تاکرولیموس

• استفاده داخل وریدی (IV) برای بیمارانی که نمی توانند فرمولاسیون خوراکی (کپسول یا سوسپانسیون) را تحمل کنند، توصیه می شود. (2.1، 2.2)
• کپسول یا سوسپانسیون را به طور مداوم با یا بدون غذا تجویز کنید. (2.1)
• نظارت بر داروی درمانی توصیه می شود. (2.1، 2.6)
• از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت خودداری کنید. (2.1)
• به تنظیمات دوز برای بیماران آفریقایی-آمریکایی (2.2)، نارسایی کبدی و کلیوی مراجعه کنید. (2.4، 2.5)
• برای اطلاعات کامل درباره دوز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. جمعیت بیمار بالغ دوز اولیه خوراکی (فرمولاسیون) پیوند کلیه با غلظت خون کامل با کپسول 0.2 mg/kg/day آزاتیوپرین، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت ماه 1-3: 7-20 نانوگرم در میلی لیتر در ماه 4-12: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر با آنتاگونیست گیرنده MMF/IL-2 کپسول 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت یک بار ماه 1-12: 4-11 نانوگرم در میلی لیتر پیوند کبد با کورتیکواستروئیدها فقط 0.1-0.15 mg/kg/day، هر 2 کپسول در ساعت، هر 1 کپسول در ساعت تقسیم می شود. 1-12: 5-20 نانوگرم در میلی لیتر پیوند قلب با آزاتیوپرین یا MMF 0.075 mg/kg/day کپسول، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت. 5-15 نانوگرم در میلی لیتر پیوند ریه با آزاتیوپرین یا MMF 0.075 میلی گرم/کیلوگرم در روز بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک ممکن است به دلیل فراهمی زیستی کمتر به دوزهای بالاتر نیاز داشته باشند. کپسول، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت ماه 1-3: 10-15 نانوگرم در میلی لیتر ماه 4-12: 8-12 نانوگرم بر میلی لیتر جمعیت بیمار اطفال دوز اولیه خوراکی (فرمولاسیون) محدوده غلظت خون کامل پیوند کلیه 0.3 mg/kg/day کپسول یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت، ماهانه 1-12: 5-20 L. Transplant.20 ng/m. کپسول mg/kg/day یا سوسپانسیون خوراکی 0.2 mg/kg/day، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت، ماه 1-12: 5-20 نانوگرم در میلی لیتر پیوند قلب 0.3 mg/kg/day دوز 0.1 mg/kg/day اگر درمان القای آنتی بادی انجام شود. کپسول یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت، ماه 1-12: 5-20 نانوگرم در میلی لیتر پیوند ریه 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، کپسول یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت. 10-15 نانوگرم در میلی لیتر MMF= مایکوفنولات موفتیل 2.1 دستورالعمل مهم تجویز PROGRAF نباید بدون نظارت پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده شود. کپسول های PROGRAF و گرانول های PROGRAF قابل تعویض یا جایگزینی با سایر محصولات تاکرولیموس با رهش طولانی مدت نیستند. این به این دلیل است که میزان جذب پس از تجویز یک فرآورده تاکرولیموس با رهش طولانی برابر با یک محصول دارویی تاکرولیموس با رهش فوری نیست. قرار گرفتن کم یا بیش از حد با تاکرولیموس ممکن است منجر به رد پیوند یا سایر عوارض جانبی جدی شود. تغییرات بین فرم های دارویی تاکرولیموس با رهش فوری و طولانی مدت باید تحت نظارت پزشک رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. فرمولاسیون داخل وریدی - اقدامات احتیاطی تجویز به دلیل خطر آنافیلاکسی مصرف داخل وریدی برای بیمارانی که نمی توانند فرمولاسیون خوراکی را تحمل کنند توصیه می شود و تبدیل از داخل وریدی به خوراکی PROGRAF توصیه می شود به محض تحمل درمان خوراکی برای به حداقل رساندن خطر واکنش های آنافیلاکسی که با مشتقات تزریقی و روغن کرچک رخ می دهد. اقدامات احتیاطی (5.9)]. بیمارانی که پروگراف تزریق می کنند باید حداقل 30 دقیقه اول پس از شروع انفوزیون و در فواصل زمانی مکرر پس از آن تحت نظر مداوم باشند. در صورت بروز علائم یا علائم آنافیلاکسی، انفوزیون باید قطع شود. محلول آبی اپی نفرین باید در کنار بالین و همچنین منبع اکسیژن موجود باشد. فرمولاسیون خوراکی (کپسول و سوسپانسیون خوراکی) اگر بیماران بتوانند درمان خوراکی را شروع کنند، دوزهای اولیه توصیه شده باید شروع شود. گرانول های پروگراف برای سوسپانسیون خوراکی یا کپسول های PROGRAF را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. با این حال، از آنجایی که وجود غذا بر فراهمی زیستی PROGRAF تأثیر می‌گذارد، در صورت مصرف آن با غذا، باید به طور مداوم هر بار به روش مشابهی مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دستورالعمل های عمومی تجویز بیماران نباید گریپ فروت بخورند یا آب گریپ فروت را در ترکیب با PROGRAF بنوشند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. PROGRAF نباید همزمان با سیکلوسپورین استفاده شود. پروگراف یا سیکلوسپورین باید حداقل 24 ساعت قبل از شروع دیگری قطع شود. در صورت وجود افزایش غلظت PROGRAF یا سیکلوسپورین، معمولاً دوز با داروی دیگر باید بیشتر به تعویق بیفتد. نظارت بر داروی درمانی (TDM) برای همه بیمارانی که PROGRAF دریافت می کنند توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)].

2.2 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه، کبد، قلب یا ریه بزرگسالان - کپسول ها و کپسول های تزریقی اگر بیماران قادر به تحمل درمان خوراکی باشند، دوزهای اولیه خوراکی توصیه شده باید شروع شود. دوز اولیه کپسول PROGRAF نباید زودتر از 6 ساعت پس از پیوند در بیماران پیوند کبد، قلب یا ریه تجویز شود. در بیماران پیوند کلیه، دوز اولیه کپسول PROGRAF ممکن است ظرف 24 ساعت پس از پیوند تجویز شود، اما باید تا بهبود عملکرد کلیه به تعویق افتاد. توصیه های اولیه دوز خوراکی کپسول PROGRAF برای بیماران بالغ با پیوند کلیه، کبد، قلب یا ریه و محدوده غلظت خون کامل در جدول 1 نشان داده شده است. نظارت بر داروی درمانی (TDM) را برای اطمینان از اینکه بیماران در محدوده های فهرست شده در جدول 1 قرار دارند، انجام دهید. جدول 1. خلاصه ای از توصیه های دوز اولیه کپسول های PROGRAF خوراکی و محدوده غلظت خون کامل در جمعیت بیماران بالغ کپسول های PROGRAF بیماران آفریقایی-آمریکایی ممکن است در مقایسه با قفقازی ها به دوزهای بالاتری نیاز داشته باشند (جدول 2 را ببینید). دوز اولیه خوراکی در محدوده غلظت خون کامل پیوند کلیه با آزاتیوپرین 0.2 میلی گرم/کیلوگرم در روز، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت یک بار تجویز می شود. دوز تاکرولیموس 0.15-0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و غلظت تاکرولیموس مشاهده شده 16-6 نانوگرم در میلی لیتر بود. در طول ماه 1-3 و 5-12 نانوگرم در میلی لیتر در ماه 4-12 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. 0.1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت تجویز می شود. پیوند قلب 20-5 نانوگرم در میلی لیتر با آزاتیوپرین یا MMF 0.075 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت در ماه 1-3: 10-20 نانوگرم در میلی لیتر در ماه ≥ 4: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر / میلی لیتر پیوند ریه. بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک ممکن است به دلیل فراهمی زیستی کمتر به دوزهای بالاتر نیاز داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در دو دوز تقسیم می شود، هر 12 ساعت تجویز می شود. دوزهای PROGRAF کمتر از دوز اولیه توصیه شده ممکن است به عنوان درمان نگهدارنده کافی باشد. درمان کمکی با کورتیکواستروئیدهای آدرنال در اوایل پس از پیوند توصیه می شود. داده‌های مربوط به بیماران پیوند کلیه نشان می‌دهد که بیماران آفریقایی-آمریکایی برای دستیابی به غلظت‌های پایین قابل مقایسه در مقایسه با بیماران قفقازی (جدول 2) به دوز بالاتری نیاز داشتند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 2. دوز مقایسه‌ای و غلظت‌های پایین بر اساس زمان مسابقه پس از پیوند N = 114 آفریقایی-آمریکایی N = 56 دوز (mg/kg) غلظت‌های پایین (ng/mL) دوز (mg/kg) غلظت‌های پایین (ng/mL) روز 7 0.18 12h 1231710. 12.8 0.26 12.9 ماه 6 0.14 11.8 0.24 11.5 ماه 12 0.13 10.1 0.19 11.0 در پیوند ریه، بیماران فیبروز کیستیک ممکن است کاهش پیدا کنند. فراهمی زیستی تاکرولیموس خوراکی که منجر به نیاز به دوزهای بالاتر برای دستیابی به غلظت های پایین تاکرولیموس می شود. غلظت پایین تاکرولیموس را کنترل کنید و دوز را بر اساس آن تنظیم کنید. تزریق داخل وریدی تزریق پروگراف باید فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم استفاده شود و به محض اینکه بیمار بتواند مصرف خوراکی را تحمل کند باید قطع شود. اولین دوز کپسول PROGRAF باید 8-12 ساعت پس از قطع انفوزیون داخل وریدی داده شود. دوز اولیه توصیه شده برای تزریق PROGRAF 0.03-0.05 mg/kg/day در پیوند کلیه یا کبد، mg/kg/day 0.01 در پیوند قلب و 0.01-0.03 mg/kg/day در پیوند ریه است که به صورت انفوزیون داخل وریدی مداوم داده می‌شود. بیماران بزرگسال باید دوزها را در انتهای پایین محدوده دوز دریافت کنند. درمان همزمان کورتیکواستروئید آدرنال در اوایل پس از پیوند توصیه می شود. محدوده غلظت پایین کل خون شرح داده شده در جدول 1 فقط به تجویز خوراکی PROGRAF مربوط می شود. در حالی که نظارت بر غلظت PROGRAF در بیمارانی که تزریق PROGRAF را به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی مداوم دریافت می‌کنند ممکن است مفید باشد، غلظت‌های مشاهده‌شده نشان‌دهنده مواجهه‌های قابل مقایسه با غلظت‌های تخمین زده شده توسط غلظت‌های پایین مشاهده‌شده در بیماران تحت درمان خوراکی نخواهد بود. واکنش های آنافیلاکسی با مواد تزریقی حاوی مشتقات روغن کرچک مانند تزریق PROGRAF رخ داده است. بنابراین، نظارت بر علائم و نشانه های آنافیلاکسی توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید].

2.3 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه، کبد، قلب یا ریه اطفال فرمولاسیون خوراکی (کپسول یا سوسپانسیون خوراکی) بیماران اطفال، به طور کلی، به دوزهای بالاتر تاکرولیموس در مقایسه با بزرگسالان نیاز دارند: نیاز به دوز بالاتر ممکن است با بزرگتر شدن کودک کاهش یابد. توصیه هایی برای دوز اولیه خوراکی برای بیماران پیوند کودکان و محدوده غلظت خون کامل در جدول 3 نشان داده شده است. برای اطمینان از اینکه بیماران در محدوده های فهرست شده در جدول 3 قرار دارند، TDM را انجام دهید. جدول 3. خلاصه ای از کپسول اولیه PROGRAF و گرانول های PROGRAF توصیه های دوز و محدوده غلظت خون کامل در کودکان جمعیت بیمار اولیه کپسول PROGRAF و گرانول های PROGRAF دوز محدوده غلظت خون کامل در بیماران پیوند کلیه کودکان به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3 Pharmacokinnu) بیماران. کپسول 0.3 mg/kg/day یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت یکبار تجویز می شود. کپسول 0.15-0.2 mg/kg/day یا سوسپانسیون خوراکی 0.2 mg/kg/day، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت در ماه 1-12: 5-20 نانوگرم در میلی لیتر بیماران پیوند قلب اطفال 0.3 mg/kg/day اگر درمان القای آنتی بادی انجام شود، دوز mg/kg/day 0.1 تجویز می شود. کپسول یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت در ماه 1-12: 5-20 نانوگرم در میلی لیتر بیماران پیوند ریه اطفال 0.3 mg/kg/day، بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک ممکن است به دلیل فراهمی زیستی کمتر به دوزهای بالاتر نیاز داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کپسول یا سوسپانسیون خوراکی، تقسیم شده در دو دوز، هر 12 ساعت در هفته 1-2: 10-20 نانوگرم در میلی لیتر از هفته دوم تا ماه 12: 10-15 نانوگرم در میلی لیتر در پیوند ریه، بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک ممکن است فراهمی زیستی تاکرولیموس خوراکی را کاهش دهند که منجر به نیاز به دوزهای بالاتر برای دستیابی به غلظت های پایین تاکرولیموس می شود. غلظت پایین تاکرولیموس را کنترل کنید و دوز را بر اساس آن تنظیم کنید. برای تبدیل بیماران اطفال از گرانول PROGRAF به کپسول PROGRAF یا از کپسول PROGRAF به گرانول PROGRAF، دوز کل روزانه باید ثابت بماند. پس از تبدیل از یک فرمولاسیون به فرمولاسیون دیگر تاکرولیموس، نظارت بر داروی درمانی توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.6)]. تزریق داخل وریدی اگر بیمار قادر به دریافت فرمول خوراکی نباشد، ممکن است بیمار با تزریق PROGRAF شروع شود. برای بیماران پیوند کبد کودکان، دوز داخل وریدی mg/kg/day 0.03-0.05 است.

2.4 اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دلیل پتانسیل آن برای سمیت کلیوی، دوز PROGRAF را در انتهای پایین محدوده دوز درمانی در بیمارانی که پیوند کبد، قلب یا ریه دریافت کرده اند و از قبل نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید. ممکن است کاهش بیشتری در دوز کمتر از محدوده هدف مورد نیاز باشد. در بیماران پیوند کلیه مبتلا به اولیگوری بعد از عمل، دوز اولیه PROGRAF باید زودتر از 6 ساعت و در عرض 24 ساعت پس از پیوند تجویز شود، اما ممکن است تا زمانی که عملکرد کلیه شواهدی از بهبودی نشان دهد به تعویق بیفتد [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده (Pharmacology و 8.6 خاص) مراجعه کنید. 12.3)].

2.5 تغییر دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به دلیل کاهش کلیرانس و نیمه عمر طولانی، بیماران با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh ≥ 10) ممکن است به دوزهای کمتری از PROGRAF نیاز داشته باشند. نظارت دقیق بر غلظت خون ضروری است. استفاده از PROGRAF در گیرندگان پیوند کبد که دچار نارسایی کبدی پس از پیوند می‌شوند ممکن است با افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی مرتبط با غلظت بالای تاکرولیموس در خون همراه باشد. این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. برخی شواهد نشان می‌دهند که باید در این بیماران از دوزهای پایین‌تر استفاده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.7)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 نظارت بر داروی درمانی نظارت بر غلظت خونی تاکرولیموس در ارتباط با سایر پارامترهای آزمایشگاهی و بالینی کمک ضروری برای مدیریت بیمار برای ارزیابی رد، سمیت، تنظیم دوز و انطباق در نظر گرفته می شود. محدوده غلظت پایین خون کامل را می توان در جدول 1 یافت. عوامل مؤثر بر دفعات نظارت شامل، اما محدود به اختلال عملکرد کبد یا کلیه، افزودن یا قطع داروهای بالقوه متقابل و زمان پس از پیوند است. پایش غلظت خون جایگزینی برای نظارت بر عملکرد کلیه و کبد و بیوپسی بافتی نیست. داده‌های کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که غلظت تاکرولیموس در خون کامل در طول هفته اول پس از پیوند بسیار متغیر بود. خطرات نسبی سمیت و نارسایی اثربخشی مربوط به غلظت پایین تاکرولیموس در خون است. بنابراین، برای کمک به ارزیابی بالینی سمیت و نارسایی اثربخشی، نظارت بر غلظت‌های پایین خون کامل توصیه می‌شود. روش‌هایی که معمولاً برای سنجش تاکرولیموس استفاده می‌شوند عبارتند از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا با تشخیص طیف‌سنجی جرمی پشت سر هم (HPLC/MS/MS) و ایمونواسی. ایمونواسی ممکن است با متابولیت ها و همچنین ترکیب اصلی واکنش نشان دهد. بنابراین، نتایج سنجش به‌دست‌آمده با ایمونواسی ممکن است یک سوگیری مثبت نسبت به نتایج HPLC/MS داشته باشد. سوگیری ممکن است به سنجش و آزمایشگاه خاص بستگی داشته باشد. مقایسه غلظت‌های موجود در مقالات منتشر شده با غلظت‌های بیمار با استفاده از سنجش‌های کنونی باید با دانش دقیق روش‌های سنجش و ماتریس‌های بیولوژیکی بکار رفته انجام شود. خون کامل ماتریکس انتخابی است و نمونه ها باید در لوله های حاوی ضد انعقاد اتیلن دی آمین تترااستیک اسید (EDTA) جمع آوری شوند. ضد انعقاد هپارین به دلیل تمایل به تشکیل لخته در انبار توصیه نمی شود. نمونه هایی که فورا مورد تجزیه و تحلیل قرار نمی گیرند باید در دمای اتاق یا در یخچال نگهداری شوند و ظرف 7 روز مورد سنجش قرار گیرند. دستورالعمل های سنجش را برای جزئیات ببینید. اگر قرار است نمونه ها مدت بیشتری نگهداری شوند، باید در 20- درجه سانتی گراد منجمد شوند. یک مطالعه نشان داد که بازیابی دارو بیش از 90 درصد برای نمونه هایی که در دمای 20- درجه سانتیگراد به مدت 6 ماه ذخیره شده بودند، با کاهش بازیابی پس از 6 ماه مشاهده شد.

2.7 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز پروگراف تزریقی برای داروسازان تاکرولیموس می تواند به جنین آسیب برساند. رویه های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید 1 [نحوه عرضه/ذخیره سازی و جابجایی (16.4) را ببینید]. تزریق PROGRAF باید با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا تزریق دکستروز 5٪ تا غلظت بین 0.004 میلی گرم در میلی لیتر و 0.02 میلی گرم در میلی لیتر قبل از استفاده رقیق شود. محلول تزریق رقیق شده باید در ظروف شیشه ای یا پلی اتیلن نگهداری شود و پس از 24 ساعت دور ریخته شود. محلول انفوزیون رقیق شده نباید در ظرف پلی وینیل کلراید (PVC) نگهداری شود به دلیل کاهش پایداری و پتانسیل استخراج فتالات ها. در شرایطی که از محلول‌های رقیق‌تر استفاده می‌شود (به عنوان مثال، دوز برای کودکان، و غیره)، لوله‌های بدون PVC نیز باید برای به حداقل رساندن پتانسیل جذب دارو روی لوله استفاده شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. به دلیل ناپایداری شیمیایی تاکرولیموس در محیط های قلیایی، تزریق PROGRAF نباید با محلول هایی با pH 9 یا بیشتر (مانند گانسیکلوویر یا آسیکلوویر) مخلوط یا انفوزیون شود.

2.8 دستورالعمل های تهیه و مصرف گرانول های PROGRAF تاکرولیموس می تواند باعث آسیب جنین شود. رویه های ویژه قابل اجرا و دفع را دنبال کنید 1 [نحوه عرضه/ذخیره سازی و جابجایی (16.4) را ببینید]. دوز مورد نیاز برای گرانول PROGRAF بر اساس وزن بیمار محاسبه می شود. از حداقل تعداد کامل بسته ها که مطابق با دوز مورد نیاز صبح یا عصر است استفاده کنید. اگر دوز صبح یا عصر با تعداد کامل بسته ها پوشش داده نمی شود، از یک بسته 0.2 میلی گرمی اضافی برای جمع کردن دوز استفاده کنید. برای تهیه یا تجویز محصولات تاکرولیموس از لوله، سرنگ و سایر تجهیزات (فنجان) حاوی PVC استفاده نکنید. گرانول های PROGRAF را روی غذا نپاشید. گرانول های PROGRAF را به شرح زیر تهیه و تجویز کنید:

• برای تهیه دوز، کل محتویات هر بسته PROGRAF Granules را در یک فنجان شیشه ای خالی کنید. گرانول های باقیمانده در بسته(های) را بررسی کنید و آنها را در فنجان خالی کنید.
• 1 تا 2 قاشق غذاخوری (15 تا 30 میلی لیتر) آب آشامیدنی با دمای اتاق را به فنجان حاوی گرانول PROGRAF اضافه کنید.
• تمام محتویات فنجان را مخلوط کرده و مصرف کنید. گرانول ها به طور کامل حل نمی شوند. سوسپانسیون باید بلافاصله پس از آماده سازی داده شود.
• برای بیماران جوان تر، سوسپانسیون را می توان از طریق یک سرنگ خوراکی غیر پی وی سی تهیه کرد که با نسخه تجویز می شود.
• فنجان یا سرنگ باید با همان مقدار آب (15 تا 30 میلی لیتر) شسته شود و به بیمار داده شود تا از مصرف تمام دارو اطمینان حاصل شود.
• داروخانه باید دستورالعمل استفاده را رعایت نکند. به بیمار هشدار دهید که دستورالعمل استفاده را بخواند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• غیر قابل تعویض با محصولات تاکرولیموس با رهش طولانی - خطاهای دارویی: به بیماران یا مراقبان آموزش دهید که ظاهر کپسول های PROGRAF را تشخیص دهند. (5.3)
• شروع جدید دیابت بعد از پیوند: قند خون را کنترل کنید. (5.4)
• سمیت کلیوی (حاد و/یا مزمن): دوز را کاهش دهید. با سایر داروهای نفروتوکسیک احتیاط کنید. (5.5)
• سمیت عصبی: از جمله خطر سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES). نظارت بر ناهنجاری های عصبی؛ کاهش یا قطع PROGRAF. (5.6)
• هیپرکالمی: سطح سرمی پتاسیم را کنترل کنید. قبل از مصرف با سایر عواملی که با هیپرکالمی نیز همراه هستند، به دقت در نظر بگیرید. (5.7)
• فشار خون بالا: ممکن است نیاز به درمان ضد فشار خون داشته باشد. تداخلات دارویی و دارویی مربوطه را کنترل کنید. (5.8)
• واکنش های آنافیلاکسی با فرمولاسیون IV: بیمارانی که تزریق PROGRAF را دریافت می کنند از نظر علائم و نشانه های آنافیلاکسی مشاهده کنید. (5.9)
• برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود: به دلیل افزایش خطر عوارض جانبی جدی در پیوند کبد و قلب توصیه نمی شود. (5.10)
• هیپرتروفی میوکارد: کاهش/قطع دوز را در نظر بگیرید. (5.13)
• ایمن سازی: از واکسن های زنده خودداری کنید. (5.14)
• آپلازی سلول قرمز خالص: قطع PROGRAF را در نظر بگیرید. (5.15)
• میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک: ممکن است، به ویژه در بیماران مبتلا به عفونت و برخی داروهای همزمان رخ دهد. (5.16)

5.1 لنفوم و سایر بدخیمی ها بیمارانی که داروهای سرکوب کننده ایمنی از جمله PROGRAF دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. طبق معمول برای بیمارانی که خطر ابتلا به سرطان پوست افزایش یافته است، بیماران را از نظر تغییرات پوستی معاینه کنید. قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش باید با پوشیدن لباس های محافظ و استفاده از کرم های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا محدود شود. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) در گیرندگان پیوند اعضا با سرکوب سیستم ایمنی گزارش شده است. اکثر حوادث PTLD مربوط به عفونت ویروس اپشتین بار (EBV) به نظر می رسد. خطر ابتلا به PTLD در افرادی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشتر است. سرولوژی EBV را در طول درمان کنترل کنید.

5.2 عفونت های جدی بیمارانی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی از جمله PROGRAF دریافت می کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای از جمله عفونت های فرصت طلب هستند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. عفونت های ویروسی جدی گزارش شده عبارتند از:

• نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (PVAN) که بیشتر به دلیل عفونت ویروس BK است
• لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مرتبط با ویروس JC (PML)
• عفونت‌های سیتومگالوویروس: بیماران پیوند سرم منفی CMV که عضوی از یک بیماری اهداکننده سرمی مثبت CMV دریافت می‌کنند، در معرض خطر ابتلا به ویرمی CMV و بیماری CMV هستند. توسعه عفونت را تحت نظر داشته باشید و رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی را تنظیم کنید تا خطر طرد و خطر عفونت را متعادل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید.

5.3 غیر قابل تعویض با محصولات تاکرولیموس با رهش طولانی - خطاهای دارویی خطاهای دارویی، از جمله خطاهای جایگزینی و توزیع، بین محصولات انتشار فوری تاکرولیموس و محصولات تاکرولیموس با رهش طولانی در خارج از ایالات متحده گزارش شده است. این منجر به واکنش‌های جانبی جدی، از جمله رد پیوند، یا سایر واکنش‌های نامطلوب به دلیل قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کم یا بیش از حد شد. PROGRAF قابل تعویض یا جایگزینی برای محصولات تاکرولیموس با رهش طولانی مدت نیست. تغییرات بین دوزهای تاکرولیموس با رهش فوری و طولانی رهش باید تحت نظارت پزشک رخ دهد. به بیماران و مراقبان آموزش دهید که ظاهر فرم‌های دارویی PROGRAF را تشخیص دهند [به فرم‌های دوز و نقاط قوت (3) مراجعه کنید] و در صورت توزیع محصول متفاوت با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی تأیید کنند.

5.4 دیابت با شروع جدید بعد از پیوند نشان داده شد که PROGRAF در آزمایشات بالینی پیوند کلیه، کبد، قلب یا ریه باعث دیابت شیرین با شروع جدید می شود. دیابت شروع جدید پس از پیوند ممکن است در برخی بیماران برگشت پذیر باشد. بیماران آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی پیوند کلیه در معرض خطر بیشتری هستند. غلظت گلوکز خون در بیمارانی که از PROGRAF استفاده می کنند باید به دقت کنترل شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. 5.5 سمیت کلیوی ناشی از PROGRAF و تداخلات دارویی PROGRAF مانند سایر مهارکننده های کلسینورین به دلیل اثر منقبض کننده عروق بر عروق کلیوی، توبولوپاتی سمی و اثرات توبولی-بینابینی می تواند باعث ایجاد سمیت حاد یا مزمن در بیماران پیوند شود. سمیت کلیوی در کارآزمایی های بالینی گزارش شد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نارسایی حاد کلیوی مرتبط با سمیت تاکرولیموس می تواند منجر به افزایش کراتینین سرم، هیپرکالمی، کاهش ترشح اوره و هیپراوریسمی شود و معمولاً برگشت پذیر است. در بیمارانی که غلظت کراتینین سرم و تاکرولیموس در خون کامل آنها بیشتر از حد توصیه شده است، کاهش دوز یا قطع موقت تاکرولیموس را در نظر بگیرید. هنگامی که PROGRAF همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (با افزایش غلظت تاکرولیموس در خون کامل) یا داروهای مرتبط با سمیت کلیوی (مانند آمینوگلیکوزیدها، گانسیکلوویر، آمفوتریسین B، سیس پلاتین، نوکلئوتید ترانس‌بیت ترانس کریپتاز، ترانس کریپتاز معکوس) مصرف می‌شود، خطر سمیت کلیوی ممکن است افزایش یابد. هنگامی که تاکرولیموس به طور همزمان با سایر داروهای نفروتوکسیک شناخته شده استفاده می شود، عملکرد کلیه و غلظت تاکرولیموس در خون را کنترل کنید و دوز تاکرولیموس و/یا داروهای همزمان را در طول مصرف همزمان تنظیم کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.6 سمیت عصبی PROGRAF ممکن است باعث ایجاد طیفی از سمیت های عصبی شود. شدیدترین سمیت عصبی شامل سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هذیان، تشنج و کما است. سایر موارد شامل لرزش، پارستزی، سردرد، تغییرات وضعیت ذهنی، و تغییرات در عملکردهای حرکتی و حسی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که علائم ممکن است با غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل یا بالاتر از محدوده توصیه شده همراه باشد، علائم عصبی را کنترل کنید و در صورت بروز سمیت عصبی، کاهش دوز یا قطع پروگراف را در نظر بگیرید.

5.7 هیپرکالمی هیپرکالمی با استفاده از PROGRAF گزارش شده است. سطح سرمی پتاسیم باید کنترل شود. در طول درمان با PROGRAF باید قبل از استفاده از سایر عوامل مرتبط با هیپرکالمی (به عنوان مثال، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین) به دقت توجه شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان، سطح پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.8 پرفشاری خون فشار خون بالا یک عارضه نامطلوب رایج درمان با PROGRAF است و ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز داشته باشد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کنترل فشار خون را می توان با هر یک از داروهای ضد فشار خون رایج انجام داد، اگرچه قبل از استفاده از داروهای ضد فشار خون مرتبط با هیپرکالمی (مانند دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین) باید به دقت توجه شود. عوامل مسدودکننده کانال کلسیم ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون افزایش دهند و بنابراین نیاز به کاهش دوز PROGRAF دارند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.9 واکنش های آنافیلاکسی با تزریق PROGRAF واکنش های آنافیلاکسی با داروهای تزریقی حاوی مشتقات روغن کرچک، از جمله PROGRAF، در درصد کمی از بیماران (0.6٪) رخ داده است. علت دقیق این واکنش ها مشخص نیست. تزریق PROGRAF باید برای بیمارانی که قادر به مصرف خوراکی PROGRAF نیستند اختصاص داده شود. هنگام استفاده از راه تزریق داخل وریدی، بیماران را از نظر آنافیلاکسی کنترل کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. 5.10 برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود PROGRAF برای استفاده با سیرولیموس توصیه نمی شود:

• استفاده از سیرولیموس با PROGRAF در مطالعات بیماران پیوند کبد جدید با مرگ و میر بیش از حد، از دست دادن پیوند و ترومبوز شریان کبدی (HAT) همراه بود و توصیه نمی شود.
• استفاده از سیرولیموس (2 میلی گرم در روز) همراه با PROGRAF در بیماران پیوند قلب در یک کارآزمایی ایالات متحده با افزایش خطر اختلال عملکرد کلیه، عوارض بهبود زخم و دیابت ملیتوس پس از پیوند وابسته به انسولین همراه بود و توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.3)].
• استفاده از سیرولیموس با PROGRAF ممکن است خطر میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید].

5.11 تداخل با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 هنگام تجویز همزمان PROGRAF با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند تلاپرویر، بوسپرویر، ریتوناویر، کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول، کلاریترومایسین) و تنظیم‌کننده‌های قوی در ریترومایسین رژیم دوز PROGRAF و نظارت مکرر متعاقب آن بر غلظت پایین تاکرولیموس در خون و عوارض جانبی مرتبط با تاکرولیموس توصیه می شود. با وجود کاهش اولیه دوز تاکرولیموس، پس از مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4، کلاریترومایسین، افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس گزارش شده است. کنترل زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.12 طولانی شدن QT PROGRAF ممکن است فاصله QT/QTc را طولانی کند و ممکن است باعث ایجاد تورساد پوینتز شود. از PROGRAF در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، کسانی که از داروهای ضد آریتمی خاص یا سایر محصولات دارویی استفاده می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شود، و افرادی که دارای اختلالات الکترولیتی مانند هیپوکالمی، هیپوکلسمی یا هیپومنیزیمی هستند، باید نوار قلب دریافت کنند و الکترولیت ها (منیزیم، پتاسیم) را در طول دوره درمان کنترل کنند. هنگام تجویز همزمان PROGRAF با سایر سوبستراها و/یا مهارکننده‌های CYP3A4 که پتانسیل طولانی‌کردن فاصله QT را نیز دارند، کاهش دوز PROGRAF، نظارت مکرر غلظت تاکرولیموس در خون کامل و نظارت بر طولانی شدن QT توصیه می‌شود. گزارش شده است که استفاده از PROGRAF با آمیودارون منجر به افزایش غلظت تاکرولیموس در خون با یا بدون طولانی شدن همزمان QT می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.13 هیپرتروفی میوکارد هیپرتروفی میوکارد در نوزادان، کودکان و بزرگسالان گزارش شده است، به ویژه آنهایی که غلظت تاکرولیموس بالایی دارند، و به طور کلی با افزایش هم مرکز نشان داده شده توسط اکوکاردیوگرافی در دیواره خلفی بطن چپ و ضخامت سپتوم بین بطنی آشکار می شود. این وضعیت در اکثر موارد پس از کاهش دوز یا قطع درمان برگشت پذیر به نظر می رسد. در بیمارانی که در حین دریافت درمان با PROGRAF دچار نارسایی کلیه یا تظاهرات بالینی اختلال عملکرد بطنی می شوند، ارزیابی اکوکاردیوگرافی باید در نظر گرفته شود. اگر هیپرتروفی میوکارد تشخیص داده شود، کاهش دوز یا قطع PROGRAF باید در نظر گرفته شود [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید].

5.14 ایمن سازی در صورت امکان، مکمل کامل واکسن ها را قبل از پیوند و درمان با PROGRAF تجویز کنید. در طول درمان با تاکرولیموس باید از استفاده از واکسن های زنده اجتناب شود. نمونه‌ها عبارتند از (نه محدود به) موارد زیر: واکسن‌های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a. واکسن‌های غیرفعال که برای تجویز پس از پیوند بی‌خطر هستند، ممکن است در طول درمان با PROGRAF به اندازه کافی ایمونوژن نباشند.

5.15 آپلازی سلول قرمز خالص مواردی از آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس گزارش شده است. مکانیسم PRCA ناشی از تاکرولیموس مشخص نشده است. همه بیماران عوامل خطر PRCA مانند عفونت پاروویروس B19، بیماری زمینه ای، یا داروهای همزمان مرتبط با PRCA را گزارش کردند. اگر PRCA تشخیص داده شود، باید قطع PROGRAF در نظر گرفته شود [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.16 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (شامل سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک) مواردی از میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک (HUS) و ترومبوتیک ترومبوسیتوپنی پورپورا، در بیماران PROGRAFP گزارش شده است. TMA ممکن است یک علت چند عاملی داشته باشد. عوامل خطر برای TMA که می تواند در بیماران پیوند رخ دهد عبارتند از، به عنوان مثال، عفونت های شدید، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، عدم تطابق آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)، استفاده از مهارکننده های کلسینورین و مهارکننده های راپامایسین (mTOR) در پستانداران. این عوامل خطر ممکن است، به تنهایی یا ترکیبی، در خطر TMA نقش داشته باشند. در بیماران با علائم و نشانه های TMA، تاکرولیموس را به عنوان یک عامل خطر در نظر بگیرید. استفاده همزمان از تاکرولیموس و مهارکننده‌های mTOR ممکن است در خطر TMA نقش داشته باشد.

5.17 تداخلات دارویی کانابیدیول هنگامی که کانابیدیول و PROGRAF به طور همزمان تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی تاکرولیموس و عوارض جانبی که حاکی از سمیت تاکرولیموس هستند، به دقت نظارت کنید. هنگامی که PROGRAF همزمان با کانابیدیول تجویز می شود باید کاهش دوز PROGRAF را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

• محصولات مایکوفنولیک اسید: می تواند قرار گرفتن در معرض MPA را پس از عبور از سیکلوسپورین به PROGRAF افزایش دهد. عوارض جانبی مرتبط با MPA را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز MMF یا MPA را تنظیم کنید. (7.1)
• نلفیناویر و آب گریپ فروت: افزایش غلظت تاکرولیموس از طریق مهار CYP3A. از مصرف همزمان خودداری کنید (7.2)
• مهارکننده های CYP3A: افزایش غلظت تاکرولیموس. غلظت تاکرولیموس را کنترل کرده و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید. ( 5.11 , 7.2 )
• القاء کننده CYP3A4: کاهش غلظت تاکرولیموس. غلظت تاکرولیموس را کنترل کرده و در صورت نیاز دوز تاکرولیموس را تنظیم کنید. ( 5.11 , 7.2 )
• نظارت بر داروی درمانی و کاهش دوز برای PROGRAF باید در هنگام تجویز همزمان PROGRAF با کانابیدیول در نظر گرفته شود (5.17، 7.3).

7.1 مایکوفنولیک اسید هنگامی که PROGRAF با دوز معینی از یک محصول مایکوفنولیک اسید (MPA) تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض MPA با تجویز همزمان PROGRAF نسبت به مصرف همزمان سیکلوسپورین با MPA بیشتر است، زیرا سیکلوسپورین گردش مجدد انتروهپاتیک MPA را مختل می کند در حالی که تاکرولی انجام نمی دهد. عوارض جانبی مرتبط با MPA را بررسی کنید و در صورت نیاز دوز فرآورده های اسید مایکوفنولیک را که همزمان تجویز می شوند کاهش دهید.

7.2 اثرات سایر داروها بر PROGRAF جدول 15 اثرات سایر داروها را بر PROGRAF نشان می دهد. جدول 15. اثرات سایر داروها/مواد بر توصیه تنظیم دوز PROGRAF PROGRAF بر اساس اثر مشاهده شده داروی مصرف همزمان بر مواجهه با تاکرولیموس [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، گزارش های ادبیات تغییر مواجهه با تاکرولیموس، یا وضعیت شناخته شده داروی CYP3A در CYP3A. گروه دارو/مواد یا نام اثر تداخل دارویی توصیه‌ها آب گریپ فروت یا گریپ فروت آب گریپ فروت با دوز بالا یا دو قدرت یک مهارکننده قوی CYP3A است. آب گریپ فروت با دوز کم یا تک قوت یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​است. ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.11، 5.12) مراجعه کنید]. از گریپ فروت یا آب گریپ فروت اجتناب کنید. القاء کننده های قوی CYP3A مهارکننده/القاء کننده قوی CYP3A، بر اساس اثر گزارش شده بر مواجهه با تاکرولیموس همراه با پشتیبانی از داده های بازدارنده/القاکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی، یا بر اساس مطالعات تداخل دارویی-دارو با میدازولام (سوبسترای پروب حساس CYP3A). : آنتی مایکوباکتری ها (مانند ریفامپین، ریفابوتین)، ضد تشنج ها (مانند فنی توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال)، خار مریم ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کاهش داده و خطر رد را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.11)]. دوز PROGRAF را افزایش دهید و غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مهارکننده های قوی CYP3A: مهارکننده‌های پروتئاز (مانند نلفیناویر، تلاپرویر، بوسپرویر، ریتوناویر)، ضد قارچ‌های آزول (مانند وریکونازول، پوزاکونازول، ایتراکونازول، کتوکونازول)، آنتی‌بیوتیک‌ها (مانند کلاریترومایسین، ترولئاندومایکول، نئوترولورآمفنیون، کلریترومایکول، کلرآندروآمفنیون، کلریتروآمپرویر عصاره اسفنانترا ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد (به عنوان مثال، سمیت عصبی، طولانی شدن QT). علیرغم کاهش فوری دوز تاکرولیموس، ممکن است افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس در مراحل اولیه رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.11، 5.12) مراجعه کنید]. دوز PROGRAF را کاهش دهید (برای وریکونازول و پوزاکونازول، یک سوم دوز اصلی را بدهید) و دوز را بر اساس غلظت های پایین تاکرولیموس در خون تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. پایش زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در عرض 1-3 روز شروع شود و در صورت لزوم نظارت ادامه یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A خفیف یا متوسط: کلوتریمازول، آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، اریترومایسین، فلوکونازول)، مسدود کننده های کانال کلسیم (مانند وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین)، آمیودارون، دانازول، اتینیل استرادیول، سایمتیدین، لانسوپرازول و امپرازول در کل خون را افزایش می دهد. عوارض جانبی (به عنوان مثال، سمیت عصبی، طولانی شدن QT) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6، 5.11، 5.12)]. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز PROGRAF را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. داروهای دیگر مانند: آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم متوکلوپرامید ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6، 5.11، 5.12) مراجعه کنید]. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز PROGRAF را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. القاء کننده CYP3A خفیف یا متوسط ​​متیل پردنیزولون، پردنیزون ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کاهش دهد. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز PROGRAF را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) را ببینید]. Caspofungin ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کاهش دهد. غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز PROGRAF را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) را ببینید]. درمان ضد ویروسی مستقیم اثر (DAA) فارماکوکینتیک تاکرولیموس ممکن است تحت تأثیر تغییرات در عملکرد کبد در طول درمان با DAA، مربوط به پاکسازی ویروس HCV قرار گیرد. نظارت دقیق و تنظیم دوز بالقوه PROGRAF برای اطمینان از اثربخشی و ایمنی ادامه دارد [دوز و تجویز (2.2، 2.6) را ببینید].

7.3 کانابیدیول سطوح خونی تاکرولیموس ممکن است در صورت مصرف همزمان با کانابیدیول افزایش یابد. هنگامی که کانابیدیول و PROGRAF به طور همزمان تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی تاکرولیموس و واکنش های نامطلوب حاکی از سمیت تاکرولیموس به دقت نظارت کنید. هنگامی که PROGRAF همزمان با کانابیدیول تجویز می شود، باید کاهش دوز PROGRAF را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی و مهم دیگر دارویی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند:

• لنفوم و سایر بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• شروع جدید دیابت پس از پیوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سمیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• واکنش های آنافیلاکسی با تزریق PROGRAF [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپرتروفی میوکارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• آپلازی سلول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15٪) عملکرد غیرطبیعی کلیه، فشار خون بالا، دیابت قندی، عفونت، تب، لرزش خون، CM بود. کم خونی، برونشیت، افیوژن پریکارد، عفونت ادراری، یبوست، اسهال، سردرد، درد شکم، بی خوابی، پارستزی، ادم محیطی، حالت تهوع، هیپرکالمی، هیپومنیزیمی و چربی خون. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Astellas Pharma US, Inc. به شماره 1-800-727-7003 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی برای ایجاد تفاوت‌های مقایسه‌ای در بین گروه‌های مطالعه با توجه به واکنش‌های جانبی مورد بحث در زیر طراحی نشده بودند. پیوند کلیه بروز عوارض جانبی در سه کارآزمایی تصادفی شده پیوند کلیه تعیین شد. یکی از کارآزمایی‌ها از آزاتیوپرین (AZA) و کورتیکواستروئیدها و دو کارآزمایی از مایکوفنولات موفتیل (MMF) و کورتیکواستروئیدها به طور همزمان برای سرکوب ایمنی نگهدارنده استفاده کردند. سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر PROGRAF همراه با آزاتیوپرین و کورتیکواستروئیدها پس از پیوند کلیه در کارآزمایی مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 205 بیمار سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر PROGRAF و 207 بیمار سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر سیکلوسپورین دریافت کردند. جمعیت آزمایشی دارای میانگین سنی 43 سال (میانگین ± انحراف معیار 13 ± 43 سال در PROGRAF و 12 ± 44 سال در بازوی سیکلوسپورین بود)، توزیع 61٪ مرد و ترکیب سفید (58٪)، آفریقایی-آمریکایی (25٪)، اسپانیایی (12٪) و سایر (5٪) بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30%) مشاهده شده در بیماران پیوند کلیه تحت درمان با PROGRAF عبارتند از: عفونت، لرزش، فشار خون بالا، عملکرد غیرطبیعی کلیه، یبوست، اسهال، سردرد، درد شکم، بی خوابی، تهوع، هیپومنیزیمی، عفونت ادراری، هیپوفسفاتمی، هیپرفسفاتمی، هیپرفسفاتمی، پریفرآمی، درد پریفرنی، اسهال، سردرد. کم خونی بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در حدود 52 درصد از بیماران پیوند کلیه گزارش شده است. عوارض جانبی که در ≥ 15٪ از بیماران پیوند کلیه که با PROGRAF همراه با آزاتیوپرین درمان شده اند رخ داده است در زیر ارائه شده است: جدول 4. پیوند کلیه: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 15% از بیماران تحت درمان با PROGRAF همراه با آزاتیوپرین (AZA) PROGRAF/AZA (N = 205) سیکلوسپورین/AZA (N = 207) لرزش سیستم عصبی 54% 34% سردرد 38%2% 44% Inthesiasom 23% 16% سرگیجه 19% 16% اسهال گوارشی 44% 41% تهوع 38% 36% یبوست 35% 43% استفراغ 29% 23% سوء هاضمه 28% 20% فشار خون قلبی عروقی 50% 52% درد قفسه سینه 19% 13% کراتینین ادراری-تناسلی افزایش 45% 42% عفونت ادراری 34% 35% هیپوفسفاتمی متابولیک و تغذیه ای 49% 53% هیپومنیزیمی 34% 17% هیپرلیپمی 83% 31% هیپرلیپمی 31% ملیتوس 24% 9% هیپوکالمی 22% 25% هیپرگلیسمی 22% 16% ادم 18% 19% کم خونی همیک و لنفاوی 30% 24% لکوپنی 15% 17% عفونت متفرقه 45% 49% ادم محیطی 3 48% استنی 34% 30% درد شکم 33% 31% درد 32% 30% تب 29% 29% کمردرد 24% 20% تنگی نفس سیستم تنفسی 22% 18% سرفه افزایش 18% 15% عضلانی 24% اسکلتی 24% عضلانی اسکلتی 12% خارش 15% 7% دو کارآزمایی برای سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر PROGRAF در ارتباط با MMF و کورتیکواستروئیدها انجام شد. در کارآزمایی غیرآمریکایی (مطالعه 1)، بروز عوارض جانبی بر اساس 1195 بیمار پیوند کلیه بود که PROGRAF (گروه C، n = 403)، یا یکی از دو رژیم سیکلوسپورین (CsA) (گروه A، n = 384 و گروه B، n = 408 MMF و کورتیکوس) دریافت کردند. همه بیماران، به جز آنهایی که در یکی از دو گروه سیکلوسپورین بودند، القای داکلیزوماب را نیز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 46 سال (محدوده 17 تا 76) بود. توزیع 65٪ مرد، و ترکیب 93٪ قفقازی بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که در ≥ 10٪ از بیماران پیوند کلیه که با PROGRAF همراه با MMF در مطالعه 1 تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد [توجه: این آزمایش کاملاً در خارج از ایالات متحده انجام شد. چنین کارآزمایی‌هایی اغلب بروز کمتر واکنش‌های جانبی را در مقایسه با کارآزمایی‌های ایالات متحده گزارش می‌کنند] که در زیر ارائه شده‌اند: جدول 5. پیوند کلیه: عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ از بیماران تحت درمان با PROGRAF همراه با MMF (مطالعه 1) PROGRAF (گروه C) (N = 403) سیکلوسپورین (گروه A) (N = 384) سیکلوسپورین (گروه B) (N = 1% 1a8) عفونت ادراری 24% 28% 24% کم خونی 17% 19% 17% فشار خون بالا 13% 14% 12% لکوپنی 13% 10% 10% ادم محیطی 11% 12% 13% هیپرلیپیدمی 10% 10% 13% 10 گروه A = CsA/MMF/CS، B = CsA/MMF/CS/Daclizumab، C = Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = سیکلوسپورین، CS = کورتیکواستروئیدها، Tac = تاکرولیموس، MMF = مایکوفنولات موفتیل در ایالات متحده. کارآزمایی (مطالعه 2) با سرکوب سیستم ایمنی مبتنی بر PROGRAF همراه با MMF و کورتیکواستروئیدها، 424 بیمار پیوند کلیه PROGRAF (212 = n) یا سیکلوسپورین (n = 212) را در ترکیب با MMF 1 گرم دو بار در روز، القاء بازیلیکسیماب و کورتیکوس دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 48 سال (محدوده 17 تا 77) بود. توزیع 63٪ مرد، و ترکیب سفید (74٪)، آفریقایی-آمریکایی (20٪)، آسیایی (3٪)، و دیگر (3٪) بود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از این کارآزمایی در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که در ≥ 15 درصد از بیماران پیوند کلیه که با PROGRAF همراه با MMF در مطالعه 2 تحت درمان قرار گرفتند، در زیر ارائه شده است: جدول 6. پیوند کلیه: عوارض جانبی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با PROGRAF همراه با MMF (مطالعه 2) PROGRAF/MMF سیکلوسپورین/MMF (N = 212) (N = 212) اختلالات گوارشی اسهال 44% 7% 26% تهوع 26% 41% استفراغ 26% 25% سوء هاضمه 18% 15% آسیب، مسمومیت و عوارض عملی درد پس از عمل 29% 27% عارضه محل برش 28% 23% اختلال عملکرد پیوند 24% 18% اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپومنیزیمی 28% 22% هیپوفسفاتمی 28% 21% هیپرکالمی 26% 19% هیپرگلیسمی 21% 15% هیپرلیپیدمی 18% 25% هیپوکالمی 16% 25% هیپوکالمی 16% 18% تشنج 24% 25% اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی 30% 28% لکوپنی 16% 12% ادم متفرقه محیطی 35% 46% فشار خون بالا 32% 35% بی خوابی 30% 21% مجاری ادراری عفونت 26% 22% کراتینین خون افزایش 23% 23% عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند کلیه در بخش فرعی «عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3% و کمتر از 15%) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده است. پیوند کبد دو کارآزمایی مقایسه ای تصادفی پیوند کبد وجود داشت. در ایالات متحده کارآزمایی، 263 بیمار بزرگسال و کودک تاکرولیموس و استروئید و 266 بیمار رژیم سرکوبگر ایمنی مبتنی بر سیکلوسپورین (CsA/AZA) دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 44 سال (محدوده 0.4 تا 70) بود. توزیع 52٪ مرد، و ترکیب سفید (78٪)، آفریقایی-آمریکایی (5٪)، آسیایی (2٪)، اسپانیایی (13٪)، و دیگر (2٪) بود. در کارآزمایی اروپایی، 270 بیمار تاکرولیموس و استروئید و 275 بیمار CsA/AZA دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 46 سال (محدوده 15 تا 68) بود. توزیع 59٪ مرد، و ترکیب سفید (95.4٪)، سیاه (1٪)، آسیایی (2٪)، و دیگر (2٪) بود. نسبت بیمارانی که بیش از یک عارضه جانبی را گزارش کردند، هم در گروه تاکرولیموس و هم در گروه CsA/AZA، 99 درصد بود. هنگام مقایسه بروز عوارض جانبی در کارآزمایی ایالات متحده با آزمایشات اروپایی، باید اقدامات احتیاطی انجام شود. اطلاعات 12 ماهه پس از پیوند از کارآزمایی ایالات متحده و کارآزمایی اروپایی در زیر ارائه شده است. این دو کارآزمایی همچنین شامل جمعیت‌های مختلف بیمار بودند و بیماران با رژیم‌های سرکوب‌کننده ایمنی با شدت‌های متفاوت درمان شدند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 15٪ در بیماران تاکرولیموس (نتایج کارآزمایی ترکیبی) در زیر برای دو کارآزمایی کنترل شده در پیوند کبد ارائه شده است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 40٪) مشاهده شده در بیماران پیوند کبد تحت درمان با PROGRAF عبارتند از: لرزش، سردرد، اسهال، فشار خون بالا، حالت تهوع، عملکرد غیرطبیعی کلیه، درد شکم، بی خوابی، پارستزی، کم خونی، درد، تب، استنی، هیپرکالمی، هیپومنیزیمی، و هیپرکالمی. همه اینها با تجویز خوراکی و IV PROGRAF رخ می دهد و برخی ممکن است به کاهش دوز پاسخ دهند (به عنوان مثال، لرزش، سردرد، پارستزی، فشار خون بالا). اسهال گاهی با سایر شکایات گوارشی مانند تهوع و استفراغ همراه بود. بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در تقریباً 40٪ و 36٪ از بیماران پیوند کبد دریافت کننده PROGRAF در کارآزمایی های تصادفی شده در ایالات متحده و اروپا گزارش شد. جدول 7. پیوند کبد: واکنش های نامطلوب در ≥ 15 درصد از بیماران تحت درمان با PROGRAF U.S. TRIAL EUROPEAN TRIAL PROGRAF (N = 250) سیکلوسپورین / AZA (N = 250) PROGRAF (N = 264) سیکلوسپورین / AZA (N = 265) سردرد سیستم عصبی 64% 60% 37% 26% بی خوابی 23%26% 64% بی خوابی 23%26% 8 48% 32% پارستزی 40% 30% 17% 17% اسهال گوارشی 72% 47% 37% 27% تهوع 46% 37% 32% 27% LFT غیرطبیعی 36% 30% 6% 4% 27% بی اشتهایی 27% 15% 14% 11% یبوست 24% 27% 23% 21% فشار خون قلبی عروقی 47% 56% 38% 43% عملکرد کلیه تناسلی غیرطبیعی 40% 27% 36% 23% کراتینین افزایش 39% 25% 24% 19% BUN افزایش 30% 29% 19% Oliguria 29% 19% 12% 12% عفونت ادراری 16% 18% 21% 19% هیپومنیزیمی متابولیک و تغذیه ای 48% 45% 16% 9% هیپرگلیسمی 47% 38% 33% 22% هیپرکالمی 45% 26% هیپرکالمی 45% 26% 13% هیپومنیزیمی 48% 45% 16% 9% هیپرگلیسمی و کم خونی لنفاوی 47% 38% 5% 1% لکوسیتوز 32% 26% 8% 8% ترومبوسیتوپنی 24% 20% 14% 19% درد متفرقه 63% 57% 24% 22% درد شکم 59% 54% 29% 8% 25% 22% 48% 56% 19% 22% کمردرد 30% 29% 17% 17% آسیت 27% 22% 7% 8% ادم محیطی 26% 26% 12% 14% پلورال افیوژن سیستم تنفسی 30% 32% 29% 36% Dyspne آتلکتازی 28% 30% 5% 4% خارش پوست و زائده 36% 20% 15% 7% راش 24% 19% 10% 4% جدول 8. پیوند کبد کودکان: عوارض جانبی بیش از 10% از بیماران تحت درمان با گرانول های PROGRAF (مطالعه 01-13) گرانول های PROGRAF (N = 91) سیکلوسپورین (N = 90) بدن به طور کامل تب 46% 51% عفونت 25% 29% عفونت 20% V20% عفونت EBV 26% 11% آسیت 17% 20% پریتونیت 12% 7% فشار خون سیستم قلبی عروقی 39% 47% تست های عملکرد کبد سیستم گوارش غیر طبیعی 37% 28% اسهال 26% 26% استفراغ 15% 13% خونریزی گوارشی 11% 12% اختلال مجرای صفراوی 12% 8% گاستروانتریت 12% 4% کم خونی سیستم همیک و لنفاوی 29% 19% اختلالات متابولیک و تغذیه ای هیپومنیزیمی 2% هیپومنیزیمی 2% هیپومنیزیمی 40% 2% هیپومنیزیمی 40% 2% هیپر اسیدوز 2% 12% 10% پلورال افیوژن سیستم تنفسی 22% 19% برونشیت 11% 8% سیستم ادراری تناسلی عملکرد کلیه غیر طبیعی 13% 14% عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند کبد تحت بخش فرعی «عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3٪ و < 15٪) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده اند. پیوند قلب بروز عوارض جانبی بر اساس دو کارآزمایی در پیوند قلب اولیه ارتوتوپی تعیین شد. در یک کارآزمایی انجام شده در اروپا، 314 بیمار یک رژیم القای آنتی بادی، کورتیکواستروئیدها و آزاتیوپرین (AZA) همراه با PROGRAF (n = 157) یا سیکلوسپورین (n = 157) به مدت 18 ماه دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 51 سال (محدوده 18 تا 65) بود. توزیع 82٪ مرد و ترکیب سفید (96٪)، سیاه (3٪) و سایر (1٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 15٪) مشاهده شده در بیماران پیوند قلب تحت درمان با PROGRAF عبارتند از: عملکرد غیرطبیعی کلیه، فشار خون بالا، دیابت شیرین، عفونت CMV، لرزش، قند خون، لکوپنی، عفونت، کم خونی، برونشیت، افیوژن پریکارد، عفونت دستگاه ادراری و چربی خون. بر اساس شرایط واکنش نامطلوب گزارش شده مربوط به کاهش عملکرد کلیه، سمیت کلیوی در تقریباً 59٪ از بیماران پیوند قلب در کارآزمایی اروپایی گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران پیوند قلب در کارآزمایی اروپایی در زیر ارائه شده است: جدول 9. پیوند قلب: عوارض جانبی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با PROGRAF همراه با آزاتیوپرین (AZA) PROGRAF/AZA (N = 157) سیکلوسپورین / AZA (N = 157) سیستم قلبی عروقی فشار خون بالا 62% 69% پریکارد 15% 15% عفونت 32% 30% عفونت 24% 21% اختلالات متابولیک و تغذیه دیابت شیرین 26% 16% هیپرگلیسمی 23% 17% چربی خون 18% 27% همیک و کم خونی سیستم لنفاوی 50% 36% لکوپنی 48% 39% سیستم ادراری تناسلی عملکرد کلیه غیر طبیعی 56% 57% عفونت مجاری ادراری 16% 12% برونشیت سیستم تنفسی 17% 18% لرزش سیستم عصبی 15% ترمور بالای سیکلوسپورینال 6% محدوده هدف از پیش تعریف شده (یعنی 100 تا 200 نانوگرم در میلی لیتر) در روز 122 و فراتر از آن در 32 تا 68 درصد از بیماران در بازوی درمان سیکلوسپورین، در حالی که غلظت های پایین تاکرولیموس در محدوده هدف از پیش تعریف شده (یعنی 5 تا 15 نانوگرم در میلی لیتر) در 74 تا 86 درصد از بیماران در بازوی درمان تاکرولیموس بود. در ایالات متحده در کارآزمایی، بروز عوارض جانبی بر اساس 331 بیمار پیوند قلب بود که کورتیکواستروئیدها و PROGRAF را در ترکیب با سیرولیموس (109=n)، PROGRAF در ترکیب با MMF (107=n) یا سیکلوسپورین اصلاح شده در ترکیب با MMF (115=n) به مدت 1 سال دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت مورد آزمایش 53 سال (محدوده 18 تا 75) بود. توزیع 78٪ مرد، و ترکیب سفید (83٪)، آفریقایی-آمریکایی (13٪) و سایر (4٪) بود. در کارآزمایی پیوند قلب در ایالات متحده، تنها واکنش‌های جانبی هدفمند درمان اضطراری انتخاب شدند. آن دسته از واکنش هایی که در بیماران تحت درمان با PROGRAF و MMF با نرخ 15٪ یا بیشتر گزارش شده اند شامل موارد زیر است: هر گونه واکنش جانبی هدف (99%)، فشار خون بالا (89%)، هیپرگلیسمی نیاز به درمان ضد قند خون (70%)، هیپرتری گلیسیریدمی (65%)، کم خونی (هموگلوبین <10.0 گرم در دسی لیتر) (65%)، گلوکز خون ناشتا > 140 میلی گرم در دسی لیتر (در دو نوبت هیپرلیپیدول، 6% هیپرکلسترومی) (34%)، WBCs کمتر از 3000 سلول/mcL (34%)، عفونت‌های باکتریایی جدی (30%)، منیزیم کمتر از 1.2 mEq/L (24%)، تعداد پلاکت کمتر از 75000 سلول در میکرولیتر (19%) و سایر عفونت های فرصت طلب (15%). سایر واکنش‌های جانبی اورژانسی درمان در بیماران تحت درمان با PROGRAF با نرخ کمتر از 15 درصد رخ داده است و شامل موارد زیر است: ویژگی‌های کوشینگوئید، اختلال در بهبود زخم، هیپرکالمی، عفونت کاندیدا، و عفونت/سندرم CMV. سایر عوارض جانبی کمتر مشاهده شده در بیماران پیوند قلب در بخش فرعی "عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3٪ و < 15٪) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب توضیح داده شده است. شروع جدید دیابت بعد از پیوند کلیه دیابت شروع جدید پس از پیوند (NODAT) به عنوان ترکیبی از گلوکز پلاسما ناشتا ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر، HbA تعریف می شود. 1C ≥ 6٪، مصرف انسولین ≥ 30 روز، یا مصرف خوراکی هیپوگلیسمی. در یک کارآزمایی در بیماران پیوند کلیه (مطالعه 2)، NODAT در 75٪ در بیماران تحت درمان با PROGRAF و 61٪ در بیماران تحت درمان با NEORAL بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند (جدول 10) مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. جدول 10. بروز دیابت با شروع جدید پس از پیوند در 1 سال در گیرندگان پیوند کلیه در کارآزمایی فاز 3 (مطالعه 2) گروه درمان پارامتری PROGRAF/MMF (N = 212) NEORAL/MMF (N = 212) NODAT 112/150 G33/715%29 ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر 96/150 (64%) 80/152 (53%) HbA 1C ≥ 6% 59/150 (39%) 28/152 (18%) مصرف انسولین ≥ 30 روز 9/150 (6%) (6%) 4/15/15% glyce (3/15% استفاده از قند خون 5/152 (3%) در کارآزمایی‌های اولیه PROGRAF، دیابت شیرین پس از پیوند (PTDM) با معیار محدودتر «استفاده از انسولین برای 30 روز متوالی یا بیشتر با فاصله کمتر از 5 روز» در بیماران بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا غیر انسولین مورد ارزیابی قرار گرفت. داده ها در جداول 11 تا 14 ارائه شده است. PTDM در 20 درصد از بیماران پیوند کلیه تحت درمان با PROGRAF/Azathioprine (AZA) بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند در یک کارآزمایی فاز 3 گزارش شد (جدول 11). میانگین زمان شروع PTDM 68 روز بود. وابستگی به انسولین در 15٪ از این بیماران PTDM در یک سال و در 50٪ در 2 سال پس از پیوند برگشت پذیر بود. بیماران پیوند کلیه آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض افزایش خطر ابتلا به PTDM بودند (جدول 12). جدول 11. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و استفاده از انسولین در 2 سال در گیرندگان پیوند کلیه در یک کارآزمایی فاز 3 با استفاده از آزاتیوپرین (AZA) وضعیت PTDM استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی، با فاصله کمتر از 5 روز، بدون دیابت غیر وابسته به دیابت ملینین یا سابقه قبلی غیر وابسته به اینسولینتوس ملیتوس. PROGRAF/AZA CsA/AZA بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند 151 151 PTDM با شروع جدید، سال اول 30/151 (20%) 6/151 (4%) همچنان وابسته به انسولین در یک سال در افراد بدون سابقه قبلی دیابت 25/151 / 151 سال بعد از شروع PTDM (151%) 5 0 بیماران مبتلا به PTDM در 2 سال 16/151 (11%) 5/151 (3%) جدول 12. ایجاد دیابت ملیتوس پس از پیوند بر اساس نژاد یا قومیت و بر اساس گروه درمانی در طول سال اول پس از پیوند کلیه در مرحله 3 آزمایشی نژاد بیماران بیمارانی که دچار PTDM شدند. PROGRAF سیکلوسپورین آفریقایی-آمریکایی 15/41 (37%) 3 (8%) اسپانیایی 5/17 (29%) 1 (6%) قفقازی 10/82 (12%) 1 (1%) سایر 0/11 (0%) 1 (10%) مجموع 30/151 (20%) 30/151 (20%) 6% عدم وابستگی به سلولهای دیابتی (4%) گزارش شده است. و 11٪ از بیماران پیوند کبد تحت درمان با PROGRAF و در 45٪ و 31٪ از این بیماران در یک سال پس از پیوند، در ایالات متحده برگشت پذیر بود. و کارآزمایی های تصادفی اروپایی به ترتیب (جدول 13). هیپرگلیسمی با استفاده از PROGRAF به ترتیب در 47% و 33% از گیرندگان پیوند کبد در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در ایالات متحده و اروپا همراه بود و ممکن است نیاز به درمان داشته باشد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. جدول 13. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و مصرف انسولین در 1 سال در گیرندگان پیوند کبد وضعیت PTDM استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی، با فاصله کمتر از 5 روز، بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا دیابت غیر وابسته به انسولین. کارآزمایی ایالات متحده کارآزمایی اروپایی PROGRAF Cyclosporine PROGRAF Cyclosporine بیماران در معرض خطر بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند. 239 236 239 249 PTDM با شروع جدید 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%) بیماران هنوز در 1 سال 23 (10%) انسولین دریافت می کردند. بیماران پیوند قلب تحت درمان با PROGRAF که مایکوفنولات موفتیل (MMF) یا آزاتیوپرین (AZA) دریافت کردند و در 30٪ و 17٪ از این بیماران در یک سال پس از پیوند برگشت پذیر بود. کارآزمایی‌های تصادفی‌شده ایالات متحده و اروپا، به ترتیب (جدول 14). هایپرگلیسمی، که به عنوان دو سطح گلوکز پلاسما ناشتا ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر تعریف می شود، با استفاده از PROGRAF به علاوه MMF یا AZA به ترتیب در 32% و 35% از گیرندگان پیوند قلب در کارآزمایی های تصادفی سازی شده در ایالات متحده و اروپا گزارش شد و ممکن است نیاز به درمان داشته باشد [6.1 عوارض جانبی]. جدول 14. بروز دیابت شیرین پس از پیوند و مصرف انسولین در 1 سال در گیرندگان پیوند قلب وضعیت PTDM استفاده از انسولین برای 30 روز یا بیشتر متوالی بدون سابقه قبلی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین یا دیابت شیرین غیر وابسته به انسولین. کارآزمایی ایالات متحده کارآزمایی اروپایی PROGRAF/MMF Cyclosporine/MMF PROGRAF/AZA Cyclosporine/AZA بیماران در معرض خطر بیماران بدون سابقه دیابت قندی قبل از پیوند. 75 83 132 138 PTDM با شروع جدید 10 (13%) 6 (7%) 29 (22%) 5 (4%) بیماران هنوز در 1 سال و 7 تا 12 ماه برای کارآزمایی ایالات متحده تحت انسولین هستند. 7 (9%) 1 (1%) 24 (18%) 4 (3%) عوارض جانبی کمتر گزارش شده (> 3% و کمتر از 15%) در مطالعات پیوند کبد، کلیه و قلب واکنش‌های جانبی زیر در گیرندگان کبد، کلیه و/یا قلب که با تاکرولیموس بالینی تحت درمان قرار گرفتند گزارش شد.

• سیستم عصبی: رویاهای غیرطبیعی، بی قراری، فراموشی، اضطراب، گیجی، تشنج، گریه، افسردگی، خلق و خوی بالا، ناتوانی عاطفی، انسفالوپاتی، سکته هموراژیک، توهم، هیپرتونی، ناهماهنگی، مونوپارزی، میوکلونوس، فشرده سازی عصبی، فلس عصبی روانی، پارازیت عصبی اختلال در مهارت ها، روان پریشی، کوادری پارزی، خواب آلودگی، تفکر غیر طبیعی، سرگیجه، اختلال در نوشتن
• حواس خاص: دید غیر طبیعی، تنبلی چشم، گوش درد، اوتیت میانی، وزوز گوش
• دستگاه گوارش: کلانژیت، زردی کلستاتیک، اثنی عشر، دیسفاژی، ازوفاژیت، نفخ شکم، گاستریت، ورم معده، خونریزی گوارشی، افزایش GGT، اختلال گوارشی، سوراخ شدن دستگاه گوارش، هپاتیت، هپاتیت گرانولوماتوز، افزایش اشتها، افزایش اشتها. ازوفاژیت اولسراتیو، مونیلیازیس دهان، کیست کاذب پانکراس، استوماتیت
• قلبی عروقی: نوار قلب غیرطبیعی، آنژین صدری، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی، فیبریلاسیون قلبی، نارسایی قلبی ریوی، نارسایی احتقانی قلب، ترومبوفلبیت عمیق، اکوکاردیوگرام غیرطبیعی، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، ضربان قلب کمپلکس QRS، الکتروکاردیوگرام غیر طبیعی افت فشار خون، فلبیت، افت فشار خون وضعیتی، سنکوپ، تاکی کاردی، ترومبوز، اتساع عروق
• دستگاه ادراری تناسلی: نارسایی حاد کلیه، آلبومینوری، نفروپاتی BK، اسپاسم مثانه، سیستیت، سوزش ادرار، هماچوری، هیدرونفروز، نارسایی کلیه، نکروز توبولار کلیه، شب ادراری، پیوری، نفروپاتی سمی، بی اختیاری فوری، تکرر ادرار، بی اختیاری ادراری، بی اختیاری ادراری
• متابولیک/تغذیه: اسیدوز، آلکالین فسفاتاز افزایش، آلکالوز، ALT (SGPT) افزایش، AST (SGOT) افزایش، کاهش بی کربنات، بیلی روبینمی، کم آبی، افزایش GGT، نقرس، بهبود غیرطبیعی، هیپرکلسمی، هیپرکلسترولمی، هیپروفسفاتمی، هیپوکلسمی، هیپروفسفاتمی، هیپوکلسمی هیپوناترمی، هیپوپروتئینمی، افزایش لاکتیک دهیدروژناز، افزایش وزن
• غدد درون ریز: سندرم کوشینگ
• همیک/لنفاوی: اختلال انعقادی، اکیموز، افزایش هماتوکریت، کم خونی هیپوکرومیک، لکوسیتوز، پلی سیتمی، کاهش پروترومبین، کاهش آهن سرم.
• متفرقه: بزرگ شدن شکم، آبسه، آسیب تصادفی، واکنش آلرژیک، سلولیت، لرز، افتادن، سندرم آنفولانزا، ادم عمومی، فتق، کاهش تحرک، پریتونیت، واکنش حساسیت به نور، سپسیس، عدم تحمل دما، زخم
• عضلانی اسکلتی: آرترالژی، کرامپ، اسپاسم عمومی، گرفتگی عضلات پا، میالژی، میاستنی، پوکی استخوان
• تنفسی: آسم، آمفیزم، سکسکه، کاهش عملکرد ریه، فارنژیت، پنومونی، پنوموتوراکس، ادم ریوی، رینیت، سینوزیت، تغییر صدا.
• پوست: آکنه، آلوپسی، درماتیت لایه بردار، درماتیت قارچی، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر، هیرسوتیسم، خوش خیم نئوپلاسم پوست، تغییر رنگ پوست، زخم پوست، تعریق پیوند ریه واکنش‌های جانبی در بیماران ریه مشابه بیماران پیوند کلیه، کبد یا قلب بود. )].

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر از تجربه بازاریابی جهانی با تاکرولیموس گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تصمیم‌گیری برای گنجاندن این واکنش‌ها در برچسب‌گذاری معمولاً بر اساس یک یا چند عامل زیر است: (1) جدیت واکنش، (2) فراوانی گزارش یا (3) قدرت ارتباط علت و معلولی با دارو. سایر واکنش ها عبارتند از:

• قلبی عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، آریتمی قلبی، ایست قلبی، غیرطبیعی موج T الکتروکاردیوگرام، برافروختگی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، افیوژن پریکارد، طولانی شدن QT، تورساد د پوینتز، ترومبوسیس عمقی وریدی، ترومبوز خارج وریدی فیبریلاسیون، هیپرتروفی میوکارد
• دستگاه گوارش: تنگی مجرای صفراوی، کولیت، انتروکولیت، گاستروانتریت، بیماری ریفلاکس معده به مری، سیتولیز کبدی، نکروز کبدی، سمیت کبدی، اختلال در تخلیه معده، چربی کبد، زخم دهان، پانکراتیت هموراژیک، پانکراتیت هموراژیک، پانکراتیت لوزالمعده. بیماری
• همیک/لنفاوی: آگرانولوسیتوز، انعقاد داخل عروقی منتشر، کم خونی همولیتیک، نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، پان سیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک، آپلازی میکروبی گلبول قرمز خالص، ترومبوی
• عفونت ها: موارد لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، گاهی کشنده. نفروپاتی مرتبط با ویروس پلیوما (PVAN) از جمله از دست دادن پیوند
• متابولیک/تغذیه: گلیکوزوری، افزایش آمیلاز از جمله پانکراتیت، کاهش وزن
• متفرقه: احساس گرما و سرما، احساس لرزش، گرگرفتگی، نارسایی چند عضوی، اختلال عملکرد پیوند اولیه
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: درد در اندام از جمله سندرم درد ناشی از مهارکننده کلسینورین (CIPS)
• سیستم عصبی: سندرم تونل کارپ، انفارکتوس مغزی، همی پارزی، لوکوانسفالوپاتی، اختلال روانی، لالی، سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML)، چهار پلژی، اختلال گفتار، سنکوپ
• تنفسی: سندرم دیسترس تنفسی حاد، بیماری بینابینی ریه، ارتشاح ریه، دیسترس تنفسی، نارسایی تنفسی
• پوست: سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی
• حواس ویژه: کوری، نوروپاتی بینایی، کوری کورتیکال، کاهش شنوایی از جمله ناشنوایی، فتوفوبیا
• دستگاه ادراری تناسلی: نارسایی حاد کلیه، سیستیت هموراژیک، سندرم همولیتیک-اورمیک واکنش های نامطلوب پس از بازاریابی در پیوند ریه بر اساس U.S. داده‌های ثبت علمی دریافت‌کنندگان پیوند (SRTR)، آزمایش‌های بالینی منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مشخصات ایمنی بیماران پیوند ریه تحت درمان با PROGRAF با مشخصات ایمنی در بیماران پیوند کلیه، کبد و قلب تحت درمان با PROGRAF مطابقت دارد. عوارض جانبی اولیه شرح داده شده شامل اختلال عملکرد کلیه، عفونت، دیابت، اختلالات گوارشی (به عنوان مثال، اسهال)، فشار خون بالا، و حوادث عصبی (به عنوان مثال، لرزش). همانطور که انتظار می رود، بیماران پیوند ریه نسبت به سایر بیماران پیوند عضو جامد، بروز عوارض ریوی (مانند پنومونی، سندرم برونشیولیت انسدادی) بالاتری دارند، که تا حدی به دلیل بیماری زمینه ای و ماهیت اندام پیوندی است.

بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. (8.1، 8.3)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض PROGRAF قرار گرفته اند، بررسی می کند. ثبت بین‌المللی ثبت بارداری پیوند (TPRI) یک دفتر ثبت داوطلبانه قرار گرفتن در معرض حاملگی است که نتایج حاملگی را در گیرنده‌های پیوند زن و آنهایی که توسط گیرنده‌های پیوند مردی که در معرض سرکوب‌کننده‌های ایمنی از جمله تاکرولیموس قرار دارند، پایش می‌کند. از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که به بیماران خود توصیه کنند تا از طریق تماس با ثبت بین المللی ثبت بارداری پیوند به شماره 1-877-955-6877 یا https://www.transplantpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر تاکرولیموس در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده های نظارت پس از بازاریابی و TPRI نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند در معرض خطر نارس بودن، نقص مادرزادی/ناهنجاری های مادرزادی، وزن کم هنگام تولد و ناراحتی جنین هستند [به داده های انسانی مراجعه کنید]. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز با سمیت/کشندگی مادر، و افزایش بروز سقط جنین، ناهنجاری و مرگ جنینی در دوزهای مرتبط بالینی (0.5 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده [0.2 تا 0.075 mg/day] بر اساس mg/day 2 mg/kk) همراه بود. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌های باردار پس از اندام‌زایی و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان، کاهش زنده‌مانی توله‌سگ و کاهش وزن توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2) شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادر، اثرات بارز بر زایمان، از دست دادن جنین، ناهنجاری‌ها و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2) شد. نقایص سپتوم بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که مرده بودند مشاهده شد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطرات مربوط به بیماری مادر و/یا جنین- جنین در دوران بارداری در گیرندگان پیوند اعضا افزایش می یابد. خطر زایمان زودرس پس از پیوند افزایش می یابد. فشار خون و دیابت از قبل موجود خطر بیشتری را برای حاملگی گیرنده پیوند عضو ایجاد می کند. دیابت قبل از بارداری و بارداری با نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی، فشار خون بالا، وزن کم هنگام تولد و مرگ جنین همراه است. کلستاز حاملگی (COP) در 7 درصد از دریافت کنندگان پیوند کبد یا کبد-کلیه (LK) گزارش شده است، در حالی که تقریباً 1 درصد از حاملگی ها در جمعیت عمومی گزارش شده است. با این حال، علائم COP پس از زایمان برطرف شد و هیچ اثر طولانی مدتی بر روی فرزندان گزارش نشد. عوارض جانبی مادر PROGRAF ممکن است هیپرگلیسمی را در زنان باردار مبتلا به دیابت (از جمله دیابت بارداری) افزایش دهد. سطح گلوکز خون مادر را به طور مرتب کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. PROGRAF ممکن است فشار خون بالا را در زنان باردار تشدید کند و پره اکلامپسی را افزایش دهد. فشار خون را کنترل و کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.8) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی اختلال عملکرد کلیه، هیپرکالمی گذرا نوزاد و وزن کم هنگام تولد در نوزادان مادرانی که پروگراف مصرف می کردند گزارش شده است. زایمان یا زایمان خطر زایمان زودرس (< 37 هفته) پس از پیوند و قرار گرفتن مادر در معرض PROGRAF افزایش می یابد. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد اثرات تاکرولیموس در بارداری انسان وجود ندارد. داده های ایمنی از TPRI و نظارت پس از بازاریابی نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند، خطر سقط جنین، زایمان زودرس (< 37 هفته)، وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم)، نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی و ناراحتی جنین را افزایش می دهند. TPRI به ترتیب 450 و 241 حاملگی را در گیرندگان پیوند کلیه و کبد در معرض تاکرولیموس گزارش کرد. نتایج بارداری TPRI در جدول 16 خلاصه شده است. در جدول زیر، تعداد دریافت‌کنندگانی که در دوره‌های قبل از بارداری و سه ماهه اول در معرض تاکرولیموس همزمان با فرآورده‌های مایکوفنولیک اسید (MPA) قرار گرفته‌اند، زیاد است (به‌ترتیب ۲۷ و ۲۹ درصد برای دریافت‌کنندگان پیوند کلیه و کبد). از آنجایی که محصولات MPA ممکن است باعث ایجاد نقایص مادرزادی شوند، ممکن است میزان نقص مادرزادی مخدوش شود و این باید هنگام بررسی داده‌ها، به‌ویژه برای نقص‌های مادرزادی، در نظر گرفته شود. نقایص مادرزادی مشاهده شده شامل ناهنجاری های قلبی، ناهنجاری های جمجمه-صورتی، اختلالات کلیوی/تناسلی، ناهنجاری های اسکلتی، ناهنجاری های عصبی و ناهنجاری های متعدد است. جدول 16. پیامدهای حاملگی گزارش شده توسط TPRI در گیرندگان پیوند با قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کلیه پیامدهای بارداری کبد شامل زایمان های متعدد و ختم می شود. 462 253 سقط جنین 24.5% 25% تولدهای زنده 331 180 زایمان زودرس (< 37 هفته) 49% 42% وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم) 42% 30% نقایص مادرزادی 8% میزان نقایص مادرزادی با نیمی از ناهنجاری های ناشی از MPA مخدوش شده است. 5% اطلاعات اضافی گزارش شده توسط TPRI در بیماران باردار پیوند دریافت کننده تاکرولیموس شامل دیابت در دوران بارداری در 9% از دریافت کنندگان کلیه و 13% از دریافت کنندگان کبد و فشار خون بالا در دوران بارداری در 53% از دریافت کنندگان کلیه و 16.2% از دریافت کنندگان کبد بود. داده های حیوانی تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش های باردار در طول اندام زایی باعث ایجاد سمیت مادری و سقط جنین با 0.32 mg/kg (0.5 تا 1.4 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده [0.2 تا 0.075 mg/kg/day]، بر اساس mg/m2) شد. در mg/kg 1 (1.6 تا 4.3 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده)، مرگ و میر جنینی و ناهنجاری های جنینی (هیپوپلازی بطنی، نقص دیواره بین بطنی، قوس آئورت پیاز، تنگی مجرای شریانی، امفالوسل، آژنزی کیسه صفرا، ناهنجاری های اسکلتی) مشاهده شد. تجویز 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم تاکرولیموس خوراکی (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده) به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادری، مرگ‌ومیر جنینی و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان سدهای C-sectioned شد. و کاهش زنده ماندن توله سگ و نقص سپتوم بین بطنی در فرزندان سدهایی که زایمان کردند. در یک مطالعه رشد حوالی/پس از زایمان، تجویز خوراکی تاکرولیموس به موش‌های باردار در اواخر بارداری (پس از تشکیل ارگانوژنز) و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. در میان این نوزادان که زود مرده بودند، افزایش بروز هیدرونفروز کلیه مشاهده شد. کاهش وزن توله سگ در mg/kg 1.0 (0.8 تا 2.2 برابر محدوده دوز بالینی توصیه شده) مشاهده شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول بارداری و شیردهی، باعث سمیت/کشندگی مادر، از دست دادن جنین و کاهش زنده‌مانی توله‌س در mg/kg 3.2 (2.6 تا 6.9 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. نقایص تیغه بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که فوت کردند مشاهده شد. اثرات بر روی زایمان (زایمان ناقص توله‌های غیرقابل زنده‌ماندن) در mg/kg 1 (0.8 تا 2.2 برابر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) مشاهده شد [به سم‌شناسی غیرکلینیکی (13.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات کنترل شده شیردهی در انسان انجام نشده است. با این حال، گزارش شده است که تاکرولیموس در شیر انسان وجود دارد. اثرات تاکرولیموس بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا بر تولید شیر ارزیابی نشده است. تاکرولیموس در شیر موش و در مطالعات حوالی/پس از تولد موش‌ها دفع می‌شود. قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس در طول دوره پس از تولد با سمیت رشدی در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی همراه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به PROGRAF و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از PROGRAF یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری PROGRAF می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود. به بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد گزینه های تنظیم خانواده از جمله پیشگیری از بارداری مناسب قبل از شروع درمان با PROGRAF صحبت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با PROGRAF به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران پیوند کبد، کلیه، قلب و ریه کودکان ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی پیوند کبد با استفاده از گرانول های PROGRAF در بیماران پیوند کبد جدید اطفال کمتر از 16 سال بر اساس شواهد حاصل از مطالعات کنترل شده فعال که شامل 56 بیمار کودک، 31 نفر از آنها PROGRAF بودند، و توسط دو مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی در 151 کودکی که PROGRAF را دریافت کردند، پشتیبانی می شود. علاوه بر این، 122 بیمار کودک در یک کارآزمایی کنترل نشده تاکرولیموس در پیوند کبد از اهداکنندگان زنده مورد مطالعه قرار گرفتند. تنظیم دوز در مطالعات PK بر اساس وضعیت بالینی و غلظت خون کامل انجام شد. بیماران اطفال عموماً برای حفظ غلظت خونی تاکرولیموس مشابه بیماران بزرگسال به دوزهای بالاتر PROGRAF نیاز دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. پیوند کلیه و قلب استفاده از کپسول های PROGRAF و گرانول های PROGRAF در بیماران پیوند کلیه و قلب اطفال توسط مطالعات کافی و کنترل شده و داده های فارماکوکینتیک در بیماران پیوند کلیه و قلب بالغ با داده های فارماکوکینتیک اضافی در بیماران پیوند کلیه و قلب کودکان و داده های ایمنی در بیماران پیوند کبد اطفال پشتیبانی می شود. دوز و تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. پیوند ریه استفاده از کپسول های PROGRAF و گرانول های PROGRAF در پیوند ریه کودکان توسط تجربه در ایالات متحده پشتیبانی می شود. ثبت علمی دریافت کنندگان پیوند (SRTR) شامل 450 بیمار اطفال دریافت کننده محصولات تاکرولیموس رهش فوری در ترکیب با مایکوفنولات موفتیل و 72 بیمار کودک دریافت کننده محصولات رهش فوری تاکرولیموس در ترکیب با آزاتیوپرین بین سال های 1999-2017.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی PROGRAF شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک PROGRAF در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشابه داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کلیه بود. با این حال، در بیمارانی که پیوند کبد یا قلب دریافت کرده اند و از قبل نارسایی کلیوی دارند، باید به دوز PROGRAF در انتهای پایین محدوده دوز درمانی توجه شود. ممکن است کاهش بیشتری در دوز کمتر از محدوده هدف مورد نیاز باشد [دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کبدی میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: > 10) در مقایسه با داوطلبان سالم با عملکرد طبیعی کبد به طور قابل توجهی کمتر بود. نظارت دقیق بر غلظت های پایین تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کبد ضروری است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده از PROGRAF در گیرندگان پیوند کبد که دچار نارسایی کبدی پس از پیوند می شوند ممکن است با افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی مرتبط با غلظت بالای تاکرولیموس در خون کامل همراه باشد. این بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و تنظیم دوز باید در نظر گرفته شود. برخی شواهد نشان می‌دهند که در این بیماران باید از دوزهای پایین‌تر استفاده شود [به دوز و تجویز (2.5) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 نژاد یا قومیت بیماران آفریقایی-آمریکایی ممکن است نیاز به تیتراژ دوزهای بالاتر برای دستیابی به غلظت های پایین قابل مقایسه در مقایسه با بیماران قفقازی داشته باشند [به دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض خطر ابتلا به دیابت جدید پس از پیوند قرار دارند. غلظت گلوکز خون را کنترل کرده و به طور مناسب درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to PROGRAF during pregnancy. The Transplantation Pregnancy Registry International (TPRI) is a voluntary pregnancy exposure registry that monitors outcomes of pregnancy in female transplant recipients and those fathered by male transplant recipients exposed to immunosuppressants including tacrolimus. Healthcare providers are encouraged to advise their patients to register by contacting the Transplantation Pregnancy Registry International at 1-877-955-6877 or https://www.transplantpregnancyregistry.org/ . Risk Summary Tacrolimus can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Data from postmarketing surveillance and TPRI suggest that infants exposed to tacrolimus in utero are at a risk of prematurity, birth defects/congenital anomalies, low birth weight, and fetal distress [see Human Data]. Advise pregnant women of the potential risk to the fetus. Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits and rats throughout the period of organogenesis was associated with maternal toxicity/lethality, and an increased incidence of abortion, malformation and embryofetal death at clinically relevant doses (0.5 to 6.9 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0.075 mg/kg/day], on a mg/m 2 basis). Administration of oral tacrolimus to pregnant rats after organogenesis and throughout lactation produced maternal toxicity, effects on parturition, reduced pup viability and reduced pup weight at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range, on a mg/m 2 basis). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation produced maternal toxicity/lethality, marked effects on parturition, embryofetal loss, malformations, and reduced pup viability at clinically relevant doses (0.8 to 6.9 times the recommended clinical dose range, on a mg/m 2 basis). Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died [see Animal Data]. The background risk of major birth defects and miscarriage in the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% and 15 to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-Associated Maternal and/or Embryo-Fetal Risk Risks during pregnancy are increased in organ transplant recipients. The risk of premature delivery following transplantation is increased. Pre-existing hypertension and diabetes confer additional risk to the pregnancy of an organ transplant recipient. Pre-gestational and gestational diabetes are associated with birth defects/congenital anomalies, hypertension, low birth weight and fetal death. Cholestasis of pregnancy (COP) was reported in 7% of liver or liver-kidney (LK) transplant recipients, compared with approximately 1% of pregnancies in the general population. However, COP symptoms resolved postpartum and no long-term effects on the offspring were reported. Maternal Adverse Reactions PROGRAF may increase hyperglycemia in pregnant women with diabetes (including gestational diabetes). Monitor maternal blood glucose levels regularly [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]. PROGRAF may exacerbate hypertension in pregnant women and increase pre-eclampsia. Monitor and control blood pressure [see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.8 )]. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Renal dysfunction, transient neonatal hyperkalemia and low birth weight have been reported at the time of delivery in infants of mothers taking PROGRAF. Labor or Delivery There is an increased risk for premature delivery (< 37 weeks) following transplantation and maternal exposure to PROGRAF. Data Human Data There are no adequate and well controlled studies on the effects of tacrolimus in human pregnancy. Safety data from the TPRI and postmarketing surveillance suggest infants exposed to tacrolimus in utero have an increased risk for miscarriage, pre-term delivery (< 37 weeks), low birth weight (< 2500 g), birth defects/congenital anomalies and fetal distress. TPRI reported 450 and 241 total pregnancies in kidney and liver transplant recipients exposed to tacrolimus, respectively. The TPRI pregnancy outcomes are summarized in Table 16 . In the table below, the number of recipients exposed to tacrolimus concomitantly with mycophenolic acid (MPA) products during the preconception and first trimester periods is high (27% and 29% for renal and liver transplant recipients, respectively). Because MPA products may also cause birth defects, the birth defect rate may be confounded and this should be taken into consideration when reviewing the data, particularly for birth defects. Birth defects observed include cardiac malformations, craniofacial malformations, renal/urogenital disorders, skeletal abnormalities, neurological abnormalities and multiple malformations. Table 16. TPRI Reported Pregnancy Outcomes in Transplant Recipients with Exposure to Tacrolimus Kidney Liver Pregnancy Outcomes Includes multiple births and terminations. 462 253 Miscarriage 24.5% 25% Live births 331 180 Pre-term delivery (< 37 weeks) 49% 42% Low birth weight (< 2500 g) 42% 30% Birth defects 8% Birth defect rate confounded by concomitant MPA products exposure in over half of offspring with birth defects. 5% Additional information reported by TPRI in pregnant transplant patients receiving tacrolimus included diabetes during pregnancy in 9% of kidney recipients and 13% of liver recipients, and hypertension during pregnancy in 53% of kidney recipients and 16.2% of liver recipients. Animal Data Administration of oral tacrolimus to pregnant rabbits throughout organogenesis produced maternal toxicity and abortion at 0.32 mg/kg (0.5 to 1.4 times the recommended clinical dose range [0.2 to 0.075 mg/kg/day], on a mg/m 2 basis). At 1 mg/kg (1.6 to 4.3 times the recommended clinical dose range), embryofetal lethality and fetal malformations (ventricular hypoplasia, interventricular septal defect, bulbous aortic arch, stenosis of ductus arteriosus, omphalocele, gallbladder agenesis, skeletal anomalies) were observed. Administration of 3.2 mg/kg oral tacrolimus (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range) to pregnant rats throughout organogenesis produced maternal toxicity/lethality, embryofetal lethality and decreased fetal body weight in the offspring of C-sectioned dams; and decreased pup viability and interventricular septal defect in offspring of dams that delivered. In a peri-/postnatal development study, oral administration of tacrolimus to pregnant rats during late gestation (after organogenesis) and throughout lactation produced maternal toxicity, effects on parturition, and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range); among these pups that died early, an increased incidence of kidney hydronephrosis was observed. Reduced pup weight was observed at 1.0 mg/kg (0.8 to 2.2 times the recommended clinical dose range). Administration of oral tacrolimus to rats prior to mating, and throughout gestation and lactation, produced maternal toxicity/lethality, embryofetal loss and reduced pup viability at 3.2 mg/kg (2.6 to 6.9 times the recommended clinical dose range). Interventricular septal defects, hydronephrosis, craniofacial malformations and skeletal effects were observed in offspring that died. Effects on parturition (incomplete delivery of nonviable pups) were observed at 1 mg/kg (0.8 to 2.2 times the recommended clinical dose range) [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

12.1 Mechanism of Action Tacrolimus binds to an intracellular protein, FKBP-12. A complex of tacrolimus-FKBP-12, calcium, calmodulin, and calcineurin (a ubiquitous mammalian intracellular enzyme) is then formed, after which the phosphatase activity of calcineurin is inhibited. Such inhibition prevents the dephosphorylation and translocation of various factors such as the nuclear factor of activated T-cells (NF-AT), and nuclear factor kappa-light-chain enhancer of activated B-cells (NF-κB). Tacrolimus inhibits the expression and/or production of several cytokines that include interleukin (IL)-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, gamma interferon, tumor necrosis factor-alpha, and granulocyte macrophage colony-stimulating factor. Tacrolimus also inhibits IL-2 receptor expression and nitric oxide release, induces apoptosis and production of transforming growth factor beta that can lead to immunosuppressive activity. The net result is the inhibition of T-lymphocyte activation and proliferation, as well as T-helper-cell-dependent B-cell response (i.e., immunosuppression).

12.3 Pharmacokinetics Tacrolimus activity is primarily due to the parent drug. The pharmacokinetic parameters (mean ± S.D.) of tacrolimus have been determined following intravenous (IV) and/or oral (PO) administration in healthy volunteers, and in kidney transplant, liver transplant, and heart transplant patients ( Table 17 ). Table 17. Pharmacokinetics Parameters (mean ± S.D.) of Tacrolimus in Healthy Volunteers and Patients Population N Route (Dose) Parameters C max (ng/mL) T max (hr) AUC (ng

• hr/mL) t 1/2 (hr) CL (L/hr/kg) V (L/kg) Healthy Volunteers 8 IV (0.025 mg/kg/4 hr) Not applicable 652 AUC 0-inf ± 156 34.2 ± 7.7 0.040 ± 0.009 1.91 ± 0.31 30 PO (5 mg) (granules) 35.6 ± 10.9 1.3 ± 0.5 320 ± 164 32.1 ± 5.9 Not available PO (5 mg) (capsules) 28.8 ± 8.9 1.5 ± 0.7 266 ± 95 32.3 ± 8.8 Kidney Transplant Patients 26 IV (0.02 mg/kg/12 hr) 294 ± 262 18.8 ± 16.7 0.083 ± 0.050 1.41 ± 0.66 PO (0.2 mg/kg/day) 19.2 ± 10.3 3.0 203 ± 42 PO (0.3 mg/kg/day) 24.2 ± 15.8 1.5 288 ± 93 Liver Transplant Patients 17 IV (0.05 mg/kg/12 hr) 3300 ± 2130 11.7 ± 3.9 0.053 ± 0.017 0.85 ± 0.30 PO (0.3 mg/kg/day) 68.5 ± 30.0 2.3 ± 1.5 519 ± 179 Heart Transplant Patients 11 IV (0.01 mg/kg/day as a continuous infusion) 954 AUC 0-t ± 334 23.6 ± 9.22 0.051 ± 0.015 11 PO (0.075 mg/kg/day) Determined after the first dose 14.7 ± 7.79 2.1 [0.5-6.0] Median [range] 82.7 AUC 0-12 ± 63.2 14 PO (0.15 mg/kg/day) 24.5 ± 13.7 1.5 [0.4-4.0] 142 ± 116 Due to intersubject variability in tacrolimus pharmacokinetics, individualization of the dosing regimen is necessary for optimal therapy [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe tacrolimus pharmacokinetics. Absorption Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete and variable. The absolute bioavailability of tacrolimus was 17 ± 10% in adult kidney transplant patients (N = 26), 22 ± 6% in adult liver transplant patients (N = 17), 23 ± 9% in adult heart transplant patients (N = 11) and 18 ± 5% in healthy volunteers (N = 16). A single dose trial conducted in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 1 mg and 5 mg capsules. Another single dose trial in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 0.5 mg and 1 mg capsules. Tacrolimus maximum blood concentrations (C max ) and area under the curve (AUC) appeared to increase in a dose-proportional fashion in 18 fasted healthy volunteers receiving a single oral dose of 3, 7, and 10 mg. In 18 kidney transplant patients, tacrolimus trough concentrations from 3 to 30 ng/mL measured at 10-12 hours post-dose (C min ) correlated well with the AUC (correlation coefficient 0.93). In 24 liver transplant patients over a concentration range of 10 to 60 ng/mL, the correlation coefficient was 0.94. In 25 heart transplant patients over a concentration range of 2 to 24 ng/mL, the correlation coefficient was 0.89 after an oral dose of 0.075 or 0.15 mg/kg/day at steady-state. In a healthy volunteer adult study, the systemic exposure to tacrolimus (AUC) for PROGRAF Granules was approximately 16% higher than that for PROGRAF capsules when administered as single doses. If pediatric patients are converted between formulations, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained. Food Effects The rate and extent of tacrolimus absorption were greatest under fasted conditions. The presence and composition of food decreased both the rate and extent of tacrolimus absorption when administered to 15 healthy volunteers. The effect was most pronounced with a high-fat meal (848 kcal, 46% fat): mean AUC and C max were decreased 37% and 77%, respectively; T max was lengthened 5-fold. A high-carbohydrate meal (668 kcal, 85% carbohydrate) decreased mean AUC and mean C max by 28% and 65%, respectively. In healthy volunteers (N = 16), the time of the meal also affected tacrolimus bioavailability. When given immediately following the meal, mean C max was reduced 71%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. When administered 1.5 hours following the meal, mean C max was reduced 63%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. In 11 liver transplant patients, PROGRAF administered 15 minutes after a high fat (400 kcal, 34% fat) breakfast, resulted in decreased AUC (27 ± 18%) and C max (50 ± 19%), as compared to a fasted state. PROGRAF capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of PROGRAF [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Distribution The plasma protein binding of tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5‑50 ng/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a U.S. trial, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). Elimination Metabolism Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A4 and CYP3A5). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro . The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl tacrolimus. In in vitro studies, a 31‑demethyl metabolite has been reported to have the same activity as tacrolimus. Excretion The mean clearance following IV administration of tacrolimus is 0.040, 0.083, 0.053, and 0.051 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients, adult liver transplant patients, and adult heart transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of IV-administered radiolabeled tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8 ± 12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4 ± 1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1 ± 15.9 hours whereas it was 43.5 ± 11.6 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029 ± 0.015 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9 ± 30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6 ± 30.7%, urinary elimination accounted for 2.3 ± 1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9 ± 10.5 hours whereas it was 48.4 ± 12.3 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226 ± 0.116 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Specific Populations Pediatric Patients PROGRAF capsules Pharmacokinetics in Pediatric Patients Pharmacokinetics of tacrolimus have been studied in liver transplantation patients, 0.7 to 13.2 years of age. Following IV administration of a 0.037 mg/kg/day dose to 12 pediatric patients, mean terminal half-life, volume of distribution and clearance were 11.5 ± 3.8 hours, 2.6 ± 2.1 L/kg and 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to 9 patients, mean AUC and C max were 337 ± 167 ng·hr/mL and 48.4 ± 27.9 ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 31 ± 24%. Pharmacokinetics of tacrolimus have also been studied in kidney transplantation patients, 8.2 ± 2.4 years of age. Following IV infusion of a 0.06 mg/kg/day to 12 pediatric patients (8 male and 4 female), mean terminal half-life and clearance were 10.2 ± 5.0 hours and 0.12 ± 0.04 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to the same patients, mean AUC and C max were 181 ± 65 ng·hr/mL and 30 ± 11 ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 19 ± 14%. Whole blood trough concentrations from 31 patients less than 12 years old showed that pediatric patients needed higher doses than adults to achieve similar tacrolimus trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. PROGRAF Granules Pharmacokinetics in Pediatric Patients A multicenter, open-label, single arm, pharmacokinetic study (OPTION, NCT01371331) was conducted using tacrolimus granules for oral suspension in pediatric patients undergoing de novo liver, kidney, or heart transplant. After an initial 24‑hour continuous IV infusion of tacrolimus (0.025 mg/kg/hour) for 12 hours to 4 days, oral PROGRAF Granules were dosed at 0.3 mg/kg/day in divided doses twice daily. Tacrolimus whole blood trough concentrations ranged from 5‑15 ng/mL for the first month post-transplant, and 5-10 ng/mL thereafter. Two pharmacokinetic (PK) profiles, AUC, C max , T max and C trough , were taken after the first oral dose (Day 1) and at steady state (Day 7). Subsequent oral doses of PROGRAF Granules were adjusted based on clinical evidence of efficacy, the whole-blood trough levels, and/or occurrence of adverse events. Of 52 patients enrolled, thirty-eight (38) had an evaluable PK profile. The mean pediatric age was 6.1 years for heart transplant, 1.1 years for liver transplant and 3.6 years for kidney transplant. Summary results of PK parameters are presented in Table 18 . Table 18. Summary of Whole Blood PK Parameters of Tacrolimus after Administration of PROGRAF Granules in Pediatric Patients Population N (age range) Parameters AUC tau [hr*ng/mL] mean ± SD C max [ng/mL] mean ± SD T max [hr] mean ± SD C trough [ng/mL] mean ± SD Heart Transplant Patients 12 (0.58-13 years) Day 1 Day 7 224.13 ± 114.30 165.17 ± 39.12 45.61 ± 19.55 32.69 ± 9.78 2.95 ± 4.33 0.84 ± 0.44 12.60 ± 13.40 7.57 ± 1.80 Liver Transplant Patients 14 (0.33-12 years) Day 1 Day 7 210.56 ± 84.01 195.08 ± 94.63 25.11 ± 10.78 30.52 ± 19.35 2.73 ± 1.84 1.71 ± 1.12 13.41 ± 7.11 9.71 ± 4.03 Kidney Transplant Patients 12 (2.42-11 years) Day 1 Day 7 97.40 ± 36.77 208.32 ± 68.75 18.04 ± 8.10 36.63 ± 13.97 1.78 ± 0.88 1.09 ± 0.61 3.54 ± 1.45 8.92 ± 3.59 Renal and Hepatic Impaired Patients The mean pharmacokinetic parameters for tacrolimus following single administrations to adult patients with renal and hepatic impairment are given in Table 19 . Table 19. Pharmacokinetics in Renal and Hepatic Impaired Adult Patients Population (No. of Patients) Dose AUC 0-t (ng·hr/mL) t 1/2 (hr) V (L/kg) CI (L/hr/kg) Renal Impairment (n = 12) 0.02 mg/kg/4 hr IV 393 ± 123 (t = 60 hr) 26.3 ± 9.2 1.07 ± 0.20 0.038 ± 0.014 Mild Hepatic Impairment (n = 6) 0.02 mg/kg/4 hr IV 367 ± 107 (t = 72 hr) 60.6 ± 43.8 Range: 27.8 – 141 3.1 ± 1.6 0.042 ± 0.02 7.7 mg PO 488 ± 320 (t = 72 hr) 66.1 ± 44.8 Range: 29.5 – 138 3.7 ± 4.7 Corrected for bioavailability 0.034 ± 0.019 Severe Hepatic Impairment (n = 6, IV) 0.02 mg/kg/4 hr IV (n = 2) 0.01 mg/kg/8 hr IV (n = 4) 762 ± 204 (t = 120 hr) 289 ± 117 (t = 144 hr) 198 ± 158 Range: 81 – 436 3.9 ± 1.0 0.017 ± 0.013 (n = 5, PO) 1 patient did not receive the PO dose 8 mg PO (n = 1) 5 mg PO (n = 4) 4 mg PO (n = 1) 658 (t = 120 hr) 533 ± 156 (t = 144 hr) 119 ± 35 Range: 85 – 178 3.1 ± 3.4 0.016 ± 0.011 Patients with Renal Impairment Tacrolimus pharmacokinetics, following a single IV administration, were determined in 12 patients (7 not on dialysis and 5 on dialysis, serum creatinine of 3.9 ± 1.6 and 12.0 ± 2.4 mg/dL, respectively) prior to their kidney transplant. The pharmacokinetic parameters obtained were similar for both groups. The mean clearance of tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that in normal volunteers ( Table 19 ) [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Tacrolimus pharmacokinetics have been determined in six patients with mild hepatic dysfunction (mean Pugh score: 6.2) following single IV and oral administrations. The mean clearance of tacrolimus in patients with mild hepatic dysfunction was not substantially different from that in normal volunteers (see previous table). Tacrolimus pharmacokinetics were studied in 6 patients with severe hepatic dysfunction (mean Pugh score: > 10). The mean clearance was substantially lower in patients with severe hepatic dysfunction, irrespective of the route of administration [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Cystic Fibrosis Lower bioavailability of tacrolimus has been reported in patients with cystic fibrosis [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Racial or Ethnic Groups The pharmacokinetics of tacrolimus have been studied following single IV and oral administration of PROGRAF to 10 African-American, 12 Latino-American, and 12 Caucasian healthy volunteers. There were no significant pharmacokinetic differences among the three ethnic groups following a 4-hour IV infusion of 0.015 mg/kg. However, after single oral administration of 5 mg, mean (± SD) tacrolimus C max in African-Americans (23.6 ± 12.1 ng/mL) was significantly lower than in Caucasians (40.2 ± 12.6 ng/mL) and the Latino-Americans (36.2 ± 15.8 ng/mL) (p < 0.01). Mean AUC 0-inf tended to be lower in African-Americans (203 ± 115 ng·hr/mL) than Caucasians (344 ± 186 ng·hr/mL) and Latino-Americans (274 ± 150 ng·hr/mL). The mean (± SD) absolute oral bioavailability (F) in African-Americans (12 ± 4.5%) and Latino-Americans (14 ± 7.4%) was significantly lower than in Caucasians (19 ± 5.8%, p = 0.011). There was no significant difference in mean terminal T 1/2 among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of African-American and Caucasian kidney transplant patients indicated that African-American patients required higher tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.2 )]. Male and Female Patients A formal trial to evaluate the effect of gender on tacrolimus pharmacokinetics has not been conducted, however, there was no difference in dosing by gender in the kidney transplant trial. A retrospective comparison of pharmacokinetics in healthy volunteers, and in kidney, liver, and heart transplant patients indicated no gender-based differences. Drug Interaction Studies Frequent monitoring of whole blood concentrations and appropriate dosage adjustments of tacrolimus are recommended when concomitant use of the following drugs with tacrolimus is initiated or discontinued [see Drug Interactions ( 7 )] .
• Telaprevir: In a single-dose study in 9 healthy volunteers, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with telaprevir (750 mg three times daily for 13 days) increased the tacrolimus dose-normalized C max by 9.3-fold and AUC by 70-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Boceprevir: In a single-dose study in 12 subjects, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with boceprevir (800 mg three times daily for 11 days) increased tacrolimus C max by 9.9-fold and AUC by 17-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Nelfinavir: Based on a clinical study of 5 liver transplant recipients, co-administration of tacrolimus with nelfinavir increased blood concentrations of tacrolimus significantly and, as a result, a reduction in the tacrolimus dose by an average of 16-fold was needed to maintain mean trough tacrolimus blood concentrations of 9.7 ng/mL. It is recommended to avoid concomitant use of PROGRAF and nelfinavir unless the benefits outweigh the risks [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Rifampin: In a study of 6 normal volunteers, a significant decrease in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 6% vs. 7 ± 3%) was observed with concomitant rifampin administration (600 mg). In addition, there was a significant increase in tacrolimus clearance (0.036 ± 0.008 L/hr/kg vs. 0.053 ± 0.010 L/hr/kg) with concomitant rifampin administration [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Magnesium and Aluminum-hydroxide: In a single-dose crossover study in healthy volunteers, co-administration of tacrolimus and magnesium-aluminum-hydroxide resulted in a 21% increase in the mean tacrolimus AUC and a 10% decrease in the mean tacrolimus C max relative to tacrolimus administration alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Ketoconazole: In a study of 6 normal volunteers, a significant increase in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 5% vs. 30 ± 8%) was observed with concomitant ketoconazole administration (200 mg). The apparent oral clearance of tacrolimus during ketoconazole administration was significantly decreased compared to tacrolimus alone (0.430 ± 0.129 L/hr/kg vs. 0.148 ± 0.043 L/hr/kg). Overall, IV clearance of tacrolimus was not significantly changed by ketoconazole co-administration, although it was highly variable between patients [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Voriconazole (see complete prescribing information for VFEND) : Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Posaconazole (see complete prescribing information for Noxafil) : Repeat oral administration of posaconazole (400 mg twice daily for 7 days) increased tacrolimus (0.05 mg/kg single dose) C max and AUC in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 2.01, 2.42) and 4.5-fold (90% CI 4.03, 5.19), respectively [ s ee Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Caspofungin (see complete prescribing information for CANCIDAS) : Caspofungin reduced the blood AUC 0-12 of tacrolimus by approximately 20%, peak blood concentration (C max ) by 16%, and 12-hour blood concentration (C 12hr ) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS 70 mg daily, as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] . The mechanism of interaction has not been confirmed.

Tacrolimus activity is primarily due to the parent drug. The pharmacokinetic parameters (mean ± S.D.) of tacrolimus have been determined following intravenous (IV) and/or oral (PO) administration in healthy volunteers, and in kidney transplant, liver transplant, and heart transplant patients ( Table 17 ). Table 17. Pharmacokinetics Parameters (mean ± S.D.) of Tacrolimus in Healthy Volunteers and Patients Population N Route (Dose) Parameters C max (ng/mL) T max (hr) AUC (ng

• hr/mL) t 1/2 (hr) CL (L/hr/kg) V (L/kg) Healthy Volunteers 8 IV (0.025 mg/kg/4 hr) Not applicable 652 AUC 0-inf ± 156 34.2 ± 7.7 0.040 ± 0.009 1.91 ± 0.31 30 PO (5 mg) (granules) 35.6 ± 10.9 1.3 ± 0.5 320 ± 164 32.1 ± 5.9 Not available PO (5 mg) (capsules) 28.8 ± 8.9 1.5 ± 0.7 266 ± 95 32.3 ± 8.8 Kidney Transplant Patients 26 IV (0.02 mg/kg/12 hr) 294 ± 262 18.8 ± 16.7 0.083 ± 0.050 1.41 ± 0.66 PO (0.2 mg/kg/day) 19.2 ± 10.3 3.0 203 ± 42 PO (0.3 mg/kg/day) 24.2 ± 15.8 1.5 288 ± 93 Liver Transplant Patients 17 IV (0.05 mg/kg/12 hr) 3300 ± 2130 11.7 ± 3.9 0.053 ± 0.017 0.85 ± 0.30 PO (0.3 mg/kg/day) 68.5 ± 30.0 2.3 ± 1.5 519 ± 179 Heart Transplant Patients 11 IV (0.01 mg/kg/day as a continuous infusion) 954 AUC 0-t ± 334 23.6 ± 9.22 0.051 ± 0.015 11 PO (0.075 mg/kg/day) Determined after the first dose 14.7 ± 7.79 2.1 [0.5-6.0] Median [range] 82.7 AUC 0-12 ± 63.2 14 PO (0.15 mg/kg/day) 24.5 ± 13.7 1.5 [0.4-4.0] 142 ± 116 Due to intersubject variability in tacrolimus pharmacokinetics, individualization of the dosing regimen is necessary for optimal therapy [see Dosage and Administration ( 2.6 )] . Pharmacokinetic data indicate that whole blood concentrations rather than plasma concentrations serve as the more appropriate sampling compartment to describe tacrolimus pharmacokinetics. Absorption Absorption of tacrolimus from the gastrointestinal tract after oral administration is incomplete and variable. The absolute bioavailability of tacrolimus was 17 ± 10% in adult kidney transplant patients (N = 26), 22 ± 6% in adult liver transplant patients (N = 17), 23 ± 9% in adult heart transplant patients (N = 11) and 18 ± 5% in healthy volunteers (N = 16). A single dose trial conducted in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 1 mg and 5 mg capsules. Another single dose trial in 32 healthy volunteers established the bioequivalence of the 0.5 mg and 1 mg capsules. Tacrolimus maximum blood concentrations (C max ) and area under the curve (AUC) appeared to increase in a dose-proportional fashion in 18 fasted healthy volunteers receiving a single oral dose of 3, 7, and 10 mg. In 18 kidney transplant patients, tacrolimus trough concentrations from 3 to 30 ng/mL measured at 10-12 hours post-dose (C min ) correlated well with the AUC (correlation coefficient 0.93). In 24 liver transplant patients over a concentration range of 10 to 60 ng/mL, the correlation coefficient was 0.94. In 25 heart transplant patients over a concentration range of 2 to 24 ng/mL, the correlation coefficient was 0.89 after an oral dose of 0.075 or 0.15 mg/kg/day at steady-state. In a healthy volunteer adult study, the systemic exposure to tacrolimus (AUC) for PROGRAF Granules was approximately 16% higher than that for PROGRAF capsules when administered as single doses. If pediatric patients are converted between formulations, therapeutic drug monitoring must be performed and dose adjustments made to ensure that systemic exposure to tacrolimus is maintained. Food Effects The rate and extent of tacrolimus absorption were greatest under fasted conditions. The presence and composition of food decreased both the rate and extent of tacrolimus absorption when administered to 15 healthy volunteers. The effect was most pronounced with a high-fat meal (848 kcal, 46% fat): mean AUC and C max were decreased 37% and 77%, respectively; T max was lengthened 5-fold. A high-carbohydrate meal (668 kcal, 85% carbohydrate) decreased mean AUC and mean C max by 28% and 65%, respectively. In healthy volunteers (N = 16), the time of the meal also affected tacrolimus bioavailability. When given immediately following the meal, mean C max was reduced 71%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. When administered 1.5 hours following the meal, mean C max was reduced 63%, and mean AUC was reduced 39%, relative to the fasted condition. In 11 liver transplant patients, PROGRAF administered 15 minutes after a high fat (400 kcal, 34% fat) breakfast, resulted in decreased AUC (27 ± 18%) and C max (50 ± 19%), as compared to a fasted state. PROGRAF capsules should be taken consistently every day either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of PROGRAF [see Dosage and Administration ( 2.1 )] . Distribution The plasma protein binding of tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5‑50 ng/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a U.S. trial, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). Elimination Metabolism Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A4 and CYP3A5). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro . The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl tacrolimus. In in vitro studies, a 31‑demethyl metabolite has been reported to have the same activity as tacrolimus. Excretion The mean clearance following IV administration of tacrolimus is 0.040, 0.083, 0.053, and 0.051 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients, adult liver transplant patients, and adult heart transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of IV-administered radiolabeled tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8 ± 12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4 ± 1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1 ± 15.9 hours whereas it was 43.5 ± 11.6 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029 ± 0.015 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9 ± 30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6 ± 30.7%, urinary elimination accounted for 2.3 ± 1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9 ± 10.5 hours whereas it was 48.4 ± 12.3 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226 ± 0.116 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Specific Populations Pediatric Patients PROGRAF capsules Pharmacokinetics in Pediatric Patients Pharmacokinetics of tacrolimus have been studied in liver transplantation patients, 0.7 to 13.2 years of age. Following IV administration of a 0.037 mg/kg/day dose to 12 pediatric patients, mean terminal half-life, volume of distribution and clearance were 11.5 ± 3.8 hours, 2.6 ± 2.1 L/kg and 0.138 ± 0.071 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to 9 patients, mean AUC and C max were 337 ± 167 ng·hr/mL and 48.4 ± 27.9 ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 31 ± 24%. Pharmacokinetics of tacrolimus have also been studied in kidney transplantation patients, 8.2 ± 2.4 years of age. Following IV infusion of a 0.06 mg/kg/day to 12 pediatric patients (8 male and 4 female), mean terminal half-life and clearance were 10.2 ± 5.0 hours and 0.12 ± 0.04 L/hr/kg, respectively. Following oral administration to the same patients, mean AUC and C max were 181 ± 65 ng·hr/mL and 30 ± 11 ng/mL, respectively. The absolute bioavailability was 19 ± 14%. Whole blood trough concentrations from 31 patients less than 12 years old showed that pediatric patients needed higher doses than adults to achieve similar tacrolimus trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.3 )]. PROGRAF Granules Pharmacokinetics in Pediatric Patients A multicenter, open-label, single arm, pharmacokinetic study (OPTION, NCT01371331) was conducted using tacrolimus granules for oral suspension in pediatric patients undergoing de novo liver, kidney, or heart transplant. After an initial 24‑hour continuous IV infusion of tacrolimus (0.025 mg/kg/hour) for 12 hours to 4 days, oral PROGRAF Granules were dosed at 0.3 mg/kg/day in divided doses twice daily. Tacrolimus whole blood trough concentrations ranged from 5‑15 ng/mL for the first month post-transplant, and 5-10 ng/mL thereafter. Two pharmacokinetic (PK) profiles, AUC, C max , T max and C trough , were taken after the first oral dose (Day 1) and at steady state (Day 7). Subsequent oral doses of PROGRAF Granules were adjusted based on clinical evidence of efficacy, the whole-blood trough levels, and/or occurrence of adverse events. Of 52 patients enrolled, thirty-eight (38) had an evaluable PK profile. The mean pediatric age was 6.1 years for heart transplant, 1.1 years for liver transplant and 3.6 years for kidney transplant. Summary results of PK parameters are presented in Table 18 . Table 18. Summary of Whole Blood PK Parameters of Tacrolimus after Administration of PROGRAF Granules in Pediatric Patients Population N (age range) Parameters AUC tau [hr*ng/mL] mean ± SD C max [ng/mL] mean ± SD T max [hr] mean ± SD C trough [ng/mL] mean ± SD Heart Transplant Patients 12 (0.58-13 years) Day 1 Day 7 224.13 ± 114.30 165.17 ± 39.12 45.61 ± 19.55 32.69 ± 9.78 2.95 ± 4.33 0.84 ± 0.44 12.60 ± 13.40 7.57 ± 1.80 Liver Transplant Patients 14 (0.33-12 years) Day 1 Day 7 210.56 ± 84.01 195.08 ± 94.63 25.11 ± 10.78 30.52 ± 19.35 2.73 ± 1.84 1.71 ± 1.12 13.41 ± 7.11 9.71 ± 4.03 Kidney Transplant Patients 12 (2.42-11 years) Day 1 Day 7 97.40 ± 36.77 208.32 ± 68.75 18.04 ± 8.10 36.63 ± 13.97 1.78 ± 0.88 1.09 ± 0.61 3.54 ± 1.45 8.92 ± 3.59 Renal and Hepatic Impaired Patients The mean pharmacokinetic parameters for tacrolimus following single administrations to adult patients with renal and hepatic impairment are given in Table 19 . Table 19. Pharmacokinetics in Renal and Hepatic Impaired Adult Patients Population (No. of Patients) Dose AUC 0-t (ng·hr/mL) t 1/2 (hr) V (L/kg) CI (L/hr/kg) Renal Impairment (n = 12) 0.02 mg/kg/4 hr IV 393 ± 123 (t = 60 hr) 26.3 ± 9.2 1.07 ± 0.20 0.038 ± 0.014 Mild Hepatic Impairment (n = 6) 0.02 mg/kg/4 hr IV 367 ± 107 (t = 72 hr) 60.6 ± 43.8 Range: 27.8 – 141 3.1 ± 1.6 0.042 ± 0.02 7.7 mg PO 488 ± 320 (t = 72 hr) 66.1 ± 44.8 Range: 29.5 – 138 3.7 ± 4.7 Corrected for bioavailability 0.034 ± 0.019 Severe Hepatic Impairment (n = 6, IV) 0.02 mg/kg/4 hr IV (n = 2) 0.01 mg/kg/8 hr IV (n = 4) 762 ± 204 (t = 120 hr) 289 ± 117 (t = 144 hr) 198 ± 158 Range: 81 – 436 3.9 ± 1.0 0.017 ± 0.013 (n = 5, PO) 1 patient did not receive the PO dose 8 mg PO (n = 1) 5 mg PO (n = 4) 4 mg PO (n = 1) 658 (t = 120 hr) 533 ± 156 (t = 144 hr) 119 ± 35 Range: 85 – 178 3.1 ± 3.4 0.016 ± 0.011 Patients with Renal Impairment Tacrolimus pharmacokinetics, following a single IV administration, were determined in 12 patients (7 not on dialysis and 5 on dialysis, serum creatinine of 3.9 ± 1.6 and 12.0 ± 2.4 mg/dL, respectively) prior to their kidney transplant. The pharmacokinetic parameters obtained were similar for both groups. The mean clearance of tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that in normal volunteers ( Table 19 ) [see Dosage and Administration ( 2.2 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment Tacrolimus pharmacokinetics have been determined in six patients with mild hepatic dysfunction (mean Pugh score: 6.2) following single IV and oral administrations. The mean clearance of tacrolimus in patients with mild hepatic dysfunction was not substantially different from that in normal volunteers (see previous table). Tacrolimus pharmacokinetics were studied in 6 patients with severe hepatic dysfunction (mean Pugh score: > 10). The mean clearance was substantially lower in patients with severe hepatic dysfunction, irrespective of the route of administration [see Dosage and Administration ( 2.5 ) and Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Patients with Cystic Fibrosis Lower bioavailability of tacrolimus has been reported in patients with cystic fibrosis [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.3 )] . Racial or Ethnic Groups The pharmacokinetics of tacrolimus have been studied following single IV and oral administration of PROGRAF to 10 African-American, 12 Latino-American, and 12 Caucasian healthy volunteers. There were no significant pharmacokinetic differences among the three ethnic groups following a 4-hour IV infusion of 0.015 mg/kg. However, after single oral administration of 5 mg, mean (± SD) tacrolimus C max in African-Americans (23.6 ± 12.1 ng/mL) was significantly lower than in Caucasians (40.2 ± 12.6 ng/mL) and the Latino-Americans (36.2 ± 15.8 ng/mL) (p < 0.01). Mean AUC 0-inf tended to be lower in African-Americans (203 ± 115 ng·hr/mL) than Caucasians (344 ± 186 ng·hr/mL) and Latino-Americans (274 ± 150 ng·hr/mL). The mean (± SD) absolute oral bioavailability (F) in African-Americans (12 ± 4.5%) and Latino-Americans (14 ± 7.4%) was significantly lower than in Caucasians (19 ± 5.8%, p = 0.011). There was no significant difference in mean terminal T 1/2 among the three ethnic groups (range from approximately 25 to 30 hours). A retrospective comparison of African-American and Caucasian kidney transplant patients indicated that African-American patients required higher tacrolimus doses to attain similar trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.2 )]. Male and Female Patients A formal trial to evaluate the effect of gender on tacrolimus pharmacokinetics has not been conducted, however, there was no difference in dosing by gender in the kidney transplant trial. A retrospective comparison of pharmacokinetics in healthy volunteers, and in kidney, liver, and heart transplant patients indicated no gender-based differences. Drug Interaction Studies Frequent monitoring of whole blood concentrations and appropriate dosage adjustments of tacrolimus are recommended when concomitant use of the following drugs with tacrolimus is initiated or discontinued [see Drug Interactions ( 7 )] .
• Telaprevir: In a single-dose study in 9 healthy volunteers, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with telaprevir (750 mg three times daily for 13 days) increased the tacrolimus dose-normalized C max by 9.3-fold and AUC by 70-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Boceprevir: In a single-dose study in 12 subjects, co-administration of tacrolimus (0.5 mg single dose) with boceprevir (800 mg three times daily for 11 days) increased tacrolimus C max by 9.9-fold and AUC by 17-fold compared to tacrolimus alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Nelfinavir: Based on a clinical study of 5 liver transplant recipients, co-administration of tacrolimus with nelfinavir increased blood concentrations of tacrolimus significantly and, as a result, a reduction in the tacrolimus dose by an average of 16-fold was needed to maintain mean trough tacrolimus blood concentrations of 9.7 ng/mL. It is recommended to avoid concomitant use of PROGRAF and nelfinavir unless the benefits outweigh the risks [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Rifampin: In a study of 6 normal volunteers, a significant decrease in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 6% vs. 7 ± 3%) was observed with concomitant rifampin administration (600 mg). In addition, there was a significant increase in tacrolimus clearance (0.036 ± 0.008 L/hr/kg vs. 0.053 ± 0.010 L/hr/kg) with concomitant rifampin administration [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Magnesium and Aluminum-hydroxide: In a single-dose crossover study in healthy volunteers, co-administration of tacrolimus and magnesium-aluminum-hydroxide resulted in a 21% increase in the mean tacrolimus AUC and a 10% decrease in the mean tacrolimus C max relative to tacrolimus administration alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Ketoconazole: In a study of 6 normal volunteers, a significant increase in tacrolimus oral bioavailability (14 ± 5% vs. 30 ± 8%) was observed with concomitant ketoconazole administration (200 mg). The apparent oral clearance of tacrolimus during ketoconazole administration was significantly decreased compared to tacrolimus alone (0.430 ± 0.129 L/hr/kg vs. 0.148 ± 0.043 L/hr/kg). Overall, IV clearance of tacrolimus was not significantly changed by ketoconazole co-administration, although it was highly variable between patients [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Voriconazole (see complete prescribing information for VFEND) : Repeat oral dose administration of voriconazole (400 mg every 12 hours for one day, then 200 mg every 12 hours for 6 days) increased tacrolimus (0.1 mg/kg single dose) C max and AUCτ in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 1.9, 2.5) and 3-fold (90% CI: 2.7, 3.8), respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Posaconazole (see complete prescribing information for Noxafil) : Repeat oral administration of posaconazole (400 mg twice daily for 7 days) increased tacrolimus (0.05 mg/kg single dose) C max and AUC in healthy subjects by an average of 2-fold (90% CI: 2.01, 2.42) and 4.5-fold (90% CI 4.03, 5.19), respectively [ s ee Drug Interactions ( 7.2 )] .
• Caspofungin (see complete prescribing information for CANCIDAS) : Caspofungin reduced the blood AUC 0-12 of tacrolimus by approximately 20%, peak blood concentration (C max ) by 16%, and 12-hour blood concentration (C 12hr ) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of CANCIDAS 70 mg daily, as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] . The mechanism of interaction has not been confirmed.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information and Instructions for Use).

17.1 Administration Advise the patient or caregiver to:

• Inspect their PROGRAF medicine when they receive a new prescription and before taking it. If the appearance of the capsule is not the same as usual, or if dosage instructions have changed, advise patients to contact their healthcare provider as soon as possible to make sure that they have the right medicine. Other tacrolimus products cannot be substituted for PROGRAF.
• Take PROGRAF at the same 12-hour intervals every day to achieve consistent blood concentrations.
• Take PROGRAF consistently either with or without food because the presence and composition of food decreases the bioavailability of PROGRAF.
• Not to eat grapefruit or drink grapefruit juice in combination with PROGRAF [see Drug Interactions ( 7.2 )].
• If the patient is receiving PROGRAF Granules, advise that the dose should be given immediately after preparation and not to save the dose for later. Advise the caregiver to carefully read the Instructions for Use.

17.2 Development of Lymphoma and Other Malignancies Inform patients they are at increased risk of developing lymphomas and other malignancies, particularly of the skin, due to immunosuppression. Advise patients to limit exposure to sunlight and ultraviolet (UV) light by wearing protective clothing and using a broad spectrum sunscreen with a high protection factor [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] .

17.3 Increased Risk of Infection Inform patients they are at increased risk of developing a variety of infections, including opportunistic infections, due to immunosuppression and to contact their physician if they develop any symptoms of infection such as fever, sweats or chills, cough or flu-like symptoms, muscle aches, or warm, red, painful areas on the skin [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

17.4 New Onset Diabetes After Transplant Inform patients that PROGRAF can cause diabetes mellitus and should be advised to contact their physician if they develop frequent urination, increased thirst, or hunger [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] .

17.5 Nephrotoxicity Inform patients that PROGRAF can have toxic effects on the kidney that should be monitored. Advise patients to attend all visits and complete all blood tests ordered by their medical team [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

17.6 Neurotoxicity Inform patients that they are at risk of developing adverse neurologic reactions including seizure, altered mental status, and tremor. Advise patients to contact their physician should they develop vision changes, delirium, or tremors [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

17.7 Hyperkalemia Inform patients that PROGRAF can cause hyperkalemia. Monitoring of potassium levels may be necessary, especially with concomitant use of other drugs known to cause hyperkalemia [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

17.8 Hypertension Inform patients that PROGRAF can cause high blood pressure which may require treatment with antihypertensive therapy. Advise patients to monitor their blood pressure [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] .

17.9 Thrombotic Microangiopathy Inform patients that PROGRAF can cause blood clotting problems. The risk of this occurring increases when patients take PROGRAF and sirolimus or everolimus concomitantly, or when patients develop certain infections. Advise them to seek medical attention promptly if they develop fever, petequiae or bruises, fatigue, confusion, jaundice, oliguria. [see Warnings and Precautions ( 5.16 )] 17.10 Drug Interactions Instruct patients to tell their healthcare providers when they start or stop taking any medicines, including prescription medicines and nonprescription medicines, natural or herbal remedies, nutritional supplements, and vitamins. Advise patients to avoid grapefruit and grapefruit juice [see Drug Interactions ( 7 )].

17.11 Pregnancy, Lactation and Infertility Inform women of childbearing potential that PROGRAF can harm the fetus. Instruct male and female patients to discuss with their healthcare provider family planning options including appropriate contraception. Also, discuss with pregnant patients the risks and benefits of breastfeeding their infant [see Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.2 , 8.3 )]. Encourage female transplant patients who become pregnant and male patients who have fathered a pregnancy, exposed to immunosuppressants including tacrolimus, to enroll in the voluntary Transplantation Pregnancy Registry International. To enroll or register, patients can call the toll free number 1-877-955-6877 or https://www.transplantpregnancyregistry.org/ [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Based on animal studies, PROGRAF may affect fertility in males and females [see Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

17.12 Myocardial Hypertrophy Inform patients to report symptoms of tiredness, swelling, and/or shortness of breath (heart failure).

17.13 Immunizations Inform patients that PROGRAF can interfere with the usual response to immunizations and that they should avoid live vaccines . [see Warnings and Precautions ( 5.14 )] . Distributed by: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, IL 60062 PROGRAF ® is a registered trademark of Astellas Pharma Inc. All other trademarks and registered trademarks are the property of their respective owners. 398977-PRG