سوورکسانت

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز: خطر اختلال در هوشیاری و هماهنگی حرکتی، از جمله اختلال در رانندگی. خطر با دوز افزایش می یابد. به بیمارانی که 20 میلی گرم در مقابل رانندگی در روز بعد و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند، احتیاط می کنند (5.1). بدتر شدن افسردگی/ افکار خودکشی: بدتر شدن افسردگی یا تفکر خودکشی ممکن است رخ دهد. خطر با دوز افزایش می یابد. هر گونه تغییر رفتاری جدید را فورا ارزیابی کنید (5.2). رفتارهای پیچیده خواب: رفتارهایی از جمله راه رفتن در خواب، رانندگی در خواب و درگیر شدن در فعالیت های دیگر در حالی که کاملاً بیدار نیستند ممکن است رخ دهد. در صورت بروز رفتار پیچیده خواب، فوراً آن را قطع کنید (5.3). فلج خواب، توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک و علائم شبه کاتاپلکسی: ممکن است با استفاده از BELSOMRA رخ دهد. خطر با دوز افزایش می یابد (5.4). عملکرد تنفسی به خطر افتاده: اثر بر عملکرد تنفسی باید در نظر گرفته شود (5.5، 8.6). نیاز به ارزیابی برای تشخیص‌های همراه: اگر بی‌خوابی بعد از 7 تا 10 روز درمان ادامه داشت، مجدداً ارزیابی کنید (5.6).

5.1 اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز BELSOMRA یک مضعف کننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) است که می تواند بیداری در طول روز را حتی در صورت استفاده طبق تجویز مختل کند. تجویزکنندگان باید از نظر خواب‌آلودگی و اثرات مضعف CNS تحت نظر باشند، اما اختلال می‌تواند در غیاب علائم رخ دهد و ممکن است با معاینه بالینی معمولی به طور قابل اعتمادی تشخیص داده نشود (یعنی کمتر از آزمایش رسمی بیداری در طول روز و/یا عملکرد روانی حرکتی). اثرات مضعف CNS ممکن است در برخی بیماران تا چند روز پس از قطع مصرف بلسومرا باقی بماند. BELSOMRA می تواند مهارت های رانندگی را مختل کند و ممکن است خطر به خواب رفتن در حین رانندگی را افزایش دهد. در بیمارانی که رانندگی می کنند در صورت بروز خواب آلودگی در طول روز، دوز را قطع یا کاهش دهید. در مطالعه‌ای روی بزرگسالان سالم، توانایی رانندگی در برخی از افرادی که 20 میلی‌گرم بلسومرا مصرف می‌کردند، مختل شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اگرچه تحمل فارماکودینامیکی یا سازگاری با برخی از اثرات مضعف مضعف بلسومرا ممکن است با مصرف روزانه ایجاد شود، بیمارانی که از دوز 20 میلی گرمی بلسومرا استفاده می کنند باید از رانندگی در روز بعد و سایر فعالیت هایی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند احتیاط کنند. بیمارانی که دوزهای پایین‌تر از بلسومرا مصرف می‌کنند نیز باید در مورد احتمال اختلال در رانندگی احتیاط کنند، زیرا حساسیت به بلسومرا متفاوت است. مصرف همزمان با سایر داروهای مضعف CNS (به عنوان مثال، بنزودیازپین ها، مواد افیونی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، الکل) خطر افسردگی CNS را افزایش می دهد. به بیماران توصیه می شود به دلیل اثرات افزایشی، الکل را همراه با BELSOMRA مصرف نکنند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. به دلیل اثرات بالقوه افزایشی، ممکن است تنظیم دوز BELSOMRA و داروهای مضعف CNS همزمان در هنگام تجویز با هم ضروری باشد. استفاده از BELSOMRA با سایر داروها برای درمان بی خوابی توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. خطر اختلال در روز بعد، از جمله اختلال در رانندگی، در صورتی که BELSOMRA با کمتر از یک شب کامل خواب باقی مانده مصرف شود، اگر دوز بالاتر از توصیه شده مصرف شود، در صورت مصرف همزمان با سایر داروهای مضعف CNS، یا اگر همزمان با سایر داروهایی که سطح بلسومرا در خون را افزایش می دهند، افزایش می یابد. در صورت مصرف بلسومرا در این شرایط، بیماران باید از رانندگی و سایر فعالیت‌هایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند، احتیاط کنند. از آنجایی که BELSOMRA می‌تواند باعث خواب‌آلودگی شود، بیماران، به‌ویژه افراد مسن، بیشتر در معرض خطر افتادن هستند.

5.2 بدتر شدن افسردگی/ افکار خودکشی در مطالعات بالینی، افزایش وابسته به دوز در افکار خودکشی در بیمارانی که از BELSOMRA توسط پرسشنامه ارزیابی شد، مشاهده شد. بیماران مبتلا به افکار خودکشی یا هر علامت یا علامت رفتاری جدیدی را فورا ارزیابی کنید. در بیماران افسرده اولیه تحت درمان با داروهای آرامبخش- خواب آور، بدتر شدن افسردگی و افکار و اعمال خودکشی (از جمله خودکشی کامل) گزارش شده است. ممکن است تمایل به خودکشی در چنین بیمارانی وجود داشته باشد و اقدامات محافظتی لازم باشد. مصرف بیش از حد عمدی در این گروه از بیماران شایع تر است. بنابراین، کمترین تعداد قرصی که امکان پذیر است باید در هر زمان برای بیمار تجویز شود. ظهور هر علامت رفتاری جدید یا علامت نگرانی نیاز به ارزیابی دقیق و فوری دارد.

5.3 رفتارهای پیچیده خواب رفتارهای پیچیده خواب، از جمله راه رفتن در خواب، خواب-رانندگی و درگیر شدن در سایر فعالیت ها در حالی که کاملاً بیدار نیستند (مانند تهیه و خوردن غذا، برقراری تماس تلفنی، داشتن رابطه جنسی) با استفاده از داروهای خواب آور مانند BELSOMRA گزارش شده است. این رویدادها می تواند در افراد هیپنوتیزم ساده و همچنین در افراد با تجربه هیپنوتیزم رخ دهد. بیماران معمولاً این وقایع را به خاطر نمی آورند. رفتارهای پیچیده خواب ممکن است به دنبال اولین یا هر مصرف بعدی از BELSOMRA، با یا بدون استفاده همزمان از الکل و سایر داروهای مضعف CNS رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار یک رفتار پیچیده خواب را تجربه کرد، فوراً بلسومرا را قطع کنید.

5.4 فلج خواب، توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک، علائم شبه کاتاپلکسی فلج خواب، ناتوانی در حرکت یا صحبت تا چند دقیقه در طول انتقال خواب-بیداری، و توهمات هیپناگوژیک/هیپنوپومپیک، از جمله با استفاده از ادراک BELS واضح و آزاردهنده بیمار می تواند رخ دهد. تجویزکنندگان باید ماهیت این رویدادها را در هنگام تجویز بلسومرا برای بیماران توضیح دهند. علائمی مشابه کاتاپلکسی خفیف ممکن است رخ دهد که خطر افزایش آن با دوز بلسومرا افزایش می یابد. چنین علائمی می‌تواند شامل دوره‌هایی از ضعف پاها باشد که از چند ثانیه تا چند دقیقه طول می‌کشد، می‌تواند هم در شب و هم در طول روز رخ دهد، و ممکن است با یک رویداد محرک مشخص (مثلاً خنده یا تعجب) همراه نباشد.

5.5 بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است، اگر برای بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است، باید اثر BELSOMRA بر عملکرد تنفسی را در نظر گرفت. BELSOMRA در بیماران مبتلا به آپنه انسدادی شدید خواب (OSA) یا بیماری مزمن انسدادی ریه (COPD) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.6 نیاز به ارزیابی برای تشخیص های همراه از آنجایی که اختلالات خواب ممکن است تظاهر یک اختلال جسمی و/یا روانی باشد، درمان بی خوابی باید تنها پس از ارزیابی دقیق بیمار شروع شود. رفع نشدن بی خوابی پس از 7 تا 10 روز درمان ممکن است نشان دهنده وجود یک بیماری روانی اولیه و/یا پزشکی باشد که باید مورد ارزیابی قرار گیرد. بدتر شدن بی خوابی یا ظهور ناهنجاری های شناختی یا رفتاری جدید ممکن است نتیجه یک اختلال روانی یا جسمی زمینه ای ناشناخته باشد و می تواند در طول دوره درمان با داروهای خواب آور مانند BELSOMRA ظاهر شود.

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: اثرات مضعف CNS و اختلال در طول روز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] تشدید افسردگی/ افکار خودکشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ] رفتارهای پیچیده خواب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) هيپوليپيک، خواب پريشاني توهمات، علائم شبه کاتاپلکسی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] بیماران با عملکرد تنفسی آسیب دیده [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط ها (5.5) ] شایع ترین واکنش جانبی (گزارش شده در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با BELSOMRA و حداقل دو برابر میزان دارونما) با BELSOMRA، خواب آلودگی بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های اثربخشی کنترل‌شده 3 ماهه (مطالعه 1 و مطالعه 2)، 1263 بیمار از جمله 493 بیمار که بلسومرا 15 میلی‌گرم یا 20 میلی‌گرم دریافت کردند، در معرض BELSOMRA قرار گرفتند (جدول 1 را ببینید). در یک مطالعه طولانی مدت، بیماران اضافی (521=n) با بلسومرا با دوزهای بالاتر از توصیه شده تحت درمان قرار گرفتند، از جمله در مجموع 160 بیمار که حداقل به مدت یک سال بلسومرا دریافت کردند. جدول 1: مواجهه بیمار با BELSOMRA 15 میلی گرم یا 20 میلی گرم در مطالعه 1 و مطالعه 2 بیماران تحت درمان با BELSOMRA 15 میلی گرم BELSOMRA 20 میلی گرم برای ≥ 1 روز (n) 202 291 مرد (n) 69 105 زن (n) 133 185 میانگین ماه ≥ 70s (ن) 118 172 داده های ایمنی تلفیقی که در زیر توضیح داده شده است (جدول 2 را ببینید) نمایه واکنش های جانبی را در طول 3 ماه اول درمان منعکس می کند. عوارض جانبی منجر به قطع درمان بروز قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیماران تحت درمان با 15 میلی گرم یا 20 میلی گرم بلسومرا 3 درصد در مقایسه با 5 درصد برای دارونما بود. هیچ واکنش نامطلوب فردی با بروز ≥1٪ منجر به قطع مصرف نشد. شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی بیماران مبتلا به بی خوابی تحت درمان با بلسومرا 15 میلی گرم یا 20 میلی گرم، شایع ترین واکنش جانبی (در 5٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با بلسومرا و حداقل دو برابر میزان دارونما گزارش شده است) خواب آلودگی بود (BELSOMRA 7٪؛ پلاسبو 3٪). جدول 2 بر اساس داده های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده اثربخشی 3 ماهه (مطالعه 1 و مطالعه 2) درصد بیماران مبتلا به عوارض جانبی را در طول سه ماه اول درمان نشان می دهد. در دوزهای 15 یا 20 میلی گرم، بروز خواب آلودگی در زنان (8 درصد) بیشتر از مردان (3 درصد) بود. از عوارض جانبی گزارش شده در جدول 2، موارد زیر در زنان با شیوع حداقل دو برابر مردان رخ داده است: سردرد، رویاهای غیرطبیعی، خشکی دهان، سرفه، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. مشخصات عوارض جانبی در بیماران مسن به طور کلی با بیماران غیر مسن سازگار بود. عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان طولانی مدت تا 1 سال به طور کلی با موارد مشاهده شده در طول 3 ماه اول درمان مطابقت داشت. جدول 2: درصد بیماران با بروز عوارض جانبی ≥2٪ و بیشتر از دارونما در کارآزمایی‌های اثربخشی کنترل‌شده 3 ماهه (مطالعه 1 و مطالعه 2) دارونما BELSOMRA (20 میلی‌گرم در افراد غیر مسن یا 15 میلی‌گرم در بیماران مسن) n=767 گادر 1=493 دی‌سترونال دهان 1 2 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 1 2 اختلالات سیستم عصبی سردرد 6 7 خواب آلودگی 3 7 سرگیجه 2 3 اختلالات روانپزشکی رویاهای غیرطبیعی 1 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 1 2 ارتباط دوز برای عوارض جانبی شواهدی مبنی بر ارتباط دوز برای بسیاری از عوارض جانبی مرتبط با استفاده از BELSOMRA، به ویژه برای برخی از عوارض جانبی CNS وجود دارد. در یک مطالعه متقاطع کنترل شده با دارونما (مطالعه 3)، بیماران بالغ غیر مسن تا یک ماه با دوزهای 10 میلی گرم، 20 میلی گرم، 40 میلی گرم (2 برابر حداکثر دوز توصیه شده) یا 80 میلی گرم (4 برابر حداکثر دوز توصیه شده) با BELSOMRA تحت درمان قرار گرفتند. در بیماران تحت درمان با بلسومرا 10 میلی گرم (62=n)، انواع عوارض جانبی مشاهده شده مشابه موارد مشاهده شده در بیماران تحت درمان با بلسومرا 20 میلی گرم بود. BELSOMRA با افزایش وابسته به دوز در خواب آلودگی همراه بود: 2٪ در دوز 10 میلی گرم، 5٪ در دوز 20 میلی گرم، 12٪ در دوز 40 میلی گرم، و 11٪ در دوز 80 میلی گرم، در مقایسه با کمتر از 1٪ برای دارونما. BELSOMRA همچنین با افزایش وابسته به دوز در کلسترول سرم همراه بود: 1 میلی گرم در دسی لیتر در دوز 10 میلی گرم، 2 میلی گرم در دسی لیتر در دوز 20 میلی گرم، 3 میلی گرم در دسی لیتر در دوز 40 میلی گرم، و 6 میلی گرم در دسی لیتر در دوز 80 میلی گرم پس از 4 هفته درمان، در مقایسه با کاهش 4 میلی گرم در لیتر. مطالعه بی خوابی در بیماران مبتلا به آلزایمر خفیف تا متوسط ​​در مطالعه بی خوابی 4 هفته ای BELSOMRA در 285 بیمار (BELSOMRA n=142; دارونما n=143) با بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط، عوارض جانبی که ≥2% و بیشتر از دارونما رخ داد، خواب آلودگی (4% در مقایسه با 1% برای دارونما)، خشکی دهان (2% در مقایسه با 1% برای دارونما)، و افتادن (2% در مقایسه با 0% برای دارونما) و سقوط (2% در مقایسه با 0% برای دارونما) بود (1]e.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید BELSOMRA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات قلبی: تپش قلب، تاکی کاردی اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ اختلالات سیستم عصبی: بیش فعالی روانی حرکتی اختلالات روانپزشکی: اضطراب اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش

بیماران با نارسایی شدید کبدی: توصیه نمی شود (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از گزارش های پس از بازاریابی با استفاده از BELSOMRA در زنان باردار برای تعیین خطر ناشی از مصرف دارو در نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی سوورکسانت به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی باعث کاهش وزن و/یا افزایش وزن مادر در دوزهای ≥ 30 و 28 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 20 میلی‌گرم بر اساس AUC در موش و خرگوش شد. سوورکسانت باعث کاهش وزن جنین در دوزهای ≥ 86 برابر MRHD بر اساس AUC در موش صحرایی شد و در دوزهای تا 28 برابر MRHD بر اساس AUC در خرگوش سمیت قابل توجهی برای جنین ایجاد نکرد. سطوح بدون عوارض جانبی مشاهده نشده (NOAELs) برای سمیت جنینی به ترتیب 25 و 28 برابر MRHD بر اساس AUC در موش و خرگوش است. تجویز خوراکی سوورکسانت به موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی باعث کاهش وزن یا افزایش وزن بدن مادر و توله سگ در حدود 48 برابر MRHD بر اساس AUC شد. NOAEL برای سمیت رشد در موش 25 برابر MRHD بر اساس AUC است (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Suvorexant به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی در دو مطالعه جداگانه در دوزهای 30، 150 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 30، 80 و 325 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 3 تا 93 برابر MRHD بر اساس AUC است، به موش های باردار داده شد. سوورکسانت وزن مادر را در دوزهای ≥ 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و وزن جنین را در دوزهای ≥ 325 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش داد. NOAEL برای سمیت مادر و جنین 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 25 برابر MRHD بر اساس AUC است. سوورکسانت به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی در خرگوش های باردار در دو مطالعه جداگانه با دوزهای 40، 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 50، 150 و 325 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که تقریباً 3 تا 70 برابر MRHD بر اساس AUC است، تجویز شد. سوورکسانت باعث کاهش وزن یا افزایش وزن مادر در دوزهای ≥ 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. سوورکسانت باعث مسمومیت بیش از حد مادری شد که منجر به مرگ زودرس با دوز 325 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که از ارزیابی جنین جلوگیری کرد. سوورکسانت در دوزهای تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سمیت قابل توجهی برای جنین ایجاد نکرد. NOAEL برای سمیت های مادر و جنین به ترتیب mg/kg/day 100 و mg/kg/day 300 است که به ترتیب تقریباً 10 و 28 برابر MRHD بر اساس AUC است. سوورکسانت به صورت خوراکی به موش های باردار در دوران بارداری و شیردهی در دوزهای 30، 80 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد که تقریباً 8 تا 48 برابر MRHD بر اساس AUC است. سوورکسانت باعث کاهش وزن و افزایش وزن بدن و مصرف غذا به میزان 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد. در این دوز سمی برای مادر، سوورکسانت باعث کاهش افزایش وزن در نوزادان شد. NOAEL برای سمیت مادر و رشد 80 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است که تقریباً 25 برابر MRHD بر اساس AUC است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی سوورکسانت و متابولیت آن، هیدروکسی سوورکسانت، در غلظت های پایین در شیر مادر با دوز نسبی شیرخوار کمتر از 1% پس از تجویز خوراکی مادر وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات سوورکسانت بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بلسومرا و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر از بلسومرا یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها مطالعه شیردهی با دوز واحد (20 میلی گرم) شیر و پلاسما در 12 زن شیرده سالم انجام شد. میانگین مقدار سوورکسانت بازیابی شده در شیر مادر 0.011 میلی گرم پس از دوز 20 میلی گرم مادر بود. میانگین دوز محاسبه شده روزانه نوزاد بر اساس وزن واقعی بدن نوزاد (یعنی 6.2 کیلوگرم) mg/kg/day 002/0 بود. دوز نسبی نوزاد کمتر از 1 درصد دوز مادر است. تقریباً 82 درصد از مقدار سوورکسانت دفع شده در شیر مادر تا 24 ساعت پس از تجویز تک دوز مادری دفع می شود. سوورکسانت و متابولیت آن، هیدروکسی سوورکسانت، در شیر مادر وجود دارد و انتقال هیدروکسی سوورکسانت به شیر مادر کمتر از سوورکسانت است (متابولیت/والد: 0.13).

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با BELSOMRA (1784=n) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی کنترل شده، 829 بیمار 65 سال و بالاتر و 159 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر در دوزهای توصیه شده مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از آنجایی که BELSOMRA می‌تواند خواب‌آلودگی را افزایش دهد، بیماران، به‌ویژه افراد مسن، در معرض خطر بیشتری برای زمین خوردن هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است، اگر برای بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است، باید اثرات BELSOMRA بر عملکرد تنفسی را در نظر گرفت. آپنه انسدادی خواب اثر مضعف تنفسی BELSOMRA پس از یک شب و پس از چهار شب درمان متوالی در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، 2 دوره ای در بیماران (26=n) با آپنه انسدادی خواب خفیف تا متوسط ​​مورد بررسی قرار گرفت. پس از دوزهای 40 میلی گرمی یک بار در روز، میانگین تفاوت درمان شاخص آپنه/هیپوپنه (سوورکسانت - دارونما) در روز 4 2.7 بود (90% فاصله اطمینان: 0.22 تا 5.09)، اما تنوع گسترده بین فردی و درون فردی وجود داشت، به طوری که اثرات بالینی خواب انسدادی BELSOM RA تنفسی معنادار را نداشت. مستثنی شده است. BELSOMRA در بیماران مبتلا به آپنه انسدادی شدید خواب مطالعه نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیماری مزمن انسدادی ریه اثر مضعف تنفسی BELSOMRA پس از یک شب و پس از چهار شب درمان متوالی در یک مطالعه متقاطع تصادفی، کنترل شده با دارونما، 2 دوره ای در بیماران (25=n) مبتلا به بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD) خفیف تا متوسط ​​مورد ارزیابی قرار گرفت. BELSOMRA (40 میلی گرم در افراد غیر مسن، 30 میلی گرم در افراد مسن) در بیماران مبتلا به COPD خفیف تا متوسط، همانطور که با اشباع اکسیژن اندازه گیری می شود، هیچ اثر تضعیف کننده تنفسی نداشت. تنوع گسترده بین فردی و درون فردی وجود دارد به طوری که اثرات تنفسی معنی دار بالینی BELSOMRA در COPD را نمی توان رد کرد. BELSOMRA در بیماران مبتلا به COPD شدید مطالعه نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف و متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز نیست. BELSOMRA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است و برای این بیماران توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر سوورکسانت در درمان بی خوابی از طریق تضاد گیرنده های اورکسین فرض می شود. سیستم سیگنال دهی نوروپپتیدی orexin در بیداری نقش دارد. تصور می‌شود که مسدود کردن اتصال نوروپپتیدهای تقویت‌کننده بیداری اورکسین A و اورکسین B به گیرنده‌های OX1R و OX2R باعث سرکوب بیداری می‌شود.

12.2 فارماکودینامیک سوورکسانت به گیرنده های اورکسین، OX1R و OX2R متصل می شود (به ترتیب Ki=0.55 و 0.35 نانومولار). تضاد گیرنده های اورکسین نیز ممکن است زمینه ساز عوارض جانبی بالقوه مانند علائم نارکولپسی/کاتاپلکسی باشد. جهش های ژنتیکی در سیستم اورکسین در حیوانات منجر به نارکولپسی ارثی می شود. از دست دادن نورون های اورکسین در انسان های مبتلا به نارکولپسی گزارش شده است. ارزیابی فاصله QTc اثرات سوورکسانت بر فاصله QTc در یک مطالعه متقاطع تصادفی، با دارونما و کنترل فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم) در افراد سالم (53 نفر) مورد ارزیابی قرار گرفت. حد بالایی فاصله اطمینان 95 درصدی یک طرفه برای بزرگترین فاصله QTc که با دارونما تنظیم شده و با خط پایه اصلاح شده است، بر اساس تجزیه و تحلیل دوزهای سوورکسانت تا 240 میلی گرم، 12 برابر حداکثر دوز توصیه شده، زیر 10 میلی ثانیه بود. بنابراین BELSOMRA فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 Pharmacokinetics Suvorexant exposure increases in a less than strictly dose-proportional manner over the range of 10-80 mg because of decreased absorption at higher doses. Suvorexant pharmacokinetics are similar in healthy subjects and patients with insomnia. Absorption Suvorexant peak concentrations occur at a median T max of 2 hours (range 30 minutes to 6 hours) under fasted conditions. The mean absolute bioavailability of 10 mg is 82%. Effect of Food Ingestion of BELSOMRA with a high-fat meal resulted in no meaningful change in AUC or C max but a delay in T max of approximately 1.5 hours [see Dosage and Administration (2.1) ] . Distribution The mean volume of distribution of suvorexant is approximately 49 liters. Suvorexant is extensively bound (>99%) to human plasma proteins and does not preferentially distribute into red blood cells. Suvorexant binds to both human serum albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination Metabolism Suvorexant is mainly eliminated by metabolism, primarily by CYP3A with a minor contribution from CYP2C19. The major circulating entities are suvorexant and a hydroxy-suvorexant metabolite. This metabolite is not expected to be pharmacologically active. Excretion The primary route of elimination is through the feces, with approximately 66% of radiolabeled dose recovered in the feces compared to 23% in the urine. The systemic pharmacokinetics of suvorexant are linear with an accumulation of approximately 1- to 2-fold with once-daily dosing. Steady-state is achieved by 3 days. The mean t 1/2 is approximately 12 hours (95% CI: 12 to 13). Specific Populations Gender, age, body mass index (BMI), and race were included as factors assessed in the population pharmacokinetic model to evaluate suvorexant pharmacokinetics in healthy subjects and to predict exposures in the patient population. Age and race are not predicted to have any clinically meaningful changes on suvorexant pharmacokinetics; therefore, no dose adjustment is warranted based upon these factors. Suvorexant exposure is higher in females than in males. In females, the AUC and C max are increased by 17% and 9%, respectively, following administration of BELSOMRA 40 mg. The average concentration of suvorexant 9 hours after dosing is 5% higher for females across the dose range studied (10-40 mg). Dose adjustment of BELSOMRA is generally not needed based on gender only. Apparent oral clearance of suvorexant is inversely related to body mass index. In obese patients, the AUC and C max are increased by 31% and 17%, respectively. The average concentration of suvorexant approximately 9 hours after a 20 mg dose is 15% higher in obese patients (BMI > 30 kg/m 2 ) relative to those with a normal BMI (BMI ≤ 25 kg/m 2 ). In obese females, the AUC and C max are increased by 46% and 25%, respectively, compared to non-obese females. The higher exposure to suvorexant in obese females should be considered before increasing dose [see Dosage and Administration (2.2) ]. The effects of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of suvorexant were evaluated in specific pharmacokinetic studies. Suvorexant exposure after a single dose was similar in patients with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh category 7 to 9) and healthy matched control subjects; however, the suvorexant apparent terminal half-life was increased from approximately 15 hours (range 10 - 22 hours) in healthy subjects to approximately 19 hours (range 11 - 49 hours) in patients with moderate hepatic insufficiency [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Suvorexant exposure (expressed as total and unbound concentrations) was similar between patients with severe renal impairment (urinary creatinine clearance ≤30 mL/min/1.73m 2 ) and healthy matched control subjects. No dose adjustment is required in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.8) ]. Drug Interaction Studies CNS-Active Drugs An additive effect on psychomotor performance was observed when a single dose of 40 mg of suvorexant was co-administered with a single dose of 0.7 g/kg alcohol. Suvorexant did not affect alcohol concentrations and alcohol did not affect suvorexant concentrations [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.3) and Drug Interactions (7.1) ]. An interaction study with a single dose of 40 mg suvorexant and paroxetine 20 mg at steady-state levels in healthy subjects did not demonstrate a clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction. Effects of Other Drugs on BELSOMRA The effects of other drugs on the pharmacokinetics of suvorexant are presented in Figure 1 as change relative to suvorexant administered alone (test/reference). Strong (e.g., ketoconazole or itraconazole) and moderate (e.g., diltiazem) CYP3A inhibitors significantly increased suvorexant exposure. Strong CYP3A inducers (e.g., rifampin) substantially decreased suvorexant exposure [see Drug Interactions (7.2) ]. Figure 1: Effects of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Suvorexant Figure 1 Effects of BELSOMRA on Other Drugs In vitro metabolism studies demonstrate that suvorexant has the potential to inhibit CYP3A and intestinal P-gp; however, suvorexant is unlikely to cause clinically significant inhibition of human CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or CYP2D6. In addition, no clinically meaningful inhibition of OATP1B1, BCRP and OCT2 transporters is anticipated. Chronic administration of suvorexant is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by major CYP isoforms. Specific in vivo effects on the pharmacokinetics of midazolam, warfarin, digoxin and oral contraceptives are presented in Figure 2 as a change relative to the interacting drug administered alone (test/reference) [see Drug Interactions (7.3) ] . # Monitor digoxin concentrations as clinically indicated [see Drug Interactions (7.3) ] . Figure 2: Effects of Suvorexant Suvorexant 40 mg was evaluated in all studies, except midazolam where 80 mg suvorexant was administered. on the Pharmacokinetics of Co-Administered Drugs Figure 2

Suvorexant exposure increases in a less than strictly dose-proportional manner over the range of 10-80 mg because of decreased absorption at higher doses. Suvorexant pharmacokinetics are similar in healthy subjects and patients with insomnia. Absorption Suvorexant peak concentrations occur at a median T max of 2 hours (range 30 minutes to 6 hours) under fasted conditions. The mean absolute bioavailability of 10 mg is 82%. Effect of Food Ingestion of BELSOMRA with a high-fat meal resulted in no meaningful change in AUC or C max but a delay in T max of approximately 1.5 hours [see Dosage and Administration (2.1) ] . Distribution The mean volume of distribution of suvorexant is approximately 49 liters. Suvorexant is extensively bound (>99%) to human plasma proteins and does not preferentially distribute into red blood cells. Suvorexant binds to both human serum albumin and α1-acid glycoprotein. Elimination Metabolism Suvorexant is mainly eliminated by metabolism, primarily by CYP3A with a minor contribution from CYP2C19. The major circulating entities are suvorexant and a hydroxy-suvorexant metabolite. This metabolite is not expected to be pharmacologically active. Excretion The primary route of elimination is through the feces, with approximately 66% of radiolabeled dose recovered in the feces compared to 23% in the urine. The systemic pharmacokinetics of suvorexant are linear with an accumulation of approximately 1- to 2-fold with once-daily dosing. Steady-state is achieved by 3 days. The mean t 1/2 is approximately 12 hours (95% CI: 12 to 13). Specific Populations Gender, age, body mass index (BMI), and race were included as factors assessed in the population pharmacokinetic model to evaluate suvorexant pharmacokinetics in healthy subjects and to predict exposures in the patient population. Age and race are not predicted to have any clinically meaningful changes on suvorexant pharmacokinetics; therefore, no dose adjustment is warranted based upon these factors. Suvorexant exposure is higher in females than in males. In females, the AUC and C max are increased by 17% and 9%, respectively, following administration of BELSOMRA 40 mg. The average concentration of suvorexant 9 hours after dosing is 5% higher for females across the dose range studied (10-40 mg). Dose adjustment of BELSOMRA is generally not needed based on gender only. Apparent oral clearance of suvorexant is inversely related to body mass index. In obese patients, the AUC and C max are increased by 31% and 17%, respectively. The average concentration of suvorexant approximately 9 hours after a 20 mg dose is 15% higher in obese patients (BMI > 30 kg/m 2 ) relative to those with a normal BMI (BMI ≤ 25 kg/m 2 ). In obese females, the AUC and C max are increased by 46% and 25%, respectively, compared to non-obese females. The higher exposure to suvorexant in obese females should be considered before increasing dose [see Dosage and Administration (2.2) ]. The effects of renal and hepatic impairment on the pharmacokinetics of suvorexant were evaluated in specific pharmacokinetic studies. Suvorexant exposure after a single dose was similar in patients with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh category 7 to 9) and healthy matched control subjects; however, the suvorexant apparent terminal half-life was increased from approximately 15 hours (range 10 - 22 hours) in healthy subjects to approximately 19 hours (range 11 - 49 hours) in patients with moderate hepatic insufficiency [see Use in Specific Populations (8.7) ] . Suvorexant exposure (expressed as total and unbound concentrations) was similar between patients with severe renal impairment (urinary creatinine clearance ≤30 mL/min/1.73m 2 ) and healthy matched control subjects. No dose adjustment is required in patients with renal impairment [see Use in Specific Populations (8.8) ]. Drug Interaction Studies CNS-Active Drugs An additive effect on psychomotor performance was observed when a single dose of 40 mg of suvorexant was co-administered with a single dose of 0.7 g/kg alcohol. Suvorexant did not affect alcohol concentrations and alcohol did not affect suvorexant concentrations [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.3) and Drug Interactions (7.1) ]. An interaction study with a single dose of 40 mg suvorexant and paroxetine 20 mg at steady-state levels in healthy subjects did not demonstrate a clinically significant pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction. Effects of Other Drugs on BELSOMRA The effects of other drugs on the pharmacokinetics of suvorexant are presented in Figure 1 as change relative to suvorexant administered alone (test/reference). Strong (e.g., ketoconazole or itraconazole) and moderate (e.g., diltiazem) CYP3A inhibitors significantly increased suvorexant exposure. Strong CYP3A inducers (e.g., rifampin) substantially decreased suvorexant exposure [see Drug Interactions (7.2) ]. Figure 1: Effects of Co-Administered Drugs on the Pharmacokinetics of Suvorexant Figure 1 Effects of BELSOMRA on Other Drugs In vitro metabolism studies demonstrate that suvorexant has the potential to inhibit CYP3A and intestinal P-gp; however, suvorexant is unlikely to cause clinically significant inhibition of human CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or CYP2D6. In addition, no clinically meaningful inhibition of OATP1B1, BCRP and OCT2 transporters is anticipated. Chronic administration of suvorexant is unlikely to induce the metabolism of drugs metabolized by major CYP isoforms. Specific in vivo effects on the pharmacokinetics of midazolam, warfarin, digoxin and oral contraceptives are presented in Figure 2 as a change relative to the interacting drug administered alone (test/reference) [see Drug Interactions (7.3) ] . # Monitor digoxin concentrations as clinically indicated [see Drug Interactions (7.3) ] . Figure 2: Effects of Suvorexant Suvorexant 40 mg was evaluated in all studies, except midazolam where 80 mg suvorexant was administered. on the Pharmacokinetics of Co-Administered Drugs Figure 2