تاکرولیموس

عمومی از مصرف پماد تاکرولیموس در شرایط پوستی پیش بدخیم و بدخیم خودداری شود. برخی از بیماری های بدخیم پوست، مانند لنفوم سلول T پوستی (CTCL)، ممکن است شبیه درماتیت آتوپیک باشد. استفاده از پماد تاکرولیموس در بیماران مبتلا به بیماری‌های پوستی با نقص سد پوستی که در آن پتانسیل افزایش جذب سیستمیک تاکرولیموس وجود دارد، از جمله سندرم نترتون، ایکتیوز لایه‌ای، اریترودرمی عمومی یا بیماری پیوند پوستی در مقابل میزبان توصیه نمی‌شود. مصرف خوراکی نیز توصیه نمی شود. مواردی از افزایش سطح خونی تاکرولیموس پس از بازاریابی در این شرایط گزارش شده است. استفاده از پماد تاکرولیموس ممکن است باعث علائم موضعی مانند سوزش پوست (احساس سوزش، سوزش، درد) یا خارش شود. علائم موضعی در طی چند روز اول استفاده از پماد تاکرولیموس شایع‌تر است و معمولاً با برطرف شدن ضایعات درماتیت آتوپیک بهبود می‌یابد. با پماد تاکرولیموس 0.1٪، 90٪ از حوادث سوزش پوست بین 2 دقیقه تا 3 ساعت (متوسط ​​15 دقیقه) طول کشید. 90٪ از حوادث خارش بین 3 دقیقه تا 10 ساعت (متوسط ​​20 دقیقه) طول کشید (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). عفونت های پوستی باکتریایی و ویروسی قبل از شروع درمان با پماد تاکرولیموس، عفونت های باکتریایی یا ویروسی پوستی در محل های درمان باید برطرف شود. مطالعات ایمنی و اثربخشی پماد تاکرولیموس را در درمان درماتیت آتوپیک عفونی بالینی ارزیابی نکرده اند. در حالی که بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک مستعد ابتلا به عفونت های سطحی پوست از جمله اگزما هرپتیکوم (برق واریسلی شکل کاپوزی) هستند، درمان با پماد تاکرولیموس ممکن است به طور مستقل با افزایش خطر عفونت ویروس واریسلا زوستر (آبله مرغان یا زونا)، عفونت ویروس هرپس سیمپلکس یا اگزما هرپس همراه باشد. بیماران مبتلا به لنفادنوپاتی در مطالعات بالینی، 112/13494 (0.8%) موارد لنفادنوپاتی گزارش شده و معمولاً مربوط به عفونت ها (به ویژه پوست) بوده و با درمان آنتی بیوتیکی مناسب برطرف می شود. از این 112 مورد، اکثریت یا علت مشخصی داشتند یا مشخص بود که برطرف می‌شدند. بیماران پیوندی که رژیم‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی (مانند تاکرولیموس سیستمیک) دریافت می‌کنند، در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم هستند. بنابراین، بیمارانی که پماد تاکرولیموس دریافت می کنند و دچار لنفادنوپاتی می شوند باید علت لنفادنوپاتی خود را بررسی کنند. در صورت عدم وجود علت مشخص برای لنفادنوپاتی، یا در صورت وجود مونونوکلئوز عفونی حاد، مصرف پماد تاکرولیموس باید قطع شود. بیمارانی که دچار لنفادنوپاتی می شوند باید تحت نظر باشند تا اطمینان حاصل شود که لنفادنوپاتی برطرف می شود. قرار گرفتن در معرض نور خورشید در طول دوره درمان، بیماران باید از قرار گرفتن در معرض نور طبیعی یا مصنوعی خورشید به حداقل برسانند یا از قرار گرفتن در معرض نور خورشید اجتناب کنند، حتی اگر پماد تاکرولیموس روی پوست نباشد. مشخص نیست که آیا پماد تاکرولیموس در پاسخ پوست به آسیب اشعه ماوراء بنفش تداخل دارد یا خیر. بیماران دچار نقص ایمنی ایمنی و اثربخشی پماد تاکرولیموس در بیماران دچار نقص ایمنی مطالعه نشده است. نارسایی کلیه موارد نادری از نارسایی حاد کلیه پس از فروش در بیماران تحت درمان با پماد تاکرولیموس گزارش شده است. جذب سیستمیک در بیماران مبتلا به نقص سد اپیدرمی به ویژه هنگامی که پماد تاکرولیموس در سطوح وسیعی از بدن استفاده می شود، احتمال بیشتری دارد. همچنین در بیماران مستعد نارسایی کلیوی باید احتیاط کرد. اطلاعات برای بیماران (به راهنمای دارو مراجعه کنید) بیمارانی که از پماد تاکرولیموس استفاده می کنند باید اطلاعات موجود در راهنمای دارویی را دریافت کرده و درک کنند. لطفاً برای ارائه دستورالعمل و اطلاعات به بیمار به راهنمای دارو مراجعه کنید. مهمترین اطلاعاتی که بیماران باید در مورد پماد تاکرولیموس بدانند چیست؟ ایمنی استفاده از پماد تاکرولیموس برای مدت طولانی مشخص نیست. تعداد بسیار کمی از افرادی که از پماد تاکرولیموس استفاده کرده اند به سرطان (مثلاً پوست یا لنفوم) مبتلا شده اند. با این حال، پیوندی با پماد تاکرولیموس نشان داده نشده است. به دلیل این نگرانی، به بیماران آموزش دهید: پماد تاکرولیموس را به طور مداوم برای مدت طولانی استفاده نکنید. پماد تاکرولیموس را فقط در مناطقی از پوست که اگزما دارند استفاده کنید. از پماد تاکرولیموس برای کودکان زیر 2 سال استفاده نکنید. پماد تاکرولیموس دارای دو قوت است: فقط پماد تاکرولیموس 0.03% برای استفاده در کودکان 2 تا 15 سال است. پماد تاکرولیموس 0.03٪ یا 0.1٪ می تواند توسط بزرگسالان و کودکان 16 سال و بالاتر استفاده شود. به بیماران توصیه کنید برای کسب اطلاعات بیشتر با پزشک خود صحبت کنند. چگونه باید از پماد تاکرولیموس استفاده کرد؟ به بیماران توصیه کنید: از پماد تاکرولیموس دقیقاً طبق تجویز استفاده کنند. پماد تاکرولیموس را فقط در مناطقی از پوست که اگزما دارند استفاده کنید. از پماد تاکرولیموس برای دوره های کوتاه استفاده کنید و در صورت نیاز، درمان با فواصل زمانی تکرار شود. هنگامی که علائم و نشانه‌های اگزما مانند خارش، بثورات و قرمزی از بین رفت یا طبق دستور پزشک، پماد تاکرولیموس را قطع کنید. در صورت بازگشت علائم اگزما پس از درمان با پماد تاکرولیموس، توصیه های پزشک را دنبال کنید. اگر: علائم آنها با پماد تاکرولیموس بدتر می شود، با پزشک خود تماس بگیرید. روی پوست خود عفونت می گیرند. علائم آنها پس از 6 هفته درمان بهبود نمی یابد. گاهی اوقات سایر بیماری های پوستی می توانند شبیه اگزما باشند. برای استفاده از پماد تاکرولیموس: به بیماران توصیه کنید: قبل از استفاده از پماد تاکرولیموس، دست های خود را بشویید. یک لایه نازک از پماد تاکرولیموس را دو بار در روز به مناطقی از پوست که دچار اگزما شده است بمالید. برای کنترل علائم و نشانه های اگزما از کمترین مقدار پماد تاکرولیموس استفاده کنید. اگر آنها مراقبی هستند که از پماد تاکرولیموس به بیمار استفاده می کنند، یا اگر بیمار هستند که دست های خود را درمان نمی کنند، پس از استفاده از پماد تاکرولیموس، دست های خود را با آب و صابون بشویید. با این کار باید پماد باقی مانده روی دست ها را از بین ببرید. بلافاصله پس از استفاده از پماد تاکرولیموس حمام، دوش گرفتن یا شنا نکنید. این می تواند پماد را بشویید. مرطوب کننده ها را می توان با پماد تاکرولیموس استفاده کرد. مطمئن شوید که ابتدا با پزشک خود در مورد محصولاتی که برای آنها مناسب است مشورت کنید. از آنجایی که پوست بیماران مبتلا به اگزما ممکن است بسیار خشک باشد، رعایت اقدامات خوب مراقبت از پوست بسیار مهم است. اگر از مرطوب کننده استفاده می کنند، بعد از پماد تاکرولیموس از آن استفاده کنید. بیماران هنگام استفاده از پماد تاکرولیموس از چه چیزهایی باید اجتناب کنند؟ به بیماران توصیه کنید: در طول درمان با پماد تاکرولیموس از درمان با اشعه ماوراء بنفش، لامپ های خورشیدی یا تخت های برنزه استفاده نکنید. در طول درمان با پماد تاکرولیموس قرار گرفتن در معرض نور خورشید را محدود کنید حتی زمانی که دارو روی پوست آنها نیست. اگر بیماران پس از استفاده از پماد تاکرولیموس نیاز به حضور در فضای باز دارند، لباس های گشادی بپوشند که از ناحیه تحت درمان در برابر نور خورشید محافظت می کند. پزشکان باید توصیه کنند که بیماران از چه نوع محافظتی در برابر نور خورشید باید استفاده کنند. پوست تحت درمان را با باند، پانسمان یا بسته بندی نپوشانید. بیماران می توانند لباس های معمولی بپوشند. از زدن پماد تاکرولیموس در چشم یا دهان خودداری کنید. پماد تاکرولیموس را قورت ندهید. بیماران در صورت قورت دادن پماد تاکرولیموس باید با پزشک خود تماس بگیرند. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی موضعی رسمی با پماد تاکرولیموس انجام نشده است. بر اساس میزان جذب، تداخلات پماد تاکرولیموس با داروهایی که به صورت سیستمیک تجویز می شوند بعید است رخ دهد اما نمی توان آن را رد کرد (به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید). تجویز همزمان مهارکننده های شناخته شده CYP3A4 در بیماران مبتلا به بیماری گسترده و/یا اریترودرمی باید با احتیاط انجام شود. برخی از نمونه های این داروها عبارتند از اریترومایسین، ایتراکونازول، کتوکونازول، فلوکونازول، مسدود کننده های کانال کلسیم و سایمتیدین. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ شواهدی از سمیت ژنتیکی در باکتری (سالمونلا و E. coli) یا پستانداران (سلول های مشتق شده از ریه همستر چینی) سنجش جهش زایی در شرایط آزمایشگاهی، سنجش جهش زایی CHO/HGPRT در شرایط آزمایشگاهی، یا سنجش clastogenicity in vivo در موش انجام شده است. تاکرولیموس باعث سنتز DNA برنامه ریزی نشده در سلول های کبدی جوندگان نشد. مطالعات سرطان‌زایی خوراکی (خوراکی) با تاکرولیموس سیستمیک در موش‌های صحرایی نر و ماده و موش‌ها انجام شده است. در مطالعه 80 هفته ای موش و در مطالعه 104 هفته ای موش، هیچ رابطه ای بین بروز تومور با دوز تاکرولیموس در دوزهای روزانه تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم [9× حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس مقایسه AUC] و 5 میلی گرم بر کیلوگرم (3× بر اساس مقایسه MRHD) یافت نشد. یک مطالعه 104 هفته ای سرطان زایی پوست در موش ها با پماد تاکرولیموس (0.03٪ - 3٪)، معادل دوزهای تاکرولیموس 1.1-118 mg/kg/day یا 3.3-354 mg/m2/day انجام شد. در این مطالعه، بروز تومورهای پوستی حداقل بود و استفاده موضعی از تاکرولیموس با تشکیل تومور پوست تحت نور اتاق محیط ارتباطی نداشت. با این حال، افزایش معنی‌دار آماری در بروز لنفوم پلئومورفیک در حیوانات نر (25/50) و ماده (27/50) و در بروز لنفوم تمایز نیافته در حیوانات ماده با دوز بالا (13/50) در مطالعه سرطان‌زایی پوست موش مشاهده شد. لنفوم ها در مطالعه سرطان زایی پوست موش با دوز روزانه 3.5 میلی گرم بر کیلوگرم (0.1٪ پماد تاکرولیموس) (26 × MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ تومور مرتبط با دارو در مطالعه سرطان زایی پوست موش با دوز روزانه 1.1 میلی گرم بر کیلوگرم (0.03٪ پماد تاکرولیموس) (10× MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه 52 هفته ای فتوسرطان زایی، میانگین زمان شروع تشکیل تومور پوستی در موش های بدون مو به دنبال دوز موضعی مزمن با قرار گرفتن همزمان در معرض اشعه ماوراء بنفش (40 هفته درمان و سپس 12 هفته مشاهده) با پماد تاکرولیموس در تاکرولیموس ≥0.1 کاهش یافت. مطالعات سم شناسی تولید مثل با تاکرولیموس موضعی انجام نشد. در مطالعات تاکرولیموس خوراکی، هیچ اختلالی در باروری در موش‌های صحرایی نر و ماده مشاهده نشد. تاکرولیموس که به صورت خوراکی با دوز 0/1 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0/12× MRHD بر اساس سطح بدن [BSA]) به موش‌های صحرایی نر و ماده، قبل و در طول جفت‌گیری، و همچنین به دام‌ها در دوران بارداری و شیردهی داده شد، با مرگ جنینی و اثرات نامطلوب بر تولید مثل ماده همراه بود. اثرات بر عملکرد تولیدمثلی ماده (زایمان) و اثرات کشنده جنین با نرخ بالاتر از دست دادن قبل از لانه گزینی و افزایش تعداد توله‌های تحویل‌نگرفته و غیرقابل زنده ماندن نشان داده شد. هنگامی که تاکرولیموس با دوز 3.2 میلی گرم بر کیلوگرم (0.43 × MRHD بر اساس BSA)، با سمیت مادر و پدر و همچنین سمیت تولید مثلی از جمله اثرات نامطلوب مشخص بر چرخه های فحلی، زایمان، زنده ماندن توله ها و ناهنجاری های نوزاد همراه بود. اثرات تراتوژنیک بارداری: هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای در مورد مصرف موضعی تاکرولیموس در زنان باردار وجود ندارد. تجربه استفاده از پماد تاکرولیموس در هنگام استفاده توسط زنان باردار برای ارزیابی ایمنی استفاده از آن در دوران بارداری بسیار محدود است. مطالعات تولید مثل با تاکرولیموس سیستمیک در موش‌ها و خرگوش‌ها انجام شد. اثرات نامطلوب بر روی جنین عمدتا در سطوح دوز خوراکی که برای سدها سمی بود مشاهده شد. تاکرولیموس در دوزهای خوراکی 0.32 و 1.0 mg/kg (0.04×-0.12×MRHD بر اساس BSA) در طول ارگانوژنز در خرگوش با سمیت مادری و همچنین افزایش بروز سقط جنین همراه بود. تنها در دوز بالاتر، افزایش بروز ناهنجاری‌ها و تغییرات رشدی نیز مشاهده شد. تاکرولیموس، در دوزهای خوراکی 2/3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در طول ارگانوژنز در موش‌ها، با سمیت مادری همراه بود و باعث افزایش تحلیل‌های دیررس، کاهش تعداد تولدهای زنده و کاهش وزن و زنده‌مانی توله‌سوز شد. تاکرولیموس که به صورت خوراکی با دوزهای 1.0 و 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.04×-0.12×MRHD بر اساس BSA) به موش‌های باردار پس از ارگانوژنز و در طول شیردهی داده شد، با کاهش وزن توله‌ها همراه بود. هیچ کاهشی در باروری مردانه یا زنانه مشاهده نشد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد مصرف سیستمیک تاکرولیموس در زنان باردار وجود ندارد. تاکرولیموس از جفت منتقل می شود. استفاده از تاکرولیموس سیستمیک در دوران بارداری با هیپرکالمی نوزادی و اختلال عملکرد کلیه مرتبط است. پماد تاکرولیموس فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع بالقوه برای مادر خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. مادران شیرده اگرچه جذب سیستمیک تاکرولیموس به دنبال مصرف موضعی پماد تاکرولیموس نسبت به تجویز سیستمیک حداقل است، اما مشخص است که تاکرولیموس در شیر انسان دفع می شود. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از تاکرولیموس، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده در کودکان پماد تاکرولیموس برای کودکان کمتر از 2 سال توصیه نمی شود. تنها غلظت پایین تر، 0.03 درصد از پماد تاکرولیموس برای استفاده به عنوان خط دوم درمان برای درمان مزمن کوتاه مدت و غیر مستمر درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید در کودکان 2 تا 15 ساله غیر نقص ایمنی که به سایر درمان های موضعی موضعی پاسخ کافی نداده اند، توصیه می شود. ایمنی و اثرات طولانی مدت پماد تاکرولیموس بر سیستم ایمنی در حال رشد ناشناخته است (به کادر هشدارها، هشدارها و نشانه ها و استفاده مراجعه کنید). چهار مطالعه شامل حدود 4400 بیمار 2 تا 15 ساله انجام شد: یک مطالعه تصادفی 12 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه و سه مطالعه ایمنی برچسب باز با مدت زمان یک تا سه سال. حدود 2500 نفر از این بیماران 2 تا 6 ساله بودند. شایع ترین عوارض جانبی ناشی از این مطالعات مرتبط با استفاده از پماد تاکرولیموس در بیماران اطفال، سوزش پوست و خارش بود (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). علاوه بر سوزش پوست و خارش، حوادث کمتر شایع (<5٪) واریسلا زوستر (بیشتر آبله مرغان) و بثورات وزیکولوبولوز در بیماران تحت درمان با پماد تاکرولیموس 0.03٪ در مقایسه با وسیله نقلیه بیشتر بود. در مطالعات ایمنی برچسب باز، بروز عوارض جانبی، از جمله عفونت، با افزایش مدت قرار گرفتن در معرض داروی مورد مطالعه یا مقدار پماد استفاده شده افزایش نمی یابد. در حدود 4400 بیمار اطفال تحت درمان با پماد تاکرولیموس، 24 نفر (0.5%) مبتلا به اگزما هرپتیکوم گزارش شدند. از آنجایی که ایمنی و اثربخشی پماد تاکرولیموس در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است، استفاده از آن در این گروه سنی توصیه نمی شود. در یک مطالعه برچسب باز، پاسخ ایمنی به یک واکسن پلی ساکارید پنوموکوکی 23 ظرفیتی در 23 کودک 2 تا 12 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید تحت درمان با پماد تاکرولیموس 0.03٪ ارزیابی شد. تیتر آنتی بادی محافظ در همه بیماران ایجاد شد. به طور مشابه، در یک کارآزمایی هفت ماهه دوسوکور، پاسخ واکسیناسیون به سروگروه مننگوکوکی C در کودکان 2 تا 11 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید تحت درمان با پماد تاکرولیموس 0.03٪ (121=n)، یک رژیم پماد هیدروکورتیزون (رژیم پماد هیدروکورتیزون (4==4) بود. استفاده در سالمندان چهارصد و چهار (404) بیمار 65 ساله ≥ در مطالعات فاز 3 پماد تاکرولیموس را دریافت کردند. پروفایل عوارض جانبی برای این بیماران با سایر بیماران بزرگسال سازگار بود.

در مطالعات بالینی با 12 و 216 داوطلب عادی هیچ سمیت نوری و هیچ حساسیت زایی نوری مشاهده نشد. یکی از 198 داوطلب عادی شواهدی از حساسیت را در یک مطالعه حساسیت تماسی نشان داد. در سه مطالعه 12 هفته ای تصادفی کنترل شده با وسیله نقلیه و چهار مطالعه ایمنی، به ترتیب 655 و 9163 بیمار با پماد تاکرولیموس درمان شدند. مدت زمان پیگیری برای بیماران بزرگسال و کودکان در مطالعات ایمنی در جدول زیر آمده است. مدت زمان پیگیری در چهار مطالعه ایمنی بدون برچسب زمان در مورد مطالعه اطفال بزرگسالان مجموع < 1 سال 4682 4481 9163 ≥ 1 سال 1185 1349 2534 ≥ 2 سال 200 275 475 ≥ 81101 ≥ 3 سال تنظیم شده در جدول زیر بروز عوارض جانبی در 3 مطالعه کنترل شده 12 هفته ای مشابه طراحی شده برای بیماران در وسیله نقلیه، پماد تاکرولیموس 0.03٪ و پماد تاکرولیموس جمع آوری شد. 0.1٪ گروه های درمانی. جدول همچنین بروز تعدیل نشده عوارض جانبی را در چهار مطالعه ایمنی، صرف نظر از ارتباط با داروی مورد مطالعه، نشان می‌دهد. بروز عوارض جانبی اضطراری درمان 12 هفته، تصادفی، دوسوکور، فاز 3 مطالعات نرخ بروز تعدیل شده 12 هفته ای (%) مطالعات برچسب باز (تا 3 سال) 0.1% و 0.03% پماد تاکرولیموس میزان بروز پماد تاکرولیموس (%) بزرگسالان 2% (%) 0.03٪ پماد تاکرولیموس (n=210)٪ 0.1٪ پماد تاکرولیموس (n=209)٪ خودرو (n=116)٪ 0.03٪ پماد تاکرولیموس (n=118) % (n=4682) % (n=4481) % (n=9163) % سوزش پوست ممکن است به طور منطقی با استفاده از این محصول دارویی مرتبط باشد 25 28 22 34 28 واکنش آلرژیک 8 12 6 8 4 9 13 11 اریتم پوستی 20 25 28 13 12 12 7 9 سردرد 11 20 19 8 5 13 9 15 11 5 13 9 11 11 12 تب 4 4 1 13 21 2 14 8 عفونت 1 1 2 9 7 6 10 8 افزایش سرفه 2 1 1 14 18 3 10 6 آسم 4 6 4 6 6 4 13 8 هرپس سیمپلکس 4 4 4 2 0 4 3 3 اگزما هرپتیکوم 0 1 0 6 13 02 4 12 8 صدمات تصادفی 4 3 6 3 6 6 8 7 راش پوسچولار 2 3 4 3 2 2 7 5 فولیکولیت 1 6 4 0 2 4 2 3 رینیت 4 3 2 2 6 2 4 3 2 2 6 2 4 3 2 2 6 2 4 3 2 1 سینوسی 6 1 4 2 8 3 6 7 6 اسهال 3 3 4 2 5 2 4 3 کهیر 3 3 6 1 1 3 4 4 کمبود اثر دارو 1 1 0 1 1 6 6 6 برونشیت 0 2 2 3 3 4 4 4 استفراغ 0 1 1 7 6 1 4 3 بثورات ماکولوپاپولار 2 2 2 3 0 2 1 1 راش 1 5 2 4 3 231 Pain 1 3 2 درماتیت قارچی 0 2 1 3 0 2 4 3 گاستروانتریت 1 2 2 3 0 2 4 3 عدم تحمل الکل 0 3 7 0 0 4 0 2 آکنه 2 4 7 1 0 3 2 3 2 آفتاب سوختگی 2 1 1 1 1 1 4 2 2 2 ورم ملتحمه 0 2 2 2 1 3 3 3 درد 1 2 1 0 1 2 1 2 بثورات وزیکولوبولوز 3 3 2 0 4 2 1 1 لنفادنوپاتی 2 2 1 0 3 1 2 1 تهوع 4 3 2 0 1 2 1 2 سوزن سوزن شدن پوست 2 3 8 1 2 2 1 1 ادم صورت 2 11 2 111 0 0 2 2 2 خشکی پوست 7 3 3 0 1 1 1 1 هیپرستزی 1 3 7 0 0 2 0 1 نئوپلاسم پوست به طور کلی "زگیل" خوش خیم است. 1 1 1 0 0 1 2 2 کمردرد 0 2 2 1 1 3 0 2 ادم محیطی 2 4 3 0 0 2 0 1 واریسلا زوستر/هرپس زوستر همه موارد هرپس زوستر در مطالعه 12 هفته ای اطفال و اکثر موارد به صورت باز در مرغ گزارش شده بودند. 0 1 0 0 5 1 2 2 درماتیت تماسی 1 3 3 4 2 2 2 استنی 1 2 3 0 0 1 0 1 ذات الریه 0 1 1 2 0 1 3 2 اگزما 2 2 2 0 0 1 0 1 1 1 1 درماتیت لایه بردار 3 3 1 0 0 0 1 0 دیسمنوره 2 4 4 0 0 2 1 1 آبسه پریودنتال 1 0 1 0 0 1 1 1 میالژی 0 3 2 0 0 2 1 1 کیست 0 1 1 1 سیول 0 1 1 1 0 0 1 1 1 تشدید ناحیه درمان نشده 1 0 1 1 0 1 1 1 عارضه رویه 1 فشار خون بالا آلوپسی 0 1 1 0 0 1 1 1 عفونت دستگاه ادراری 0 0 1 0 0 2 1 2 گوش درد 1 0 1 0 1 0 1 1 سایر عوارض جانبی که با بروزی بین 0.2% تا کمتر از 1% در مطالعات بالینی در جدول بالا رخ داده اند عبارتند از: دید غیر طبیعی، آبسه، واکنش آنافیلاکتوئید، کم خونی، بی اشتهایی، اضطراب، آرتریت، آرتروز، بیلی روبینمی، بلفاریت، اختلالات استخوانی، نئوپلاسم پستان خوش خیم، بورسیت، آب مروارید NOS، درد قفسه سینه، لرز، کولیت، ادم ملتحمه، یبوست، یبوست کم آبی، سرگیجه، خشکی چشم، خشکی دهان/بینی، تنگی نفس، اختلال گوش، اکیموز، ادم، اپیستاکسی، چشم درد، فورونکولوز، گاستریت، اختلال گوارشی، فتق، کلسترول خون بالا، هیپرتونی، کم کاری تیروئید، اختلال مفصلی، لارنژیت، لوکودرما، اختلال ریه، بی حالی، میگرن، مونیلیازیس، زخم دهان، اختلال ناخن، درد گردن، نئوپلاسم خوش خیم، عکس العمل برگشتی گوش سبوره، کارسینوم پوست، تغییر رنگ پوست، پوست هیپرتروفی، زخم پوست، استوماتیت، اختلال تاندون، تفکر غیرطبیعی، پوسیدگی دندان، تعریق، سنکوپ، تاکی کاردی، انحراف چشایی، حاملگی ناخواسته، مونیلیازیس واژن، واژینیت، بیماری دریچه ای قلب، اتساع عروق و سرگیجه. وقایع پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید پماد تاکرولیموس شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. تشنج CNS نئوپلاسم لنفوم، کارسینوم سلول بازال، کارسینوم سلول سنگفرشی، ملانوم بدخیم عفونت زگیل بولوز، استئومیلیت، سپتی سمی نارسایی حاد کلیه در بیماران با یا بدون سندرم نترتون، نارسایی کلیوی روزاسه پوست، ادم محل مصرف

Mechanism of Action The mechanism of action of tacrolimus in atopic dermatitis is not known. While the following have been observed, the clinical significance of these observations in atopic dermatitis is not known. It has been demonstrated that tacrolimus inhibits T-lymphocyte activation by first binding to an intracellular protein, FKBP-12. A complex of tacrolimus-FKBP-12, calcium, calmodulin, and calcineurin is then formed and the phosphatase activity of calcineurin is inhibited. This effect has been shown to prevent the dephosphorylation and translocation of nuclear factor of activated T-cells (NF-AT), a nuclear component thought to initiate gene transcription for the formation of lymphokines (such as interleukin-2, gamma interferon). Tacrolimus also inhibits the transcription for genes which encode IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, and TNF-α, all of which are involved in the early stages of T-cell activation. Additionally, tacrolimus has been shown to inhibit the release of pre-formed mediators from skin mast cells and basophils, and to down regulate the expression of FcɛRI on Langerhans cells. Pharmacokinetics Absorption The pooled results from three pharmacokinetic studies in 88 adult atopic dermatitis patients indicate that tacrolimus is minimally absorbed after the topical application of Tacrolimus Ointment. Peak tacrolimus blood concentrations ranged from undetectable to 20 ng/mL after single or multiple doses of 0.03% and 0.1% Tacrolimus Ointment, with 85% (75/88) of the patients having peak blood concentrations less than 2 ng/mL. In general as treatment continued, systemic exposure declined as the skin returned to normal. In clinical studies with periodic blood sampling, a similar distribution of tacrolimus blood levels was also observed in adult patients, with 90% (1253/1391) of patients having a blood concentration less than 2 ng/mL. The absolute bioavailability of tacrolimus from Tacrolimus Ointment in atopic dermatitis patients is approximately 0.5%. In adults with an average of 53% BSA treated, exposure (AUC) of tacrolimus from Tacrolimus Ointment is approximately 30-fold less than that seen with oral immunosuppressive doses in kidney and liver transplant patients. Mean peak tacrolimus blood concentrations following oral administration (0.3 mg/kg/day) in adult kidney transplant (n=26) and liver transplant (n=17) patients are 24.2±15.8 ng/mL and 68.5±30.0 ng/mL, respectively. The lowest tacrolimus blood level at which systemic effects (e.g., immunosuppression) can be observed is not known. Systemic levels of tacrolimus have also been measured in pediatric patients (see Special Populations: Pediatrics ). Distribution The plasma protein binding of tacrolimus is approximately 99% and is independent of concentration over a range of 5-50 ng/mL. Tacrolimus is bound mainly to albumin and alpha-1-acid glycoprotein, and has a high level of association with erythrocytes. The distribution of tacrolimus between whole blood and plasma depends on several factors, such as hematocrit, temperature at the time of plasma separation, drug concentration, and plasma protein concentration. In a US study, the ratio of whole blood concentration to plasma concentration averaged 35 (range 12 to 67). There was no evidence based on blood concentrations that tacrolimus accumulates systemically upon intermittent topical application for periods of up to 1 year. As with other topical calcineurin inhibitors, it is not known whether tacrolimus is distributed into the lymphatic system. Metabolism Tacrolimus is extensively metabolized by the mixed-function oxidase system, primarily the cytochrome P-450 system (CYP3A). A metabolic pathway leading to the formation of 8 possible metabolites has been proposed. Demethylation and hydroxylation were identified as the primary mechanisms of biotransformation in vitro. The major metabolite identified in incubations with human liver microsomes is 13-demethyl tacrolimus. In in vitro studies, a 31-demethyl metabolite has been reported to have the same activity as tacrolimus. Excretion The mean clearance following IV administration of tacrolimus is 0.040, 0.083 and 0.053 L/hr/kg in healthy volunteers, adult kidney transplant patients and adult liver transplant patients, respectively. In man, less than 1% of the dose administered is excreted unchanged in urine. In a mass balance study of IV administered radiolabeled tacrolimus to 6 healthy volunteers, the mean recovery of radiolabel was 77.8 ± 12.7%. Fecal elimination accounted for 92.4 ± 1.0% and the elimination half-life based on radioactivity was 48.1 ± 15.9 hours whereas it was 43.5 ± 11.6 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.029 ± 0.015 L/hr/kg and clearance of tacrolimus was 0.029 ± 0.009 L/hr/kg. When administered PO, the mean recovery of the radiolabel was 94.9 ± 30.7%. Fecal elimination accounted for 92.6 ± 30.7%, urinary elimination accounted for 2.3 ± 1.1% and the elimination half-life based on radioactivity was 31.9 ± 10.5 hours whereas it was 48.4 ± 12.3 hours based on tacrolimus concentrations. The mean clearance of radiolabel was 0.226 ± 0.116 L/hr/kg and clearance of tacrolimus 0.172 ± 0.088 L/hr/kg. Special Populations Pediatrics In a pharmacokinetic study of 14 pediatric atopic dermatitis patients, between the ages of 2-5 years, peak blood concentrations of tacrolimus ranged from undetectable to 14.8 ng/mL after single or multiple doses of 0.03% Tacrolimus Ointment, with 86% (12/14) of patients having peak blood concentrations below 2 ng/mL throughout the study. The highest peak concentration was observed in one patient with 82% BSA involvement on day 1 following application of 0.03% Tacrolimus Ointment. The peak concentrations for this subject were 14.8 ng/mL on day 1 and 4.1 ng/mL on day 14. Mean peak tacrolimus blood concentrations following oral administration in pediatric liver transplant patients (n = 9) were 48.4 ± 27.9 ng/mL. In a similar pharmacokinetic study with 61 enrolled pediatric patients (ages 6-12 years) with atopic dermatitis, peak tacrolimus blood concentrations ranged from undetectable to 5.3 ng/mL after single or multiple doses of 0.1% Tacrolimus Ointment, with 91% (52/57) of evaluable patients having peak blood concentrations below 2 ng/mL throughout the study period. When detected, systemic exposure generally declined as treatment continued. In clinical studies with periodic blood sampling, a similar distribution of tacrolimus blood levels was also observed, with 98% (509/522) of pediatric patients having a blood concentration below 2 ng/mL. Renal Insufficiency The effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of topically administered tacrolimus has not been evaluated. The mean clearance of IV administered tacrolimus in patients with renal dysfunction was similar to that of normal volunteers. On the basis of this information dose-adjustment is not expected to be needed. Hepatic Insufficiency The effect of hepatic insufficiency on the pharmacokinetics of topically administered tacrolimus has not been evaluated but dose-adjustment is not expected to be needed.