تاکرولیموس

استفاده داخل وریدی (IV) برای بیمارانی که نمی توانند فرمولاسیون خوراکی (کپسول یا سوسپانسیون) را تحمل کنند توصیه می شود. (2.1، 2.2) نظارت بر داروی درمانی توصیه می شود. (2.1، 2.6) از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت خودداری کنید. (2.1) به تنظیمات دوز برای بیماران آفریقایی-آمریکایی (2.2)، نارسایی کبدی و کلیوی مراجعه کنید. (2.4، 2.5) برای اطلاعات کامل درباره دوز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید.

2.1 دستورالعمل های تجویز مهم تاکرولیموس نباید بدون نظارت پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده شود. فرمولاسیون داخل وریدی - اقدامات احتیاطی تجویز به دلیل خطر آنافیلاکسی مصرف داخل وریدی برای بیمارانی که نمی توانند فرمولاسیون های خوراکی را تحمل کنند توصیه می شود، و تبدیل از داخل وریدی به تاکرولیموس خوراکی به محض تحمل درمان خوراکی توصیه می شود تا خطر واکنش های آنافیلاکسی را که با مشتقات روغن تزریقی و کرچک های حاوی روغن های تزریقی رخ می دهد، به حداقل برسانند. اقدامات احتیاطی (5.9)]. بیمارانی که تزریق تاکرولیموس را دریافت می کنند باید حداقل در 30 دقیقه اول پس از شروع انفوزیون و در فواصل زمانی مکرر پس از آن تحت نظر باشند. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی، انفوزیون باید قطع شود. محلول آبی اپی نفرین باید در کنار بالین و همچنین منبع اکسیژن موجود باشد. دستورالعمل های عمومی تجویز بیماران نباید گریپ فروت بخورند یا آب گریپ فروت را در ترکیب با تاکرولیموس بنوشند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس نباید به طور همزمان با سیکلوسپورین استفاده شود. تاکرولیموس یا سیکلوسپورین باید حداقل 24 ساعت قبل از شروع دیگری قطع شود. در صورت وجود افزایش غلظت تاکرولیموس یا سیکلوسپورین، معمولاً مصرف داروی دیگر باید بیشتر به تعویق بیفتد. نظارت بر داروی درمانی (TDM) برای همه بیمارانی که تاکرولیموس دریافت می کنند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه، کبد یا قلب بزرگسالان - تزریق داخل وریدی تزریق تاکرولیموس باید فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم استفاده شود و به محض اینکه بیمار بتواند تجویز خوراکی را تحمل کند، باید قطع شود. اولین دوز کپسول پروگراف باید 12-8 ساعت پس از قطع انفوزیون داخل وریدی داده شود. دوز شروع توصیه شده برای تزریق تاکرولیموس 0.03-0.05 mg/kg/day در پیوند کلیه یا کبد، 0.01 mg/kg/day در پیوند قلب است که به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم داده می‌شود. بیماران بزرگسال باید دوزها را در انتهای پایین محدوده دوز دریافت کنند. درمان همزمان کورتیکواستروئید آدرنال در اوایل پس از پیوند توصیه می شود. در حالی که نظارت بر غلظت تاکرولیموس در بیمارانی که تزریق تاکرولیموس را به‌عنوان انفوزیون داخل وریدی مداوم دریافت می‌کنند ممکن است مفید باشد، غلظت‌های مشاهده‌شده نشان‌دهنده مواجهه‌های قابل مقایسه با غلظت‌های تخمین زده شده توسط غلظت‌های پایین مشاهده‌شده در بیماران تحت درمان خوراکی نخواهد بود. واکنش های آنافیلاکسی با تزریقات حاوی مشتقات روغن کرچک مانند تزریق تاکرولیموس رخ داده است. بنابراین، نظارت بر علائم و نشانه های آنافیلاکسی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

2.3 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کبد اطفال تزریق داخل وریدی اگر بیمار قادر به دریافت فرمول خوراکی نباشد، بیمار ممکن است تزریق تاکرولیموس را شروع کند. برای بیماران پیوند کبد اطفال، دوز داخل وریدی 0.03-0.05 mg/kg/day است. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محصولات Astellas Pharma US, Inc.'s Prograf® (tacrolimus) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Astellas Pharma US, Inc.، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

2.4 اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دلیل پتانسیل آن برای سمیت کلیوی، دوز تزریق تاکرولیموس را در انتهای پایین محدوده دوز درمانی در بیمارانی که پیوند کبد یا قلب دریافت کرده اند و از قبل نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید. ممکن است کاهش بیشتری در دوز کمتر از محدوده هدف مورد نیاز باشد. در بیماران پیوند کلیه مبتلا به اولیگوری بعد از عمل، دوز اولیه تاکرولیموس باید زودتر از 6 ساعت و در عرض 24 ساعت پس از پیوند تجویز شود، اما ممکن است تا زمانی که عملکرد کلیه شواهدی از بهبودی نشان دهد به تعویق بیفتد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، مصرف در داروشناسی خاص (Pharmac و 86) مراجعه کنید. 12.3)].

2.5 تغییر دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل کاهش کلیرانس و نیمه عمر طولانی، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh ≥ 10) ممکن است به دوزهای کمتری از تاکرولیموس نیاز داشته باشند. نظارت دقیق بر غلظت خون ضروری است. استفاده از تاکرولیموس در گیرندگان پیوند کبد که دچار نارسایی کبدی پس از پیوند می‌شوند ممکن است با افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی مرتبط با غلظت بالای تاکرولیموس در خون همراه باشد. این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. برخی شواهد نشان می‌دهند که باید در این بیماران از دوزهای پایین‌تر استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 نظارت بر داروی درمانی نظارت بر غلظت خونی تاکرولیموس در ارتباط با سایر پارامترهای آزمایشگاهی و بالینی کمک ضروری برای مدیریت بیمار برای ارزیابی رد، سمیت، تنظیم دوز و انطباق در نظر گرفته می شود. عوامل مؤثر بر دفعات نظارت شامل، اما محدود به اختلال عملکرد کبد یا کلیه، افزودن یا قطع داروهای بالقوه متقابل و زمان پس از پیوند است. پایش غلظت خون جایگزینی برای نظارت بر عملکرد کلیه و کبد و بیوپسی بافتی نیست. داده‌های کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که غلظت تاکرولیموس در خون کامل در طول هفته اول پس از پیوند بسیار متغیر بود. خطرات نسبی سمیت و نارسایی اثربخشی مربوط به غلظت پایین تاکرولیموس در خون است. بنابراین، برای کمک به ارزیابی بالینی سمیت و نارسایی اثربخشی، نظارت بر غلظت‌های پایین خون کامل توصیه می‌شود. روش‌هایی که معمولاً برای سنجش تاکرولیموس استفاده می‌شوند عبارتند از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا با تشخیص طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم (HPLC/MS/MS) و ایمونواسی. ایمونواسی ممکن است با متابولیت ها و همچنین ترکیب اصلی واکنش نشان دهد. بنابراین، نتایج سنجش به‌دست‌آمده با ایمونواسی ممکن است یک سوگیری مثبت نسبت به نتایج HPLC/MS داشته باشد. سوگیری ممکن است به سنجش و آزمایشگاه خاص بستگی داشته باشد. مقایسه غلظت‌های موجود در مقالات منتشر شده با غلظت‌های بیمار با استفاده از سنجش‌های کنونی باید با دانش دقیق روش‌های سنجش و ماتریس‌های بیولوژیکی بکار رفته انجام شود. خون کامل ماتریکس انتخابی است و نمونه ها باید در لوله های حاوی ضد انعقاد اتیلن دی آمین تترااستیک اسید (EDTA) جمع آوری شوند. ضد انعقاد هپارین به دلیل تمایل به تشکیل لخته در انبار توصیه نمی شود. نمونه هایی که فورا مورد تجزیه و تحلیل قرار نمی گیرند باید در دمای اتاق یا در یخچال نگهداری شوند و ظرف 7 روز مورد سنجش قرار گیرند. دستورالعمل های سنجش را برای جزئیات بیشتر ببینید. اگر قرار است نمونه ها مدت بیشتری نگهداری شوند، باید در 20- درجه سانتی گراد منجمد شوند. یک مطالعه نشان داد که بازیابی دارو بیش از 90 درصد برای نمونه هایی که در دمای 20- درجه سانتیگراد به مدت 6 ماه ذخیره شده بودند، با کاهش بازیابی پس از 6 ماه مشاهده شد.

2.7 دستورالعمل های تهیه و تجویز تاکرولیموس تزریقی برای داروسازان تاکرولیموس می تواند باعث آسیب جنین شود. رویه های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید 1 [نحوه عرضه/ذخیره سازی و جابجایی (16.4) را ببینید]. تزریق تاکرولیموس باید با تزریق کلرید سدیم 0.9% یا تزریق دکستروز 5% تا غلظت بین 0.004 میلی گرم در میلی لیتر و 0.02 میلی گرم در میلی لیتر قبل از استفاده رقیق شود. محلول تزریق رقیق شده باید در ظروف شیشه ای یا پلی اتیلن نگهداری شود و پس از 24 ساعت دور ریخته شود. محلول انفوزیون رقیق شده نباید در ظرف پلی وینیل کلراید (PVC) نگهداری شود به دلیل کاهش پایداری و پتانسیل استخراج فتالات ها. در شرایطی که از محلول‌های رقیق‌تر استفاده می‌شود (به عنوان مثال، دوز برای کودکان، و غیره)، لوله‌های بدون PVC نیز باید برای به حداقل رساندن پتانسیل جذب دارو روی لوله استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. به دلیل ناپایداری شیمیایی تاکرولیموس در محیط های قلیایی، تزریق تاکرولیموس نباید با محلول هایی با pH 9 یا بیشتر (مانند گانسیکلوویر یا آسیکلوویر) مخلوط یا انفوزیون شود.

5 هشدار و احتیاط دیابت شروع جدید پس از پیوند: قند خون را کنترل کنید. ( 5.4 ) سمیت کلیوی (حاد و/یا مزمن): دوز را کاهش دهید. با سایر داروهای نفروتوکسیک احتیاط کنید. (5.5) سمیت عصبی: از جمله خطر سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). نظارت بر ناهنجاری های عصبی؛ تاکرولیموس را کاهش یا قطع کنید. (5.6) هیپرکالمی: سطح سرمی پتاسیم را کنترل کنید. قبل از مصرف با سایر عواملی که با هیپرکالمی نیز همراه هستند، به دقت در نظر بگیرید. (5.7) فشار خون بالا: ممکن است نیاز به درمان ضد فشار خون داشته باشد. تداخلات دارویی و دارویی مربوطه را کنترل کنید. (5.8) واکنش های آنافیلاکسی با فرمولاسیون داخل وریدی: بیمارانی که تزریق تاکرولیموس را دریافت می کنند از نظر علائم و نشانه های آنافیلاکسی مشاهده کنید. (5.9) برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود: به دلیل افزایش خطر عوارض جانبی جدی در پیوند کبد و قلب توصیه نمی شود. (5.10) هیپرتروفی میوکارد: کاهش/قطع دوز را در نظر بگیرید. (5.13) ایمن سازی: از واکسن های زنده خودداری کنید. (5.14) آپلازی گلبول قرمز خالص: قطع تزریق تاکرولیموس را در نظر بگیرید. (5.15) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک: ممکن است به خصوص در بیماران مبتلا به عفونت و داروهای همراه خاص رخ دهد. (5.16)

5.1 لنفوم و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله تزریق تاکرولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست افزایش یافته است، بیماران را از نظر تغییرات پوستی معاینه کنید. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در گیرندگان پیوند اعضا با سرکوب سیستم ایمنی گزارش شده است. اکثر حوادث PTLD مربوط به عفونت ویروس اپشتین بار (EBV) به نظر می رسد. خطر ابتلا به PTLD در افرادی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشتر است. سرولوژی EBV را در طول درمان کنترل کنید.

5.2 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله تاکرولیموس دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. عفونت های ویروسی جدی گزارش شده عبارتند از: نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN) که بیشتر به دلیل عفونت ویروس BK است. لوکوآنسفالوپاتی پیشرونده چند کانونی مرتبط با ویروس JC (PML) عفونت سیتومگالوویروس: بیماران پیوند سرونگاتیو CMV که عضوی از یک بیماری اهداکننده سرمی مثبت CMV دریافت می کنند، در معرض خطر بالاتر ابتلا به بیماری CMV ویرمی CMV هستند. توسعه عفونت را تحت نظر داشته باشید و رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی را تنظیم کنید تا خطر طرد و خطر عفونت را متعادل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید.

5.4 شروع جدید دیابت پس از پیوند تاکرولیموس در آزمایشات بالینی پیوند کلیه، کبد و قلب نشان داده است که باعث ایجاد دیابت شیرین با شروع جدید می شود. دیابت تازه شروع شده پس از پیوند ممکن است در برخی بیماران برگشت پذیر باشد. بیماران پیوند کلیه آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض خطر بیشتری هستند. غلظت گلوکز خون در بیمارانی که تاکرولیموس استفاده می کنند باید به دقت کنترل شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.5 سمیت کلیوی ناشی از تاکرولیموس و تداخلات دارویی تاکرولیموس، مانند سایر مهارکننده های کلسینورین، به دلیل اثر منقبض کننده عروق بر عروق کلیوی، توبولوپاتی سمی و اثرات توبولار-بینابینی، می تواند باعث سمیت حاد یا مزمن در بیماران پیوند شود. سمیت کلیوی در کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کلیوی مرتبط با سمیت تاکرولیموس می تواند منجر به افزایش کراتینین سرم، هیپرکالمی، کاهش ترشح اوره و هیپراوریسمی شود و معمولاً برگشت پذیر است. در بیمارانی که غلظت کراتینین سرم و تاکرولیموس در خون کامل آنها بیشتر از حد توصیه شده است، کاهش دوز یا قطع موقت تاکرولیموس را در نظر بگیرید. هنگامی که تزریق تاکرولیموس به طور همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (با افزایش غلظت تاکرولیموس در خون کامل) یا داروهای مرتبط با سمیت کلیوی (مانند آمینوگلیکوزیدها، گانسیکلوویر، آمفوتریسین B، سیس پلاتین، نوکلئوتید پروتوکلئوتید، مهارکننده‌های معکوس تراکروبیت، تاکرولیموس، تراکتورهای معکوس‌کننده‌های نوکلئوتیداز، سیس‌پلاتین، تاکرولیموس و اینترورس‌های معکوس‌کننده‌های ترانس‌بیت، مصرف همزمان تاکرولیموس افزایش می‌یابد). همزمان با سایر شناخته شده ها استفاده می شود داروهای نفروتوکسیک، نظارت بر عملکرد کلیه و غلظت تاکرولیموس در خون، و تنظیم دوزهای تاکرولیموس و/یا داروهای همزمان در طول مصرف همزمان [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.6 سمیت عصبی تاکرولیموس ممکن است باعث ایجاد طیفی از سمیت های عصبی شود. شدیدترین سمیت عصبی شامل سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هذیان، تشنج و کما است. سایر موارد شامل لرزش، پارستزی، سردرد، تغییرات وضعیت ذهنی، و تغییرات در عملکردهای حرکتی و حسی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که علائم ممکن است با غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل یا بالاتر از محدوده توصیه شده همراه باشد، علائم عصبی را کنترل کنید و در صورت بروز سمیت عصبی، کاهش دوز یا قطع تزریق تاکرولیموس را در نظر بگیرید.

5.7 هیپرکالمی هیپرکالمی با مصرف تاکرولیموس گزارش شده است. سطح سرمی پتاسیم باید کنترل شود. در طول درمان با تاکرولیموس باید قبل از استفاده از سایر عوامل مرتبط با هیپرکالمی (مانند دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین) به دقت توجه شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان، سطح پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.8 پرفشاری خون فشار خون بالا یک عارضه نامطلوب رایج درمان با تاکرولیموس است و ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز داشته باشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کنترل فشار خون را می توان با هر یک از داروهای ضد فشار خون رایج انجام داد، اگرچه باید قبل از استفاده از داروهای ضد فشار خون مرتبط با هیپرکالمی (مانند دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین) توجه دقیق انجام شود. عوامل ممکن است خون تاکرولیموس را افزایش دهند غلظت ها و بنابراین نیاز به کاهش دوز تاکرولیموس دارد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.9 واکنش های آنافیلاکسی با تزریق تاکرولیموس واکنش های آنافیلاکسی با داروهای تزریقی حاوی مشتقات روغن کرچک، از جمله تزریق تاکرولیموس، در درصد کمی از بیماران (0.6٪) رخ داده است. علت دقیق این واکنش ها مشخص نیست. تزریق تاکرولیموس باید برای بیمارانی باشد که قادر به مصرف خوراکی تاکرولیموس نیستند. هنگام استفاده از راه تزریق داخل وریدی، بیماران را از نظر آنافیلاکسی کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.10 برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود تاکرولیموس برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود: استفاده از سیرولیموس همراه با تاکرولیموس در مطالعات بیماران پیوند کبد de novo با مرگ و میر بیش از حد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه بود و توصیه نمی شود. استفاده از سیرولیموس (2 میلی گرم در روز) با تاکرولیموس در بیماران پیوند قلب در ایالات متحده کارآزمایی با افزایش خطر اختلال عملکرد کلیه، عوارض ترمیم زخم و دیابت ملیتوس پس از پیوند وابسته به انسولین همراه بود و توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. استفاده از سیرولیموس همراه با تاکرولیموس ممکن است خطر میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید].

5.11 تداخل با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 هنگام تجویز همزمان تاکرولیموس با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند تلاپرویر، بوسپروویر، ریتوناویر، کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول، کلاریترومایسین) و تنظیم‌کننده‌های قوی در ریترومایسین (مپ.تین، ریدوکس). رژیم دوز تاکرولیموس و نظارت مکرر متعاقب آن بر غلظت پایین تاکرولیموس در خون و عوارض جانبی مرتبط با تاکرولیموس توصیه می شود. با وجود کاهش اولیه دوز تاکرولیموس، پس از مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4، کلاریترومایسین، افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس گزارش شده است. کنترل زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.12 طولانی شدن QT تزریق تاکرولیموس ممکن است فاصله QT/QTc را طولانی کند و ممکن است باعث ایجاد تورساد د پوینتز شود. از تزریق تاکرولیموس در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، کسانی که از داروهای ضد آریتمی خاص یا سایر محصولات دارویی استفاده می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شود، و افرادی که دارای اختلالات الکترولیتی مانند هیپوکالمی، هیپوکلسمی یا هیپومنیزیمی هستند، باید نوار قلب دریافت کنند و الکترولیت ها (منیزیم، پتاسیم) را در طول دوره درمان کنترل کنند. هنگام تجویز همزمان تاکرولیموس با سایر سوبستراها و/یا مهارکننده‌های CYP3A4 که پتانسیل طولانی‌کردن فاصله QT را نیز دارند، کاهش دوز تاکرولیموس، نظارت مکرر غلظت تاکرولیموس در خون کامل و نظارت بر طولانی شدن QT توصیه می‌شود. گزارش شده است که استفاده از تاکرولیموس با آمیودارون منجر به افزایش غلظت تاکرولیموس در خون با یا بدون طولانی شدن همزمان QT می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.13 هیپرتروفی میوکارد هیپرتروفی میوکارد در نوزادان، کودکان و بزرگسالان گزارش شده است، به ویژه آنهایی که غلظت تاکرولیموس بالایی دارند، و به طور کلی با افزایش هم مرکز نشان داده شده توسط اکوکاردیوگرافی در دیواره خلفی بطن چپ و ضخامت سپتوم بین بطنی آشکار می شود. این وضعیت در اکثر موارد پس از کاهش دوز یا قطع درمان برگشت پذیر به نظر می رسد. در بیمارانی که در حین دریافت درمان با تزریق تاکرولیموس دچار نارسایی کلیوی یا تظاهرات بالینی اختلال عملکرد بطنی می شوند، ارزیابی اکوکاردیوگرافی باید در نظر گرفته شود. اگر هیپرتروفی میوکارد تشخیص داده شود، کاهش دوز یا قطع تزریق تاکرولیموس باید در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.14 ایمن سازی در صورت امکان، مکمل کامل واکسن ها را قبل از پیوند و درمان با تاکرولیموس تجویز کنید. در طول درمان با تاکرولیموس باید از استفاده از واکسن های زنده اجتناب شود. نمونه‌ها عبارتند از (نه محدود به) موارد زیر: واکسن‌های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a. واکسن‌های غیرفعال که برای تجویز پس از پیوند بی‌خطر هستند، ممکن است در طول درمان با تاکرولیموس به اندازه کافی ایمونوژن نباشند.

5.15 آپلازی سلول قرمز خالص مواردی از آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس گزارش شده است. مکانیسم PRCA ناشی از تاکرولیموس مشخص نشده است. همه بیماران عوامل خطر PRCA مانند عفونت پاروویروس B19، بیماری زمینه ای، یا داروهای همزمان مرتبط با PRCA را گزارش کردند. اگر PRCA تشخیص داده شود، باید قطع تاکرولیموس را در نظر گرفت [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.16 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (شامل سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک) موارد میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک (HUS) و ترومبوتیک ترومبوتیک پورپورای تامبوسیتوپنی در بیماران گزارش شده است (TTP). TMA ممکن است یک علت چند عاملی داشته باشد. عوامل خطر برای TMA که می تواند در بیماران پیوند رخ دهد عبارتند از، به عنوان مثال، عفونت های شدید، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، عدم تطابق آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)، استفاده از مهارکننده های کلسینورین و مهارکننده های راپامایسین (mTOR) در پستانداران. این عوامل خطر ممکن است، به تنهایی یا ترکیبی، در خطر TMA نقش داشته باشند. در بیماران با علائم و نشانه های TMA، تاکرولیموس را به عنوان یک عامل خطر در نظر بگیرید. استفاده همزمان از تاکرولیموس و مهارکننده‌های mTOR ممکن است در خطر TMA نقش داشته باشد.

محصولات مایکوفنولیک اسید: می توانند قرار گرفتن در معرض MPA را پس از عبور از سیکلوسپورین به تاکرولیموس افزایش دهند. عوارض جانبی مرتبط با MPA را کنترل کنید و دوز MMF یا MPA را در صورت نیاز تنظیم کنید. (7.1) نلفیناویر و آب گریپ فروت: افزایش غلظت تاکرولیموس از طریق مهار CYP3A. از مصرف همزمان خودداری کنید (7.2) مهارکننده های CYP3A: افزایش غلظت تاکرولیموس. غلظت تاکرولیموس را کنترل کرده و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید. (5.11، 7.2) القاء کننده CYP3A4: کاهش غلظت تاکرولیموس. غلظت تاکرولیموس را کنترل کرده و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید. ( 5.11 , 7.2 )

7.1 اسید مایکوفنولیک وقتی تاکرولیموس با دوز معینی از یک فرآورده مایکوفنولیک اسید (MPA) تجویز می‌شود، قرار گرفتن در معرض MPA با مصرف همزمان تاکرولیموس بیشتر از مصرف همزمان سیکلوسپورین با MPA است، زیرا سیکلوسپورین گردش مجدد انتروهپاتیک تاکرولیموس MPA را قطع می‌کند. عوارض جانبی مرتبط با MPA را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فرآورده های اسید مایکوفنولیک را که همزمان تجویز می شوند کاهش دهید.

7.2 اثرات سایر داروها بر تاکرولیموس جدول 15 اثرات سایر داروها را بر تاکرولیموس نشان می دهد. جدول 15: اثرات سایر داروها/مواد بر تاکرولیموس 1 1. توصیه تنظیم دوز تاکرولیموس بر اساس اثر مشاهده شده داروی تجویز شده همزمان بر مواجهه با تاکرولیموس [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، گزارش های ادبیات مربوط به قرار گرفتن در معرض تغییر تاکرولیموس، یا وضعیت شناخته شده مهارکننده/القاکننده CYP3A داروی دیگر. 2. آب گریپ فروت با دوز بالا یا دوز قوی یک مهارکننده قوی CYP3A است. آب گریپ فروت با دوز کم یا تک قوت یک مهارکننده 3. CYP3A متوسط ​​است. مهارکننده/القاءکننده قوی CYP3A، بر اساس اثر گزارش شده بر مواجهه با تاکرولیموس همراه با حمایت از داده های مهارکننده/القاکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی، یا بر اساس مطالعات تداخل دارویی-دارویی (مطالعات تحت تأثیر CYP3Sen با midazobe). گروه دارو/مواد یا نام اثر تداخل دارویی توصیه‌ها گریپ فروت یا آب گریپ فروت 2 ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.11، 5). از گریپ فروت یا آب گریپ فروت اجتناب کنید. القا کننده های قوی CYP3A 3: آنتی‌مایکوباکتری‌ها (مانند ریفامپین، ریفابوتین)، ضد تشنج‌ها (مانند فنی‌توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال)، خار مریم ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون را کاهش داده و خطر رد را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.11)]. دوز تاکرولیموس را افزایش دهید و غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A 3: مهارکننده‌های پروتئاز (مانند نلفیناویر، تلاپرویر، بوسپرویر، ریتوناویر)، ضد قارچ‌های آزول (مانند وریکونازول، پوزاکونازول، ایتراکونازول، کتوکونازول)، آنتی‌بیوتیک‌ها (مانند کلاریترومایسین، ترولئاندومایسین، کلراموزوآمفنیکول، کلراموزوآمفنیکول)، عصاره اسفنانترا ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد (به عنوان مثال، سمیت عصبی، طولانی شدن QT). علیرغم کاهش فوری دوز تاکرولیموس، ممکن است افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس در مراحل اولیه رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.11، 5.12) مراجعه کنید]. دوز تاکرولیموس را کاهش دهید (برای وریکونازول و پوزاکونازول، یک سوم دوز اولیه را بدهید) و دوز را بر اساس غلظت های پایین تاکرولیموس در خون تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. پایش زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در عرض 1-3 روز شروع شود و در صورت لزوم نظارت ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A خفیف یا متوسط: کلوتریمازول، آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، اریترومایسین، فلوکونازول)، مسدود کننده های کانال کلسیم (مانند وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین)، آمیودارون، دانازول، اتینیل استرادیول، سایمتیدین، لانسوپرازول و امپرازول در کل خون را افزایش می دهد. عوارض جانبی (به عنوان مثال، سمیت عصبی، طولانی شدن QT) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6، 5.11، 5.12)]. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. داروهای دیگر مانند: آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم متوکلوپرامید ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.11، 5.12) مراجعه کنید]. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. القاء کننده CYP3A خفیف یا متوسط ​​متیل پردنیزولون، پردنیزون ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کاهش دهد. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) را ببینید]. Caspofungin ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کاهش دهد. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) را ببینید]. درمان ضد ویروسی مستقیم اثر (DAA) فارماکوکینتیک تاکرولیموس ممکن است تحت تأثیر تغییرات در عملکرد کبد در طول درمان با DAA، مربوط به پاکسازی ویروس HCV قرار گیرد. نظارت دقیق و تنظیم دوز بالقوه تاکرولیموس برای اطمینان از اثربخشی و ایمنی ادامه دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) مراجعه کنید].

واکنش‌های جانبی جدی و مهم دارویی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: لنفوم و سایر بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] عفونت های جدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شروع جدید دیابت پس از پیوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی و اقدامات احتیاطی (5.6)] هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] واکنش های آنافیلاکسی با تزریق تاکرولیموس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] هیپرتروفی میوکارد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] آپلازی سلول قرمز خالص [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی Micropathic، 5.15. از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15٪) عملکرد غیر طبیعی کلیه، فشار خون بالا، دیابت، تب، عفونت CMV، لرزش، هیپرگلیسمی، لکوپنی، عفونت، کم خونی، برونشیت، افیوژن پریکارد، عفونت دستگاه ادراری، یبوست، اسهال، سردرد، پارگی شکمی، درد پاره‌ایپنی، حالت تهوع، هیپرکالمی، هیپومنیزیمی و چربی خون. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، Lambda Therapeutics Limited به شماره 1-855-642-2594 یا ایمیل: safe.nexuspharma@lambda-cro.com یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی برای ایجاد تفاوت‌های مقایسه‌ای در بین گروه‌های مطالعه با توجه به واکنش‌های جانبی مورد بحث در زیر طراحی نشده بودند. پیوند کلیه بروز عوارض جانبی در سه کارآزمایی تصادفی شده پیوند کلیه تعیین شد. یکی از کارآزمایی‌ها از آزاتیوپرین (AZA) و کورتیکواستروئیدها و دو کارآزمایی از مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها به طور همزمان برای سرکوب ایمنی نگهدارنده استفاده کردند. سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر تاکرولیموس همراه با آزاتیوپرین و کورتیکواستروئیدها پس از پیوند کلیه در کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 205 بیمار سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر تاکرولیموس و 207 بیمار سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر سیکلوسپورین دریافت کردند. جمعیت آزمایشی دارای میانگین سنی 43 سال بود (میانگین ± انحراف معیار 13 ± 43 سال در تاکرولیموس و 12 ± 44 سال در بازوی سیکلوسپورین بود)، توزیع 61٪ مرد و ترکیب سفید (58٪)، آفریقایی-آمریکایی (25٪)، اسپانیایی (12٪) و سایرین (5٪) بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) مشاهده شده در بیماران پیوند کلیه تحت درمان با تاکرولیموس عبارتند از: عفونت، لرزش، فشار خون بالا، عملکرد غیرطبیعی کلیه، یبوست، اسهال، سردرد، درد شکم، بی خوابی، تهوع، هیپومنیزیمی، عفونت دستگاه ادراری، هیپوفسفاتمی، هیپرلیپیدمی، پریفر خونی و کم خونی بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در حدود 52 درصد از بیماران پیوند کلیه گزارش شده است. عوارض جانبی که در ≥ 15 درصد از بیماران پیوند کلیه که با تاکرولیموس همراه با آزاتیوپرین تحت درمان قرار گرفتند، در زیر ارائه شده است: جدول 4. پیوند کلیه: عوارض جانبی در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با تاکرولیموس همراه با آزاتیوپرین (AZA) تاکرولیموس / AZA (N = 205) سیکلوسپورین / AZA (N = 207) لرزش سیستم عصبی 54٪ 34٪ سردرد 38% 4% پارستزی 23% 16% سرگیجه 19% 16% اسهال گوارشی 44% 41% تهوع 38% 36% یبوست 35% 43% استفراغ 29% 23% سوء هاضمه 28% 20% قلبی عروقی فشار خون بالا 50% 52% درد قفسه سینه 19% 13% کراتینین ادراری تناسلی افزایش 45% 42% عفونت ادراری 34% 35% هیپوفسفاتمی متابولیک و تغذیه 49% 53% هیپومنیزیمی 34% 38% 17% هیپر چربی خون 32% دیابت شیرین 24% 9% هیپوکالمی 22% 25% هیپرگلیسمی 22% 16% ادم 18% 19% کم خونی همیک و لنفاوی 30% 24% لکوپنی 15% 17% عفونت متفرقه 45% 49% ادم محیطی 36% 48% استنی 34% 30% درد شکم 33% 31% درد 32% 30% تب 29% 29% کمردرد 24% 20% تنگی نفس سیستم تنفسی 22% 18% سرفه افزایش 15% عضلانی 18% 24% راش پوستی 17% 12% خارش 15% 7% دو کارآزمایی برای سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر تاکرولیموس همراه با MMF و کورتیکواستروئیدها انجام شد. در کارآزمایی غیر ایالات متحده (مطالعه 1)، بروز عوارض جانبی بر اساس 1195 بیمار پیوند کلیه بود که تاکرولیموس (گروه C، n = 403)، یا یکی از دو رژیم سیکلوسپورین (CsA) (گروه A، n = 384 و گروه B، n = 408 MMFteroids) و ترکیبی از کورتیکوز دریافت کردند. همه بیماران، به جز آنهایی که در یکی از دو گروه سیکلوسپورین بودند، القای داکلیزوماب را نیز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 46 سال (محدوده 17 تا 76) بود. توزیع 65٪ مرد، و ترکیب 93٪ قفقازی بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که در ≥ 10٪ از بیماران پیوند کلیه که با تاکرولیموس همراه با MMF در مطالعه 1 تحت درمان قرار گرفتند رخ داد [توجه: این آزمایش کاملاً در خارج از ایالات متحده انجام شد. چنین کارآزمایی‌هایی اغلب بروز کمتر واکنش‌های جانبی را در مقایسه با کارآزمایی‌های ایالات متحده گزارش می‌کنند] که در زیر ارائه شده‌اند: جدول 5. پیوند کلیه: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با تاکرولیموس همراه با MMF (مطالعه 1) تاکرولیموس (گروه C) (N = 403) سیکلوسپورین (گروه A) (N = 384) سیکلوسپورین (گروه B) 6% 3arhe (N%4) عفونت ادراری 24% 28% 24% کم خونی 17% 19% 17% فشار خون بالا 13% 14% 12% لکوپنی 13% 10% 10% ادم محیطی 11% 12% 13% هیپرلیپیدمی 10% 10% 13% 10 گروه A = CsA/MMF/CS، B = CsA/MMF/CS/Daclizumab، C = Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = سیکلوسپورین، CS = کورتیکواستروئیدها، Tac = تاکرولیموس، MMF = مایکوفنولات موفتیل در ایالات متحده. کارآزمایی (مطالعه 2) با سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر تاکرولیموس همراه با MMF و کورتیکواستروئیدها، 424 بیمار پیوند کلیه تاکرولیموس (212 = n) یا سیکلوسپورین (n = 212) را در ترکیب با MMF 1 گرم دو بار در روز، القای بازییلیکسیماب و کورتیکواستروئید دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 48 سال (محدوده 17 تا 77) بود. توزیع 63٪ مرد، و ترکیب سفید (74٪)، آفریقایی-آمریکایی (20٪)، آسیایی (3٪)، و دیگر (3٪) بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که در ≥ 15 درصد از بیماران پیوند کلیه که تحت درمان با تاکرولیموس همراه با MMF در مطالعه 2 قرار گرفتند، در زیر ارائه شده است: جدول 6. پیوند کلیه: عوارض جانبی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با تاکرولیموس همراه با MMF رخ می دهد (مطالعه 2) تاکرولیموس / MMF (N = 212) سیکلوسپورین / MMF (N = 212) اختلالات گوارشی اسهال 44% 39% 44% 26 استفاده 6% 26 . 41% استفراغ 26% 25% سوء هاضمه 18% 15% صدمه، مسمومیت و عوارض جراحی درد بعد از عمل 29% 27% عارضه محل برش 28% 23% پیوند اختلال عملکرد 24% 18% اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپومنیزیمی 28% 22% هیپوفسفاتمی 28% 21% هیپرکالمی 26% 19% هیپرگلیسمی 21% 15% هیپرلیپیدمی 18% 25% هیپوکالمی 18% N4% Disorv 20% سردرد 24% 25% اختلالات خون و سیستم لنفاوی کم خونی 30% 28% لکوپنی 16% 12% ادم متفرقه محیطی 35% 46% فشار خون بالا 32% 35% بی خوابی 30% 21% عفونت دستگاه ادراری 26% 22% کراتینین خون افزایش یافته 23% 23% عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند کلیه در زیر بخش “عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3% و کمتر از 15%) در مطالعات کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده است. پیوند کبد دو کارآزمایی مقایسه ای تصادفی پیوند کبد وجود داشت. در ایالات متحده کارآزمایی، 263 بیمار بزرگسال و کودک تاکرولیموس و استروئید و 266 بیمار رژیم سرکوبگر ایمنی مبتنی بر سیکلوسپورین (CsA/AZA) دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 44 سال (محدوده 0.4 تا 70) بود. توزیع 52٪ مرد، و ترکیب سفید (78٪)، آفریقایی-آمریکایی (5٪)، آسیایی (2٪)، اسپانیایی (13٪)، و دیگر (2٪) بود. در کارآزمایی اروپایی، 270 بیمار تاکرولیموس و استروئید و 275 بیمار CsA/AZA دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 46 سال (محدوده 15 تا 68) بود. توزیع 59٪ مرد، و ترکیب سفید (95.4٪)، سیاه (1٪)، آسیایی (2٪)، و دیگر (2٪) بود. نسبت بیمارانی که بیش از یک عارضه جانبی را گزارش کردند، هم در گروه تاکرولیموس و هم در گروه CsA/AZA، 99 درصد بود. هنگام مقایسه بروز عوارض جانبی در کارآزمایی ایالات متحده با آزمایشات اروپایی، باید اقدامات احتیاطی انجام شود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از کارآزمایی ایالات متحده و کارآزمایی اروپایی در زیر ارائه شده است. این دو کارآزمایی همچنین شامل جمعیت‌های مختلف بیمار بودند و بیماران با رژیم‌های سرکوب‌کننده ایمنی با شدت‌های متفاوت درمان شدند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 15٪ در بیماران تاکرولیموس (نتایج کارآزمایی ترکیبی) در زیر برای دو کارآزمایی کنترل شده در پیوند کبد ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 40٪) مشاهده شده در بیماران پیوند کبد تحت درمان با تاکرولیموس عبارتند از: لرزش، سردرد، اسهال، فشار خون بالا، حالت تهوع، عملکرد غیر طبیعی کلیه، درد شکم، بی خوابی، پارستزی، کم خونی، درد، تب، استنی، هیپرکالمی، هیپومنیزیمی و همه اینها با تجویز خوراکی و داخل وریدی تاکرولیموس رخ می دهد و برخی ممکن است به کاهش دوز پاسخ دهند (مانند لرزش، سردرد، پارستزی، فشار خون بالا). اسهال گاهی با سایر شکایات گوارشی مانند تهوع و استفراغ همراه بود. بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در تقریباً 40٪ و 36٪ از بیماران پیوند کبد دریافت کننده تاکرولیموس در کارآزمایی های تصادفی سازی شده در ایالات متحده و اروپا گزارش شد. جدول 7. پیوند کبد: واکنش های نامطلوب در ≥ 15 درصد از بیماران تحت درمان با تاکرولیموس U.S. TRIAL اروپایی TRIAL تاکرولیموس (N = 250) سیکلوسپورین / AZA (N = 250) تاکرولیموس (N = 264) سیکلوسپورین / AZA (N = 265) سردرد سیستم عصبی 64% 60% 37% 26% بی خوابی 8% 26% 26% 26% 26% 46% 48% 32% پارستزی 40% 30% 17% 17% اسهال گوارشی 72% 47% 37% 27% تهوع 46% 37% 32% 27% LFT غیر طبیعی 36% 30% 4% بی اشتهایی 4% 4% 5 استفراغ 27% 15% 14% 11% یبوست 24% 27% 23% 21% فشار خون قلبی عروقی 47% 56% 38% 43% عملکرد کلیه دستگاه تناسلی غیرطبیعی 40% 27% 36% 23% افزایش کراتینین 39% 25% 24% 19% BUN افزایش 30% 21% Olig 21% 22% 19% 12% عفونت ادراری 16% 18% 21% 19% هیپومنیزیمی متابولیک و تغذیه ای 48% 45% 16% 9% هایپرگلیسمی 47% 38% 33% 22% هیپرکالمی 45% 29% 29% 33% هیپومنیزیمی 16% کم خونی همیک و لنفاوی 47% 38% 5% 1% لکوسیتوز 32% 26% 8% 8% ترومبوسیتوپنی 24% 20% 14% 19% درد متفرقه 63% 57% 24% 22% درد شکم 59% 52% 21% 29% 29% 7% تب 48% 56% 19% 22% کمردرد 30% 29% 17% 17% آسیت 27% 22% 7% 8% ادم محیطی 26% 26% 12% 14% سیستم تنفسی پلورال افیوژن 30% 29% 29% 32% Dyne 5% 4% آتلکتازیس 28% 30% 5% 4% خارش پوست و زائده 36% 20% 15% 7% راش 24% 19% 10% 4% عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند کبد در بخش فرعی «عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3% و کمتر از 15%) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده است. پیوند قلب بروز عوارض جانبی بر اساس دو کارآزمایی در پیوند قلب اولیه ارتوتوپی تعیین شد. در کارآزمایی انجام شده در اروپا، 314 بیمار یک رژیم القای آنتی بادی، کورتیکواستروئیدها و آزاتیوپرین (AZA) همراه با تاکرولیموس (157=n) یا سیکلوسپورین (157=n) را به مدت 18 ماه دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 51 سال (محدوده 18 تا 65) بود. توزیع 82٪ مرد و ترکیب سفید (96٪)، سیاه (3٪) و سایر (1٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15٪) مشاهده شده در بیماران پیوند قلب تحت درمان با تاکرولیموس عبارتند از: عملکرد غیرطبیعی کلیه، فشار خون بالا، دیابت شیرین، عفونت CMV، لرزش، قند خون، لکوپنی، عفونت، کم خونی، برونشیت، افیوژن پریکارد، عفونت دستگاه ادراری و چربی خون. بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در تقریباً 59٪ از بیماران پیوند قلب در کارآزمایی اروپایی گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران پیوند قلب در کارآزمایی اروپایی در زیر ارائه شده است: جدول 9. پیوند قلب: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با تاکرولیموس همراه با آزاتیوپرین (AZA) تاکرولیموس/AZA (N = 157) سیکلوسپورین/AZA (N = 157) سیستم قلبی عروقی فشار خون بالا 62% 69% Effusion 4%V پریکارد عفونت 32% 30% عفونت 24% 21% اختلالات متابولیک و تغذیه دیابت شیرین 26% 16% هیپرگلیسمی 23% 17% چربی خون 18% 27% کم خونی سیستم همیک و لنفاوی 50% 36% لکوپنی 48% 39% سیستم ادراری تناسلی عملکرد کلیه غیرطبیعی 56% 57% عفونت مجاری ادراری 16% 12% برونشیت سیستم تنفسی 17% 18% سیستم عصبی 6% ترمور سیکلوسپورینال 15% بالاتر از محدوده هدف از پیش تعریف شده (یعنی 100 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر) در روز 122 و بالاتر در 32 تا 68 درصد از بیماران در بازوی درمان با سیکلوسپورین، در حالی که غلظت های پایین تاکرولیموس در محدوده هدف از پیش تعریف شده (یعنی 5 تا 15 نانوگرم در میلی لیتر) در 74 تا 86 درصد از بیماران در بازوی درمان تاکرولیموس بود. در ایالات متحده در کارآزمایی، بروز عوارض جانبی بر اساس 331 بیمار پیوند قلب بود که کورتیکواستروئیدها و تاکرولیموس را در ترکیب با سیرولیموس (109=n)، تاکرولیموس در ترکیب با MMF (107=n) یا سیکلوسپورین اصلاح شده در ترکیب با MMF (115=n) به مدت 1 سال دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 53 سال (محدوده 18 تا 75) بود. توزیع 78٪ مرد، و ترکیب سفید (83٪)، آفریقایی-آمریکایی (13٪) و سایر (4٪) بود. در کارآزمایی پیوند قلب در ایالات متحده، تنها واکنش‌های جانبی هدفمند درمان اضطراری انتخاب شدند. آن دسته از واکنش هایی که در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس و MMF با نرخ 15٪ یا بیشتر گزارش شده اند شامل موارد زیر است: هر گونه واکنش جانبی هدف (99%)، فشار خون بالا (89%)، هیپرگلیسمی نیاز به درمان ضد قند خون (70%)، هیپرتری گلیسیریدمی (65%)، کم خونی (هموگلوبین <10.0 گرم در دسی لیتر) (65%)، گلوکز خون ناشتا > 140 میلی گرم در دسی لیتر (در دو نوبت هیپرلیپیدول، 6% هیپرکلسترومی) (34%)، WBCs کمتر از 3000 سلول/mcL (34%)، عفونت‌های باکتریایی جدی (30%)، منیزیم کمتر از 1.2 mEq/L (24%)، تعداد پلاکت کمتر از 75000 سلول در میکرولیتر (19%) و سایر عفونت های فرصت طلب (15%). سایر واکنش‌های نامطلوب اورژانسی درمان در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس با نرخ کمتر از 15 درصد رخ داده است و شامل موارد زیر است: ویژگی‌های کوشینگوئید، اختلال در بهبود زخم، هیپرکالمی، عفونت کاندیدا، و عفونت/سندرم CMV. سایر عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند قلب در بخش فرعی "عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3٪ و < 15٪) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده است. شروع جدید دیابت بعد از پیوند کلیه دیابت شروع جدید پس از پیوند (NODAT) به عنوان ترکیبی از گلوکز پلاسما ناشتا ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر، HbA تعریف می شود. 1C ≥ 6٪، مصرف انسولین ≥ 30 روز، یا مصرف خوراکی هیپوگلیسمی. در یک کارآزمایی در بیماران پیوند کلیه (مطالعه 2)، NODAT در 75٪ در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس و 61٪ در بیماران تحت درمان با NEORAL بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند (جدول 10) مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 10. بروز دیابت با شروع جدید پس از پیوند در 1 سال در گیرندگان پیوند کلیه در کارآزمایی فاز 3 (مطالعه 2) گروه درمان پارامتری تاکرولیموس/ MMF (N = 212) NEORAL/MMF (N = 212) NODAT 112/150 (6/75%) گلوکز ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر 96/150 (64%) 80/152 (53%) HbA 1C ≥ 6% 59/150 (39%) 28/152 (18%) مصرف انسولین ≥ 30 روز 9/150 (52/51%) (52/5% 15/5% هیپوآلمیک) (10%) 5/152 (3%) در کارآزمایی‌های اولیه تاکرولیموس، دیابت شیرین پس از پیوند (PTDM) با معیار محدودتر «استفاده از انسولین برای 30 روز متوالی یا بیشتر با فاصله کمتر از 5 روز» در بیماران بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس غیر وابسته به انسولین یا دیابت ملیتوس غیر وابسته به انسولین ارزیابی شد. داده ها در جداول 11 تا 14 ارائه شده است. PTDM در 20 درصد از بیماران پیوند کلیه تحت درمان با تاکرولیموس/آزاتیوپرین (AZA) بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند در یک کارآزمایی فاز 3 گزارش شد (جدول 11). میانگین زمان شروع PTDM 68 روز بود. وابستگی به انسولین در 15٪ از این بیماران PTDM در یک سال و در 50٪ در 2 سال پس از پیوند برگشت پذیر بود. بیماران پیوند کلیه آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض افزایش خطر ابتلا به PTDM بودند (جدول 12). جدول 11. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و استفاده از انسولین در 2 سال در گیرندگان پیوند کلیه در یک کارآزمایی فاز 3 با استفاده از آزاتیوپرین (AZA) * استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی، با فاصله کمتر از 5 روز، بدون سابقه قبلی دیابت غیروابسته به انسولین یا دیابت ملیلیتوس غیر وابسته به انسولین. وضعیت PTDM * تاکرولیموس/AZA CsA/AZA بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند 151 151 PTDM با شروع جدید * , سال اول 30/151 (20%) 6/151 (4%) هنوز وابسته به انسولین در یک سال در افراد بدون سابقه قبلی دیابت 15/15% (15/15%) PTDM * پس از 1 سال 1 0 بیماران مبتلا به PTDM * در 2 سال 16/151 (11%) 5/151 (3%) جدول 12. ایجاد دیابت شیرین پس از پیوند بر اساس نژاد یا قومیت و بر اساس گروه درمانی در طول اولین سال پس از پیوند کلیه در مرحله 3 آزمایشی * استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی، با فاصله کمتر از 5 روز، بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا دیابت غیر وابسته به انسولین. بیماران نژاد بیمار مبتلا به PTDM * تاکرولیموس سیکلوسپورین آفریقایی-آمریکایی 15/41 (37%) 3 (8%) اسپانیایی 5/17 (29%) 1 (6%) قفقازی 10/82 (12%) 1 (1%) سایر 0/11 (0%) (0%) 0/12 (0%) 1 (10%) کل 1 (10%) پیوند PTDM وابسته به انسولین در 18٪ و 11٪ از بیماران پیوند کبد تحت درمان با تاکرولیموس گزارش شد و در 45٪ و 31٪ از این بیماران در یک سال برگشت پذیر بود. پس از پیوند، به ترتیب در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده و اروپا (جدول 13). هیپرگلیسمی با استفاده از تاکرولیموس به ترتیب در 47% و 33% از گیرندگان پیوند کبد در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده و اروپا همراه بود و ممکن است نیاز به درمان داشته باشد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 13. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و مصرف انسولین در یک سال در گیرندگان پیوند کبد 1. استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی، با فاصله کمتر از 5 روز، بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا دیابت غیر وابسته به انسولین. 2. بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند. وضعیت PTDM 1 کارآزمایی اروپایی کارآزمایی تاکرولیموس سیکلوسپورین تاکرولیموس سیکلوسپورین بیماران در معرض خطر 2 239 236 239 249 PTDM با شروع جدید 1 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%) 12 (5%) بیماران 1 ساله (119%) (19%) (8%) 6 (2%) پیوند قلب PTDM وابسته به انسولین در 13% و 22% از بیماران پیوند قلب تحت درمان با تاکرولیموس که مایکوفنولات موفتیل دریافت می کردند گزارش شد. (MMF) یا آزاتیوپرین (AZA) و در 30٪ و 17٪ از این بیماران در یک سال پس از پیوند، به ترتیب در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده و اروپا برگشت‌پذیر بود (جدول 14). هایپرگلیسمی، که به عنوان دو سطح گلوکز پلاسما ناشتا ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، با استفاده از تاکرولیموس به علاوه MMF یا AZA در 32٪ و 35٪ از گیرندگان پیوند قلب در ایالات متحده گزارش شده است. و به ترتیب کارآزمایی های تصادفی شده اروپایی و ممکن است نیاز به درمان داشته باشند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. جدول 14. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و مصرف انسولین در 1 سال در گیرندگان پیوند قلب 1. استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا دیابت غیر وابسته به انسولین. 2. بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند. 3. 7-12 ماه برای آزمایش ایالات متحده. وضعیت PTDM 1 کارآزمایی اروپایی کارآزمایی تاکرولیموس/MMF سیکلوسپورین/MMF تاکرولیموس/AZA سیکلوسپورین/AZA بیماران در معرض خطر 2 75 83 132 138 PTDM با شروع جدید 1 10 (13 %) 6 (7 %) 29 (22 %) 5 (19 درصد در %) 5 (19 درصد) 7 بیمار هنوز در 3 سال (1%) 24 (18%) 4 (3%) عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3% و < 15%) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب عوارض جانبی زیر در گیرندگان پیوند کبد، کلیه و/یا قلب که در کارآزمایی‌های بالینی تحت درمان با تاکرولیموس قرار گرفته‌اند، گزارش شده است. سیستم عصبی: رویاهای غیرطبیعی، بی قراری، فراموشی، اضطراب، گیجی، تشنج، گریه، افسردگی، خلق و خوی بالا، ناتوانی عاطفی، انسفالوپاتی، سکته هموراژیک، توهم، هیپرتونی، ناهماهنگی، مونوپارزی، میوکلونوس، فشرده سازی عصبی، فلس عصبی روانی، پارازیت عصبی اختلال در مهارت ها، روان پریشی، کوادری پارزی، خواب آلودگی، تفکر غیر طبیعی، سرگیجه، اختلال در نوشتن حواس ویژه: بینایی غیر طبیعی، تنبلی چشم، گوش درد، اوتیت میانی، وزوز دستگاه گوارش: کلانژیت، زردی کلستاتیک، اثنی عشر، دیسفاژی، ازوفاژیت، نفخ شکم، گاستریت، گاستروازوفاژیت، خونریزی گوارشی، افزایش GGT، اختلال گوارشی، سوراخ شدن دستگاه گوارش، هپاتیت، هپاتیت گرانولوماتوز، ایلئوس، افزایش اشتها، افزایش اشتها. مونیلیازیس دهان، کیست کاذب پانکراس، استوماتیت قلبی عروقی: نوار قلب غیرطبیعی، آنژین صدری، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، فیبریلاسیون قلبی، نارسایی قلبی ریوی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت عمیق، اکوکاردیوگرام غیرطبیعی، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، ضربان قلب کمپلکس QRS، الکتروکاردیوگرام غیر طبیعی افت فشار خون، فلبیت، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، ترومبوز، اتساع عروق ادراری تناسلی: نارسایی حاد کلیه، آلبومینوری، نفروپاتی BK، اسپاسم مثانه، سیستیت، سوزش ادرار، هماچوری، هیدرونفروز، نارسایی کلیه، نکروز توبولار کلیه، شب ادراری، پیوری، نفروپاتی سمی، تکرر ادرار، بی‌اختیاری ادراری، بی‌اختیاری ادراری احتباس، واژینیت متابولیک/تغذیه ای: اسیدوز، آلکالین فسفاتاز افزایش یافته، آلکالوز، ALT (SGPT) افزایش، AST (SGOT) افزایش، بی کربنات کاهش یافته، بیلی روبینمی، کم آبی، افزایش GGT، نقرس، درمان غیرطبیعی، هیپرکلسمی، هیپرکلسترولمی، هیپر فسفاتمی، هیپراوریسمی، هیپوگلیسمی، هیپوپرولاتمی، هیپوپرولومی، لاکتیک دهیدروژناز افزایش یافته، افزایش وزن غدد درون ریز: سندرم کوشینگ همیک/لنفاوی: اختلال انعقادی، اکیموز، افزایش هماتوکریت، کم خونی هیپوکرومیک، لکوسیتوز، پلی سیتمی، کاهش پروترومبین، کاهش آهن سرم متفرقه: بزرگ شدن شکم، آبسه، آسیب تصادفی، واکنش آلرژیک، سلولیت، لرز، افتادن، سندرم آنفولانزا، ادم عمومی، فتق، کاهش تحرک، پریتونیت، واکنش حساسیت به نور، سپسیس، عدم تحمل دما، زخم عضلانی اسکلتی: آرترالژی، کرامپ، اسپاسم میاکرامپ، میاکرامپ عمومی پوکی استخوان تنفسی: آسم، آمفیزم، سکسکه، کاهش عملکرد ریه، فارنژیت، پنومونی، پنوموتوراکس، ادم ریوی، رینیت، سینوزیت، تغییر صدا پوست: آکنه، آلوپسی، درماتیت لایه بردار، درماتیت قارچی، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر، هیرسوتیسم، خوش خیم نئوپلاسم پوست، تغییر رنگ پوست، زخم پوست، تعریق اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محصولات پروگراف (تاکرولیموس) شرکت Astellas Pharma US تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Astellas Pharma US, Inc.، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر از تجربه بازاریابی جهانی با تاکرولیموس گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش یا (3) قدرت ارتباط علت و معلولی با دارو. سایر واکنش ها عبارتند از: قلبی عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلاتر دهلیزی، آریتمی قلبی، ایست قلبی، غیرطبیعی موج T الکتروکاردیوگرام، گرگرفتگی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، افیوژن پریکارد، طولانی شدن QT، تورساد د پوینتس، ترومبوز وریدی، فیش وریدی، انفارکتوس بیرونی استخوان، هیپرتروفی میوکارد دستگاه گوارش: تنگی مجرای صفراوی، کولیت، انتروکولیت، گاستروانتریت، بیماری ریفلاکس معده به مری، سیتولیز کبدی، نکروز کبدی، سمیت کبدی، اختلال در تخلیه معده، کبد چرب، زخم دهان، پانکراتیت هموراژیک، پانکراتیت نکروز کننده معده، بیماری زخم معده ورم، همیک/لنفاتیک: آگرانولوسیتوز، انعقاد داخل عروقی منتشر، کم خونی همولیتیک، نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک، آپلازی گلبول قرمز خالص، مولتی آنژیوپاتی ترومبوزیک کازیوفوکالوپاتی پیشرفت بیماری (PML)، گاهی کشنده؛ نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN) شامل از دست دادن پیوند متابولیک/تغذیه: گلیکوزوری، افزایش آمیلاز از جمله پانکراتیت، کاهش وزن متفرقه: احساس گرما و سرما، احساس لرزش، گرگرفتگی، نارسایی چند عضوی، اختلال عملکرد اولیه پیوند عضلانی-اسکلتی و بافت همبند: درد در اندام‌ها از جمله سندرم درد ناشی از مهارکننده کلسینورین (CIPS) سیستم عصبی: سندرم تونل کارپ، انفارکتوس مغزی، همی‌پارزی، لکوآنسفالوپاتی، اختلال روانی، لالی، سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی (PRES)، سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی (PRES) چهار پلژی، اختلال گفتار، سنکوپ تنفسی: سندرم دیسترس تنفسی حاد، بیماری ریه بینابینی، ارتشاح ریه، دیسترس تنفسی، نارسایی تنفسی پوست: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، حواس ویژه: کوری، نوروپاتی بینایی، کوری کورتیکال، کاهش شنوایی شامل ناشنوایی مجدد، نارسایی اورژیک یا فوتوفوبیستی مجدد سندرم همولیتیک-اورمیک

بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. (8.1، 8.3) اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محصولات Astellas Pharma US, Inc.'s Prograf® (tacrolimus) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Astellas Pharma US, Inc.، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض تاکرولیموس قرار گرفته اند را بررسی می کند. ثبت بین‌المللی ثبت بارداری پیوند (TPRI) یک دفتر ثبت داوطلبانه قرار گرفتن در معرض حاملگی است که نتایج حاملگی را در گیرنده‌های پیوند زن و آنهایی که توسط گیرنده‌های پیوند مردی که در معرض سرکوب‌کننده‌های ایمنی از جمله تاکرولیموس قرار دارند، پایش می‌کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که به بیماران خود توصیه کنند تا با تماس با ثبت بین المللی ثبت بارداری پیوند به شماره 1-877-955-6877 یا https://www.transplantpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر تاکرولیموس در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده های نظارت پس از بازاریابی و TPRI نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند در معرض خطر نارس بودن، نقص مادرزادی/ناهنجاری های مادرزادی، وزن کم هنگام تولد و ناراحتی جنین هستند [به داده های انسانی مراجعه کنید]. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز با سمیت/کشندگی مادر، و افزایش بروز سقط جنین، ناهنجاری و مرگ جنینی در دوزهای مرتبط بالینی (0.5 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده [0.2 تا 0.075 mg/day] بر اساس mg/day 2 mg/kk) همراه بود. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌های باردار پس از اندام‌زایی و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ و کاهش وزن توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2) شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادر، اثرات بارز بر زایمان، از دست دادن جنین، ناهنجاری‌ها و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2) شد. نقایص سپتوم بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که مرده بودند مشاهده شد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطرات مربوط به بیماری مادر و/یا جنین- جنین در دوران بارداری در گیرندگان پیوند اعضا افزایش می یابد. خطر زایمان زودرس پس از پیوند افزایش می یابد. فشار خون و دیابت از قبل موجود خطر بیشتری را برای حاملگی گیرنده پیوند عضو ایجاد می کند. دیابت قبل از بارداری و بارداری با نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی، فشار خون بالا، وزن کم هنگام تولد و مرگ جنین همراه است. کلستاز حاملگی (COP) در 7 درصد از دریافت کنندگان پیوند کبد یا کبد-کلیه (LK) گزارش شده است، در حالی که تقریباً 1 درصد از حاملگی ها در جمعیت عمومی گزارش شده است. با این حال، علائم COP پس از زایمان برطرف شد و هیچ اثر طولانی مدتی بر روی فرزندان گزارش نشد. عوارض جانبی مادر تاکرولیموس ممکن است هیپرگلیسمی را در زنان باردار مبتلا به دیابت (از جمله دیابت بارداری) افزایش دهد. سطح گلوکز خون مادر را به طور مرتب کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تاکرولیموس ممکن است فشار خون را در زنان باردار تشدید کند و پره اکلامپسی را افزایش دهد. فشار خون را کنترل و کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزاد اختلال عملکرد کلیه، هیپرکالمی گذرا نوزاد و وزن کم هنگام تولد در نوزادان مادرانی که تاکرولیموس مصرف می کردند گزارش شده است. زایمان یا زایمان خطر زایمان زودرس (کمتر از 37 هفته) پس از پیوند و قرار گرفتن مادر در معرض تاکرولیموس وجود دارد. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد اثرات تاکرولیموس در بارداری انسان وجود ندارد. داده های ایمنی از TPRI و نظارت پس از بازاریابی نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند، خطر سقط جنین، زایمان زودرس (< 37 هفته)، وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم)، نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی و ناراحتی جنین را افزایش می دهند. TPRI به ترتیب 450 و 241 حاملگی را در گیرندگان پیوند کلیه و کبد در معرض تاکرولیموس گزارش کرد. نتایج بارداری TPRI در جدول 16 خلاصه شده است. در جدول زیر، تعداد دریافت‌کنندگانی که در دوره‌های قبل از بارداری و سه ماهه اول در معرض تاکرولیموس همزمان با فرآورده‌های مایکوفنولیک اسید (MPA) قرار گرفته‌اند، زیاد است (به‌ترتیب ۲۷ و ۲۹ درصد برای دریافت‌کنندگان پیوند کلیه و کبد). از آنجایی که محصولات MPA ممکن است باعث ایجاد نقایص مادرزادی شوند، ممکن است میزان نقص مادرزادی مخدوش شود و این باید هنگام بررسی داده‌ها، به‌ویژه برای نقص‌های مادرزادی، در نظر گرفته شود. نقایص مادرزادی مشاهده شده شامل ناهنجاری های قلبی، ناهنجاری های جمجمه-صورتی، اختلالات کلیوی/تناسلی، ناهنجاری های اسکلتی، ناهنجاری های عصبی و ناهنجاری های متعدد است. جدول 16. پیامدهای بارداری گزارش شده توسط TPRI در گیرندگان پیوند با قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس 1. شامل چند قلو و ختم می شود. 2. میزان نقص مادرزادی با قرار گرفتن همزمان محصولات MPA در بیش از نیمی از فرزندان دارای نقص مادرزادی مخدوش شده است. پیامدهای بارداری کبد کلیه 1 462 253 سقط جنین 24.5% 25% تولد زنده 331 180 زایمان زودرس (< 37 هفته) 49% 42% وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم) 42% 30% نقایص مادرزادی گزارش شده در بیماران حامله 8% اضافه کردن TPRI 2 اطلاعات دریافت کننده TP 8% تاکرولیموس شامل دیابت در دوران بارداری در 9٪ از دریافت کنندگان کلیه و 13٪ از دریافت کنندگان کبد و فشار خون بالا در دوران بارداری بود. در 53% از دریافت کنندگان کلیه و 16.2% از دریافت کنندگان کبدی. داده های حیوانی تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی باعث ایجاد سمیت مادری و سقط جنین با 0.32 mg/kg (0.5 تا 1.4 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده [0.2 تا 0.075 mg/kg/day]، بر اساس mg/m2) شد. در mg/kg 1 (1.6 تا 4.3 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده)، مرگ و میر جنینی و ناهنجاری های جنینی (هیپوپلازی بطنی، نقص دیواره بین بطنی، قوس آئورت پیاز، تنگی مجرای شریانی، امفالوسل، آژنزی کیسه صفرا، ناهنجاری های اسکلتی) مشاهده شد. تجویز 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم تاکرولیموس خوراکی (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده) به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادری، مرگ‌ومیر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان سدهای C-sectioned شد. و کاهش زنده ماندن توله سگ و نقص سپتوم بین بطنی در فرزندان سدهایی که زایمان کردند. در یک مطالعه رشد حوالی/پس از زایمان، تجویز خوراکی تاکرولیموس به موش‌های باردار در اواخر بارداری (پس از تشکیل ارگانوژنز) و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. در میان این نوزادان که زود مرده بودند، افزایش بروز هیدرونفروز کلیه مشاهده شد. کاهش وزن توله سگ در mg/kg 1.0 (0.8 تا 2.2 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده) مشاهده شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول بارداری و شیردهی، باعث سمیت/کشندگی مادر، از دست دادن جنین و کاهش زنده‌مانی توله‌س در mg/kg 3.2 (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. نقایص تیغه بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که فوت کردند مشاهده شد. اثرات بر روی زایمان (زایمان ناقص توله‌های غیرقابل زنده‌ماندن) در mg/kg 1 (0.8 تا 2.2 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) مشاهده شد [به سم‌شناسی غیرکلینیکی (13.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات کنترل شده شیردهی در انسان انجام نشده است. با این حال، گزارش شده است که تاکرولیموس در شیر انسان وجود دارد. اثرات تاکرولیموس بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا بر تولید شیر ارزیابی نشده است. تاکرولیموس در شیر موش و در مطالعات حوالی/پس از تولد موش‌ها دفع می‌شود. قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس در طول دوره پس از تولد با سمیت رشدی در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی همراه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تاکرولیموس و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از تاکرولیموس یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری تاکرولیموس می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود. به بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری توصیه کنید که قبل از شروع درمان با تاکرولیموس با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد گزینه های تنظیم خانواده از جمله پیشگیری از بارداری مناسب صحبت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با تاکرولیموس به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران پیوند کبد کودکان ثابت شده است. پیوند کبد ایمنی و کارایی در بیماران پیوند کبد کودکان کمتر از 16 سال بر اساس شواهد حاصل از مطالعات کنترل شده فعال است که شامل 56 بیمار کودک، 31 نفر از آنها تاکرولیموس دریافت کردند. علاوه بر این، 122 بیمار کودک در یک کارآزمایی کنترل نشده تاکرولیموس در پیوند کبد از اهداکنندگان زنده مورد مطالعه قرار گرفتند. بیماران اطفال عموماً به دوزهای بالاتری از تاکرولیموس برای حفظ غلظت خونی تاکرولیموس مشابه بیماران بالغ نیاز داشتند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. اطلاعات اضافی استفاده در کودکان برای محصولات Astellas Pharma US, Inc.'s Prograf® (tacrolimus) تأیید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی Astellas Pharma US, Inc.، این محصول دارویی با این اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان کارآزمایی‌های بالینی تاکرولیموس شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشابه داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه بود. با این حال، در بیمارانی که پیوند کبد یا قلب دریافت کرده اند و از قبل نارسایی کلیوی دارند، باید به دوز تاکرولیموس در انتهای پایین محدوده دوز درمانی توجه شود. ممکن است کاهش بیشتری در دوز کمتر از محدوده هدف مورد نیاز باشد [دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: > 10) در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد به طور قابل توجهی کمتر بود. نظارت دقیق بر غلظت های پایین تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کبد ضروری است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از تاکرولیموس در گیرندگان پیوند کبد که دچار نارسایی کبدی پس از پیوند هستند ممکن است با افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی مرتبط با غلظت بالای تاکرولیموس در خون کامل همراه باشد. این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. برخی شواهد نشان می‌دهند که در این بیماران باید از دوزهای پایین‌تر استفاده شود [به دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 نژاد یا قومیت بیماران آفریقایی-آمریکایی ممکن است نیاز به تیتراژ دوزهای بالاتر برای دستیابی به غلظت های پایین قابل مقایسه در مقایسه با بیماران قفقازی داشته باشند [به دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض خطر ابتلا به دیابت جدید پس از پیوند قرار دارند. غلظت گلوکز خون را کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Tacrolimus during pregnancy. The Transplantation Pregnancy Registry International (TPRI) is a voluntary pregnancy exposure registry that monitors outcomes of pregnancy in female transplant recipients and those fathered by male transplant recipients exposed to immunosuppressants including tacrolimus. Healthcare providers are encouraged to advise their patients to register by contacting the Transplantation Pregnancy Registry International at 1-877-955-6877 or https://www.transplantpregnancyregistry.org / . Risk Summary Tacrolimus can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Data from postmarketing surveillance and TPRI suggest that infants exposed to tacrolimus in utero are at a risk of prematurity, birth defects/congenital anomalies, low birth weight, and fetal distress [see Human Data ]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus. Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits and rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality, and an increased incidence of abortion, malformation and embryofetal death at clinically relevant doses (0.5 to 6.9 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0.075 mg/kg/day], on a mg/m 2 basis). Administration of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis and throughout lactation produced maternal toxicity, effects on parturition, reduced pup viability and reduced pup weight at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range, on a mg/m 2 basis). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation produced maternal toxicity/lethality, marked effects on parturition, embryofetal loss, malformations, and reduced pup viability at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range, on a mg/m 2 basis). Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died [see Animal Data ]. The background risk of major birth defects and miscarriage in the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk Risks during pregnancy are increased in organ transplant recipients. The risk of premature delivery following transplantation is increased. Pre-existing hypertension and diabetes confer additional risk to the pregnancy of an organ transplant recipient. Pre-gestational and gestational diabetes are associated with birth defects/congenital anomalies, hypertension, low birth weight and fetal death. Cholestasis of pregnancy (COP) was reported in 7% of liver or liver-kidney (LK) transplant recipients, compared with approximately 1% of pregnancies in the general population. However, COP symptoms resolved postpartum and no long- term effects on the offspring were reported. Maternal Adverse Reactions Tacrolimus may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. Tacrolimus may exacerbate hypertension in pregnant women and increase pre-eclampsia. Monitor and control blood pressure [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 )]. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Renal dysfunction, transient neonatal hyperkalemia and low birth weight have been reported at the time of delivery in infants of mothers taking Tacrolimus. Labor or Delivery There is an increased risk for premature delivery (< 37 weeks) following transplantation and maternal exposure to tacrolimus. Data Human Data There are no adequate and well controlled studies on the effects of tacrolimus in human pregnancy. Safety data from the TPRI and postmarketing surveillance suggest infants exposed to tacrolimus in utero have an increased risk for miscarriage, pre-term delivery (< 37 weeks), low birth weight (< 2500 g), birth defects/congenital anomalies and fetal distress. TPRI reported 450 and 241 total pregnancies in kidney and liver transplant recipients exposed to tacrolimus, respectively. The TPRI pregnancy outcomes are summarized in Table 16 . In the table below, the number of recipients exposed to tacrolimus concomitantly with mycophenolic acid (MPA) products during the preconception and first trimester periods is high (27% and 29% for renal and liver transplant recipients, respectively). Because MPA products may also cause birth defects, the birth defect rate may be confounded and this should be taken into consideration when reviewing the data, particularly for birth defects. Birth defects observed include cardiac malformations, craniofacial malformations, renal/urogenital disorders, skeletal abnormalities, neurological abnormalities and multiple malformations. Table 16. TPRI Reported Pregnancy Outcomes in Transplant Recipients with Exposure to Tacrolimus 1. Includes multiple births and terminations. 2. Birth defect rate confounded by concomitant MPA products exposure in over half of offspring with birth defects. Kidney Liver Pregnancy Outcomes 1 462 253 Miscarriage 24.5% 25% Live births 331 180 Pre-term delivery (< 37 weeks) 49% 42% Low birth weight (< 2500 g) 42% 30% Birth defects 8% 2 5% Additional information reported by TPRI in pregnant transplant patients receiving tacrolimus included diabetes during pregnancy in 9% of kidney recipients and 13% of liver recipients, and hypertension during pregnancy in 53% of kidney recipients and 16.2% of liver recipients. Animal Data Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity and abortion at 0.32 mg/kg (0.5 to 1.4 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0.075 mg/kg/day], on a mg/m 2 basis). At 1 mg/kg (1.6 to 4.3 times the recommended clinical dose range), embryofetal lethality and fetal malformations (ventricular hypoplasia, interventricular septal defect, bulbous aortic arch, stenosis of ductus arteriosus, omphalocele, gallbladder agenesis, skeletal anomalies) were observed. Administration of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality, embryofetal lethality and decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; and decreased pup viability and interventricular septal defect in offspring of dams that delivered. In a peri-/postnatal development study, oral administration of tacrolimus to pregnant rats during late gestation (after organogenesis) and throughout lactation produced maternal toxicity, effects on parturition, and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range); among these pups that died early, an increased incidence of kidney hydronephrosis was observed. Reduced pup weight was observed at 1.0 mg/kg (0.8 to 2.2 times the recommended clinical dose range). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation, produced maternal toxicity/lethality, embryofetal loss and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range). Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (0.8 to 2.2 times the recommended clinical dose range) [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

12.1 مکانیسم اثر تاکرولیموس به یک پروتئین درون سلولی، FKBP-12 متصل می شود. سپس مجموعه ای از تاکرولیموس-FKBP-12، کلسیم، کالمودولین و کلسینورین (یک آنزیم درون سلولی پستانداران در همه جا) تشکیل می شود و پس از آن فعالیت فسفاتاز کلسینورین مهار می شود. چنین مهاری از دفسفوریلاسیون و جابه‌جایی عوامل مختلف مانند فاکتور هسته‌ای سلول‌های T فعال (NF-AT) و فاکتور هسته‌ای کاپا-زنجیره سبک تقویت‌کننده سلول‌های B فعال (NF-ϰB) جلوگیری می‌کند. تاکرولیموس بیان و/یا تولید چندین سیتوکین را مهار می کند که شامل اینترلوکین (IL)-1 بتا، IL-2، IL-3، IL-4، IL-5، IL-6، IL-8، IL-10، گاما اینترفرون، فاکتور نکروز تومور-آلفا، و فاکتور ماکروفاژکننده گرانولوسیتی است. تاکرولیموس همچنین بیان گیرنده IL-2 و آزادسازی اکسید نیتریک را مهار می کند، باعث آپوپتوز و تولید فاکتور رشد تبدیل کننده بتا می شود که می تواند منجر به فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی شود. نتیجه خالص، مهار فعال‌سازی و تکثیر لنفوسیت‌های T، و همچنین پاسخ سلول‌های B وابسته به سلول‌های کمکی T (یعنی سرکوب سیستم ایمنی) است.

12.3 Pharmacokinetics Tacrolimus activity is primarily due to the parent drug. The pharmacokinetic parameters (mean ± S.D.) of tacrolimus have been determined following intravenous (IV) and/or oral (PO) administration in healthy volunteers, and in kidney transplant, liver transplant, and heart transplant patients ( Table 17 ). Table 17. Pharmacokinetics Parameters (mean ± S.D.) of Tacrolimus in Healthy Volunteers and Patients 1. Not applicable 2. AUC 0-inf 3. Not available 4. AUC 0-t 5. Determined after the first dose 6. Median [range] 7.AUC 0-12 Population N Route (Dose) Parameters C max (nanogram/mL) T max (hr) AUC (nanogram

• hr/mL) t 1/2 (hr) CL (L/hr/kg) V (L/kg) Healthy Volunteers 8 Intravenous (0.025 mg/kg/4 hr) 1 1 652 2 ± 156 34.2 ± 7.7 0.040 ± 0.009 1.91 ± 0.31 16 PO (5 mg) (capsules) 28.8 ± 8.9 1.5 ± 0.7 266 2 ± 95 32.3 ± 8.8 3 3 Kidney Transplant Patients 26 Intravenous (0.02 mg/kg/12 hr) 1 1 294 2 ± 262 18.8 ± 16.7 0.083 ± 0.050 1.41 ± 0.66 PO (0.2 mg/kg/day) 19.2 ± 10.3 3.0 203 2 ± 42 3 3 3 PO (0.3 mg/kg/day) 24.2 ± 15.8 1.5 288 2 ± 93 3 3 3 Liver Transplant Patients 17 Intravenous (0.05 mg/kg/12 hr) 1 1 3300 2 ±2130 11.7 ±3.9 0.053 ±0.017 0.85 ±0.30 PO (0.3 mg/kg/day) 68.5 ± 30.0 2.3 ± 1.5 519 2 ± 179 3 3 3 Heart Transplant Patients 11 Intravenous (0.01 mg/kg/day as a continuous infusion) 1 1 954 4 ± 334 23.6 ± 9.22 0.051 ± 0.015 3 11 PO (0.075 mg/kg/day) 5 14.7 ± 7.79 2.1 [0.5-6.0] 6 82.7 7 ± 63.2 1 3 3 14 PO (0.15 mg/kg/day) 5 24.5 ± 13.7 1.5 [0.4-4.0] 6 142 7 ± 116 1 3 3 Due to intersubject variability in tacrolimus pharmacokinetics, individualization of the dosing regimen is necessary for optimal therapy [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe tacrolimus pharmacokinetics. Absorption Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete and variable. The absolute bioavailability of tacrolimus was 17 ± 10% in adult kidney transplant patients (N = 26), 22 ± 6% in adult liver transplant patients (N = 17), 23 ± 9% in adult heart transplant patients (N = 11) and 18 ± 5% in healthy volunteers (N = 16). A single dose trial conducted in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 1 mg and 5 mg Prograf® capsules. Another single dose trial in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 0.5 mg and 1 mg Prograf® capsules. Tacrolimus maximum blood concentrations (C max ) and area under the curve (AUC) appeared to increase in a dose-proportional fashion in 18 fasted healthy volunteers receiving a single oral dose of 3, 7, and 10 mg. In 18 kidney transplant patients, tacrolimus trough concentrations from 3 to 30 nanogram/mL measured at 10–12 hours post-dose (C min ) correlated well with the AUC (correlation coefficient 0.93). In 24 liver transplant patients over a concentration range of 10 to 60 nanogram/mL, the correlation coefficient was 0.94. In 25 heart transplant patients over a concentration range of 2 to 24 nanogram/mL, the correlation coefficient was 0.89 after an oral dose of 0.075 or 0.15 mg/kg/day at steady-state. If pediatric patients are converted between formulations, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained. Food Effects The rate and extent of tacrolimus absorption were greatest under fasted conditions. The presence and composition of food decreased both the rate and extent of tacrolimus absorption when administered to 15 healthy volunteers. The effect was most pronounced with a high-fat meal (848 kcal, 46% fat): mean AUC and C max were decreased 37% and 77%, respectively; T max was lengthened 5-fold. A high-carbohydrate meal (668 kcal, 85% carbohydrate) decreased mean AUC and mean C max by 28% and 65%, respectively. In healthy volunteers (N = 16), the time of the meal also affected tacrolimus bioavailability. When given immediately following the meal, mean C max was reduced 71%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. When administered 1.5 hours following the meal, mean C max was reduced 63%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. In 11 liver transplant patients, tacrolimus injection administered 15 minutes after a high fat (400 kcal, 34% fat) breakfast, resulted in decreased AUC (27 ± 18%) and C max (50 ± 19%), as compared to a fasted state. Prograf® capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of tacrolimus [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Distribution The plasma protein binding of tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5–50 nanogram/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a U.S. trial, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). Elimination Metabolism Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro . The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl tacrolimus. In in vitro studies, a 31-demethyl metabolite has been reported to have the same activity as tacrolimus. Excretion The mean clearance following intravenous administration of tacrolimus is 0.040, 0.083, 0.053, and 0.051 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients, adult liver transplant patients, and adult heart transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of intravenously-administered radiolabeled tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8 ± 12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4 ± 1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1 ± 15.9 hours whereas it was 43.5 ± 11.6 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029 ± 0.015 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9 ± 30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6 ± 30.7%, urinary elimination accounted for 2.3 ± 1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9 ± 10.5 hours whereas it was 48.4 ± 12.3 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226 ± 0.116 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Specific Populations Pediatric Patients Prograf® capsules Pharmacokinetics in Pediatric Patients Pharmacokinetics of tacrolimus have been studied in liver transplantation patients, 0.7 to 13.2 years of age. Following intravenous administration of a 0.037 mg/kg/day dose to 12 pediatric patients, mean terminal half-life, volume of distribution and clearance were 11.5 ± 3.8 hours, 2.6 ± 2.1 L/kg and 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to 9 patients, mean AUC and C max were 337 ± 167 nanogram∙hr/mL and 48.4 ± 27.9 nanogram/mL, respectively. The absolute bioavailability was 31 ± 24%. Whole blood trough concentrations from 31 patients less than 12 years old showed that pediatric patients needed higher doses than adults to achieve similar tacrolimus trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Renal and Hepatic Impaired Patients The mean pharmacokinetic parameters for tacrolimus following single administrations to adult patients with renal and hepatic impairment are given in Table 19 . Table 19. Pharmacokinetics in Renal and Hepatic Impaired Adult Patients 1. Corrected for bioavailability 2. 1 patient did not receive the PO dose Population (No. of Patients) Dose AUC 0-t (nanogram·hr/mL) t 1/2 (hr) V (L/kg) CI (L/hr/kg) Renal Impairment (n = 12) 0.02 mg/kg/4 hr IV 393 ± 123 (t = 60 hr) 26.3 ± 9.2 1.07 ± 0.20 0.038 ± 0.014 Mild Hepatic Impairment (n = 6) 0.02 mg/kg/4 hr IV 367 ± 107 (t = 72 hr) 60.6 ± 43.8 Range: 27.8 – 141 3.1 ± 1.6 0.042 ± 0.02 7.7 mg PO 488 ± 320 (t = 72 hr) 66.1 ± 44.8 Range: 29.5 – 138 3.7 ± 4.7 1 0.034 ± 0.019 1 Severe Hepatic Impairment (n = 6, IV) 0.02 mg/kg/4 hr Intravenous (n = 2) 0.01 mg/kg/8 hr Intravenous (n = 4) 762 ± 204 (t = 120 hr) 289 ± 117 (t = 144 hr) 198 ± 158 Range: 81 – 436 3.9 ± 1.0 0.017 ± 0.013 (n = 5, PO) 2 8 mg PO (n = 1) 5 mg PO (n = 4) 4 mg PO (n = 1) 658 (t = 120 hr) 533 ± 156 (t = 144 hr) 119 ± 35 Range: 85 – 178 3.1 ± 3.4 1 0.016 ± 0.011 1 Patients with Renal Impairment Tacrolimus pharmacokinetics, following a single intravenous administration, were determined in 12 patients (7 not on dialysis and 5 on dialysis, serum creatinine of 3.9 ± 1.6 and 12.0 ± 2.4 mg/dL, respectively) prior to their kidney transplant. The pharmacokinetic parameters obtained were similar for both groups. The mean clearance of tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that in normal volunteers ( Table 19 ) [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Tacrolimus pharmacokinetics have been determined in six patients with mild hepatic dysfunction (mean Pugh score: 6.2) following single intravenous and oral administrations. The mean clearance of tacrolimus in patients with mild hepatic dysfunction was not substantially different from that in normal volunteers (see previous table). Tacrolimus pharmacokinetics were studied in 6 patients with severe hepatic dysfunction (mean Pugh score: > 10). The mean clearance was substantially lower in patients with severe hepatic dysfunction, irrespective of the route of administration [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Cystic Fibrosis Lower bioavailability of tacrolimus has been reported in patients with cystic fibrosis [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Racial or Ethnic Groups The pharmacokinetics of tacrolimus have been studied following single intravenous and oral administration of tacrolimus to 10 African-American, 12 Latino-American, and 12 Caucasian healthy volunteers. There were no significant pharmacokinetic differences among the three ethnic groups following a 4-hour intravenous infusion of 0.015 mg/kg. However, after single oral administration of 5 mg, mean (± SD) tacrolimus C max in African-Americans (23.6 ± 12.1 nanogram/mL) was significantly lower than in Caucasians (40.2 ± 12.6 nanogram/mL) and Latino-Americans (36.2 ± 15.8 nanogram/mL) (p < 0.01). Mean AUC 0 –inf tended to be lower in African-Americans (203 ± 115 nanogram∙hr/mL) than Caucasians (344 ± 186 nanogram∙hr/mL) and Latino-Americans (274 ± 150 nanogram∙hr/mL). The mean (± SD) absolute oral bioavailability (F) in African-Americans (12 ± 4.5%) and Latino-Americans (14 ± 7.4%) was significantly lower than in Caucasians (19 ± 5.8%, p = 0.011). There was no significant difference in mean terminal T 1/2 among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of African-American and Caucasian kidney transplant patients indicated that African-American patients required higher tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Male and Female Patients A formal trial to evaluate the effect of gender on tacrolimus pharmacokinetics has not been conducted, however, there was no difference in dosing by gender in the kidney transplant trial. A retrospective comparison of pharmacokinetics in healthy volunteers, and in kidney, liver, and heart transplant patients indicated no gender-based differences. Drug Interaction Studies Frequent monitoring of whole blood concentrations and appropriate dosage adjustments of tacrolimus are recommended when concomitant use of the following drugs with tacrolimus is initiated or discontinued [see Drug Interactions ( 7 )] . Telaprevir : In a single-dose study in 9 healthy volunteers, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with telaprevir (750 mg three times daily for 13 days) increased the tacrolimus dose-normalized C max by 9.3-fold and AUC by 70-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Boceprevir: In a single-dose study in 12 subjects, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with boceprevir (800 mg three times daily for 11 days) increased tacrolimus C max by 9.9-fold and AUC by 17-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Nelfinavir: Based on a clinical study of 5 liver transplant recipients, co-administration of tacrolimus with nelfinavir increased blood concentrations of tacrolimus significantly and, as a result, a reduction in the tacrolimus dose by an average of 16-fold was needed to maintain mean trough tacrolimus blood concentrations of 9.7 nanogram/mL. It is recommended to avoid concomitant use of tacrolimus and nelfinavir unless the benefits outweigh the risks [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Rifampin: In a study of 6 normal volunteers, a significant decrease in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 6% vs. 7 ± 3%) was observed with concomitant rifampin administration (600 mg). In addition, there was a significant increase in tacrolimus clearance (0.036 ± 0.008 L/hr/kg vs. 0.053 ± 0.010 L/hr/kg) with concomitant rifampin administration [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Magnesium and Aluminum-hydroxide: In a single-dose crossover study in healthy volunteers, co-administration of tacrolimus and magnesium-aluminum-hydroxide resulted in a 21% increase in the mean tacrolimus AUC and a 10% decrease in the mean tacrolimus C max relative to tacrolimus administration alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Ketoconazole: In a study of 6 normal volunteers, a significant increase in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 5% vs. 30 ± 8%) was observed with concomitant ketoconazole administration (200 mg). The apparent oral clearance of tacrolimus during ketoconazole administration was significantly decreased compared to tacrolimus alone (0.430 ± 0.129 L/hr/kg vs. 0.148 ± 0.043 L/hr/kg). Overall, intravenous clearance of tacrolimus was not significantly changed by ketoconazole co-administration, although it was highly variable between patients [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Voriconazole (see complete prescribing information for VFEND): Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Posaconazole (see complete prescribing information for Noxafil): Repeat oral administration of posaconazole (400 mg twice daily for 7 days) increased tacrolimus (0.05 mg/kg single dose) C max and AUC in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 2.01, 2.42) and 4.5-fold (90% CI 4.03, 5.19), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Caspofungin (see complete prescribing information for CANCIDAS): Caspofungin reduced the blood AUC 0–12 of tacrolimus by approximately 20%, peak blood concentration (C max ) by 16%, and 12-hour blood concentration (C12hr) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS 70 mg daily, as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . The mechanism of interaction has not been confirmed. Additional pediatric use information is approved for Astellas Pharma US, Inc.'s Prograf ® (tacrolimus) products. However, due to Astellas Pharma US, Inc.'s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that information.

Tacrolimus activity is primarily due to the parent drug. The pharmacokinetic parameters (mean ± S.D.) of tacrolimus have been determined following intravenous (IV) and/or oral (PO) administration in healthy volunteers, and in kidney transplant, liver transplant, and heart transplant patients ( Table 17 ). Table 17. Pharmacokinetics Parameters (mean ± S.D.) of Tacrolimus in Healthy Volunteers and Patients 1. Not applicable 2. AUC 0-inf 3. Not available 4. AUC 0-t 5. Determined after the first dose 6. Median [range] 7.AUC 0-12 Population N Route (Dose) Parameters C max (nanogram/mL) T max (hr) AUC (nanogram

• hr/mL) t 1/2 (hr) CL (L/hr/kg) V (L/kg) Healthy Volunteers 8 Intravenous (0.025 mg/kg/4 hr) 1 1 652 2 ± 156 34.2 ± 7.7 0.040 ± 0.009 1.91 ± 0.31 16 PO (5 mg) (capsules) 28.8 ± 8.9 1.5 ± 0.7 266 2 ± 95 32.3 ± 8.8 3 3 Kidney Transplant Patients 26 Intravenous (0.02 mg/kg/12 hr) 1 1 294 2 ± 262 18.8 ± 16.7 0.083 ± 0.050 1.41 ± 0.66 PO (0.2 mg/kg/day) 19.2 ± 10.3 3.0 203 2 ± 42 3 3 3 PO (0.3 mg/kg/day) 24.2 ± 15.8 1.5 288 2 ± 93 3 3 3 Liver Transplant Patients 17 Intravenous (0.05 mg/kg/12 hr) 1 1 3300 2 ±2130 11.7 ±3.9 0.053 ±0.017 0.85 ±0.30 PO (0.3 mg/kg/day) 68.5 ± 30.0 2.3 ± 1.5 519 2 ± 179 3 3 3 Heart Transplant Patients 11 Intravenous (0.01 mg/kg/day as a continuous infusion) 1 1 954 4 ± 334 23.6 ± 9.22 0.051 ± 0.015 3 11 PO (0.075 mg/kg/day) 5 14.7 ± 7.79 2.1 [0.5-6.0] 6 82.7 7 ± 63.2 1 3 3 14 PO (0.15 mg/kg/day) 5 24.5 ± 13.7 1.5 [0.4-4.0] 6 142 7 ± 116 1 3 3 Due to intersubject variability in tacrolimus pharmacokinetics, individualization of the dosing regimen is necessary for optimal therapy [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe tacrolimus pharmacokinetics. Absorption Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete and variable. The absolute bioavailability of tacrolimus was 17 ± 10% in adult kidney transplant patients (N = 26), 22 ± 6% in adult liver transplant patients (N = 17), 23 ± 9% in adult heart transplant patients (N = 11) and 18 ± 5% in healthy volunteers (N = 16). A single dose trial conducted in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 1 mg and 5 mg Prograf® capsules. Another single dose trial in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 0.5 mg and 1 mg Prograf® capsules. Tacrolimus maximum blood concentrations (C max ) and area under the curve (AUC) appeared to increase in a dose-proportional fashion in 18 fasted healthy volunteers receiving a single oral dose of 3, 7, and 10 mg. In 18 kidney transplant patients, tacrolimus trough concentrations from 3 to 30 nanogram/mL measured at 10–12 hours post-dose (C min ) correlated well with the AUC (correlation coefficient 0.93). In 24 liver transplant patients over a concentration range of 10 to 60 nanogram/mL, the correlation coefficient was 0.94. In 25 heart transplant patients over a concentration range of 2 to 24 nanogram/mL, the correlation coefficient was 0.89 after an oral dose of 0.075 or 0.15 mg/kg/day at steady-state. If pediatric patients are converted between formulations, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained. Food Effects The rate and extent of tacrolimus absorption were greatest under fasted conditions. The presence and composition of food decreased both the rate and extent of tacrolimus absorption when administered to 15 healthy volunteers. The effect was most pronounced with a high-fat meal (848 kcal, 46% fat): mean AUC and C max were decreased 37% and 77%, respectively; T max was lengthened 5-fold. A high-carbohydrate meal (668 kcal, 85% carbohydrate) decreased mean AUC and mean C max by 28% and 65%, respectively. In healthy volunteers (N = 16), the time of the meal also affected tacrolimus bioavailability. When given immediately following the meal, mean C max was reduced 71%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. When administered 1.5 hours following the meal, mean C max was reduced 63%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. In 11 liver transplant patients, tacrolimus injection administered 15 minutes after a high fat (400 kcal, 34% fat) breakfast, resulted in decreased AUC (27 ± 18%) and C max (50 ± 19%), as compared to a fasted state. Prograf® capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of tacrolimus [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Distribution The plasma protein binding of tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5–50 nanogram/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a U.S. trial, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). Elimination Metabolism Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro . The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl tacrolimus. In in vitro studies, a 31-demethyl metabolite has been reported to have the same activity as tacrolimus. Excretion The mean clearance following intravenous administration of tacrolimus is 0.040, 0.083, 0.053, and 0.051 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients, adult liver transplant patients, and adult heart transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of intravenously-administered radiolabeled tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8 ± 12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4 ± 1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1 ± 15.9 hours whereas it was 43.5 ± 11.6 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029 ± 0.015 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9 ± 30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6 ± 30.7%, urinary elimination accounted for 2.3 ± 1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9 ± 10.5 hours whereas it was 48.4 ± 12.3 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226 ± 0.116 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Specific Populations Pediatric Patients Prograf® capsules Pharmacokinetics in Pediatric Patients Pharmacokinetics of tacrolimus have been studied in liver transplantation patients, 0.7 to 13.2 years of age. Following intravenous administration of a 0.037 mg/kg/day dose to 12 pediatric patients, mean terminal half-life, volume of distribution and clearance were 11.5 ± 3.8 hours, 2.6 ± 2.1 L/kg and 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to 9 patients, mean AUC and C max were 337 ± 167 nanogram∙hr/mL and 48.4 ± 27.9 nanogram/mL, respectively. The absolute bioavailability was 31 ± 24%. Whole blood trough concentrations from 31 patients less than 12 years old showed that pediatric patients needed higher doses than adults to achieve similar tacrolimus trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. Renal and Hepatic Impaired Patients The mean pharmacokinetic parameters for tacrolimus following single administrations to adult patients with renal and hepatic impairment are given in Table 19 . Table 19. Pharmacokinetics in Renal and Hepatic Impaired Adult Patients 1. Corrected for bioavailability 2. 1 patient did not receive the PO dose Population (No. of Patients) Dose AUC 0-t (nanogram·hr/mL) t 1/2 (hr) V (L/kg) CI (L/hr/kg) Renal Impairment (n = 12) 0.02 mg/kg/4 hr IV 393 ± 123 (t = 60 hr) 26.3 ± 9.2 1.07 ± 0.20 0.038 ± 0.014 Mild Hepatic Impairment (n = 6) 0.02 mg/kg/4 hr IV 367 ± 107 (t = 72 hr) 60.6 ± 43.8 Range: 27.8 – 141 3.1 ± 1.6 0.042 ± 0.02 7.7 mg PO 488 ± 320 (t = 72 hr) 66.1 ± 44.8 Range: 29.5 – 138 3.7 ± 4.7 1 0.034 ± 0.019 1 Severe Hepatic Impairment (n = 6, IV) 0.02 mg/kg/4 hr Intravenous (n = 2) 0.01 mg/kg/8 hr Intravenous (n = 4) 762 ± 204 (t = 120 hr) 289 ± 117 (t = 144 hr) 198 ± 158 Range: 81 – 436 3.9 ± 1.0 0.017 ± 0.013 (n = 5, PO) 2 8 mg PO (n = 1) 5 mg PO (n = 4) 4 mg PO (n = 1) 658 (t = 120 hr) 533 ± 156 (t = 144 hr) 119 ± 35 Range: 85 – 178 3.1 ± 3.4 1 0.016 ± 0.011 1 Patients with Renal Impairment Tacrolimus pharmacokinetics, following a single intravenous administration, were determined in 12 patients (7 not on dialysis and 5 on dialysis, serum creatinine of 3.9 ± 1.6 and 12.0 ± 2.4 mg/dL, respectively) prior to their kidney transplant. The pharmacokinetic parameters obtained were similar for both groups. The mean clearance of tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that in normal volunteers ( Table 19 ) [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Tacrolimus pharmacokinetics have been determined in six patients with mild hepatic dysfunction (mean Pugh score: 6.2) following single intravenous and oral administrations. The mean clearance of tacrolimus in patients with mild hepatic dysfunction was not substantially different from that in normal volunteers (see previous table). Tacrolimus pharmacokinetics were studied in 6 patients with severe hepatic dysfunction (mean Pugh score: > 10). The mean clearance was substantially lower in patients with severe hepatic dysfunction, irrespective of the route of administration [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Cystic Fibrosis Lower bioavailability of tacrolimus has been reported in patients with cystic fibrosis [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Racial or Ethnic Groups The pharmacokinetics of tacrolimus have been studied following single intravenous and oral administration of tacrolimus to 10 African-American, 12 Latino-American, and 12 Caucasian healthy volunteers. There were no significant pharmacokinetic differences among the three ethnic groups following a 4-hour intravenous infusion of 0.015 mg/kg. However, after single oral administration of 5 mg, mean (± SD) tacrolimus C max in African-Americans (23.6 ± 12.1 nanogram/mL) was significantly lower than in Caucasians (40.2 ± 12.6 nanogram/mL) and Latino-Americans (36.2 ± 15.8 nanogram/mL) (p < 0.01). Mean AUC 0 –inf tended to be lower in African-Americans (203 ± 115 nanogram∙hr/mL) than Caucasians (344 ± 186 nanogram∙hr/mL) and Latino-Americans (274 ± 150 nanogram∙hr/mL). The mean (± SD) absolute oral bioavailability (F) in African-Americans (12 ± 4.5%) and Latino-Americans (14 ± 7.4%) was significantly lower than in Caucasians (19 ± 5.8%, p = 0.011). There was no significant difference in mean terminal T 1/2 among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of African-American and Caucasian kidney transplant patients indicated that African-American patients required higher tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Male and Female Patients A formal trial to evaluate the effect of gender on tacrolimus pharmacokinetics has not been conducted, however, there was no difference in dosing by gender in the kidney transplant trial. A retrospective comparison of pharmacokinetics in healthy volunteers, and in kidney, liver, and heart transplant patients indicated no gender-based differences. Drug Interaction Studies Frequent monitoring of whole blood concentrations and appropriate dosage adjustments of tacrolimus are recommended when concomitant use of the following drugs with tacrolimus is initiated or discontinued [see Drug Interactions ( 7 )] . Telaprevir : In a single-dose study in 9 healthy volunteers, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with telaprevir (750 mg three times daily for 13 days) increased the tacrolimus dose-normalized C max by 9.3-fold and AUC by 70-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Boceprevir: In a single-dose study in 12 subjects, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with boceprevir (800 mg three times daily for 11 days) increased tacrolimus C max by 9.9-fold and AUC by 17-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Nelfinavir: Based on a clinical study of 5 liver transplant recipients, co-administration of tacrolimus with nelfinavir increased blood concentrations of tacrolimus significantly and, as a result, a reduction in the tacrolimus dose by an average of 16-fold was needed to maintain mean trough tacrolimus blood concentrations of 9.7 nanogram/mL. It is recommended to avoid concomitant use of tacrolimus and nelfinavir unless the benefits outweigh the risks [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Rifampin: In a study of 6 normal volunteers, a significant decrease in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 6% vs. 7 ± 3%) was observed with concomitant rifampin administration (600 mg). In addition, there was a significant increase in tacrolimus clearance (0.036 ± 0.008 L/hr/kg vs. 0.053 ± 0.010 L/hr/kg) with concomitant rifampin administration [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Magnesium and Aluminum-hydroxide: In a single-dose crossover study in healthy volunteers, co-administration of tacrolimus and magnesium-aluminum-hydroxide resulted in a 21% increase in the mean tacrolimus AUC and a 10% decrease in the mean tacrolimus C max relative to tacrolimus administration alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Ketoconazole: In a study of 6 normal volunteers, a significant increase in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 5% vs. 30 ± 8%) was observed with concomitant ketoconazole administration (200 mg). The apparent oral clearance of tacrolimus during ketoconazole administration was significantly decreased compared to tacrolimus alone (0.430 ± 0.129 L/hr/kg vs. 0.148 ± 0.043 L/hr/kg). Overall, intravenous clearance of tacrolimus was not significantly changed by ketoconazole co-administration, although it was highly variable between patients [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Voriconazole (see complete prescribing information for VFEND): Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Posaconazole (see complete prescribing information for Noxafil): Repeat oral administration of posaconazole (400 mg twice daily for 7 days) increased tacrolimus (0.05 mg/kg single dose) C max and AUC in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 2.01, 2.42) and 4.5-fold (90% CI 4.03, 5.19), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . Caspofungin (see complete prescribing information for CANCIDAS): Caspofungin reduced the blood AUC 0–12 of tacrolimus by approximately 20%, peak blood concentration (C max ) by 16%, and 12-hour blood concentration (C12hr) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS 70 mg daily, as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) ] . The mechanism of interaction has not been confirmed. Additional pediatric use information is approved for Astellas Pharma US, Inc.'s Prograf ® (tacrolimus) products. However, due to Astellas Pharma US, Inc.'s marketing exclusivity rights, this drug product is not labeled with that information.