سوزتریژین

شایع ترین عوارض جانبی (شود بیشتر در بیماران تحت درمان با JOURNAVX در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما) خارش، اسپاسم عضلانی، افزایش کراتین فسفوکیناز و راش بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Vertex Pharmaceuticals Incorporated به شماره 1-877-634-8789 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نمایه ایمنی JOURNAVX اساساً مبتنی بر داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های تلفیقی، دوسوکور، دارونما و کنترل‌شده فعال در 874 بیمار بزرگسال مبتلا به درد حاد متوسط تا شدید به دنبال ابدومینوپلاستی کامل (کارآزمایی 1) و بونیونکتومی (کارآزمایی 2) است [به مطالعات بالینی (15 با حمایت سه‌گانه با داده‌های ایمنی بزرگسالان، 15 نفر با داده‌های سه‌گانه بازویی، 14 بیمار با حمایت تک بازویی از بیماران تک بازویی، 14 بیمار با حمایت تک بازویی) از مشخصات ایمنی JOURNAVX. درد حاد متوسط تا شدید در الف طیف گسترده ای از شرایط درد حاد (کارآزمایی 3). در کارآزمایی‌های 1 و 2، 874 بیمار حداقل یک دوز از JOURNAVX دریافت کردند. نسبت بیماران در کارآزمایی 1 و 2 که داروی مورد مطالعه را به دلیل عوارض جانبی زودتر از موعد قطع کردند عبارت بود از: 0.6٪ در بیماران تحت درمان با JOURNAVX (هماتوم بعد از عمل [0.2٪]، افت فشار خون [0.2٪]، سنکوپ [0.1٪])، 0.6٪ در بیماران تحت درمان با هیدروکودون بی تارترات/استامینوفن (HB/APAP) (هیپوتانسیون/افت فشار خون / 0.2٪]، افت فشار خون ارتواستاتیک، 2٪، افت فشار خون ارتوستاتیک [0. هماتوم داخل شکمی [0.1٪]، حالت تهوع [0.1٪]، تب [0.1٪]، و 0.2٪ در بیماران تحت درمان با دارونما (افت فشار خون [0.2٪]، تاکی کاردی [0.2٪]). مشخصات ایمنی JOURNAVX نیز با تجزیه و تحلیل زیر گروه زیر مورد ارزیابی قرار گرفت: سن (≥ 18 تا < 65 سال و ≥ 65 سال)، جنس، و نژاد. از آنجایی که اکثر بیمارانی که در کارآزمایی‌های بالینی ثبت‌نام کردند، ≥ 18 تا <65 سال، زن و سفیدپوست بودند، داده‌های کافی برای تشخیص تفاوت در سیگنال‌های ایمنی بین این زیر گروه‌ها وجود نداشت. جدول 2 واکنش های جانبی را نشان می دهد که در بیماران تحت درمان با JOURNAVX بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در کارآزمایی های تلفیقی 1 و 2 رخ داده است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با JOURNAVX و بیشتر از میزان دارونما در دو کارآزمایی 48 ساعته در درد حاد متوسط تا شدید (کارآزمایی های 1 و 2، ادغام شده) واکنش های نامطلوب (ترم ترجیحی) دارونما (NXN = 43) (%) بیماران HB/APAP هر 6 ساعت 5 میلی گرم/325 میلی گرم هیدروکودون بی تارترات/استامینوفن خوراکی (HB/APAP) دریافت کردند. (N = 879) n (%) خارش 7 (1.6) 18 (2.1) 30 (3.4) اسپاسم عضلانی 2 (0.5) 11 (1.3) 6 (0.7) افزایش کراتین فسفوکیناز خون 2 (0.5) 10 (1.1) (1.0) 7 (1.1) 6 (0.7) تهوع و استفراغ در کارآزمایی 1، بروز بیمارانی که تهوع یا استفراغ را تجربه کردند در بیماران تحت درمان با JOURNAVX 20٪، در بیماران تحت درمان با HB/APAP 33٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما 25٪ بود. در کارآزمایی 2، بروز بیمارانی که تهوع یا استفراغ را تجربه کردند در بیماران تحت درمان با JOURNAVX 9٪، در بیماران تحت درمان با HB/APAP 16٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما 12٪ بود. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش کراتین فسفوکیناز: در کارآزمایی‌های 1 و 2، 2.9 درصد از بیماران تحت درمان با JOURNAVX و 1.2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، سطح کراتین فسفوکیناز (CPK) > 3 برابر حد بالای نرمال داشتند. بروز افزایش CPK خون در بیماران تحت درمان با JOURNAVX 1.1٪ و در بیماران تحت درمان با دارونما 0.5٪ بود. تمام گزارش‌های افزایش CPK در شرایط پس از جراحی رخ داده است. هیچ علامت یا علائم مرتبط، هیچ واکنش جانبی جدی وجود نداشت، و هیچ بیمار نیاز به قطع یا قطع درمان نداشت. کاهش نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی: در کارآزمایی‌های 1 و 2، 2.5٪ از بیماران تحت درمان با JOURNAVX و 0.9٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش در نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) ≥ 25٪ اما کمتر از 50٪ داشتند. داده های پیگیری eGFR برای این کارآزمایی های کنترل شده پس از قطع درمان در دسترس نبود. کاهش مشابهی در eGFR نیز در کارآزمایی 3 (مطالعه فاز 3 با برچسب باز) رخ داد و به نظر می‌رسید که با بازدید پیگیری ایمنی نهایی تا سطح پایه برطرف شود. بازوی کنترلی برای مقایسه وجود نداشت. هیچ واکنش جانبی کاهش eGFR در بیماران تحت درمان با JOURNAVX مشاهده نشد. واکنش های نامطلوب از مطالعه برچسب باز (کارآزمایی 3) در یک مطالعه برچسب باز روی بیماران مبتلا به درد حاد متوسط ​​تا شدید به دنبال یک روش جراحی یا شرایط غیرجراحی [NCT05661734]، در مجموع 256 بیمار بزرگسال حداقل یک دوز از JOURNAVX دریافت کردند. بیماران 100 میلی گرم به عنوان اولین دوز، سپس 50 میلی گرم هر 12 ساعت دریافت کردند و تا 14 روز یا تا زمانی که درد آنها برطرف شد، به دریافت ژورناوکس ادامه دادند. داروی نجات 650 میلی گرم استامینوفن و 400 میلی گرم ایبوپروفن با هم هر 6 ساعت در صورت نیاز برای تسکین درد مجاز بود. درک بیماران از کنترل درد توسط ارزیابی جهانی بیمار (PGA) گرفته شد. میانگین مدت درمان با JOURNAVX 9.6 روز بود. اکثر بیماران زن (68%) و میانگین سنی 43 سال (محدوده: 18 تا 78) بود. در کارآزمایی 3، در مجموع 222 (87%) بیمار JOURNAVX را برای درد پس از جراحی دریافت کردند. جراحی ارتوپدی رایج ترین (مانند عمل رباط، آرترودز)، پس از آن جراحی پلاستیک (مانند لیپوساکشن، ماموپلاستی)، جراحی گوش و حلق و بینی (مانند عمل تیغه بینی، توربینوپلاستی) و جراحی عمومی و اورولوژیک (مانند ترمیم فتق اینگوینال) بود. سی و چهار (13%) بیمار JOURNAVX را برای دردهای غیرجراحی (مانند آرترالژی، درد اندام، و رگ به رگ شدن / کشیدگی) دریافت کردند. نسبت بیمارانی که داروی مورد مطالعه را پیش از موعد قطع کردند 2% به دلیل عوارض جانبی (آریتمی [0.4٪]، تهوع [0.4٪]، خواب آلودگی [0.4٪]، بثورات پوستی [0.4٪]) و 1.6٪ به دلیل عدم اثربخشی بود. مشخصات ایمنی JOURNAVX در کارآزمایی 3 با آنچه در کارآزمایی های 1 و 2 مشاهده شد مطابقت داشت.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از JOURNAVX در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی در موش‌ها، اثرات روی لانه‌گزینی و حفظ بارداری در دوزهای خوراکی سوزتریژین ≥ 2.2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) هنگامی که در طول رشد جنینی اولیه یا در سراسر اندام‌زایی تجویز می‌شد، رخ داد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، کاهش میانگین طول حاملگی و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد در مواجهه مادر با MRHD 1.6 برابر و کاهش وزن بدن موش در طول دوره تولد تا از شیر گرفتن در مواجهه مادری 2.2 برابر MRHD مشاهده شد. هنگامی که سوزتریژین به صورت خوراکی در طول دوره اندامزایی در دوزهای 2.2 و 5.9 برابر MRHD به ترتیب به موش ها و خرگوش ها تجویز شد، هیچ ناهنجاری مشاهده نشد. ارتباط بالینی این یافته ها نامشخص است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به درد حاد متوسط ​​تا شدید ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی Suzetrigine به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوزهای 50، 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.6-، 3.1- و 5.9 برابر، بر اساس قرار گرفتن در معرض MRHD AUC در حالت پایدار) تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و وزن کمتر جنین در mg/kg/day 200 مشاهده شد که دوزی است که باعث مسمومیت مادر نیز می شود. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده نشد. سوزتریژین به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به موش های باردار با دوزهای 5، 10 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.57-، 1.6- و 2.2 برابر، قرار گرفتن در معرض MRHD حالت پایدار بر اساس AUC) تجویز شد. افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و تعداد کمتر جنین زنده در mg/kg/day 15 مشاهده شد. هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در دوزهای تا mg/kg 10 مشاهده نشد. انتقال جفتی سوزتریژین در موش های باردار مشاهده شد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، سوزتریژین به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 0.57-، 1.6- و 2.2 برابر، قرار گرفتن در معرض حالت پایدار MRHD بر اساس GAUC روز 6) از روز 6 LAUC به صورت خوراکی تجویز شد. کاهش میانگین طول بارداری و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد بین تولد و روز چهارم پس از تولد در ≥ 10 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد و افزایش بروز بسترهای کاملاً جذب شده، نوزادان زنده کمتر و کاهش وزن بدن توله در 15 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده شد. هیچ تاثیری بر یادگیری و حافظه یا بلوغ جنسی در دوز تا mg/kg/day 15 مشاهده نشد. اثرات روی لانه گزینی، حفظ بارداری، کاهش میانگین طول بارداری و افزایش مرگ و میر نوزادان پس از تولد در موش صحرایی ارتباط نامشخصی برای انسان دارد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود سوزتریژین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سوزتریژین در شیر حیوانات وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به JOURNAVX و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از JOURNAVX یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری هورمونی حاوی پروژستین های غیر از لوونورژسترل و نورتیندرون استفاده می کنند توصیه کنید که از یک ضد بارداری غیر هورمونی اضافی یا استفاده از داروهای ضد بارداری جایگزین در طول درمان با JOURNAVX و به مدت 28 روز پس از قطع JOURNAVX استفاده کنند. ناباروری در یک مطالعه باروری ماده در موش‌ها، افزایش تلفات قبل از لانه‌گزینی در دوزهای خوراکی سوزتریژین ≥ 2.2 برابر MRHD هنگام تجویز قبل از جفت‌گیری و در طول روز هفتم بارداری مشاهده شد. این یافته در موش‌ها را می‌توان با اثر سوزتریژین بر گیرنده پروژسترون موش توضیح داد، که بر اساس مطالعات آزمایشگاهی نسبت به گیرنده پروژسترون انسانی حساس‌تر به سوزتریژین بود. یافته در مطالعه موش ها ارتباط نامشخصی با انسان دارد. JOURNAVX ممکن است به طور برگشت پذیری بر احتمال باردار شدن زنان دارای پتانسیل باروری در حین درمان تأثیر بگذارد. بیمارانی که از داروهای ضد بارداری استفاده می کنند باید به استفاده از داروهای ضد بارداری ادامه دهند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JOURNAVX در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع 1130 بیمار با درد حاد متوسط ​​تا شدید که JOURNAVX را در مطالعات فاز 3 دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 71 بیمار (6.3٪) 65 سال و بالاتر داشتند. مطالعات بالینی JOURNAVX شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. با این حال، بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران با سنین 18 تا 75 سال، سن تأثیر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض سوزتریژین ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبد JOURNAVX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. از مصرف JOURNAVX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) خودداری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده JOURNAVX در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) کمتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کبد است. بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی نسبت به بیمارانی که عملکرد کبدی نرمال داشتند، در معرض سوزتریژین و M6-SUZ (متابولیت فعال) بیشتری قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی سوزتریژین را افزایش دهد.

8.7 نارسایی کلیوی JOURNAVX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه مطالعه نشده است. از مصرف JOURNAVX در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] خودداری کنید. دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به eGFR > 15 میلی لیتر در دقیقه مانند بیماران دارای عملکرد طبیعی کلیه است.

12.1 مکانیسم عمل سوزتریژین یک مسدود کننده انتخابی کانال سدیم دارای ولتاژ Na V 1.8 در مقایسه با سایر کانال های سدیم دارای ولتاژ شناخته شده (Na V 1.1 تا 1.9) است. Na V 1.8 در نورون‌های حسی محیطی از جمله نورون‌های گانگلیون ریشه پشتی بیان می‌شود، جایی که نقش آن انتقال سیگنال‌های درد (پتانسیل‌های عمل) است. سوزتریژین با مهار انتخابی کانال های Na V 1.8 از انتقال سیگنال های درد به نخاع و مغز جلوگیری می کند. M6-SUZ، یک متابولیت فعال اصلی، مهار کننده Na V 1.8 کمتر از سوزتریژین به میزان 3.7 برابر است.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه با 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده JOURNAVX، طولانی شدن QTc قابل توجه بالینی مشاهده نشد.

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetic parameters for suzetrigine and its major active metabolite, M6-SUZ, are shown in Table 4. Table 4: Pharmacokinetic Parameters of Suzetrigine and M6-SUZ Suzetrigine M6-SUZ (Active Metabolite) Based on an in vitro electrophysiology assay in human dorsal root ganglion neurons, M6-SUZ is a less potent inhibitor of Na V1.8 than suzetrigine by 3.7-fold. AUC: area under the concentration versus time curve; CV: coefficient of variation; C max : maximum observed concentration; T max : time of maximum concentration; NA: not applicable General Information Steady State AUC 0-24h (CV%), µg*h/mL 11.5 (25.6%) 34.7 (25.6%) Steady State C max (CV%), µg/mL 0.62 (27.7%) 1.5 (24.5%) Time to 90% Steady State, days 3 5 Mean (CV%) Accumulation Ratio Based on simulations of a dose of 50 mg every 12 hours (q12h). 3.4 (30.2%) 4.5 (30.6%) Absorption Median T max (range), hours 3.0 hours (1.50, 5.03) 10.0 hours (4.0, 48.1) Distribution Suzetrigine and M6-SUZ do not partition preferentially into human red blood cells. Mean (CV%) Apparent Volume of Distribution, L 495 (25.0%) NA Protein Binding 99% 96% Elimination Mean (CV%) Effective Half-Life, hours 23.6 (36.2%) 33.0 (34.9%) Steady State Mean (CV%) Apparent Oral Clearance, L/hours 13.9 (37.5%) NA Metabolism Primary Pathway CYP3A CYP3A Excretion Primary Pathway Feces: 49.9% (9.1% SUZ and rest as metabolites) Urine: 44.0% (primarily as metabolites) Effect of Food Administration of 100 mg of JOURNAVX (the first dose) with a high-fat meal (800 to 1000 calories, 50% derived from fat), a moderate-fat meal (600 calories, 30% derived from fat), and a low-fat meal (up to 500 calories with no more than 25% derived from fat) resulted in decreased initial concentrations of suzetrigine and M6-SUZ in comparison to a fasted state. The median T max of suzetrigine and M6-SUZ in the fasted state was 3 hours and 8 to 10 hours, respectively. When administered in the fed state (high-fat meal or moderate-fat meal) the median T max of suzetrigine was delayed to 5 hours and the median T max of M6-SUZ was delayed to 24 hours. The C max and AUC of suzetrigine and M6-SUZ were not affected by any of the meal conditions, including a high-fat meal consumed one hour after JOURNAVX administration. Administration of the second JOURNAVX dose of 50 mg with or without regard to meals is predicted to not affect the systemic exposures of suzetrigine and M6-SUZ. Specific Populations No clinically significant differences in pharmacokinetics of suzetrigine and M6-SUZ were observed based on age (18-75 years), sex, body weight (44-126 kg), race, and renal impairment (eGFR ≥ 15 mL/min by CKD-EPI equation with adjustment for the body surface area). The effect of renal impairment with eGFR < 15 mL/min on suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), no clinically significant differences in pharmacokinetics of suzetrigine and M6-SUZ were observed. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), at steady state, suzetrigine AUC 0-12h increased by 1.5-fold (90% CI: 1.1-2.1) and C max increased by 1.3-fold (90% CI: 1.0-1.7) and M6-SUZ AUC 0-12h and C max both increased by 1.2-fold (AUC 90% CI: 0.83-1.6; C max 90% CI: 0.84-1.6). The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inhibitors: Concomitant administration of itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) with a single dose of JOURNAVX increased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of suzetrigine and M6-SUZ by 4.8-fold (4.3-5.4) and 4.4-fold (3.6-5.4), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine increased by 1.5-fold (1.3-1.6) and C max of M6-SUZ decreased by 32% (24-39%) [see Drug Interactions (7.1) ] . Moderate CYP3A Inhibitors: Concomitant administration of fluconazole (a moderate CYP3A inhibitor) with JOURNAVX with the recommended dosage modification [see Dosage and Administration (2.3) ] is predicted to increase the geometric mean (90% CI) AUC tau of suzetrigine and M6-SUZ by 1.5-fold (1.4-1.5) and 1.2-fold (1.2-1.3), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine and M6-SUZ is predicted to increase by 1.4-fold (1.4-1.5) and 1.1-fold (1.1-1.2), respectively, when compared to the regular recommended dosage in the absence of fluconazole [see Dosage and Administration (2.3) , Drug Interactions (7.1) ] . Strong CYP3A Inducers: Concomitant administration of rifampin (strong CYP3A inducer) at steady state with a single dose of JOURNAVX decreased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of suzetrigine and M6-SUZ by 93% (91-94%) and 85% (83-86%), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine decreased by 80% (75-83%) and the C max of M6-SUZ increased by 1.3-fold (1.1-1.5) [see Drug Interactions (7.1) ] . Moderate CYP3A Inducers: Concomitant administration of efavirenz (moderate CYP3A inducer) with a single dose of JOURNAVX is predicted to decrease the geometric mean (90% CI) AUC 0-t of suzetrigine and M6-SUZ by 63% (61-65%) and 60% (58-62%), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine is predicted to decrease by 29% (27-32%) and M6-SUZ is predicted to increase by 1.3-fold (1.3-1.4), respectively [see Drug Interactions (7.1) ] . Sensitive CYP3A Substrates: JOURNAVX administered 50 mg every 12 hours, at steady state decreased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of midazolam (sensitive CYP3A substrate) by 48% (43-53%) and C max by 37% (27-45%) [see Drug Interactions (7.2) ]. Proton Pump Inhibitors: No clinically significant differences in suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics were observed when JOURNAVX was used concomitantly with omeprazole. Other Drugs: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed when used concomitantly with JOURNAVX: oral digoxin (P-gp substrate), ethinyl estradiol (hormonal contraceptive), or levonorgestrel (hormonal contraceptive). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP450) Enzymes: Suzetrigine inhibits CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19, but is not expected to result in clinically significant drug interactions. Suzetrigine does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, and CYP3A enzymes, and M6-SUZ does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A enzymes. Suzetrigine induces CYP3A and to a lesser extent CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. Suzetrigine does not induce CYP1A2. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Suzetrigine does not inhibit UGT1A1 . Transporter Systems: Suzetrigine and M6-SUZ are not substrates of BCRP, OATP1B1 or OATP1B3. Suzetrigine is not a P-gp substrate, but M6-SUZ is a P-gp substrate. Suzetrigine inhibits OATP1B1, OATP1B3 and OAT3 but is not expected to result in clinically significant drug interactions. Suzetrigine does not inhibit BCRP, OAT1, OCT2, MATE1, and MATE2/K transporters. M6-SUZ inhibits OATP1B1, OATP1B3, OAT1, and OAT3 but is not expected to result in clinically significant drug interactions. M6-SUZ does not inhibit P-gp, BCRP, OCT2, MATE1 and MATE2/K transporters.

The pharmacokinetic parameters for suzetrigine and its major active metabolite, M6-SUZ, are shown in Table 4. Table 4: Pharmacokinetic Parameters of Suzetrigine and M6-SUZ Suzetrigine M6-SUZ (Active Metabolite) Based on an in vitro electrophysiology assay in human dorsal root ganglion neurons, M6-SUZ is a less potent inhibitor of Na V1.8 than suzetrigine by 3.7-fold. AUC: area under the concentration versus time curve; CV: coefficient of variation; C max : maximum observed concentration; T max : time of maximum concentration; NA: not applicable General Information Steady State AUC 0-24h (CV%), µg*h/mL 11.5 (25.6%) 34.7 (25.6%) Steady State C max (CV%), µg/mL 0.62 (27.7%) 1.5 (24.5%) Time to 90% Steady State, days 3 5 Mean (CV%) Accumulation Ratio Based on simulations of a dose of 50 mg every 12 hours (q12h). 3.4 (30.2%) 4.5 (30.6%) Absorption Median T max (range), hours 3.0 hours (1.50, 5.03) 10.0 hours (4.0, 48.1) Distribution Suzetrigine and M6-SUZ do not partition preferentially into human red blood cells. Mean (CV%) Apparent Volume of Distribution, L 495 (25.0%) NA Protein Binding 99% 96% Elimination Mean (CV%) Effective Half-Life, hours 23.6 (36.2%) 33.0 (34.9%) Steady State Mean (CV%) Apparent Oral Clearance, L/hours 13.9 (37.5%) NA Metabolism Primary Pathway CYP3A CYP3A Excretion Primary Pathway Feces: 49.9% (9.1% SUZ and rest as metabolites) Urine: 44.0% (primarily as metabolites) Effect of Food Administration of 100 mg of JOURNAVX (the first dose) with a high-fat meal (800 to 1000 calories, 50% derived from fat), a moderate-fat meal (600 calories, 30% derived from fat), and a low-fat meal (up to 500 calories with no more than 25% derived from fat) resulted in decreased initial concentrations of suzetrigine and M6-SUZ in comparison to a fasted state. The median T max of suzetrigine and M6-SUZ in the fasted state was 3 hours and 8 to 10 hours, respectively. When administered in the fed state (high-fat meal or moderate-fat meal) the median T max of suzetrigine was delayed to 5 hours and the median T max of M6-SUZ was delayed to 24 hours. The C max and AUC of suzetrigine and M6-SUZ were not affected by any of the meal conditions, including a high-fat meal consumed one hour after JOURNAVX administration. Administration of the second JOURNAVX dose of 50 mg with or without regard to meals is predicted to not affect the systemic exposures of suzetrigine and M6-SUZ. Specific Populations No clinically significant differences in pharmacokinetics of suzetrigine and M6-SUZ were observed based on age (18-75 years), sex, body weight (44-126 kg), race, and renal impairment (eGFR ≥ 15 mL/min by CKD-EPI equation with adjustment for the body surface area). The effect of renal impairment with eGFR < 15 mL/min on suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), no clinically significant differences in pharmacokinetics of suzetrigine and M6-SUZ were observed. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), at steady state, suzetrigine AUC 0-12h increased by 1.5-fold (90% CI: 1.1-2.1) and C max increased by 1.3-fold (90% CI: 1.0-1.7) and M6-SUZ AUC 0-12h and C max both increased by 1.2-fold (AUC 90% CI: 0.83-1.6; C max 90% CI: 0.84-1.6). The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inhibitors: Concomitant administration of itraconazole (a strong CYP3A inhibitor) with a single dose of JOURNAVX increased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of suzetrigine and M6-SUZ by 4.8-fold (4.3-5.4) and 4.4-fold (3.6-5.4), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine increased by 1.5-fold (1.3-1.6) and C max of M6-SUZ decreased by 32% (24-39%) [see Drug Interactions (7.1) ] . Moderate CYP3A Inhibitors: Concomitant administration of fluconazole (a moderate CYP3A inhibitor) with JOURNAVX with the recommended dosage modification [see Dosage and Administration (2.3) ] is predicted to increase the geometric mean (90% CI) AUC tau of suzetrigine and M6-SUZ by 1.5-fold (1.4-1.5) and 1.2-fold (1.2-1.3), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine and M6-SUZ is predicted to increase by 1.4-fold (1.4-1.5) and 1.1-fold (1.1-1.2), respectively, when compared to the regular recommended dosage in the absence of fluconazole [see Dosage and Administration (2.3) , Drug Interactions (7.1) ] . Strong CYP3A Inducers: Concomitant administration of rifampin (strong CYP3A inducer) at steady state with a single dose of JOURNAVX decreased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of suzetrigine and M6-SUZ by 93% (91-94%) and 85% (83-86%), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine decreased by 80% (75-83%) and the C max of M6-SUZ increased by 1.3-fold (1.1-1.5) [see Drug Interactions (7.1) ] . Moderate CYP3A Inducers: Concomitant administration of efavirenz (moderate CYP3A inducer) with a single dose of JOURNAVX is predicted to decrease the geometric mean (90% CI) AUC 0-t of suzetrigine and M6-SUZ by 63% (61-65%) and 60% (58-62%), respectively, while the geometric mean (90% CI) C max of suzetrigine is predicted to decrease by 29% (27-32%) and M6-SUZ is predicted to increase by 1.3-fold (1.3-1.4), respectively [see Drug Interactions (7.1) ] . Sensitive CYP3A Substrates: JOURNAVX administered 50 mg every 12 hours, at steady state decreased the geometric mean (90% CI) AUC 0-inf of midazolam (sensitive CYP3A substrate) by 48% (43-53%) and C max by 37% (27-45%) [see Drug Interactions (7.2) ]. Proton Pump Inhibitors: No clinically significant differences in suzetrigine and M6-SUZ pharmacokinetics were observed when JOURNAVX was used concomitantly with omeprazole. Other Drugs: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of the following drugs were observed when used concomitantly with JOURNAVX: oral digoxin (P-gp substrate), ethinyl estradiol (hormonal contraceptive), or levonorgestrel (hormonal contraceptive). In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP450) Enzymes: Suzetrigine inhibits CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19, but is not expected to result in clinically significant drug interactions. Suzetrigine does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, and CYP3A enzymes, and M6-SUZ does not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A enzymes. Suzetrigine induces CYP3A and to a lesser extent CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19. Suzetrigine does not induce CYP1A2. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT): Suzetrigine does not inhibit UGT1A1 . Transporter Systems: Suzetrigine and M6-SUZ are not substrates of BCRP, OATP1B1 or OATP1B3. Suzetrigine is not a P-gp substrate, but M6-SUZ is a P-gp substrate. Suzetrigine inhibits OATP1B1, OATP1B3 and OAT3 but is not expected to result in clinically significant drug interactions. Suzetrigine does not inhibit BCRP, OAT1, OCT2, MATE1, and MATE2/K transporters. M6-SUZ inhibits OATP1B1, OATP1B3, OAT1, and OAT3 but is not expected to result in clinically significant drug interactions. M6-SUZ does not inhibit P-gp, BCRP, OCT2, MATE1 and MATE2/K transporters.