کپسول تاکرولیموس با رهش طولانی مدت

• کپسول ها باید کامل مصرف شوند. (2.1)
• حداقل 1 ساعت قبل از غذا یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا به طور مداوم هر روز صبح در زمان مشخص با معده خالی مصرف شود. (2.1)
• از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت یا الکل خودداری کنید. (2.1)
• بیماران آفریقایی-آمریکایی و بیماران با نارسایی شدید کبدی ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند. (2.3)
• کنترل مکرر غلظت‌های پایین توصیه می‌شود. (2.4)
• برای اطلاعات کامل درباره دوز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. MMF = مایکوفنولات موفتیل توصیه شده دوز اولیه ASTAGRAF XL جمعیت بیماران دوز اولیه خوراکی خون کامل محدوده غلظت پایین بزرگسالان با بازییلیکسیماب، MMF و استروئیدها 0.15 تا 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز قبل از خونرسانی مجدد یا در طی 48 ساعت پس از پیوند
• ماه 1: 7 تا 15 نانوگرم در میلی لیتر
• ماه 2-6: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر
• > 6 ماه: 5 تا 10 نانوگرم در میلی لیتر با MMF و استروئیدها، بدون القای بازییلیکسیماب
• دوز اول (قبل از عمل): mg/kg 1/0، 12 ساعت قبل از خونرسانی مجدد
• دوزهای بعدی (بعد از عمل): mg/kg 0.2 یک بار در روز حداقل 4 ساعت پس از دوز قبل از عمل و در عرض 12 ساعت پس از خونرسانی مجدد
• ماه 1: 10-15 نانوگرم در میلی لیتر
• ماه 2-6: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر
• > 6 ماه: 5 تا 10 نانوگرم در میلی لیتر کودکان با بازییلیکسیماب، MMF و استروئیدها 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز، در عرض 24 ساعت پس از خونرسانی مجدد تجویز می شود.
• ماه 1: 10 تا 20 نانوگرم در میلی لیتر
• > ماه 1: 5 تا 15 نانوگرم در میلی لیتر 2.1 دستورالعمل مهم تجویز
• ASTAGRAF XL نباید بدون نظارت یک پزشک با تجربه در درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی استفاده شود.
• ASTAGRAF XL (کپسول تاکرولیموس با رهش طولانی) قابل تعویض یا جایگزینی با قرص تاکرولیموس، کپسول تاکرولیموس با رهش فوری یا تاکرولیموس برای سوسپانسیون خوراکی نیست. قرار گرفتن بیش از حد یا قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس ممکن است منجر به رد پیوند یا سایر عوارض جانبی جدی شود. تغییرات بین فرم های دارویی تاکرولیموس با رهش فوری و طولانی رهش باید تحت نظارت پزشک رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• به بیماران توصیه کنید کپسول ASTAGRAF XL را به طور کامل با مایع قورت دهند. بیماران نباید کپسول ها را بجوند، تقسیم کنند یا خرد کنند.
• ASTAGRAF XL باید به طور مداوم هر روز صبح و در همان زمان مصرف شود تا اطمینان حاصل شود که تماس مداوم و حداکثر ممکن با دارو، با معده خالی حداقل 1 ساعت قبل از غذا، یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].
• اگر یک نوبت فراموش شود، دوز را می توان تا 14 ساعت پس از زمان برنامه ریزی شده مصرف کرد (یعنی برای یک نوبت فراموش شده در ساعت 8 صبح، یک دوز ممکن است تا ساعت 10:00 شب مصرف شود). فراتر از چارچوب زمانی 14 ساعته، بیمار باید تا زمان برنامه ریزی شده معمول صبح روز بعد صبر کند تا دوز روزانه منظم بعدی را مصرف کند. به بیمار آموزش دهید که دوز بعدی را دوبرابر نکند.
• به بیماران توصیه کنید هنگام مصرف ASTAGRAF XL از خوردن گریپ فروت یا نوشیدن آب گریپ فروت یا نوشیدنی های الکلی خودداری کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].
• نظارت بر داروی درمانی برای همه بیمارانی که ASTAGRAF XL دریافت می‌کنند توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید].

2.2 توصیه های دوز برای بیماران پیوند کلیه جدول 1 شامل دوزهای توصیه شده برای شروع ASTAGRAF XL و محدوده غلظت خون کامل است. غلظت های پایین مشاهده شده در بخش دیگری از اطلاعات کامل تجویز نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. دوز ASTAGRAF XL را بر اساس ارزیابی‌های بالینی رد و تحمل، و برای دستیابی به محدوده‌های پایین غلظت هدف، تیتر کنید [به دوز و تجویز (2.4) و هشدارها و احتیاط‌ها (5.6، 5.7، 5.10، 5.11) مراجعه کنید]. جدول 1: رژیم توصیه شده برای شروع دوز روزانه ASTAGRAF XL MMF = مایکوفنولات موفتیل توصیه شده ASTAGRAF XL مقدار اولیه توصیه شده * جمعیت بیمار دوز اولیه خوراکی خون کامل محدوده غلظت پایین بزرگسالان با بازییلیکسیماب، MMF و استروئیدها یک بار در روز قبل از 0.25 mg/k تا 0.15 mg 48 ساعت پس از اتمام پیوند

• ماه 1: 7-15 نانوگرم در میلی لیتر
• ماه 2-6: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر
• > 6 ماه: 5-10 نانوگرم در میلی لیتر با MMF و استروئیدها، بدون القای بازییلیکسیماب
• دوز اول (قبل از عمل): 0.1 mg/kg، در عرض 12 ساعت قبل از خونرسانی مجدد
• دوزهای بعدی (بعد از عمل): mg/kg 0.2 یک بار در روز حداقل 4 ساعت پس از دوز قبل از عمل و در عرض 12 ساعت پس از خونرسانی مجدد
• ماه 1: 10-15 نانوگرم در میلی لیتر
• ماه 2-6: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر
• > 6 ماه: 5-10 نانوگرم در میلی لیتر در کودکان با بازییلیکسیماب، MMF و استروئیدها 0.3 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز، در عرض 24 ساعت پس از خونرسانی مجدد تجویز می شود.
• ماه 1: 10-20 نانوگرم در میلی لیتر
• > ماه 1: 5-15 نانوگرم در میلی لیتر 2.3 تغییر دوز برای بیماران آفریقایی-آمریکایی، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی و تداخلات دارویی بیماران آفریقایی-آمریکایی، در مقایسه با بیماران قفقازی، ممکن است نیاز به تیتراژ دوزهای ASTAGRAF XL بالاتر داشته باشند (برای دستیابی به غلظت های دارویی قابل مقایسه، P 12.3) و مطالعات بالینی (14)]. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh ≥ 10) ممکن است به دوز اولیه کمتر ASTAGRAF XL نیاز داشته باشند، به دلیل کاهش کلیرانس و نیمه عمر طولانی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. تنظیم دوز ASTAGRAF XL ممکن است در صورت تجویز همزمان با القاء کننده های CYP3A یا مهارکننده های CYP3A یا کانابیدیول ضروری باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10، 5.15) و تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید.

2.4 نظارت بر داروها، حداقل دو بار در روزهای جداگانه در طول هفته اول پس از شروع دوز و پس از تغییر در دوز، پس از تغییر در مصرف همزمان القاکننده‌ها و/یا مهارکننده‌های CYP3A4 یا کانابیدیول، حداقل دو بار در روزهای جداگانه، غلظت‌های اولیه تاکرولیموس را در خون کامل اندازه‌گیری کنید. یا عملکرد کبدی هنگام تفسیر غلظت های اندازه گیری شده، در نظر بگیرید که زمان رسیدن به حالت پایدار تاکرولیموس تقریباً 7 روز پس از شروع یا تغییر دوز ASTAGRAF XL است. غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل را با استفاده از یک سنجش معتبر [به عنوان مثال، ایمونواسی یا کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا با تشخیص طیف سنجی جرمی پشت سر هم (HPLC/MS/MS)] پایش کنید. فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی تاکرولیموس بیشتر به دلیل داروی اصلی است تا متابولیت های آن. ایمونواسی ممکن است با متابولیت ها و همچنین داروی اصلی واکنش نشان دهد. بنابراین، غلظت‌های پایین تاکرولیموس در خون کامل به‌دست‌آمده با روش‌های ایمونواسی ممکن است از نظر عددی بیشتر از غلظت‌های به‌دست‌آمده با سنجش با استفاده از HPLC/MS/MS باشد. مقایسه غلظت‌های پایین تاکرولیموس در خون بیماران با مواردی که در اطلاعات تجویز و سایر متون منتشر شده شرح داده شده است باید با آگاهی از روش(های) سنجش به کار گرفته شده انجام شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• با سایر محصولات تاکرولیموس قابل تعویض نیست-خطاهای دارویی: به بیماران یا مراقبین آموزش دهید که ظاهر کپسول ASTAGRAF XL را تشخیص دهند. (5.4)
• دیابت جدید پس از پیوند: نظارت بر قند خون. (5.5)
• سمیت کلیوی (حاد و/یا مزمن): ممکن است به دلیل ASTAGRAF XL، تداخلات دارویی، داروهای نفروتوکسیک همزمان رخ دهد. نظارت بر عملکرد کلیه؛ کاهش دوز را در نظر بگیرید (5.6)
• سمیت عصبی: از جمله خطر سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، برای ناهنجاری های عصبی نظارت کنید. دوز را کاهش دهید یا ASTAGRAF XL را قطع کنید. (5.7)
• هیپرکالمی: خطر ممکن است با سایر عوامل مرتبط با هیپرکالمی افزایش یابد. سطح سرمی پتاسیم را کنترل کنید. (5.8)
• فشار خون بالا: ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز داشته باشد. نظارت بر تداخلات دارویی مربوطه (5.9)
• طولانی شدن QT: دریافت نوار قلب و نظارت بر الکترولیت ها در بیماران در معرض خطر بالا را در نظر بگیرید. (5.11)
• ایمن سازی: از واکسن های زنده خودداری کنید. (5.12)
• آپلازی گلبول قرمز خالص: قطع ASTAGRAF XL را در نظر بگیرید. (5.13)
• میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک: ممکن است، به ویژه در بیماران مبتلا به عفونت و برخی داروهای همزمان رخ دهد. (5.14)

5.1 لنفوم و سایر بدخیمی ها سرکوب کننده های ایمنی، از جمله ASTAGRAF XL، خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست را افزایش می دهند. به نظر می رسد خطر به شدت و مدت سرکوب سیستم ایمنی به جای استفاده از هر عامل خاصی مرتبط باشد. بیماران را از نظر تغییرات پوستی معاینه کنید و با پوشیدن لباس‌های محافظ و استفاده از کرم‌های ضدآفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا، از قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش خودداری یا محدود کنید. اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD)، مرتبط با ویروس اپشتین بار (EBV)، در بیماران پیوند اعضا با سرکوب سیستم ایمنی گزارش شده است. خطر PTLD در بیمارانی که EBV سرم منفی هستند، جمعیتی که شامل بسیاری از کودکان خردسال است، بیشترین میزان را دارد. سرولوژی EBV را در طول درمان کنترل کنید.

5.2 عفونت های جدی سرکوب کننده های ایمنی، از جمله ASTAGRAF XL، خطر ابتلا به عفونت های باکتریایی، ویروسی، قارچی و تک یاخته ای، از جمله عفونت های فرصت طلب را افزایش می دهند. این عفونت ها ممکن است منجر به پیامدهای جدی، از جمله کشنده شود. عفونت های ویروسی جدی گزارش شده عبارتند از:

• نفروپاتی مرتبط با پلیوماویروس (به ویژه به دلیل عفونت ویروس BK)
• لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده مرتبط با ویروس JC (PML)
• عفونت‌های سیتومگالوویروس (CMV): بیماران پیوند سرونگاتیو CMV که عضوی را از یک اهداکننده مثبت CMV دریافت می‌کنند، در معرض بالاترین خطر ابتلا به ویروس CMV و بیماری CMV هستند. توسعه عفونت را تحت نظر داشته باشید و رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی را تنظیم کنید تا خطر طرد و خطر عفونت را متعادل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید].

5.3 افزایش مرگ و میر در بیماران پیوند کبد زن در یک کارآزمایی بالینی بر روی 471 بیمار پیوند کبد که به صورت تصادفی به ASTAGRAF XL یا محصول انتشار فوری تاکرولیموس انتخاب شدند، مرگ و میر در 12 ماهگی در بین 76 بیمار زن (18٪) تحت درمان با ASTAGRAF XL 10 درصد بیشتر بود. محصول عرضه فوری ASTAGRAF XL برای پیشگیری از رد عضو در بیمارانی که پیوند کبد دریافت کرده اند تأیید نشده است.

5.4 غیر قابل تعویض با سایر محصولات تاکرولیموس - خطاهای دارویی خطاهای دارویی، از جمله خطاهای جایگزینی و توزیع، بین محصولات انتشار فوری تاکرولیموس و ASTAGRAF XL (کپسول های تاکرولیموس با رهش طولانی) در خارج از ایالات متحده گزارش شده است. این منجر به عوارض جانبی جدی، از جمله رد پیوند، یا سایر واکنش های نامطلوب به دلیل قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کمتر یا بیش از حد شد. ASTAGRAF XL قابل تعویض یا جایگزینی با قرص تاکرولیموس با رهش طولانی مدت، کپسول تاکرولیموس با رهش فوری یا تاکرولیموس برای سوسپانسیون خوراکی نیست. تغییرات بین دوزهای تاکرولیموس با رهش فوری و طولانی رهش باید تحت نظارت پزشک رخ دهد. به بیماران و مراقبان دستور دهید که ظاهر کپسول ASTAGRAF XL را تشخیص دهند [به اشکال دوز و قوت ها (3) مراجعه کنید] و اگر محصول دیگری توزیع شده است یا دستورالعمل های دوز تغییر کرده است، با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تأیید کنند.

5.5 دیابت با شروع جدید پس از پیوند ASTAGRAF XL باعث بروز دیابت جدید پس از پیوند (NODAT) در بیماران پیوند کلیه شد که ممکن است در برخی بیماران برگشت پذیر باشد. بیماران پیوند کلیه آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض خطر بیشتری هستند. غلظت گلوکز خون را کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید].

5.6 سمیت کلیوی ناشی از ASTAGRAF XL و تداخلات دارویی ASTAGRAF XL، مانند سایر مهارکننده های کلسینورین، به دلیل اثر منقبض عروق بر عروق کلیوی، توبولوپاتی سمی و اثرات توبولار-بینابینی، می تواند باعث سمیت کلیوی حاد یا مزمن در بیماران پیوند شود. نارسایی حاد کلیوی مرتبط با سمیت تاکرولیموس می تواند منجر به افزایش کراتینین سرم، هیپرکالمی، کاهش ترشح اوره و هیپراوریسمی شود و معمولاً برگشت پذیر است. در بیمارانی که غلظت کراتینین سرم و تاکرولیموس در خون کامل آنها بیشتر از حد توصیه شده است، کاهش دوز یا قطع موقت تاکرولیموس را در نظر بگیرید. هنگامی که ASTAGRAF XL همزمان با مهارکننده‌های CYP3A (با افزایش غلظت تاکرولیموس در خون کامل) یا داروهای مرتبط با سمیت کلیوی (مانند آمینوگلیکوزیدها، گانسیکلوویر، آمفوتریسین B، سیس پلاتین، مهارکننده‌های بازدارنده نوکلئوتیداز، ترانسکریپیت‌بیت‌های معکوس) تجویز می‌شود، خطر سمیت کلیوی ممکن است افزایش یابد. هنگامی که تاکرولیموس همزمان با سایر داروهای نفروتوکسیک شناخته شده استفاده می شود، عملکرد کلیه و غلظت تاکرولیموس در خون را کنترل کنید و دوز تاکرولیموس و/یا داروهای همزمان را در طول مصرف همزمان تنظیم کنید [به عوارض جانبی (6.1، 6.2) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

5.7 سمیت عصبی ASTAGRAF XL ممکن است باعث ایجاد طیفی از سمیت های عصبی شود. شدیدترین سمیت عصبی شامل سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES)، هذیان، تشنج و کما است. سایر موارد شامل لرزش، پارستزی، سردرد، تغییرات وضعیت ذهنی، و تغییرات در عملکردهای حرکتی و حسی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. از آنجایی که علائم ممکن است با غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل یا بالاتر از محدوده توصیه شده همراه باشد، علائم عصبی را کنترل کنید و در صورت بروز سمیت عصبی، کاهش دوز یا قطع ASTAGRAF XL را در نظر بگیرید.

5.8 هیپرکالمی هیپرکالمی خفیف تا شدید، که ممکن است نیاز به درمان داشته باشد، با تاکرولیموس از جمله ASTAGRAF XL گزارش شده است. استفاده همزمان از عوامل مرتبط با هیپرکالمی (مانند دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده های ACE، مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین) ممکن است خطر هیپرکالمی را افزایش دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان، سطح پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.9 پرفشاری خون پرفشاری خون یک واکنش نامطلوب رایج در درمان ASTAGRAF XL است و ممکن است به درمان ضد فشار خون نیاز داشته باشد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برخی از داروهای ضد فشار خون می توانند خطر هیپرکالمی را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عوامل مسدودکننده کانال کلسیم ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون افزایش دهند و نیاز به کاهش دوز ASTAGRAF XL داشته باشند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.10 خطر رد شدن با القاء کننده های قوی CYP3A و خطر عوارض جانبی جدی با مهار کننده های قوی CYP3A استفاده همزمان از القاء کننده های قوی CYP3A ممکن است متابولیسم تاکرولیموس را افزایش داده و منجر به کاهش غلظت پایین کل خون و خطر رد بیشتر شود. در مقابل، استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A ممکن است متابولیسم تاکرولیموس را کاهش دهد که منجر به غلظت‌های پایین‌تر خون کامل و خطر بیشتر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی‌شدن QT) می‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.11) مراجعه کنید]. بنابراین، هنگام تجویز همزمان ASTAGRAF XL با مهارکننده‌های قوی CYP3A (به عنوان مثال، تلاپرویر، بوسپرویر، ریتوناویر، کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول 3، وریکونازول، وریکونازول، وریکونازول 3، سیکلری دوز ASTAGRAF XL، دوز ASTAGRAF XL را تنظیم کنید و دوز ASTAGRAF XL را در هنگام تجویز همزمان ASTAGRAF XL در خون با مهارکننده‌های قوی CYP3A کنترل کنید. از جمله، اما نه محدود به، ریفامپین، ریفابوتین) [به دوز و تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.2)]. با وجود کاهش اولیه دوز تاکرولیموس، پس از مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی CYP3A4، کلاریترومایسین، افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس گزارش شده است. کنترل زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

5.11 طولانی شدن QT ASTAGRAF XL ممکن است فاصله QT/QTc را طولانی کند و باعث تورساد د پوینت شود. از ASTAGRAF XL در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. گرفتن نوار قلب و نظارت بر الکترولیت ها (منیزیم، پتاسیم، کلسیم) به صورت دوره ای در طول درمان در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، کسانی که داروهای ضد آریتمی خاص یا سایر محصولات مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن QT می شوند، و کسانی که اختلالات الکترولیت دارند (مانند هیپوکالمی هیپوکالمی) را در نظر بگیرید. هنگام تجویز همزمان ASTAGRAF XL با سایر سوبستراها و/یا مهارکننده‌های CYP3A، به‌ویژه آنهایی که پتانسیل طولانی‌کردن فاصله QT را نیز دارند، کاهش دوز ASTAGRAF XL، نظارت بر غلظت تاکرولیموس در خون کامل و نظارت بر افزایش طول QT توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید] و D2.

5.12 ایمن سازی در صورت امکان، مکمل کامل واکسن ها را قبل از پیوند و درمان با ASTAGRAF XL تجویز کنید. در طول درمان با ASTAGRAF XL از استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده خودداری کنید (مانند واکسن های آنفولانزای داخل بینی، سرخک، اوریون، سرخجه، فلج اطفال دهان، BCG، تب زرد، واریسلا و تیفوئید TY21a). واکسن‌های غیرفعال که برای تجویز پس از پیوند بی‌خطر هستند، ممکن است در طول درمان با ASTAGRAF XL به اندازه کافی ایمونوژن نباشند.

5.13 آپلازی سلول قرمز خالص مواردی از آپلازی سلول قرمز خالص (PRCA) در بیماران تحت درمان با تاکرولیموس گزارش شده است. همه این بیماران عوامل خطر PRCA مانند عفونت پاروویروس B19، بیماری زمینه ای یا داروهای همزمان مرتبط با PRCA را گزارش کردند. مکانیسم PRCA ناشی از تاکرولیموس مشخص نشده است. اگر PRCA تشخیص داده شد، قطع ASTAGRAF XL را در نظر بگیرید. 5. 14 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنی X مواردی از میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک (HUS) و پورپورای ترومبوتیک ترومبوتیک ممکن است در بیماران با aGRAFL درمان شده باشد. اتیولوژی چند عاملی عوامل خطر برای TMA که می تواند در بیماران پیوند رخ دهد عبارتند از، به عنوان مثال، عفونت های شدید، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، عدم تطابق آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)، استفاده از مهارکننده های کلسینورین و مهارکننده های راپامایسین (mTOR) در پستانداران. این عوامل خطر ممکن است، به تنهایی یا ترکیبی، در خطر TMA نقش داشته باشند. در بیماران با علائم و نشانه های TMA، تاکرولیموس را به عنوان یک عامل خطر در نظر بگیرید. استفاده همزمان از تاکرولیموس و مهارکننده‌های mTOR ممکن است در خطر TMA نقش داشته باشد. 5. 15 تداخل دارویی کانابیدیول هنگامی که کانابیدیول و ASTAGRAF XL به طور همزمان تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی تاکرولیموس و عوارض جانبی که حاکی از سمیت تاکرولیموس هستند، به دقت نظارت کنید. در صورت تجویز همزمان ASTAGRAF XL با کانابیدیول، کاهش دوز ASTAGRAF XL باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

• خطر رد با القا کننده های قوی CYP3A و خطر عوارض جانبی جدی با مهار کننده های قوی CYP3A: دوز را تنظیم کنید و غلظت تاکرولیموس را کنترل کنید. (2.4، 5.10، 7.2)
• نظارت بر داروی درمانی و کاهش دوز برای ASTAGRAF XL باید در نظر گرفته شود که ASTAGRAF XL همزمان با کانابیدیول تجویز شود (2.4، 5.15، 7.3).
• اطلاعات کامل تجویز را برای تداخلات دارویی مهم بالینی ببینید. (7.1، 7.2، 7.3)

7.1 مایکوفنولیک اسید هنگامی که ASTAGRAF XL با دوز معینی از یک محصول مایکوفنولیک اسید (MPA) تجویز می شود، قرار گرفتن در معرض MPA با مصرف همزمان ASTAGRAF XL بیشتر از مصرف همزمان سیکلوسپورین با MPA است، زیرا سیکلوسپورین در حالی که چرخش مجدد MPA آنتروهپاتیک را مختل می کند. عوارض جانبی مرتبط با MPA را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز فرآورده های اسید مایکوفنولیک را که همزمان تجویز می شوند کاهش دهید.

7.2 اثرات سایر داروها بر ASTAGRAF XL جدول 5 اثرات سایر داروها را بر ASTAGRAF XL نشان می دهد. جدول 5: اثرات سایر داروها/مواد بر ASTAGRAF XL یک کلاس یا نام دارو/مواد توصیه‌های اثر تداخل دارویی توصیه‌های تنظیم دوز ASTAGRAF XL بر اساس اثر مشاهده‌شده داروی هم‌تزریق بر مواجهه با تاکرولیموس [به داروشناسی بالینی، گزارش‌های تاکرووسیولی، مقالات دیگر، گزارش‌های آلموسویلی، 12.3 مراجعه کنید. وضعیت شناخته شده مهارکننده/القاکننده CYP3A دارو. b آب گریپ فروت با دوز بالا یا دوز قوی یک مهارکننده قوی CYP3A است. آب گریپ فروت با دوز کم یا تک قوت یک مهارکننده CYP3A متوسط ​​است. c بازدارنده/القاء کننده قوی CYP3A، بر اساس اثر گزارش شده بر مواجهه با تاکرولیموس همراه با پشتیبانی از داده های مهارکننده/القاکننده CYP3A در شرایط آزمایشگاهی، یا بر اساس مطالعات تداخل دارو-دارو با میدازولام (سوبسترای پروب حساس CYP3A). گریپ فروت یا آب گریپ فروت b ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10، 5.11) مراجعه کنید]. از گریپ فروت یا آب گریپ فروت اجتناب کنید. الکل ممکن است سرعت انتشار تاکرولیموس را افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10، 5.11) مراجعه کنید. از نوشیدنی های الکلی خودداری کنید. القا کننده های قوی CYP3A c: آنتی‌مایکوباکتری‌ها (مانند ریفامپین، ریفابوتین)، ضد تشنج‌ها (مانند فنی‌توئین، کاربامازپین و فنوباربیتال)، خار مریم ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون را کاهش داده و خطر رد را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.10]). دوز ASTAGRAF XL را افزایش دهید و غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کنترل کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مهارکننده های قوی CYP3A c: مهارکننده‌های پروتئاز (مانند نلفیناویر، تلاپرویر، بوسپرویر، ریتوناویر)، ضد قارچ‌های آزول (مانند وریکونازول، پوزاکونازول، ایتراکونازول، کتوکونازول)، آنتی‌بیوتیک‌ها (مانند کلاریترومایسین، ترولئاندومایکول، نئوترولورآمفنیون، کلریترومایکول، کلرآندروآمفنیون، کلریتروآمپرویر عصاره اسفنانترا ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد (به عنوان مثال، سمیت عصبی، طولانی شدن QT). علیرغم کاهش فوری دوز تاکرولیموس، ممکن است افزایش سریع و شدید سطح تاکرولیموس در مراحل اولیه رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10، 5.11) مراجعه کنید]. دوز ASTAGRAF XL را کاهش دهید (برای وریکونازول و پوزاکونازول، یک سوم دوز اولیه را بدهید) و دوز را بر اساس غلظت های پایین تاکرولیموس در خون تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. پایش زودهنگام و مکرر سطوح پایین تاکرولیموس در خون کامل باید در عرض 1-3 روز شروع شود و در صورت لزوم نظارت را ادامه دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A خفیف یا متوسط: کلوتریمازول، آنتی بیوتیک ها (به عنوان مثال، وراپامیل، دیلتیازم، نیفدیپین، نیکاردیپین)، آمیودارون، دانازول، اتینیل استرادیول، سایمتیدین، لانزوپرازول و امپرازول ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش داده و خطر عوارض جانبی طولانی مدت (واکنش های عصبی طولانی مدت) را افزایش دهند. و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10، 5.11)]. غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز ASTAGRAF XL را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. داروهای دیگر مانند: آنتی اسیدهای هیدروکسید منیزیم و آلومینیوم متوکلوپرامید ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل افزایش دهد و خطر عوارض جانبی جدی (مانند سمیت عصبی، طولانی شدن QT) را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10، 5.11) مراجعه کنید. غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز ASTAGRAF XL را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. القاء کننده CYP3A خفیف یا متوسط ​​متیل پردنیزولون، پردنیزون ممکن است غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کاهش دهد. غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز ASTAGRAF XL را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. Caspofungin ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کامل کاهش دهد. غلظت پایین تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز ASTAGRAF XL را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. درمان ضد ویروسی مستقیم اثر (DAA) فارماکوکینتیک تاکرولیموس ممکن است تحت تأثیر تغییرات در عملکرد کبد در طول درمان با DAA، مربوط به پاکسازی ویروس HCV قرار گیرد. نظارت دقیق و تنظیم دوز بالقوه ASTAGRAF XL برای اطمینان از اثربخشی و ایمنی ادامه دارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) مراجعه کنید].

7.3 کانابیدیول سطوح خونی تاکرولیموس ممکن است در صورت مصرف همزمان با کانابیدیول افزایش یابد. هنگامی که کانابیدیول و ASTAGRAF XL تجویز می شوند، از نظر افزایش سطح خونی تاکرولیموس و عوارض جانبی که حاکی از سمیت تاکرولیموس هستند، به دقت نظارت کنید. در صورت مصرف همزمان ASTAGRAF XL با کانابیدیول، کاهش دوز ASTAGRAF XL باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم بالینی دارویی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند:

• لنفوم و سایر بدخیمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افزایش مرگ و میر در بیماران پیوند کبد زن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• شروع جدید دیابت پس از پیوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سمیت کلیوی ناشی از ASTAGRAF XL و تداخلات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• سمیت عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• طولانی شدن QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• آپلازی سلول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله سندرم اورمیک همولیتیک و پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 30٪) عبارتند از: اسهال، یبوست، حالت تهوع، کم خونی محیطی. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Astellas Pharma US, Inc. در 1-800-727-7003 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی برای ایجاد تفاوت‌های مقایسه‌ای در بین گروه‌های مطالعه با توجه به واکنش‌های جانبی مورد بحث در زیر طراحی نشده بودند. بیماران پیوند کلیه با ASTAGRAF XL (N=214) یا تاکرولیموس محصول انتشار فوری (N=212) و سرکوب کننده های ایمنی همزمان (مدت زمان قرار گرفتن در معرض متوسط 12 ماه) در یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال از بیماران عمدتاً در ایالات متحده (Stuedy14) درمان شدند. )] . انواع عوارض جانبی مشاهده شده در مطالعه 1 مشابه واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعه 2 بود [غیر ایالات متحده. کارآزمایی در بیماران پیوند کلیه تحت درمان با ASTAGRAF XL (N=331) یا تاکرولیموس (N=336) و داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان] [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در مطالعه 1، نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، در گروه‌های ASTAGRAF XL و تاکرولیموس با رهش فوری به ترتیب 9% و 11% تا 12 ماه درمان بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در بیماران تحت درمان با ASTAGRAF XL شد، مربوط به عفونت یا اختلالات کلیوی/ادراری بود. عفونت ها بروز کلی عفونت ها، عفونت های جدی و عفونت های با علت مشخص گزارش شده در بیماران تحت درمان با ASTAGRAF XL یا محصول انتشار فوری تاکرولیموس در مطالعه 1 در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: درصد بیماران مبتلا به عفونت در مطالعه 1 تا یک سال پس از پیوند کلیه، مطالعه 1 برای حمایت از ادعاهای مقایسه ای ASTAGRAF XL در مقایسه با تاکرولیموس محصول انتشار فوری برای واکنش های نامطلوب گزارش شده در این جدول طراحی نشده است. ASTAGRAF XL، MMF، استروئیدها، القای بازییلیکسیماب N=214 تاکرولیموس محصول انتشار فوری، MMF، استروئیدها، القای بازییلیکسیماب N=212 همه عفونت‌ها 69% 69% عفونت‌های تنفسی 34% 31% عفونت‌های ادراری16% عفونت‌های سیلوویروس5% 11% عفونت های باکتریایی 8% 12% گاستروانتریت 7% 3% عفونت های پلیوماویروس 3% 5% عفونت های جدی 22% 23% دیابت تازه شروع بعد از پیوند (NODAT) بروز دیابت جدید پس از پیوند (تعریف شده با وقوع ترکیبی 2 ≥ مقادیر گلوکز ناشتا که > 126 میلی گرم در دسی لیتر در ≥ 30 روز از همدیگر بود، استفاده از انسولین برای ≥ 30 روز متوالی، مصرف خوراکی 30 روز متوالی و کاهش قند خون ≥ ≥ HbA 1C ≥ 6.5٪ در جدول 3 زیر برای مطالعه 1 تا یک سال پس از پیوند خلاصه شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)]. جدول 3: درصد بیماران مبتلا به NODAT در طول یک سال پس از پیوند کلیه در مطالعه 1 a ASTAGRAF XL، MMF، استروئیدها، القای بازییلیکسیماب N=162 محصول انتشار فوری تاکرولیموس، MMF، استروئیدها، القای بازییلیکسیماب N=151 ادعای XL در مقایسه با 151 ASTAGRAF طراحی نشده بود. محصول تاکرولیموس با رهش فوری برای عوارض جانبی گزارش شده در این جدول. کامپوزیت NODAT 36% 35% ≥ 2 مقادیر گلوکز پلاسمای ناشتا ≥ 126 میلی گرم در دسی لیتر ≥ 30 روز فاصله 26% 23% HbA 1C ≥ 6.5% 19% 22% در مصرف خوراکی کاهش قند خون 31% مصرف مداوم 31% 9 روز مصرف مداوم ≥ 30 روز متوالی هیپرکالمی 6٪ 8٪ در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، 73 از 214 (34.1٪٪) بیمار تحت ASTAGRAF XL سطح سرمی پتاسیم بیش از 5.4 تا 6.4 میلی اکیوالان از 3.7، 1 (mEq/L8) داشتند. سطح سرمی پتاسیم بیماران بیش از mEq/L 6.4 بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. عوارض جانبی شایع شایعترین (≥ 30%) عوارض جانبی مشاهده شده با ASTAGRAF XL در مطالعه 1 عبارت بودند از: اسهال، یبوست، حالت تهوع، ادم محیطی، لرزش و کم خونی. بروز عوارض جانبی که در ≥ 15٪ از بیماران تحت درمان با ASTAGRAF XL در مقایسه با محصول تاکرولیموس با رهش فوری در طی یک سال درمان در مطالعه 1 رخ داده است، توسط گروه های درمانی در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی (≥ 15%) در بیماران پیوند کلیه طی یک سال پس از پیوند در مطالعه 1 a ASTAGRAF XL، MMF، استروئیدها، القای بازییلیکسیماب N=214 محصول انتشار فوری تاکرولیموس، MMF، استروئیدها، طراحی شده استروئیدها، Niduction to basilidyar21 بود. ادعاهای ASTAGRAF XL در مقایسه با تاکرولیموس با رهش فوری برای عوارض جانبی گزارش شده در این جدول اسهال 45% 44% یبوست 40% 32% تهوع 36% 35% ادم محیطی 36% 34% لرزش 35% 34% کم خونی 33% 29% فشار خون بالا 28% 30% استفراغ 25% 25% 25% کم خونی 4% 25% کم خونی 28% هیپوفسفاتمی 23% 28% سردرد 22% 24% هیپرکالمی 20% 23% افزایش کراتینین خون 19% 23% خستگی 16% 10% لکوپنی 16% 16% هیپرلیپیدمی 16% هیپرلیپیدمی 18% گزارش شده بیش از 17% نامطلوب واکنش‌ها (کمتر از 15 درصد در بیماران تحت درمان با ASTAGRAF XL) بر اساس کلاس ارگانی واکنش‌های جانبی زیر در مطالعات بالینی بیماران پیوند کلیه که تحت درمان با ASTAGRAF XL، MMF و استروئیدها قرار گرفتند گزارش شد (مطالعات 1 و 2):

• اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک، لکوسیتوز، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک
• اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، تاکی کاردی
• اختلالات گوش: وزوز گوش
• اختلالات چشمی: تاری دید، ورم ملتحمه
• اختلالات گوارشی: اتساع شکم، درد شکم، استوماتیت آفتی، سوء هاضمه، ازوفاژیت، نفخ معده، گاستریت، بیماری ریفلاکس معده به مری
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: آناسارکا، آستنیا، ادم، پیرکسی
• اختلالات کبدی صفراوی: عملکرد غیر طبیعی کبد، کلستاز، هپاتیت (حاد و مزمن)، سمیت کبدی
• عفونت ها و آلودگی ها: کندیلوم آکومیناتوم، کچلی
• آسیب دیدگی: سقوط
• بررسی ها: افزایش لاکتات دهیدروژناز خون، افزایش اوره خون، افزایش آنزیم کبدی
• اختلالات متابولیسم و تغذیه: بی اشتهایی، هیپر فسفاتمی، هیپراوریسمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، اسیدوز متابولیک
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: آرترالژی، استئوپنی، پوکی استخوان
• نئوپلاسم ها: سارکوم کاپوزی
• اختلالات سیستم عصبی: تشنج، سرگیجه، کم هوشی، سمیت عصبی، پارستزی، نوروپاتی محیطی
• اختلالات روانپزشکی: بی قراری، اضطراب، حالت گیجی، افسردگی، توهم، نوسانات خلقی، کابوس
• اختلالات کلیوی و ادراری: آنوری، الیگوری، پروتئینوری، نارسایی کلیه، نکروز توبولار کلیه، نفروپاتی سمی
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سندرم دیسترس تنفسی حاد، تنگی نفس، ادم ریوی، سرفه مولد
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آکنه، آلوپسی، درماتیت، هیپرهیدروزیس، هیپوتریکوزیس، خارش، بثورات پوستی
• اختلالات عروقی: ترومبوز ورید عمقی، گرگرفتگی بیماران پیوند اطفال Pediatrics De Novo مطالعه ای بر روی 44 بیمار پیوند اطفال جدید (شامل 25 بیمار پیوند کلیه؛ 13 بیمار به ASTAGRAF XL و 12 بیمار به صورت تصادفی به ASTAGRAF XL و 12 به طور تصادفی به صورت تصادفی به صورت روزانه یک بار به ازای پروگراف 3 mg/mg/mg/mg/day) به مدت یک بار در روز برای محصول پروگراف به ازای پروگراف (Tacromuslik0) انجام شد. ASTAGRAF XL و برای پروگراف به دو دوز تقسیم شد. دو بیمار پیوند کلیه در پروگراف مطالعه را متوقف کردند (انصراف از رضایت، انتریت ساپوویروس). سیزده (13) بیمار پیوند کلیه کودکان 52 هفته را در ASTAGRAF XL تکمیل کردند. شایع ترین عوارض جانبی اسهال [7/13 (54%)]، افزایش کراتینین خون [6/13 (46%)]، فشار خون بالا [3/13 (23%)]، سرفه [4/13 (31%)] و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی [4/13 (31%)] بود. بیماران پیوند اطفال پایدار مطالعه دیگری بر روی 81 گیرنده آلوگرافت کودکان پایدار (شامل 48 بیمار پیوند کلیه) 5 تا 16 ساله انجام شد که 1:1 (mg:mg) از پروگراف به ASTAGRAF XL تبدیل شدند. هفتاد و شش (76) بیمار اطفال حداقل یک سال از درمان مبتنی بر ASTAGRAF XL را تکمیل کردند. عوارض جانبی مرتبط با درمان در 35 درصد گزارش شد که 13 درصد از آنها عوارض جانبی جدی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی بر اساس کلاس اندام سیستم، عفونت ها (7/55%)، پس از آن اختلالات گوارشی (8/27%)، اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی (5/21%)، اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن (هر کدام 3/20%) بود. شایع ترین عوارض جانبی اسهال (13.9%)، سردرد (13.9%) و سرفه (11.4%) بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر از تجربه بازاریابی با تاکرولیموس در ایالات متحده و خارج از ایالات متحده گزارش شده است، زیرا این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده است، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این واکنش‌ها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی یا ارتباط علی با ASTAGRAF XL برای درج انتخاب شده‌اند:

• اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، انعقاد داخل عروقی منتشر، سندرم اورمیک همولیتیک، نوتروپنی تب دار، پان سیتوپنی، آپلازی گلبول قرمز خالص [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]، انعقاد خلفی، تورمبوئوپاتی طولانی، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده، فیبرینوژن خون کاهش یافته است
• اختلالات قلبی: ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون بطنی، نارسایی احتقانی قلب، کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک، افیوژن پریکارد، آنژین صدری، اکستراسیستول های فوق بطنی، تاکی کاردی فوق بطنی، برادی کاردی، تورسادهای طولانی مدت QT.
• اختلالات گوش: کم شنوایی
• اختلالات چشمی: کوری، نوروپاتی بینایی، آتروفی بینایی، فتوفوبیا
• اختلالات گوارشی: خونریزی گوارشی، سوراخ شدن دستگاه گوارش، پانکراتیت، پریتونیت، زخم معده، انسداد روده، آسیت، کولیت، ایلئوس، اختلال در تخلیه معده، دیسفاژی
• اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سیروز، کلانژیت، بیماری انسداد وریدی کبد، تنگی مجرای صفراوی، استئاتوز کبدی، یرقان
• واکنش های حساسیت مفرط: حساسیت مفرط، سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، کهیر
• اختلالات سیستم ایمنی: بیماری پیوند در مقابل میزبان (حاد و مزمن)
• بررسی ها: افزایش نسبت نرمال شده بین المللی
• اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپوپروتئینمی
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، میالژی، پلی آرتریت، درد در اندام‌ها از جمله سندرم درد ناشی از مهارکننده کلسینورین (CIPS)
• نئوپلاسم ها: لنفوم شامل اختلال لنفوپرولیفراتیو مرتبط با EBV، لنفوم سلول T کبدی، PTLD [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، لوسمی، ملانوم
• اختلالات سیستم عصبی: انفارکتوس مغزی، لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) گاهی کشنده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)]، سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)]، کما، وضعیت اپی لپسیدی همی پارزی، آفازی، سنکوپ، سندرم تونل کارپ، فشرده سازی عصب، لالی، دیزآرتری، خواب آلودگی
• اختلالات روانپزشکی: تغییر وضعیت روانی
• اختلالات کلیوی و ادراری: سیستیت هموراژیک، هماچوری، احتباس ادرار، بی اختیاری ادرار
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه، فشار خون ریوی، ارتشاح ریه، رینیت آلرژیک، سکسکه
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: هیپرپیگمانتاسیون، حساسیت به نور
• اختلالات عروقی: خونریزی

بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. (8.1، 8.3)

8.1 ثبت تماس حاملگی یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ASTAGRAF XL قرار گرفته اند را بررسی می کند. ثبت بین‌المللی ثبت بارداری پیوند (TPRI) یک دفتر ثبت داوطلبانه قرار گرفتن در معرض حاملگی است که نتایج حاملگی را در گیرنده‌های پیوند زن و آنهایی که توسط گیرنده‌های پیوند مردی که در معرض سرکوب‌کننده‌های ایمنی از جمله تاکرولیموس قرار دارند، پایش می‌کند. از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که به بیماران خود توصیه کنند تا از طریق تماس با ثبت بین المللی ثبت بارداری پیوند به شماره 1-877-955-6877 یا https://www.transplantpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر تاکرولیموس در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده های نظارت پس از بازاریابی و TPRI نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند در معرض خطر نارس بودن، نقص مادرزادی/ناهنجاری های مادرزادی، وزن کم هنگام تولد و ناراحتی جنین هستند [به داده های انسانی مراجعه کنید]. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش ها و موش های صحرایی باردار در طول دوره اندام زایی با سمیت/کشندگی مادر و افزایش بروز سقط جنین، ناهنجاری و مرگ جنینی در دوزهای مرتبط بالینی [0.5 حداکثر دوز بالینی توصیه شده (0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، بر اساس میلی گرم بر متر مربع] همراه بود. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌های باردار پس از ارگانوژنز و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان، کاهش زنده‌مانی توله‌سوز و کاهش وزن توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی شد (0.8 حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2). تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول دوران بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی برای مادر، اثرات بارز بر زایمان، از دست دادن جنین، ناهنجاری‌ها و کاهش زنده‌مانی توله سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m 2) شد. نقایص سپتوم بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که مرده بودند مشاهده شد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطرات مربوط به بیماری مادر و/یا جنین- جنین در دوران بارداری در گیرندگان پیوند اعضا افزایش می یابد. خطر زایمان زودرس پس از پیوند افزایش می یابد. فشار خون و دیابت از قبل موجود خطر بیشتری را برای حاملگی گیرنده پیوند عضو ایجاد می کند. دیابت قبل از بارداری و بارداری با نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی، فشار خون بالا، وزن کم هنگام تولد و مرگ جنین همراه است. کلستاز حاملگی (COP) در 7 درصد از دریافت کنندگان پیوند کبد یا کبد-کلیه (LK) گزارش شده است، در حالی که تقریباً 1 درصد از حاملگی ها در جمعیت عمومی گزارش شده است. با این حال، علائم COP پس از زایمان برطرف شد و هیچ اثر طولانی مدتی بر روی فرزندان گزارش نشد. عوارض جانبی مادر ASTAGRAF XL ممکن است هیپرگلیسمی را در زنان باردار مبتلا به دیابت (از جمله دیابت بارداری) افزایش دهد. سطح گلوکز خون مادر را به طور مرتب کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ASTAGRAF XL ممکن است فشار خون را در زنان باردار تشدید کند و پره اکلامپسی را افزایش دهد. فشار خون را کنترل و کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.9) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی اختلال عملکرد کلیه، هیپرکالمی گذرا نوزاد و وزن کم هنگام تولد در نوزادان مادرانی که ASTAGRAF XL مصرف می کردند گزارش شده است. زایمان یا زایمان خطر زایمان زودرس (کمتر از 37 هفته) پس از پیوند و مواجهه مادر با ASTAGRAF XL افزایش می یابد. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد اثرات تاکرولیموس در بارداری انسان وجود ندارد. داده های ایمنی از TPRI و نظارت پس از بازاریابی نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند، خطر سقط جنین، زایمان زودرس (< 37 هفته)، وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم)، نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی و ناراحتی جنین را افزایش می دهند. TPRI به ترتیب 450 و 241 حاملگی را در گیرندگان پیوند کلیه و کبد در معرض تاکرولیموس گزارش کرد. نتایج بارداری TPRI در جدول 6 خلاصه شده است. در جدول زیر، تعداد دریافت‌کنندگانی که در دوره‌های قبل از بارداری و سه ماهه اول در معرض تاکرولیموس همزمان با فرآورده‌های مایکوفنولیک اسید (MPA) قرار گرفته‌اند، زیاد است (به‌ترتیب ۲۷ و ۲۹ درصد برای دریافت‌کنندگان پیوند کلیه و کبد). از آنجایی که محصولات MPA ممکن است باعث ایجاد نقایص مادرزادی شوند، ممکن است میزان نقص مادرزادی مخدوش شود و این باید هنگام بررسی داده‌ها، به‌ویژه برای نقص‌های مادرزادی، در نظر گرفته شود. نقایص مادرزادی مشاهده شده شامل ناهنجاری های قلبی، ناهنجاری های جمجمه-صورتی، اختلالات کلیوی/تناسلی، ناهنجاری های اسکلتی، ناهنجاری های عصبی و ناهنجاری های متعدد است. جدول 6: پیامدهای بارداری گزارش شده توسط TPRI در گیرندگان پیوند با قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کلیه پیامدهای بارداری کبد شامل زایمان های متعدد و ختم می شود. 462 253 سقط جنین 24.5% 25% تولدهای زنده 331 180 زایمان زودرس (< 37 هفته) 49% 42% وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم) 42% 30% نقایص مادرزادی 8% میزان نقایص مادرزادی با نیمی از ناهنجاری های ناشی از MPA مخدوش شده است. 5% اطلاعات اضافی گزارش شده توسط TPRI در بیماران باردار پیوند دریافت کننده تاکرولیموس شامل دیابت در دوران بارداری در 9% از دریافت کنندگان کلیه و 13% از دریافت کنندگان کبد و فشار خون بالا در دوران بارداری در 53% از دریافت کنندگان کلیه و 16.2% از دریافت کنندگان کبد بود. داده‌های حیوانی تجویز تاکرولیموس خوراکی در خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت مادری و سقط جنین با 0.32 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.5 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده [0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز]، بر اساس mg/m2) شد. در mg/kg 1 (1.6 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده)، مرگ جنینی و ناهنجاری های جنینی (هیپوپلازی بطنی، نقص دیواره بین بطنی، قوس آئورت پیاز، تنگی مجرای شریانی، امفالوسل، آژنزی کیسه صفرا، ناهنجاری های اسکلتی) مشاهده شد. تجویز 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم تاکرولیموس خوراکی (2.6 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده) به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان سدهای C-sectioned شد. و کاهش زنده ماندن توله سگ و نقص سپتوم بین بطنی در فرزندان سدهایی که زایمان کردند. در یک مطالعه رشد حوالی/پس از تولد، تجویز خوراکی تاکرولیموس به موش‌های باردار در اواخر بارداری (پس از تشکیل اندام‌زایی) و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg 3.2 (2.6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بالینی) شد. در میان این نوزادان که زود مرده بودند، افزایش بروز هیدرونفروز کلیه مشاهده شد. کاهش وزن توله سگ در mg/kg 0/1 (0/8 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده) مشاهده شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول حاملگی و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی برای مادر، از دست دادن جنین و کاهش زنده‌مانی توله‌س در mg/kg 3.2 (2.6 برابر حداکثر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. نقایص تیغه بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که فوت کردند مشاهده شد. تأثیرات بر زایمان (زایمان ناقص توله‌های غیرقابل زنده‌ماندن) در mg/kg 1 (0.8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بالینی) مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.2 خلاصه خطر شیردهی مطالعات کنترل شده شیردهی در انسان انجام نشده است. با این حال، گزارش شده است که تاکرولیموس در شیر انسان وجود دارد. اثرات تاکرولیموس بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود یا بر تولید شیر، ارزیابی نشده است. تاکرولیموس در شیر موش و در مطالعات حوالی/پس از تولد موش‌ها دفع می‌شود. قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس در طول دوره پس از تولد با سمیت رشدی در فرزندان در دوزهای مرتبط بالینی همراه بود [به بارداری (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ASTAGRAF XL و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ASTAGRAF XL یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری ASTAGRAF XL می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زنان باردار شود. به بیماران زن و مرد با پتانسیل باروری توصیه کنید که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد گزینه های تنظیم خانواده از جمله پیشگیری از بارداری مناسب قبل از شروع درمان با ASTAGRAF XL صحبت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته های حیوانات، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با ASTAGRAF XL به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ASTAGRAF XL در بیماران پیوند کلیه اطفال de novo ثابت شده است. استفاده از ASTAGRAF XL در بیماران پیوند کلیه کودکان بر اساس مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ASTAGRAF XL در بیماران پیوند کلیه بزرگسالان است [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید] و توسط داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی ASTAGRAF XL در کودکان 4 ساله که قادر به پیوند پیوند هستند و قادر به پیوند در بیماران 4 ساله هستند پشتیبانی می‌شود. کپسول (تاکرولیموس) در بیماران پیوند بزرگسالان و کودکان [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران پیوند کلیه اطفال De Novo یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی شامل 25 بیمار پیوند کلیه کودکان جدید 4 تا 15 ساله بود که به صورت تصادفی به پروگراف (N=12) یا ASTAGRAF XL (N=13) تقسیم شدند. قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس برای دو محصول دارویی در روزهای 7 و 28 قابل مقایسه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در میان 13 بیمار پیوند کلیه اطفال که 52 هفته تحت ASTAGRAF XL قرار گرفتند، هیچ گونه از دست دادن پیوند، مرگ یا اپیزودهای رد حاد ثابت شده با بیوپسی مشاهده نشد [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران پیوند کلیه کودکان پایدار یک مطالعه فارماکوکینتیک و ایمنی دیگر شامل 48 بیمار پیوند کلیه اطفال پایدار، 5 تا 16 ساله بود که از یک رژیم مبتنی بر پروگراف به ASTAGRAF XL تبدیل شدند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک تاکرولیموس برای دو محصول دارویی قابل مقایسه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. رد حاد در 2/48 بیمار کودکان کلیه که به درمان بعدی پاسخ دادند گزارش شد. پس از استفاده از ASTAGRAF XL در طول پیگیری 54 هفته ای، هیچ شکست پیوند یا مرگی مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ASTAGRAF XL شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در مطالعات 1 و 2، 29 بیمار 65 سال و بالاتر و 3 بیمار 75 سال به بالا بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مشابه افراد سالم با عملکرد طبیعی کلیه بود. با این حال، به دلیل پتانسیل آن برای سمیت کلیوی، نظارت بر عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه می شود. در صورت لزوم، دوز تاکرولیموس باید کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: > 10) در مقایسه با افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد به طور قابل توجهی کمتر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با غلظت‌های پایین‌تر تاکرولیموس در خون کامل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، خطر بروز عوارض جانبی بیشتر است و کاهش دوز توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط، غلظت تاکرولیموس در خون کامل را کنترل کنید. برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی، نیازی به تنظیم دوز نیست.

8.8 نژاد یا قومیت بیماران آفریقایی-آمریکایی ممکن است برای دستیابی به غلظت های پایین قابل مقایسه در مقایسه با بیماران قفقازی نیاز به دوزهای بالاتری داشته باشند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران آفریقایی-آمریکایی و اسپانیایی تبار در معرض خطر ابتلا به دیابت جدید پس از پیوند قرار دارند. غلظت گلوکز خون را کنترل کرده و به طور مناسب درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ASTAGRAF XL قرار گرفته اند را بررسی می کند. ثبت بین‌المللی ثبت بارداری پیوند (TPRI) یک دفتر ثبت داوطلبانه قرار گرفتن در معرض حاملگی است که نتایج حاملگی را در گیرنده‌های پیوند زن و آنهایی که توسط گیرنده‌های پیوند مردی که در معرض سرکوب‌کننده‌های ایمنی از جمله تاکرولیموس قرار دارند، پایش می‌کند. از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی توصیه می شود که به بیماران خود توصیه کنند تا از طریق تماس با ثبت بین المللی ثبت بارداری پیوند به شماره 1-877-955-6877 یا https://www.transplantpregnancyregistry.org/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر تاکرولیموس در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. داده های نظارت پس از بازاریابی و TPRI نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند در معرض خطر نارس بودن، نقص مادرزادی/ناهنجاری های مادرزادی، وزن کم هنگام تولد و ناراحتی جنین هستند [به داده های انسانی مراجعه کنید]. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. تجویز تاکرولیموس خوراکی به خرگوش ها و موش های صحرایی باردار در طول دوره اندام زایی با سمیت/کشندگی مادر و افزایش بروز سقط جنین، ناهنجاری و مرگ جنینی در دوزهای مرتبط بالینی [0.5 حداکثر دوز بالینی توصیه شده (0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، بر اساس میلی گرم بر متر مربع] همراه بود. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌های باردار پس از ارگانوژنز و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان، کاهش زنده‌مانی توله‌سوز و کاهش وزن توله‌سگ در دوزهای مرتبط بالینی شد (0.8 حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m2). تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول دوران بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی برای مادر، اثرات بارز بر زایمان، از دست دادن جنین، ناهنجاری‌ها و کاهش زنده‌مانی توله سگ در دوزهای مرتبط بالینی (0.8 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده، بر اساس mg/m 2) شد. نقایص سپتوم بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که مرده بودند مشاهده شد [به داده های حیوانی مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطرات مربوط به بیماری مادر و/یا جنین- جنین در دوران بارداری در گیرندگان پیوند اعضا افزایش می یابد. خطر زایمان زودرس پس از پیوند افزایش می یابد. فشار خون و دیابت از قبل موجود خطر بیشتری را برای حاملگی گیرنده پیوند عضو ایجاد می کند. دیابت قبل از بارداری و بارداری با نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی، فشار خون بالا، وزن کم هنگام تولد و مرگ جنین همراه است. کلستاز حاملگی (COP) در 7 درصد از دریافت کنندگان پیوند کبد یا کبد-کلیه (LK) گزارش شده است، در حالی که تقریباً 1 درصد از حاملگی ها در جمعیت عمومی گزارش شده است. با این حال، علائم COP پس از زایمان برطرف شد و هیچ اثر طولانی مدتی بر روی فرزندان گزارش نشد. عوارض جانبی مادر ASTAGRAF XL ممکن است هیپرگلیسمی را در زنان باردار مبتلا به دیابت (از جمله دیابت بارداری) افزایش دهد. سطح گلوکز خون مادر را به طور مرتب کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. ASTAGRAF XL ممکن است فشار خون را در زنان باردار تشدید کند و پره اکلامپسی را افزایش دهد. فشار خون را کنترل و کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8، 5.9) مراجعه کنید]. عوارض جانبی جنین/نوزادی اختلال عملکرد کلیه، هیپرکالمی گذرا نوزاد و وزن کم هنگام تولد در نوزادان مادرانی که ASTAGRAF XL مصرف می کردند گزارش شده است. زایمان یا زایمان خطر زایمان زودرس (کمتر از 37 هفته) پس از پیوند و مواجهه مادر با ASTAGRAF XL افزایش می یابد. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد اثرات تاکرولیموس در بارداری انسان وجود ندارد. داده های ایمنی از TPRI و نظارت پس از بازاریابی نشان می دهد که نوزادانی که در داخل رحم در معرض تاکرولیموس قرار می گیرند، خطر سقط جنین، زایمان زودرس (< 37 هفته)، وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم)، نقایص مادرزادی / ناهنجاری های مادرزادی و ناراحتی جنین را افزایش می دهند. TPRI به ترتیب 450 و 241 حاملگی را در گیرندگان پیوند کلیه و کبد در معرض تاکرولیموس گزارش کرد. نتایج بارداری TPRI در جدول 6 خلاصه شده است. در جدول زیر، تعداد دریافت‌کنندگانی که در دوره‌های قبل از بارداری و سه ماهه اول در معرض تاکرولیموس همزمان با فرآورده‌های مایکوفنولیک اسید (MPA) قرار گرفته‌اند، زیاد است (به‌ترتیب ۲۷ و ۲۹ درصد برای دریافت‌کنندگان پیوند کلیه و کبد). از آنجایی که محصولات MPA ممکن است باعث ایجاد نقایص مادرزادی شوند، ممکن است میزان نقص مادرزادی مخدوش شود و این باید هنگام بررسی داده‌ها، به‌ویژه برای نقص‌های مادرزادی، در نظر گرفته شود. نقایص مادرزادی مشاهده شده شامل ناهنجاری های قلبی، ناهنجاری های جمجمه-صورتی، اختلالات کلیوی/تناسلی، ناهنجاری های اسکلتی، ناهنجاری های عصبی و ناهنجاری های متعدد است. جدول 6: پیامدهای بارداری گزارش شده توسط TPRI در گیرندگان پیوند با قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس کلیه پیامدهای بارداری کبد شامل زایمان های متعدد و ختم می شود. 462 253 سقط جنین 24.5% 25% تولدهای زنده 331 180 زایمان زودرس (< 37 هفته) 49% 42% وزن کم هنگام تولد (< 2500 گرم) 42% 30% نقایص مادرزادی 8% میزان نقایص مادرزادی با نیمی از ناهنجاری های ناشی از MPA مخدوش شده است. 5% اطلاعات اضافی گزارش شده توسط TPRI در بیماران باردار پیوند دریافت کننده تاکرولیموس شامل دیابت در دوران بارداری در 9% از دریافت کنندگان کلیه و 13% از دریافت کنندگان کبد و فشار خون بالا در دوران بارداری در 53% از دریافت کنندگان کلیه و 16.2% از دریافت کنندگان کبد بود. داده‌های حیوانی تجویز تاکرولیموس خوراکی در خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت مادری و سقط جنین با 0.32 میلی‌گرم بر کیلوگرم (0.5 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه‌شده [0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز]، بر اساس mg/m2) شد. در mg/kg 1 (1.6 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده)، مرگ جنینی و ناهنجاری های جنینی (هیپوپلازی بطنی، نقص دیواره بین بطنی، قوس آئورت پیاز، تنگی مجرای شریانی، امفالوسل، آژنزی کیسه صفرا، ناهنجاری های اسکلتی) مشاهده شد. تجویز 3.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم تاکرولیموس خوراکی (2.6 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده) به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث ایجاد سمیت/کشندگی مادر، مرگ جنینی و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان سدهای C-sectioned شد. و کاهش زنده ماندن توله سگ و نقص سپتوم بین بطنی در فرزندان سدهایی که زایمان کردند. در یک مطالعه رشد حوالی/پس از تولد، تجویز خوراکی تاکرولیموس به موش‌های باردار در اواخر بارداری (پس از تشکیل اندام‌زایی) و در طول دوره شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر، اثرات بر زایمان و کاهش زنده‌مانی توله‌سگ در mg/kg 3.2 (2.6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بالینی) شد. در میان این نوزادان که زود مرده بودند، افزایش بروز هیدرونفروز کلیه مشاهده شد. کاهش وزن توله سگ در mg/kg 0/1 (0/8 برابر حداکثر دوز بالینی توصیه شده) مشاهده شد. تجویز تاکرولیموس خوراکی به موش‌ها قبل از جفت‌گیری، و در طول حاملگی و شیردهی باعث ایجاد سمیت/کشندگی برای مادر، از دست دادن جنین و کاهش زنده‌مانی توله‌س در mg/kg 3.2 (2.6 برابر حداکثر محدوده دوز بالینی توصیه‌شده) شد. نقایص تیغه بین بطنی، هیدرونفروز، ناهنجاری های جمجمه صورت و اثرات اسکلتی در فرزندانی که فوت کردند مشاهده شد. تأثیرات بر زایمان (زایمان ناقص توله‌های غیرقابل زنده‌ماندن) در mg/kg 1 (0.8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بالینی) مشاهده شد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر تاکرولیموس به یک پروتئین درون سلولی، FKBP-12 متصل می شود. سپس مجموعه ای از تاکرولیموس-FKBP-12، کلسیم، کالمودولین و کلسینورین (یک آنزیم درون سلولی پستانداران در همه جا) تشکیل شده و فعالیت فسفاتاز کلسینورین مهار می شود. چنین مهاری از دفسفوریلاسیون و جابجایی عوامل مختلف مانند فاکتور هسته ای سلول های T فعال (NF-AT) و فاکتور هسته ای کاپا-زنجیره سبک-افزایش دهنده سلول های B فعال شده (NF-kB) جلوگیری می کند. تاکرولیموس بیان و/یا تولید چندین سایتوکین را مهار می‌کند که شامل اینترلوکین (IL)-1 بتا، IL-2، IL-3، IL-4، IL-5، IL-6، IL-8، IL-10، گاما اینترفرون، فاکتور نکروز تومور-آلفا، و فاکتور نکروز تومور-آلفا- فاکتور مولولوسیت گرانولوسیتی- گرانولوسیتی است. تاکرولیموس همچنین بیان گیرنده IL-2 و آزادسازی اکسید نیتریک را مهار می کند، باعث آپوپتوز و تولید فاکتور رشد تبدیل کننده بتا می شود که می تواند منجر به فعالیت سرکوب کننده سیستم ایمنی شود. نتیجه خالص، مهار فعال‌سازی و تکثیر لنفوسیت‌های T و همچنین پاسخ سلول‌های B وابسته به سلول T کمک‌کننده (یعنی سرکوب سیستم ایمنی) است.

12.3 فارماکوکینتیک جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) تاکرولیموس را پس از تجویز خوراکی ASTAGRAF XL در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه خلاصه می کند. غلظت تاکرولیموس در خون کامل در این مطالعات PK با استفاده از سنجش تایید شده HPLC/MS/MS اندازه‌گیری شد. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک ASTAGRAF XL (یک بار در روز تجویز می شود) در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه (در شرایط ناشتا) افراد بالغ سالم (دوز تجویز شده واقعی ASTAGRAF XL). بیماران پیوند کلیه جدید بزرگسالان (میانگین دوز واقعی گروه ASTAGRAF XL). b روز درمان ASTAGRAF XL و پروفایل PK. ج میانگین حسابی ± S.D. d میانه [محدوده]. e "De novo" به سرکوب سیستم ایمنی در زمان پیوند اشاره دارد. داده های حاصل از مطالعه فرعی PK مطالعه 2. f غلظت پایین تاکرولیموس قبل از دوز بعدی. g همان دوز روزانه ASTAGRAF XL برای دوره 14 روزه. h ضریب همبستگی AUC 24 تا Cmin r = 0.88. جمعیت ASTAGRAF XL دوز در روز b پارامترهای PK ASTAGRAF XL C max c (ng/mL) T max d (hr) AUC 24 c (ng)

• hr/mL) C 24 f (ng/mL) افراد سالم (N=24) 4 میلی گرم 4 میلی گرم روز 1 روز 10 2.1 ± 6.2 11.6 ± 3.4 2.0 [1.0-5.0] 2.0 [1.0-3.0] 2.0 [1.0-3.0] 22.0 ± 2.0.5 ± 74.5 4.7 ± 1.5 کلیه بزرگسالان De novo e (N=17) 0.20 mg/kg 0.19 mg/kg 0.18 mg/kg 0.18 mg/kg روز 1 روز 3 روز 7 روز 14 26.0 ± 13.7 2.9 ± 31.0 12.2 ± 2.9 ± 2.9. 9.0 3.0 [2-24] 2.0 [0.5-2.0] 2.0 [1-6] 2.0 [1-4] 372 ± 202 437 ± 175 405 ± 117 412 ± 109 12.1 ± 7.2 13.5 ± 5.6 11.4 ± 4.0 11.2 ± 3.9 کلیه بزرگسالان (6 ماه یا بیشتر پس از پیوند) (N=60) 5.2 mg/day g روز 14 گرم 16.1 ± 5.3 2.0 [1.0 ± 2.0 ± 2.0 ساعت] 624 بیماران بالغ پیوند کلیه جدید، مواجهه سیستمیک تاکرولیموس، همانطور که توسط AUC 24 ارزیابی شد، برای ASTAGRAF XL 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در روز اول پس از پیوند 18٪ بود (نسبت [SD]: 0.822 [1.647]) در مقایسه با پروگراف (تاکرولیموس با رهش فوری) 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که دو بار در روز تجویز می شود، کمتر است. در روز 3 پس از پیوند، AUC 24 بین دو فرمولاسیون مشابه بود. در روز 14 (وضعیت پایدار)، AUC 24 برای ASTAGRAF XL 21٪ (نسبت [SD]: 1.207 [1.326]) بیشتر از پروگراف (تاکرولیموس با رهش فوری)، در غلظت های پایین قابل مقایسه بود (C 24). با توجه به تنوع بین موضوعی در تاکرولیموس PK، فردی کردن رژیم دوز برای درمان بهینه ضروری است [دوز و تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که غلظت کل خون به جای غلظت پلاسما به عنوان محفظه نمونه برداری مناسب تر برای توصیف تاکرولیموس PK عمل می کند. جذب در افراد سالم، تجویز دوزهای افزایش یافته ASTAGRAF XL از 1.5 میلی گرم تا 10 میلی گرم منجر به افزایش متناسب با دوز در AUC و C تاکرولیموس در 24 ساعت شد و هیچ تغییری در نیمه عمر حذف ایجاد نشد. اثرات غذا حضور یک وعده غذایی بر جذب تاکرولیموس تأثیر می گذارد. سرعت و میزان جذب در شرایط ناشتا بیشترین مقدار است. در 24 فرد سالم، تجویز ASTAGRAF XL بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب (150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 تا 600 کالری چربی) C max، AUC t و AUC inf تاکرولیموس را تقریباً 25 درصد در مقایسه با مقادیر ناشتا کاهش داد. غذا میانگین T max را از 2 ساعت در حالت ناشتا به 4 ساعت در حالت تغذیه به تاخیر انداخت. با این حال، نیمه عمر نهایی بدون توجه به شرایط دوز 36 ساعت باقی ماند. زمان مصرف یک وعده غذایی نیز بر فراهمی زیستی تاکرولیموس تأثیر می گذارد. در 24 فرد سالم، هنگامی که ASTAGRAF XL 1.5 ساعت پس از مصرف یک صبحانه پرچرب تجویز شد، قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس تقریباً 35٪ کاهش یافت. تجویز ASTAGRAF XL 1 ساعت قبل از یک صبحانه پرچرب، قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را تا 10٪ کاهش داد. کپسول ASTAGRAF XL باید ترجیحاً با معده خالی حداقل 1 ساعت قبل از غذا یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود. اثر کرونوفارماکوکینتیک در 23 فرد سالم، تأثیر روزانه بر جذب تاکرولیموس مشاهده شد. دوز عصرانه ASTAGRAF XL نسبت به دوز صبحگاهی AUC inf را تا 35 درصد کاهش داد. کپسول ASTAGRAF XL باید هر روز صبح در یک زمان مشخص مصرف شود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تاکرولیموس تقریباً 99٪ است و مستقل از غلظت در محدوده 5-50 نانوگرم در میلی لیتر است. تاکرولیموس عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید متصل است و سطح بالایی از ارتباط با گلبول های قرمز دارد. توزیع تاکرولیموس بین خون کامل و پلاسما به عوامل متعددی مانند هماتوکریت، درجه حرارت در زمان جداسازی پلاسما، غلظت دارو و غلظت پروتئین پلاسما بستگی دارد. در ایالات متحده کارآزمایی که در آن تاکرولیموس به عنوان تاکرولیموس با رهش فوری تجویز شد، نسبت غلظت خون کامل به غلظت پلاسما به طور متوسط ​​35 (محدوده 12 تا 67) بود. دفع متابولیسم فعالیت فارماکولوژیک مورد نظر تاکرولیموس در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. تاکرولیموس به طور گسترده توسط سیستم اکسیداز با عملکرد مخلوط، عمدتاً سیستم سیتوکروم P-450 (CYP3A4 و CYP3A5) متابولیزه می شود. یک مسیر متابولیکی که منجر به تشکیل 8 متابولیت ممکن می شود پیشنهاد شده است. د متیلاسیون و هیدروکسیلاسیون به عنوان مکانیسم های اولیه تبدیل زیستی در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شدند. متابولیت اصلی شناسایی شده در انکوباسیون با میکروزوم های کبد انسان، 13-دمتیل تاکرولیموس است. در مطالعات آزمایشگاهی، یک متابولیت 31-دمیل گزارش شده است که فعالیتی مشابه تاکرولیموس دارد. دفع در یک مطالعه تعادل جرمی تاکرولیموس نشاندار شده رادیویی خوراکی در 6 فرد سالم، میانگین بهبودی برچسب رادیواکتیو 7/30 ± 9/94 درصد بود. دفع مدفوع 30.7 ± 92.6 درصد و دفع ادرار 1.1 ± 2.3 درصد از کل برچسب رادیویی تجویز شده را تشکیل می دهد. نیمه عمر حذف بر اساس رادیواکتیویته 5/10 ± 9/31 ساعت بود در حالی که بر اساس غلظت تاکرولیموس 3/12 ± 4/48 ساعت بود. میانگین کلیرانس برچسب رادیویی 0.226 ± 0.116 L / ساعت / کیلوگرم و میانگین کلیرانس تاکرولیموس 0.088 ± 0.172 L / ساعت / کیلوگرم بود. نیمه عمر حذف تاکرولیموس پس از تجویز خوراکی 4 میلی گرم ASTAGRAF XL روزانه به مدت 10 روز در 24 فرد سالم 3 ± 38 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران پیوند اطفال De Novo یک مطالعه PK برای مقایسه ASTAGRAF XL با کپسول های پروگراف در 44 بیمار پیوند اطفال جدید، از جمله 25 بیمار پیوند کلیه جدید، 4 تا 15 ساله (میانگین سنی 10.6 سال) انجام شد. به این بیماران دوز اولیه روزانه 0.3 mg/kg/day کپسول پروگراف تقسیم شده به دو دوز روزانه یا ASTAGRAF XL یک بار در روز تجویز شد. به طور کلی، پارامترهای تاکرولیموس PK AUC 24 و C 24 در بین Prograf و ASTAGRAF XL در روزهای 7 و 28 قابل مقایسه هستند (جدول 8). جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک تاکرولیموس به دنبال دوزهای روزانه کپسول پروگراف یا ASTAGRAF XL در بیماران 4 تا 15 ساله اطفال پیوند کلیه در سنین 4 تا 15 سال یک روز ویزیت مطالعه که در آن پروفایل های PK پس از تجویز کپسول های پروگراف یا ASTAGRAF XL جمع آوری شد. b تخمین PK بعد از دوز صبح کپسول پروگراف برای Tmax و Cmax گزارش شده است. c سطوح پایین تاکرولیموس در خون کامل 12 ساعت پس از مصرف دوز عصرانه کپسول پروگراف یا 24 ساعت پس از دوز صبحگاهی ASTAGRAF XL مشاهده شد. d T max - به عنوان میانه (محدوده) گزارش شده است. بازدید مطالعه میانگین ± SD (محدوده) پارامترهای PK برای کپسول‌های پروگراف و پارامترهای ASTAGRAF XL PK کپسول‌های پروگراف b (10=N) ASTAGRAF XL (10=N) روز 1 AUC 24 (ng∙hr/mL) 280.4 ± 1481.4 (164.4 ± 1481.4) 128.2 ± (76.9 - 459.8) C max (ng/mL) 23.1 ± 14.4 (8.2 - 55.7) 17.7 ± 11.1 (5.0 - 44.9) C 24 (ng/mL) c 8.5 ± .7 ± 24.4. (2.0 - 16.5) T max (ساعت) d 2.0 (0.9 - 4.0) 2.0 (1.0 - 12.0) روز 7 AUC 24 (ng∙hr/mL) 347.2 ± 124.2 (153.7 - 561.8) 350.6 ± 92.7 (149.0 - 493.0) C max (ng/mL) 28.7 ± 14.6 0.7 ± 0.7 (10.1) 13.9 (15.1 - 62.6) C 24 (ng/mL) c 9.6 ± 2.8 (5.9 - 16.0) 8.4 ± 2.7 (4.3 - 14.4) T max (ساعت) d 1.0 (1.0 - 2.3) 0.2 - 2.1 روز 1.0 AU (ng∙hr/mL) 114.5 ± 323.6 (234.5 - 614.0) 322.4 ± 78.1 (240.3 - 516.4) C max (ng/mL) 28.5 ± 17.1 (17.5 ± 78.1) (17.5 ± 24.7) (24.7 ± 17.5). 32.5) C 24 (ng/mL) c 3.1 ± 9.8 (5.4 - 16.0) 9.2 ± 3.0 (5.1 - 15.9) T max (ساعت) d 1.0 (1.0 - 4.0) 1.5 (1.0 - 4.0) بیمار پایدار مطالعه شده توسط بیماران مبتلا به AGRATL به ترانسپلنت APKL دیگر کپسول در 81 بیمار پیوندی پایدار کودکان، از جمله 48 بیمار پیوند کلیه کودکان، 5 تا 16 سال (میانگین سنی 11.0 سال) انجام شد. بیماران پیوند کلیه اطفال که حداقل 3 ماه قبل از درمان پروگراف دریافت کرده بودند، بر اساس 1:1 (mg:mg) از پروگراف، که در دو دوز منقسم داده می شد، به ASTAGRAF XL یک بار در روز تبدیل شدند. به طور کلی، تاکرولیموس AUC 24، C max، و C24 پس از تبدیل از Prograf به ASTAGRAF XL بر اساس 1:1 (mg:mg) در بیماران پیوند کلیه کودکان با ثبات قابل مقایسه هستند (جدول 9). جدول 9: پارامترهای فارماکوکینتیک تاکرولیموس در حالت پایدار به دنبال 1:1 (mg:mg) تبدیل کل دوز روزانه از کپسول های پروگراف به ASTAGRAF XL در بیماران پیوند کلیه کودکان با سن 5 تا 16 سال با میانگین ± SD (محدوده کپسول های ASTAGRAFL) Pediatric ParaPK کلیه (N=45) پارامترهای PK کپسول پروگراف ASTAGRAF XL AUC 24 (ng∙hr/mL) 188.8 ± 53.5 (102.3 - 406.8) 173.2 ± 44.6 (80.9 - 262.5) C max (ng/mL) 14.9 ± 5.8 (4.9 - 34.4) 12.5 ± 4.5 (5.4 ± ng 24 Cm 24 a) 1.9 (2.9 - 13.8) 5.1 ± 1.4 (2.0 - 8.4) a سطوح پایین تاکرولیموس خون کامل در 12 ساعت پس از دوز عصرانه کپسول پروگراف و 24 ساعت پس از دوز صبح ASTAGRAF XL یک بار در روز در شرایط پایدار مشاهده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تاکرولیموس پس از یک بار تزریق تاکرولیموس (به صورت انفوزیون IV مداوم) در 12 بیمار (7 بیمار دیالیز و 5 بیمار دیالیز، کراتینین سرم به ترتیب 2.0±1.0 ± 3.9 mg/d 1.6) تعیین شد. به پیوند کلیه آنها میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی که تاکرولیموس IV دریافت کردند مشابه افراد سالمی بود که تاکرولیموس IV دریافت کردند و در افراد سالمی که تاکرولیموس خوراکی با رهش فوری دریافت کردند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تاکرولیموس در شش بیمار با نارسایی خفیف کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: 6.2) پس از تجویز خوراکی یکبار تاکرولیموس با رهش فوری مشخص شده است. میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تفاوت قابل توجهی با افراد سالم نداشت. فارماکوکینتیک تاکرولیموس در شش بیمار با نارسایی شدید کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: > 10) مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. گروه های نژادی یا قومی فارماکوکینتیک تاکرولیموس پس از تجویز خوراکی تاکرولیموس با رهش فوری (5 میلی گرم) در 10 فرد آفریقایی-آمریکایی، 12 آمریکایی لاتین-آمریکایی و 12 فرد سالم قفقازی مورد مطالعه قرار گرفت. )]:
• میانگین (± انحراف معیار) تاکرولیموس C max در آفریقایی-آمریکایی ها (12.1 ± 23.6 نانوگرم در میلی لیتر) کمتر از قفقازی ها (40.2 ± 12.6 نانوگرم در میلی لیتر) و آمریکایی های لاتین (36.2 ± 15.8 نانوگرم در میلی لیتر) بود.
• میانگین AUC 0-inf در آمریکایی‌های آفریقایی‌تبار (ng·hr/mL 115 ± 203) نسبت به قفقازی‌ها (ng·hr/mL 186 ± 344) و آمریکایی‌های لاتین (150 ± 274 نانوگرم در ساعت در میلی‌لیتر) کمتر بود.
• میانگین (± SD) فراهمی زیستی خوراکی مطلق (F) در آفریقایی-آمریکایی ها (4.5 ± 12٪) و آمریکایی های لاتین تبار (7.4 ± 14٪) کمتر از قفقازی ها (5.8 ± 19٪) بود.
• تفاوت معنی داری در میانگین نیمه عمر نهایی در بین سه گروه قومی (محدوده بین 25 تا 30 ساعت) وجود نداشت. بیماران مرد و زن کارآزمایی رسمی برای ارزیابی اثر جنسیت بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس انجام نشده است. با این حال، در کارآزمایی‌های پیوند کلیه تفاوتی در مجموع دوز mg روزانه بین بیماران مرد و زن دریافت‌کننده ASTAGRAF XL وجود نداشت. مقایسه گذشته نگر فارماکوکینتیک در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه نشان داد که هیچ تفاوتی بر اساس جنسیت وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی از آنجا که تاکرولیموس عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP3A متابولیزه می‌شود، داروها یا موادی که این آنزیم‌ها را مهار می‌کنند و/یا سوبستراهای شناخته شده CYP3A ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون افزایش دهند. داروهای شناخته شده برای القای آنزیم CYP3A ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل‌های 1 و 2 داده‌های PK حاصل از مطالعات تداخل دارویی ASTAGRAF XL یا کپسول‌های رهش فوری تاکرولیموس را خلاصه می‌کنند. این مطالعات اثر داروهای تجویز شده همزمان بر تاکرولیموس PK را در افراد سالم ارزیابی کردند. تنظیم دوز، هنگام استفاده از داروهایی که آنزیم های CYP3A را مهار یا افزایش می دهند، ممکن است ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز ASTAGRAF XL) شکل 2: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (زمانی که به عنوان تاکرولیموس با رهش فوری تجویز می شود) سایر مطالعات تداخل دارویی
• Caspofungin (به اطلاعات کامل تجویز برای CANCIDAS مراجعه کنید): کاسپوفانژین AUC 0-12 تاکرولیموس را تقریباً 20٪، حداکثر غلظت خون (Cmax) را 16٪ و غلظت خون 12 ساعته (C 12hr) را تا 26٪ در افراد بالغ سالم کاهش داد، زمانی که تاکرولیموس (2 دوز mg/kg 0.1 mg/kg 12 ساعت در روز 12 ساعت از همدیگر NCAS با فاصله حداقل 12 ساعت از NCAS در روز 10) روزانه، در مقایسه با نتایج یک دوره کنترل که در آن تاکرولیموس به تنهایی تجویز شد [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2)]. مکانیسم تعامل تایید نشده است. شکل 1: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز ASTAGRAF XL®) شکل 2: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز تاکرولیموس با رهش فوری)

جدول 7 پارامترهای فارماکوکینتیک (PK) تاکرولیموس را پس از تجویز خوراکی ASTAGRAF XL در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه خلاصه می کند. غلظت تاکرولیموس در خون کامل در این مطالعات PK با استفاده از سنجش تایید شده HPLC/MS/MS اندازه‌گیری شد. جدول 7: پارامترهای فارماکوکینتیک ASTAGRAF XL (یک بار در روز تجویز می شود) در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه (در شرایط ناشتا) افراد بالغ سالم (دوز تجویز شده واقعی ASTAGRAF XL). بیماران پیوند کلیه جدید بزرگسالان (میانگین دوز واقعی گروه ASTAGRAF XL). b روز درمان ASTAGRAF XL و پروفایل PK. ج میانگین حسابی ± S.D. d میانه [محدوده]. e "De novo" به سرکوب سیستم ایمنی در زمان پیوند اشاره دارد. داده های حاصل از مطالعه فرعی PK مطالعه 2. f غلظت پایین تاکرولیموس قبل از دوز بعدی. g همان دوز روزانه ASTAGRAF XL برای دوره 14 روزه. h ضریب همبستگی AUC 24 تا Cmin r = 0.88. جمعیت ASTAGRAF XL دوز در روز b پارامترهای PK ASTAGRAF XL C max c (ng/mL) T max d (hr) AUC 24 c (ng)

• hr/mL) C 24 f (ng/mL) افراد سالم (N=24) 4 میلی گرم 4 میلی گرم روز 1 روز 10 2.1 ± 6.2 11.6 ± 3.4 2.0 [1.0-5.0] 2.0 [1.0-3.0] 2.0 [1.0-3.0] 22.0 ± 2.0.5 ± 74.5 4.7 ± 1.5 کلیه بزرگسالان De novo e (N=17) 0.20 mg/kg 0.19 mg/kg 0.18 mg/kg 0.18 mg/kg روز 1 روز 3 روز 7 روز 14 26.0 ± 13.7 2.9 ± 31.0 12.2 ± 2.9 ± 2.9. 9.0 3.0 [2-24] 2.0 [0.5-2.0] 2.0 [1-6] 2.0 [1-4] 372 ± 202 437 ± 175 405 ± 117 412 ± 109 12.1 ± 7.2 13.5 ± 5.6 11.4 ± 4.0 11.2 ± 3.9 کلیه بزرگسالان (6 ماه یا بیشتر پس از پیوند) (N=60) 5.2 mg/day g روز 14 گرم 16.1 ± 5.3 2.0 [1.0 ± 2.0 ± 2.0 ساعت] 624 بیماران بالغ پیوند کلیه جدید، مواجهه سیستمیک تاکرولیموس، همانطور که توسط AUC 24 ارزیابی شد، برای ASTAGRAF XL 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز در روز اول پس از پیوند 18٪ بود (نسبت [SD]: 0.822 [1.647]) در مقایسه با پروگراف (تاکرولیموس با رهش فوری) 0.2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که دو بار در روز تجویز می شود، کمتر است. در روز 3 پس از پیوند، AUC 24 بین دو فرمولاسیون مشابه بود. در روز 14 (وضعیت پایدار)، AUC 24 برای ASTAGRAF XL 21٪ (نسبت [SD]: 1.207 [1.326]) بیشتر از پروگراف (تاکرولیموس با رهش فوری)، در غلظت های پایین قابل مقایسه بود (C 24). با توجه به تنوع بین موضوعی در تاکرولیموس PK، فردی کردن رژیم دوز برای درمان بهینه ضروری است [دوز و تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که غلظت کل خون به جای غلظت پلاسما به عنوان محفظه نمونه برداری مناسب تر برای توصیف تاکرولیموس PK عمل می کند. جذب در افراد سالم، تجویز دوزهای افزایش یافته ASTAGRAF XL از 1.5 میلی گرم تا 10 میلی گرم منجر به افزایش متناسب با دوز در AUC و C تاکرولیموس در 24 ساعت شد و هیچ تغییری در نیمه عمر حذف ایجاد نشد. اثرات غذا حضور یک وعده غذایی بر جذب تاکرولیموس تأثیر می گذارد. سرعت و میزان جذب در شرایط ناشتا بیشترین مقدار است. در 24 فرد سالم، تجویز ASTAGRAF XL بلافاصله بعد از یک وعده غذایی پرچرب (150 کالری پروتئین، 250 کالری کربوهیدرات و 500 تا 600 کالری چربی) C max، AUC t و AUC inf تاکرولیموس را تقریباً 25 درصد در مقایسه با مقادیر ناشتا کاهش داد. غذا میانگین T max را از 2 ساعت در حالت ناشتا به 4 ساعت در حالت تغذیه به تاخیر انداخت. با این حال، نیمه عمر نهایی بدون توجه به شرایط دوز 36 ساعت باقی ماند. زمان مصرف یک وعده غذایی نیز بر فراهمی زیستی تاکرولیموس تأثیر می گذارد. در 24 فرد سالم، هنگامی که ASTAGRAF XL 1.5 ساعت پس از مصرف یک صبحانه پرچرب تجویز شد، قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس تقریباً 35٪ کاهش یافت. تجویز ASTAGRAF XL 1 ساعت قبل از یک صبحانه پرچرب، قرار گرفتن در معرض تاکرولیموس را تا 10٪ کاهش داد. کپسول ASTAGRAF XL باید ترجیحاً با معده خالی حداقل 1 ساعت قبل از غذا یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود. اثر کرونوفارماکوکینتیک در 23 فرد سالم، تأثیر روزانه بر جذب تاکرولیموس مشاهده شد. دوز عصرانه ASTAGRAF XL نسبت به دوز صبحگاهی AUC inf را تا 35 درصد کاهش داد. کپسول ASTAGRAF XL باید هر روز صبح در یک زمان مشخص مصرف شود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما تاکرولیموس تقریباً 99٪ است و مستقل از غلظت در محدوده 5-50 نانوگرم در میلی لیتر است. تاکرولیموس عمدتاً به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا-1-اسید متصل است و سطح بالایی از ارتباط با گلبول های قرمز دارد. توزیع تاکرولیموس بین خون کامل و پلاسما به عوامل متعددی مانند هماتوکریت، درجه حرارت در زمان جداسازی پلاسما، غلظت دارو و غلظت پروتئین پلاسما بستگی دارد. در ایالات متحده کارآزمایی که در آن تاکرولیموس به عنوان تاکرولیموس با رهش فوری تجویز شد، نسبت غلظت خون کامل به غلظت پلاسما به طور متوسط ​​35 (محدوده 12 تا 67) بود. دفع متابولیسم فعالیت فارماکولوژیک مورد نظر تاکرولیموس در درجه اول به دلیل داروی اصلی است. تاکرولیموس به طور گسترده توسط سیستم اکسیداز با عملکرد مخلوط، عمدتاً سیستم سیتوکروم P-450 (CYP3A4 و CYP3A5) متابولیزه می شود. یک مسیر متابولیکی که منجر به تشکیل 8 متابولیت ممکن می شود پیشنهاد شده است. د متیلاسیون و هیدروکسیلاسیون به عنوان مکانیسم های اولیه تبدیل زیستی در شرایط آزمایشگاهی شناسایی شدند. متابولیت اصلی شناسایی شده در انکوباسیون با میکروزوم های کبد انسان، 13-دمتیل تاکرولیموس است. در مطالعات آزمایشگاهی، یک متابولیت 31-دمیل گزارش شده است که فعالیتی مشابه تاکرولیموس دارد. دفع در یک مطالعه تعادل جرمی تاکرولیموس نشاندار شده رادیویی خوراکی در 6 فرد سالم، میانگین بهبودی برچسب رادیواکتیو 7/30 ± 9/94 درصد بود. دفع مدفوع 30.7 ± 92.6 درصد و دفع ادرار 1.1 ± 2.3 درصد از کل برچسب رادیویی تجویز شده را تشکیل می دهد. نیمه عمر حذف بر اساس رادیواکتیویته 5/10 ± 9/31 ساعت بود در حالی که بر اساس غلظت تاکرولیموس 3/12 ± 4/48 ساعت بود. میانگین کلیرانس برچسب رادیویی 0.226 ± 0.116 L / ساعت / کیلوگرم و میانگین کلیرانس تاکرولیموس 0.088 ± 0.172 L / ساعت / کیلوگرم بود. نیمه عمر حذف تاکرولیموس پس از تجویز خوراکی 4 میلی گرم ASTAGRAF XL روزانه به مدت 10 روز در 24 فرد سالم 3 ± 38 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران پیوند اطفال De Novo یک مطالعه PK برای مقایسه ASTAGRAF XL با کپسول های پروگراف در 44 بیمار پیوند اطفال جدید، از جمله 25 بیمار پیوند کلیه جدید، 4 تا 15 ساله (میانگین سنی 10.6 سال) انجام شد. به این بیماران دوز اولیه روزانه 0.3 mg/kg/day کپسول پروگراف تقسیم شده به دو دوز روزانه یا ASTAGRAF XL یک بار در روز تجویز شد. به طور کلی، پارامترهای تاکرولیموس PK AUC 24 و C 24 در بین Prograf و ASTAGRAF XL در روزهای 7 و 28 قابل مقایسه هستند (جدول 8). جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک تاکرولیموس به دنبال دوزهای روزانه کپسول پروگراف یا ASTAGRAF XL در بیماران 4 تا 15 ساله اطفال پیوند کلیه در سنین 4 تا 15 سال یک روز ویزیت مطالعه که در آن پروفایل های PK پس از تجویز کپسول های پروگراف یا ASTAGRAF XL جمع آوری شد. b تخمین PK بعد از دوز صبح کپسول پروگراف برای Tmax و Cmax گزارش شده است. c سطوح پایین تاکرولیموس در خون کامل 12 ساعت پس از مصرف دوز عصرانه کپسول پروگراف یا 24 ساعت پس از دوز صبحگاهی ASTAGRAF XL مشاهده شد. d T max - به عنوان میانه (محدوده) گزارش شده است. بازدید مطالعه میانگین ± SD (محدوده) پارامترهای PK برای کپسول‌های پروگراف و پارامترهای ASTAGRAF XL PK کپسول‌های پروگراف b (10=N) ASTAGRAF XL (10=N) روز 1 AUC 24 (ng∙hr/mL) 280.4 ± 1481.4 (164.4 ± 1481.4) 128.2 ± (76.9 - 459.8) C max (ng/mL) 23.1 ± 14.4 (8.2 - 55.7) 17.7 ± 11.1 (5.0 - 44.9) C 24 (ng/mL) c 8.5 ± .7 ± 24.4. (2.0 - 16.5) T max (ساعت) d 2.0 (0.9 - 4.0) 2.0 (1.0 - 12.0) روز 7 AUC 24 (ng∙hr/mL) 347.2 ± 124.2 (153.7 - 561.8) 350.6 ± 92.7 (149.0 - 493.0) C max (ng/mL) 28.7 ± 14.6 0.7 ± 0.7 (10.1) 13.9 (15.1 - 62.6) C 24 (ng/mL) c 9.6 ± 2.8 (5.9 - 16.0) 8.4 ± 2.7 (4.3 - 14.4) T max (ساعت) d 1.0 (1.0 - 2.3) 0.2 - 2.1 روز 1.0 AU (ng∙hr/mL) 114.5 ± 323.6 (234.5 - 614.0) 322.4 ± 78.1 (240.3 - 516.4) C max (ng/mL) 28.5 ± 17.1 (17.5 ± 78.1) (17.5 ± 24.7) (24.7 ± 17.5). 32.5) C 24 (ng/mL) c 3.1 ± 9.8 (5.4 - 16.0) 9.2 ± 3.0 (5.1 - 15.9) T max (ساعت) d 1.0 (1.0 - 4.0) 1.5 (1.0 - 4.0) بیمار پایدار مطالعه شده توسط بیماران مبتلا به AGRATL به ترانسپلنت APKL دیگر کپسول در 81 بیمار پیوندی پایدار کودکان، از جمله 48 بیمار پیوند کلیه کودکان، 5 تا 16 سال (میانگین سنی 11.0 سال) انجام شد. بیماران پیوند کلیه اطفال که حداقل 3 ماه قبل از درمان پروگراف دریافت کرده بودند، بر اساس 1:1 (mg:mg) از پروگراف، که در دو دوز منقسم داده می شد، به ASTAGRAF XL یک بار در روز تبدیل شدند. به طور کلی، تاکرولیموس AUC 24، C max، و C24 پس از تبدیل از Prograf به ASTAGRAF XL بر اساس 1:1 (mg:mg) در بیماران پیوند کلیه کودکان با ثبات قابل مقایسه هستند (جدول 9). جدول 9: پارامترهای فارماکوکینتیک تاکرولیموس در حالت پایدار به دنبال 1:1 (mg:mg) تبدیل کل دوز روزانه از کپسول های پروگراف به ASTAGRAF XL در بیماران پیوند کلیه کودکان با سن 5 تا 16 سال با میانگین ± SD (محدوده کپسول های ASTAGRAFL) Pediatric ParaPK کلیه (N=45) پارامترهای PK کپسول پروگراف ASTAGRAF XL AUC 24 (ng∙hr/mL) 188.8 ± 53.5 (102.3 - 406.8) 173.2 ± 44.6 (80.9 - 262.5) C max (ng/mL) 14.9 ± 5.8 (4.9 - 34.4) 12.5 ± 4.5 (5.4 ± ng 24 Cm 24 a) 1.9 (2.9 - 13.8) 5.1 ± 1.4 (2.0 - 8.4) a سطوح پایین تاکرولیموس خون کامل در 12 ساعت پس از دوز عصرانه کپسول پروگراف و 24 ساعت پس از دوز صبح ASTAGRAF XL یک بار در روز در شرایط پایدار مشاهده شد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک تاکرولیموس پس از یک بار تزریق تاکرولیموس (به صورت انفوزیون IV مداوم) در 12 بیمار (7 بیمار دیالیز و 5 بیمار دیالیز، کراتینین سرم به ترتیب 2.0±1.0 ± 3.9 mg/d 1.6) تعیین شد. به پیوند کلیه آنها میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی که تاکرولیموس IV دریافت کردند مشابه افراد سالمی بود که تاکرولیموس IV دریافت کردند و در افراد سالمی که تاکرولیموس خوراکی با رهش فوری دریافت کردند [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک تاکرولیموس در شش بیمار با نارسایی خفیف کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: 6.2) پس از تجویز خوراکی یکبار تاکرولیموس با رهش فوری مشخص شده است. میانگین کلیرانس تاکرولیموس در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تفاوت قابل توجهی با افراد سالم نداشت. فارماکوکینتیک تاکرولیموس در شش بیمار با نارسایی شدید کبدی (میانگین نمره Child-Pugh: > 10) مورد مطالعه قرار گرفت. میانگین کلیرانس در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی به طور قابل ملاحظه ای کمتر بود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. گروه های نژادی یا قومی فارماکوکینتیک تاکرولیموس پس از تجویز خوراکی تاکرولیموس با رهش فوری (5 میلی گرم) در 10 فرد آفریقایی-آمریکایی، 12 آمریکایی لاتین-آمریکایی و 12 فرد سالم قفقازی مورد مطالعه قرار گرفت. )]:
• میانگین (± انحراف معیار) تاکرولیموس C max در آفریقایی-آمریکایی ها (12.1 ± 23.6 نانوگرم در میلی لیتر) کمتر از قفقازی ها (40.2 ± 12.6 نانوگرم در میلی لیتر) و آمریکایی های لاتین (36.2 ± 15.8 نانوگرم در میلی لیتر) بود.
• میانگین AUC 0-inf در آمریکایی‌های آفریقایی‌تبار (ng·hr/mL 115 ± 203) نسبت به قفقازی‌ها (ng·hr/mL 186 ± 344) و آمریکایی‌های لاتین (150 ± 274 نانوگرم در ساعت در میلی‌لیتر) کمتر بود.
• میانگین (± SD) فراهمی زیستی خوراکی مطلق (F) در آفریقایی-آمریکایی ها (4.5 ± 12٪) و آمریکایی های لاتین تبار (7.4 ± 14٪) کمتر از قفقازی ها (5.8 ± 19٪) بود.
• تفاوت معنی داری در میانگین نیمه عمر نهایی در بین سه گروه قومی (محدوده بین 25 تا 30 ساعت) وجود نداشت. بیماران مرد و زن کارآزمایی رسمی برای ارزیابی اثر جنسیت بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس انجام نشده است. با این حال، در کارآزمایی‌های پیوند کلیه تفاوتی در مجموع دوز mg روزانه بین بیماران مرد و زن دریافت‌کننده ASTAGRAF XL وجود نداشت. مقایسه گذشته نگر فارماکوکینتیک در افراد سالم و در بیماران پیوند کلیه نشان داد که هیچ تفاوتی بر اساس جنسیت وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی از آنجا که تاکرولیموس عمدتاً توسط آنزیم‌های CYP3A متابولیزه می‌شود، داروها یا موادی که این آنزیم‌ها را مهار می‌کنند و/یا سوبستراهای شناخته شده CYP3A ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون افزایش دهند. داروهای شناخته شده برای القای آنزیم CYP3A ممکن است غلظت تاکرولیموس را در خون کاهش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل‌های 1 و 2 داده‌های PK حاصل از مطالعات تداخل دارویی ASTAGRAF XL یا کپسول‌های رهش فوری تاکرولیموس را خلاصه می‌کنند. این مطالعات اثر داروهای تجویز شده همزمان بر تاکرولیموس PK را در افراد سالم ارزیابی کردند. تنظیم دوز، هنگام استفاده از داروهایی که آنزیم های CYP3A را مهار یا افزایش می دهند، ممکن است ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. شکل 1: تأثیر داروهای تجویز همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز ASTAGRAF XL) شکل 2: تأثیر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (زمانی که به عنوان تاکرولیموس با رهش فوری تجویز می شود) سایر مطالعات تداخل دارویی
• Caspofungin (به اطلاعات کامل تجویز برای CANCIDAS مراجعه کنید): کاسپوفانژین AUC 0-12 تاکرولیموس را تقریباً 20٪، حداکثر غلظت خون (Cmax) را 16٪ و غلظت خون 12 ساعته (C 12hr) را تا 26٪ در افراد بالغ سالم کاهش داد، زمانی که تاکرولیموس (2 دوز mg/kg 0.1 mg/kg 12 ساعت در روز 12 ساعت از همدیگر NCAS با فاصله حداقل 12 ساعت از NCAS در روز 10) روزانه، در مقایسه با نتایج یک دوره کنترل که در آن تاکرولیموس به تنهایی تجویز شد [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7.2)]. مکانیسم تعامل تایید نشده است. شکل 1: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز ASTAGRAF XL®) شکل 2: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک تاکرولیموس (در صورت تجویز تاکرولیموس با رهش فوری)

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند.

17.1 مدیریت به بیماران یا مراقبان توصیه کنید:

• هنگام دریافت نسخه جدید و قبل از مصرف داروی ASTAGRAF XL آنها را بررسی کنید. اگر ظاهر کپسول مانند معمول نیست، یا اگر دستورالعمل های دوز تغییر کرده است، به بیماران توصیه کنید که در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند تا از داشتن داروی مناسب مطمئن شوند. سایر محصولات تاکرولیموس را نمی توان جایگزین ASTAGRAF XL کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• ASTAGRAF XL را هر روز در زمان مشخصی مصرف کنید تا غلظت خون ثابتی حاصل شود.
• ASTAGRAF XL را صبح، ناشتا حداقل 1 ساعت قبل یا حداقل 2 ساعت بعد از صبحانه مصرف کنید تا به حداکثر غلظت ممکن خونی دارو دست یابید.
• کپسول را به طور کامل با مایع قورت دهید. کپسول را نجوید، تقسیم نکنید یا له نکنید.
• هنگام استفاده از ASTAGRAF XL از نوشیدنی های الکلی، گریپ فروت و آب گریپ فروت خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].
• یک نوبت فراموش شده ASTAGRAF XL را در اسرع وقت اما حداکثر 14 ساعت پس از زمان برنامه ریزی شده مصرف کنید (یعنی برای نوبت فراموش شده 8 صبح، تا ساعت 10 شب مصرف شود). فراتر از بازه زمانی 14 ساعته، به بیمار دستور دهید تا صبح روز بعد تا زمان برنامه ریزی شده معمول صبر کند تا دوز برنامه ریزی شده بعدی را مصرف کند. 2 دوز را همزمان مصرف نکنید.

17.2 ایجاد لنفوم و سایر بدخیمی ها به بیماران اطلاع دهید که به دلیل سرکوب سیستم ایمنی در معرض افزایش خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها، به ویژه پوست هستند. به بیماران توصیه کنید با پوشیدن لباس‌های محافظ و استفاده از کرم‌های ضد آفتاب با طیف وسیع با فاکتور حفاظتی بالا، قرار گرفتن در معرض نور خورشید و اشعه ماوراء بنفش (UV) را محدود کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

17.3 افزایش خطر عفونت به بیماران اطلاع دهید که به دلیل سرکوب سیستم ایمنی در معرض افزایش خطر ابتلا به انواع عفونت ها از جمله عفونت های فرصت طلب هستند و در صورت بروز علائم عفونت مانند تب، تعریق یا لرز، سرفه یا علائم شبیه آنفولانزا، درد عضلانی، دردهای عضلانی، قرمزی، گرم شدن نواحی پوست، با پزشک خود تماس بگیرید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)].

17.4 دیابت با شروع جدید پس از پیوند به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند باعث دیابت شود و باید به آنها توصیه شود در صورت تکرر ادرار، تشنگی یا گرسنگی آنها با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

17.5 سمیت کلیوی به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند اثرات سمی بر کلیه داشته باشد که باید تحت نظر باشد. به بیماران توصیه کنید که در همه ویزیت ها شرکت کنند و تمام آزمایشات خونی را که توسط تیم پزشکی آنها دستور داده شده است انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

17.6 سمیت عصبی به بیماران اطلاع دهید که در معرض خطر ابتلا به واکنش های عصبی نامطلوب از جمله تشنج، تغییر وضعیت ذهنی و لرزش هستند. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز تغییرات بینایی، هذیان، یا لرزش با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

17.7 هیپرکالمی به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند باعث هیپرکالمی شود. نظارت بر سطح پتاسیم ممکن است ضروری باشد، به خصوص با مصرف همزمان سایر داروهای شناخته شده برای ایجاد هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

17.8 فشار خون بالا به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند باعث فشار خون بالا شود که ممکن است نیاز به درمان با درمان ضد فشار خون داشته باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید فشار خون خود را کنترل کنند.

17.9 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند باعث مشکلات لخته شدن خون شود. هنگامی که بیماران ASTAGRAF XL و سیرولیموس یا اورولیموس را به طور همزمان مصرف می کنند، یا زمانی که بیماران دچار عفونت های خاصی می شوند، خطر این اتفاق افزایش می یابد. به آنها توصیه کنید در صورت بروز تب، پتکیا یا کبودی، خستگی، گیجی، یرقان، الیگوری، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید].

17.10 تداخلات دارویی به بیماران آموزش دهید که هنگام شروع یا توقف مصرف هر گونه دارو، از جمله داروهای نسخه ای و بدون نسخه، مکمل های گیاهی و رژیمی، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند. برخی از داروها می توانند غلظت تاکرولیموس را در خون تغییر دهند و بنابراین ممکن است نیاز به تنظیم دوز ASTAGRAF XL داشته باشند. به بیماران توصیه کنید از گریپ فروت، آب گریپ فروت و نوشیدنی های الکلی خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10، 5.15) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

17.11 بارداری، شیردهی و ناباروری به زنان در مورد احتمال باروری اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران زن و مرد آموزش دهید تا با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود درباره گزینه های تنظیم خانواده از جمله پیشگیری از بارداری مناسب صحبت کنند. همچنین، با بیماران باردار در مورد خطرات و فواید شیر دادن به نوزادشان صحبت کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.2، 8.3) مراجعه کنید]. بیماران زن پیوندی که باردار می‌شوند و بیماران مردی که باردار شده‌اند و در معرض سرکوب‌کننده‌های ایمنی از جمله تاکرولیموس قرار گرفته‌اند را تشویق کنید تا در ثبت نام داوطلبانه ثبت بارداری پیوند بین‌المللی ثبت نام کنند. برای ثبت نام یا ثبت نام، بیماران می توانند با شماره تلفن رایگان 1-877-955-6877 یا https://www.transplantpregnancyregistry.org/ تماس بگیرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. بر اساس مطالعات حیوانی، ASTAGRAF XL ممکن است بر باروری در مردان و زنان تأثیر بگذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

17.12 ایمن سازی به بیماران اطلاع دهید که ASTAGRAF XL می تواند با پاسخ معمول به ایمن سازی ها تداخل داشته باشد و آنها باید از واکسن های زنده اجتناب کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. محصول ژاپن توزیع شده توسط: Astellas Pharma US, Inc. Northbrook, IL 60062 ASTAGRAF XL ® یک علامت تجاری ثبت شده Astellas Pharma Inc است. Prograf ® یک علامت تجاری ثبت شده Astellas Pharma Inc است. 398977-AST