEGFR2، KIT) را در بیگانه‌گرافت‌های توموری که اهداف RTK را در داخل بدن بیان می‌کنند، مهار کرد و مهار رشد تومور یا پس‌رفت تومور و/یا متاستاز را در برخی از مدل‌های تجربی سرطان نشان داد. Sunitinib توانایی مهار رشد سلول‌های تومور را که RTKs هدف نامنظم (PDGFR، RET یا KIT) را بیان می‌کنند در شرایط آزمایشگاهی و مهار رگ‌زایی تومور وابسته به PDGFRβ و VEGFR2 را در داخل بدن نشان داد.

12.2 رابطه مواجهه و پاسخ فارماکودینامیک بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک جمعیت، بین تغییرات در نقاط پایانی مختلف فارماکودینامیک (به عنوان مثال، نقاط پایانی ایمنی و اثربخشی) در طول زمان و قرار گرفتن در معرض پلاسما با سونیتینیب ارتباط وجود دارد. الکتروفیزیولوژی قلب Sunitinib malate می تواند باعث طولانی شدن فاصله QT به روشی وابسته به دوز شود که ممکن است منجر به افزایش خطر آریتمی های بطنی از جمله Torsade de Pointes شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک sunitinib و sunitinib مالات در افراد سالم و در بیماران مبتلا به تومورهای جامد ارزیابی شده است. AUC و C max Sunitinib به طور متناسب در محدوده دوز 25 تا 100 میلی گرم (0.5 تا 2 برابر RDD تایید شده 50 میلی گرم) افزایش می یابد. فارماکوکینتیک در افراد سالم و در بیماران مبتلا به تومور جامد، از جمله بیماران مبتلا به GIST و RCC مشابه بود. هیچ تغییر قابل توجهی در فارماکوکینتیک سانیتینیب یا متابولیت فعال اولیه با تجویز مکرر روزانه یا با چرخه های مکرر مشاهده نشد. با تجویز مکرر روزانه، سونیتینیب 3 تا 4 برابر و متابولیت اولیه 7 تا 10 برابر تجمع می‌یابد. غلظت حالت پایدار سانیتینیب و متابولیت فعال اولیه آن طی 10 تا 14 روز به دست می آید. در روز 14، غلظت ترکیبی سونیتینیب و متابولیت فعال آن در پلاسما بین 63 تا 101 نانوگرم در میلی لیتر بود. جذب پس از تجویز خوراکی سانیتینیب، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) از 6 تا 12 ساعت متغیر بود. تأثیر غذا تجویز یک دوز 50 میلی گرمی سانیتینیب مالات همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (شامل تقریباً 150 کالری پروتئین و 500 تا 600 کالری چربی) در افراد سالم از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر قرار گرفتن در معرض سانیتینیب مالات یا متابولیت های فعال نداشت. توزیع حجم ظاهری توزیع (Vd/F) برای sunitinib 2230 L است. اتصال سونیتینیب و متابولیت فعال اولیه آن به پروتئین پلاسمای انسانی در شرایط آزمایشگاهی به ترتیب 95% و 90% است، بدون وابستگی به غلظت در محدوده 100 تا 4000 نانوگرم در میلی لیتر. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی در افراد سالم، نیمه عمر نهایی سانیتینیب و متابولیت فعال اولیه آن به ترتیب تقریباً 40 تا 60 ساعت و 80 تا 110 ساعت است. کلیرانس کل خوراکی Sunitinib (CL/F) بین 34 تا 62 لیتر در ساعت با تنوع بین بیماران 40 درصد بود. متابولیسم Sunitinib عمدتاً توسط CYP3A4 به متابولیت فعال اولیه خود متابولیزه می شود که بیشتر توسط CYP3A4 متابولیزه می شود. متابولیت فعال اولیه 23 تا 37 درصد از کل مواجهه را تشکیل می دهد. پس از یک دوز نشاندار رادیواکتیو، سونیتینیب و متابولیت فعال آن، ترکیبات اصلی شناسایی شده در پلاسما بودند که 92 درصد از رادیواکتیویته را تشکیل می‌دهند. دفع پس از یک دوز نشاندار شده از سونیتینیب، تقریباً 61٪ از دوز در مدفوع و 16٪ در ادرار بازیابی شد. Sunitinib و متابولیت فعال اولیه آن ترکیبات اصلی شناسایی شده در ادرار و مدفوع بودند که به ترتیب 86% و 74% رادیواکتیویته را تشکیل می دادند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی معنی داری در فارماکوکینتیک سانیتینیب یا متابولیت فعال اولیه بر اساس سن (18 تا 84 سال)، وزن بدن (34 تا 168 کیلوگرم)، نژاد (سفید، سیاه، یا آسیایی)، جنس، امتیاز گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG)، امتیاز خفیف (Child-Class C-Pugh) یا متوسط مشاهده نشد. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سانیتینیب یا متابولیت فعال آن در بیماران خفیف (CLcr 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط (CLcr 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه کمتر)، یا شدید (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه با بیماران مبتلا به نارسایی ریوی غیر نرمال) پیش بینی یا مشاهده نشد. عملکرد (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه). اگرچه sunitinib از طریق همودیالیز حذف نشد، مواجهه سیستمیک sunitinib در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تحت همودیالیز 47 درصد کمتر از بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 بر سانیتینیب: تجویز همزمان یک دوز منفرد سانیتینیب مالات با کتوکونازول (مهارکننده قوی CYP3A4) سونیتینیب ترکیبی و متابولیت فعال آن C max و AUC 0-inf را به ترتیب 49% و 51% در افراد سالم افزایش داد. اثر القا کننده های قوی CYP3A4 بر سونیتینیب: تجویز همزمان یک دوز منفرد سانیتینیب مالات با ریفامپین (القاء کننده قوی CYP3A4) سونیتینیب ترکیبی و متابولیت فعال آن C max و AUC 0-inf را به ترتیب 23% و 46% در افراد سالم کاهش داد. مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی و میکروزوم‌های انسانی نشان داد که سونیتینیب و متابولیت فعال اولیه CYP1A2، CYP2E1، و CYP3A4/5 را القا نمی‌کنند یا CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C2C1، CYP2C19، CYP2C19، CYP2C1، CYP2C1، CYP2C2، CYP2C19، CYP2P2، CYP2C19، CYP2P2، CYP1A2، CYP1A4 و CYP2E1 را مهار نمی‌کنند. CYP2E1، CYP3A4/5، و CYP4A9/11 در غلظت های مرتبط بالینی.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Hepatotoxicity Inform patients of the signs and symptoms of hepatotoxicity. Advise patients to contact their healthcare provider immediately for signs or symptoms of hepatotoxicity [ see Warnings and Precautions (5.1) ]. Cardiovascular Events Advise patients to contact their healthcare provider if they develop symptoms of heart failure [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. QT Prolongation and Torsade de Pointes Inform patients of the signs and symptoms of QT prolongation. Advise patients to contact their healthcare provider immediately in the event of syncope, pre-syncopal symptoms, and cardiac palpitations [ see Warnings and Precautions (5.3) ]. Hypertension Inform patients of the signs and symptoms of hypertension. Advise patients to undergo routine blood pressure monitoring and to contact their health care provider if blood pressure is elevated or if they experience signs or symptoms of hypertension [ see Warnings and Precautions (5.4) ]. Hemorrhagic Events Advise patients that sunitinib malate can cause severe bleeding. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for bleeding or symptoms of bleeding [ see Warnings and Precautions (5.5) ]. Gastrointestinal Disorders Advise patients that gastrointestinal disorders such as diarrhea, nausea, vomiting, and constipation may develop during sunitinib malate treatment and to seek immediate medical attention if they experience persistent or severe abdominal pain because cases of gastrointestinal perforation and fistula have been reported in patients taking sunitinib malate [ see Warnings and Precautions (5.5) , Adverse Reactions (6.1) ]. Dermatologic Effects and Toxicities Advise patients that depigmentation of the hair or skin may occur during treatment with sunitinib malate due to the drug color (yellow). Other possible dermatologic effects may include dryness, thickness or cracking of skin, blister or rash on the palms of the hands and soles of the feet. Severe dermatologic toxicities including Stevens-Johnson syndrome, Toxic Epidermal Necrolysis, erythema multiforme, and necrotizing fasciitis have been reported. Advise patients to immediately inform their healthcare provider if severe dermatologic reactions occur [ see Warnings and Precautions (5.9) , Adverse Reactions (6.1) ]. Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome Inform patients of the signs and symptoms of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. Advise patients to contact their healthcare provider if they develop symptoms of reversible posterior leukoencephalopathy syndrome [ see Warnings and Precautions (5.10) ]. Thyroid Dysfunction Advise patients that sunitinib malate can cause thyroid dysfunction. Advise patient to contact their healthcare provider if symptoms of abnormal thyroid function occur [see Warnings and Precautions (5.11) ]. Hypoglycemia Advise patients that sunitinib malate can cause severe hypoglycemia and may be more severe in patients with diabetes taking antidiabetic medications. Inform patients of the signs, symptoms, and risks associated with hypoglycemia. Advise patients to immediately inform their healthcare provider if severe signs or symptoms of hypoglycemia occur [see Warnings and Precautions (5.12) ]. Osteonecrosis of the Jaw Advise patients regarding good oral hygiene practices and to inform their healthcare provider of any planned dental procedures. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs or symptoms associated with osteonecrosis of the jaw [ see Warnings and Precautions (5.13) ]. Impaired Wound Healing Advise patients that sunitinib malate impairs wound healing. Advise patients to inform their healthcare provider of any planned surgical procedures [ see Warnings and Precautions (5.14) ]. Concomitant Medications Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including over-the-counter medications and dietary supplements [ see Drug Interactions (7) ]. Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [ see Warnings and Precautions (5.15) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 4 weeks after receiving the last dose of sunitinib malate [ see Use in Specific Populations (8.3) ]. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 7 weeks after receiving the last dose of sunitinib malate [ see Use in Specific Populations (8.3) ]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with sunitinib malate and for at least 4 weeks after the last dose [ see Use in Specific Populations (8.2) ]. Infertility Advise patients that sunitinib malate may impair male and female fertility [ see Use in Specific Populations (8.3) , Nonclinical Toxicology (13.1) ]. Missed Dose Advise patients that miss a dose of sunitinib malate by less than 12 hours to take the missed dose right away. Advise patients that miss a dose of sunitinib malate by more than 12 hours to take the next scheduled dose at its regular time. This product’s labeling may have been updated. For the most recent prescribing information, please visit http://www.msnlabs.com. Manufactured by: MSN Laboratories Private Limited Telangana – 509 228, INDIA Distributed by: Novadoz Pharmaceuticals LLC Piscataway, NJ 08854 -3714 Issued on: February 2025