تافنوکین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• کم خونی همولیتیک: آزمایش G6PD باید قبل از تجویز آراکودا انجام شود زیرا خطر کم خونی همولیتیک وجود دارد. بیماران را از نظر علائم یا علائم همولیز تحت نظر بگیرید. (5.1)
• کمبود G6PD در بارداری یا شیردهی: ARAKODA ممکن است باعث آسیب به جنین شود، هنگامی که به زن باردار دارای جنین کمبود G6PD تجویز شود. ARAKODA در دوران بارداری توصیه نمی شود. یک نوزاد با کمبود G6PD ممکن است در معرض خطر کم خونی همولیتیک در اثر قرار گرفتن در معرض ARAKODA از طریق شیر مادر باشد. قبل از شروع شیردهی وضعیت G6PD نوزاد را بررسی کنید. (5.2، 8.1، 8.2)
• متهموگلوبینمی: افزایش بدون علامت در متهموگلوبین خون مشاهده شده است. در صورت بروز علائم یا علائم متهموگلوبینمی، درمان مناسب را شروع کنید. (5.3)
• اثرات روانپزشکی: در بیماران با سابقه روان پریشی یا اسکیزوفرنی، عوارض جانبی جدی در دوزهای متفاوت از دوز تایید شده مشاهده شده است. اگر علائم روان پریشی (توهم، هذیان، یا تفکر یا رفتار به شدت آشفته) رخ داد، قطع درمان آراکودا و ارزیابی توسط یک متخصص سلامت روان را در اسرع وقت در نظر بگیرید. (5.4)
• واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های حساسیت شدید با تجویز آراکودا مشاهده شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، درمان مناسب را انجام دهید. (5.5)
• عوارض جانبی تاخیری: به دلیل نیمه عمر طولانی آراکودا (تقریباً 17 روز)، اثرات روانپزشکی، کم خونی همولیتیک، متهموگلوبینمی و واکنش های حساسیت مفرط ممکن است در شروع و/یا مدت زمان تاخیر داشته باشند. ( 5.6 , 12.3 )

5.1 کم خونی همولیتیک به دلیل خطر کم خونی همولیتیک در بیماران مبتلا به کمبود G6PD، آزمایش G6PD باید قبل از تجویز ARAKODA انجام شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. با توجه به محدودیت‌های آزمایش‌های G6PD، پزشکان باید از خطر باقی‌مانده همولیز آگاه باشند و حمایت پزشکی و پیگیری کافی برای مدیریت خطر همولیتیک باید در دسترس باشد. درمان با آراکودا در بیماران مبتلا به کمبود G6PD یا وضعیت ناشناخته G6PD منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی، کاهش سطح هموگلوبین در برخی از بیماران G6PD طبیعی گزارش شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم یا علائم بالینی همولیز تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم همولیز، مصرف آراکودا را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.2 کمبود G6PD در بارداری و شیردهی مضرات بالقوه برای جنین استفاده از آراکودا در دوران بارداری ممکن است باعث کم خونی همولیتیک در جنین دارای کمبود G6PD شود. حتی اگر یک زن باردار دارای سطوح طبیعی G6PD باشد، جنین ممکن است دچار کمبود G6PD باشد. به خانم‌های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که درمان با آراکودا در دوران بارداری توصیه نمی‌شود و از بارداری خودداری کنند یا در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز آراکودا از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. اگر حاملگی در طول مصرف آراکودا تشخیص داده شد، مصرف آراکودا را در اسرع وقت قطع کنید و به یک داروی پیشگیری کننده جایگزین برای مالاریا در دوران بارداری بروید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1 و 8.3) مراجعه کنید]. آسیب احتمالی برای شیرخوار شیرخوار نوزادی که کمبود G6PD دارد ممکن است در معرض خطر کم خونی همولیتیک ناشی از قرار گرفتن در معرض آراکودا از طریق شیر مادر باشد. وضعیت G6PD نوزاد باید قبل از شروع شیردهی بررسی شود. هنگامی که نوزاد دچار کمبود G6PD است یا وضعیت G6PD نوزاد ناشناخته است، در زنان شیرده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به خانمی که نوزادی با کمبود G6PD دارد یا اگر وضعیت G6PD نوزاد ناشناخته است توصیه کنید در طول درمان با آراکودا و تا 3 ماه پس از دوز نهایی شیر ندهد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

5.3 متهموگلوبینمی افزایش بدون علامت در متهموگلوبین در کارآزمایی های بالینی ARAKODA مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم متهموگلوبینمی، درمان مناسب را انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. افراد مبتلا به کمبود متهموگلوبین ردوکتاز وابسته به نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NADH) را به دقت بررسی کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم متهموگلوبینمی، مصرف آراکودا را قطع کنند و به دنبال مراقبت های پزشکی باشند.

5.4 اثرات روانپزشکی در بیمارانی که ARAKODA در کارآزمایی‌های بالینی دریافت می‌کردند، واکنش‌های نامطلوب روانپزشکی شامل اختلالات خواب (2.5٪)، افسردگی / خلق افسرده (0.3٪) و اضطراب (0.2٪) [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ARAKODA در موردی با واکنش نامطلوب اقدام به خودکشی (0.1٪) قطع شد. افراد با سابقه اختلالات روانپزشکی از سه کارآزمایی از پنج کارآزمایی آراکودا که در آنها مفلوکین به عنوان یک مقایسه گنجانده شده بود، حذف شدند. در سه بیمار با سابقه روان پریشی یا اسکیزوفرنی که دوزهای تافنوکین (350 میلی گرم تا 500 میلی گرم تک دوز یا 400 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز) متفاوت از رژیم تایید شده آراکودا دریافت کردند، روان پریشی گزارش شد. ایمنی و اثربخشی آراکودا در دوزها یا رژیم هایی غیر از رژیم تایید شده ثابت نشده است. استفاده از آراکودا در دوزها یا رژیم هایی غیر از دوز 200 میلی گرمی هفتگی توسط FDA تایید نشده است. ARAKODA در بیماران با سابقه اختلالات روان پریشی یا علائم روان پریشی فعلی منع مصرف دارد [به منع مصرف (4) مراجعه کنید]. اگر علائم روان پریشی (توهم، هذیان، یا تفکر یا رفتار به شدت آشفته) رخ داد، قطع ARAKODA و ارزیابی فوری توسط یک متخصص سلامت روان را در اسرع وقت در نظر بگیرید. سایر علائم روانپزشکی، مانند تغییرات در خلق و خو، اضطراب، بی خوابی و کابوس ها، در صورتی که متوسط ​​باشند و بیش از سه روز طول بکشند یا شدید باشند، باید فوراً توسط پزشک متخصص ارزیابی شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

5.5 واکنش‌های افزایش حساسیت واکنش‌های شدید حساسیت (مانند آنژیوادم و کهیر) با تجویز تافنوکین مشاهده شده است. واکنش های حساسیت بیش از حد در آزمایشات بالینی ARAKODA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، پروفیلاکسی را با آراکودا قطع کنید و درمان مناسب را آغاز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. ARAKODA در بیمارانی که حساسیت به تافنوکین یا هر یک از اجزای ARAKODA یا سایر 8-آمینوکینولین ها ایجاد می کنند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.6 عوارض جانبی تاخیری، از جمله کم خونی همولیتیک، متهموگلوبینمی، اثرات روانپزشکی، و واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های جانبی از جمله کم خونی همولیتیک، متهموگلوبینمی، اثرات روانپزشکی، و واکنش های حساسیت بیش از حد با استفاده از ARAKODA یا بالینی 1.5. ، 5.3، 5.4، 5.5)]. با توجه به نیمه عمر طولانی آراکودا (تقریباً 17 روز)، اثرات روانپزشکی، کم خونی همولیتیک، متهموگلوبینمی، و علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت بیش از حد ممکن است در شروع و/یا طول مدت به تعویق بیفتد. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم حساسیت بیش از حد به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر مشاهده شده با آراکودا در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است:

• کم خونی همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• متهموگلوبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اثرات روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و احتیاط‌ها (5.5) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شود 1٪) عبارت بودند از: سردرد، سرگیجه، کمردرد، اسهال، حالت تهوع، استفراغ، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، بیماری حرکتی، بی‌خوابی، بی‌خوابی، بی‌خوابی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با 60 درجه داروسازی به شماره 1-888-834-0225 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی تافنوکین در کارآزمایی‌های بالینی در دوزها و رژیم‌های مختلف روی 3184 نفر مورد مطالعه قرار گرفت. رژیم توصیه شده ARAKODA در 825 نفر در 5 کارآزمایی بالینی کنترل شده (کارآزمایی 1، کارآزمایی 2، کارآزمایی 3، کارآزمایی 4 و کارآزمایی 5) مورد ارزیابی قرار گرفت. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ARAKODA در این پنج کارآزمایی بالینی 21 هفته (محدوده 10-29 هفته) بود. کارآزمایی 1، 2 و 4 بر روی داوطلبان سالم نیمه ایمنی در غنا یا کنیا انجام شد و تحت کنترل دارونما قرار گرفتند. یک بازوی مفلوکین در کارآزمایی‌های 2 و 4 به عنوان معیار گنجانده شد. کارآزمایی 3، یک کارآزمایی کنترل شده با مقایسه کننده فعال (مفلوکین) در سربازان سالم مستقر در تیمور شرقی (تیمور شرقی) انجام شد. کارآزمایی 5 کنترل شده با دارونما در داوطلبان سالم در ایالات متحده و بریتانیا انجام شد. میانگین سنی افراد شرکت‌کننده در پنج کارآزمایی 29 سال (محدوده 17 تا 69 سال) بود. 84 درصد مرد بودند. واکنش های نامطلوب گزارش شده با ARAKODA در کارآزمایی 3 و کارآزمایی های تلفیقی 1، 2، 4 و 5 واکنش های جانبی که در ≥1٪ از افراد در گروه ARAKODA در کارآزمایی های تلفیقی 1، 2، 3 و 4 کنترل شده با دارونما رخ می دهد، در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب منتخب در ≥1% از افراد دریافت‌کننده ARAKODA در کارآزمایی‌های تلفیقی 1، 2، 4، و 5 (آزمودنی‌های غیر مستقر) واکنش نامطلوب ARAKODA 1 (n=333) ٪ دارونما (n=295) ٪ Mefloquine 14RA2 ٪ 200 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز، سپس 200 میلی گرم در هفته، 2 مفلوکین به صورت 250 میلی گرم روزانه به مدت 3 روز، سپس 250 میلی گرم در هفته تجویز شد. 3 شامل سردرد، سردرد سینوسی، میگرن و سردرد تنشی. 4 شامل سرگیجه و سرگیجه وضعیتی 5 شامل رویاهای غیرطبیعی، بی خوابی، کابوس، اختلال خواب، و خواب آلودگی است. اختلالات سیستم عصبی 35 34 47 سردرد 3 32 32 44 سرگیجه 4 5 3 10 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 27 26 37 کمردرد 14 9 11 اختلالات گوارشی 31 33 45 ناهنجاری 2 استفاده از اسهال 1 2 2 1 بررسی ها 8 7 11 آلانین آمینوترانسفراز (ALT) افزایش/غیر طبیعی 4 2 3 اختلالات روانپزشکی 2 1 2 هر گونه علائم خواب 5 1 1 0 بی خوابی 1 1 0 افسردگی / خلق و خوی افسرده 1 0 0 واکنش های جانبی که در ≥1٪ از افراد در گروه ARAKODA در کارآزمایی کنترل فعال 3 که در پرسنل نظامی مستقر در مناطق آندمیک مالاریا انجام شد، در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب منتخب در ≥1% از افراد دریافت‌کننده آراکودا در کارآزمایی 3 (آزمودنی‌های مستقر) واکنش نامطلوب ARAKODA 1 (n=492) % مفلوکین 2 (n=162) % 1 آراکودا به‌صورت 200 میلی‌گرم در هفته به مدت 20 میلی‌گرم تجویز شد. به صورت روزانه 250 میلی گرم به مدت 3 روز تجویز می شود، سپس 250 میلی گرم در هفته 3 شامل سردرد، سردرد سینوسی، میگرن و سردرد تنشی است. 4 شامل سرگیجه و سرگیجه وضعیتی 5 شامل بیماری حرکت، سرگیجه و سرگیجه موضعی است. 6 شامل رویاهای غیرعادی، بی خوابی، کابوس، اختلال خواب و خواب آلودگی است. 7 شامل رویاهای غیرعادی، کابوس های شبانه 8 شامل اختلال اضطراب، حمله پانیک و استرس است. اختلالات سیستم عصبی 22 27 سردرد 3 15 19 سرگیجه 4 1 1 اختلالات گوش و لابیرنت 7 11 بیماری های حرکتی 5 5 6 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 29 30 کمردرد 14 15 اختلالات گوارشی 2604 1 7 9 استفراغ 5 6 اختلالات روانپزشکی 5 4 هر گونه علامت خواب 6 4 4 بی خوابی 2 1 رویاهای غیر طبیعی 7 2 2 اضطراب 8 1 0 عوارض جانبی قابل توجه بالینی واکنش‌ها در کارآزمایی‌های 1 تا 5 (جمعیت ایمنی کلی) واکنش‌های جانبی قابل توجه بالینی با آراکودا (200 میلی‌گرم در روز به مدت 3 روز، به دنبال آن 200 میلی‌گرم در هفته) در کارآزمایی‌های 1 تا 5 (تعداد = 825) در زیر شرح داده شده‌اند: عوارض جانبی چشمی کراتوپاتی گردابی در 21 تا 93 درصد از افراد دریافت کننده آراکودا در کارآزمایی‌هایی که شامل ارزیابی‌های چشمی بود (کارآزمایی 3، 5، و کارآزمایی 6 (NCT # 01290601، یک کارآزمایی با کنترل فعال در بیماران تایلندی مبتلا به مالاریا P. vivax) گزارش شد. کراتوپاتی منجر به هیچ تغییر ظاهری عملکردی نشد و طی یک سال پس از قطع دارو در همه بیماران برطرف شد. ناهنجاری های شبکیه در کمتر از 1 درصد از افراد دریافت کننده آراکودا مشاهده شد. در مجموع 7 عارضه جانبی جدی چشمی (SAR) در افراد تحت درمان با آراکودا در کارآزمایی‌هایی که شامل ارزیابی‌های چشمی بودند، گزارش شد: 5 گزارش کراتوپاتی و دو گزارش از اختلالات شبکیه. ناهنجاری های آزمایشگاهی متهموگلوبینمی: افزایش بدون علامت متهموگلوبین در 13 درصد از افراد دریافت کننده آراکودا مشاهده شد. کاهش هموگلوبین: کاهش هموگلوبین ≥ 3 گرم در دسی لیتر در 2.3 درصد از افراد دریافت کننده آراکودا مشاهده شد. عوارض جانبی گزارش شده در کمتر از 1% از افراد دریافت کننده آراکودا در کارآزمایی های 1 تا 5. واکنش های جانبی منتخب زیر در افراد دریافت کننده آراکودا در کارآزمایی های 1 تا 5 با نرخ کمتر از 1% گزارش شد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی همولیتیک، کم خونی، ترومبوسیتوپنی اختلالات گوش و لابیرنت: هیپراکوزیس، بیماری منیر اختلالات چشمی: شب کوری، فتوفوبیا، تاری دید، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، شناورهای زجاجیه اختلالات کبدی صفراوی: هیپربیلی روبینمی، زردی کلستاتیک اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد بررسی ها: افزایش بیلی روبین خون، افزایش کراتینین خون، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی، اختلالات فیلتراسیون گلومرولی فراموشی، هماهنگی غیرطبیعی، بیهوشی، کم هوشی، خواب آلودگی، سنکوپ، لرزش، نقص میدان بینایی اختلالات روانی: بی قراری، روان رنجوری اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: کهیر.

شیردهی: به زنان توصیه کنید در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز آراکودا، به نوزادی با کمبود G6PD یا نوزادی که وضعیت G6PD نامشخصی دارد، شیر ندهند. ( 5.2 , 8.2 )

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از ARAKODA در دوران بارداری ممکن است باعث کم خونی همولیتیک در جنینی شود که دارای کمبود G6PD است. درمان با آراکودا در دوران بارداری توصیه نمی شود. اگر حاملگی در طول مصرف آراکودا تشخیص داده شد، مصرف آراکودا را در اسرع وقت قطع کنید و به یک داروی پیشگیری کننده جایگزین برای مالاریا در دوران بارداری بروید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده های موجود در مورد استفاده از ARAKODA در زنان باردار برای اثبات خطر نقص های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در مطالعات حیوانی، هنگامی که تافنوکین به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار با دوزهای بالاتر و معادل حدود 0.4 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه‌های سطح بدن داده شد، سقط جنین‌ها با و بدون سمیت مادری افزایش یافت. هیچ سمیت جنینی در دوزهای حدود 1.5 برابر مواجهه بالینی (بر اساس مقایسه سطح بدن) در یک مطالعه مشابه در موش مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: مالاریا در دوران بارداری خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله کم خونی مادر، نارسی، سقط جنین خود به خود و مرده زایی را افزایش می دهد. داده های حیوانی: تافنوکین در صورت مصرف خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری)، در دوزهای 7 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.4 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه‌های سطح بدن) و بالاتر منجر به سقط‌های وابسته به دوز می‌شود. دوزهای بالاتر از 7 میلی گرم بر کیلوگرم نیز با سمیت مادری (مرگ و میر و کاهش افزایش وزن بدن) همراه بود. در یک مطالعه مشابه روی موش‌ها، دوزهای 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت مادر (بزرگ شدن طحال، کاهش وزن بدن و کاهش مصرف غذا) شد اما در دوز بالا (حدود 1.5 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) سمیت جنینی نداشت. شواهدی از ناهنجاری در هر دو گونه وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تافنوکین تجویز شده در طول بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر و کاهش برگشت‌پذیر در افزایش وزن بدن فرزندان و کاهش فعالیت حرکتی در 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که بر اساس مقایسه‌های سطح بدن معادل حدود 0.6 برابر دوز بالینی است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی شیرخواری که با کمبود G6PD تغذیه می کند در معرض خطر کم خونی همولیتیک ناشی از قرار گرفتن در معرض آراکودا قرار دارد. وضعیت G6PD نوزاد باید قبل از شروع شیردهی بررسی شود. وقتی مشخص شد که نوزاد کمبود G6PD دارد یا وضعیت G6PD نوزاد ناشناخته است [منع مصرف (4) و ملاحظات بالینی را ببینید] ARAKODA در زنان شیرده منع مصرف دارد. اطلاعاتی در مورد وجود آراکودا در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا تأثیر دارو بر تولید شیر وجود ندارد. در یک نوزاد تغذیه شده با شیر مادر با G6PD طبیعی، فواید رشد و سلامت تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به آراکودا و هر گونه اثرات بالقوه بر روی نوزاد شیرخوار از ARAKODA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی وضعیت G6PD نوزاد را قبل از شروع شیردهی مادر بررسی کنید. اگر نوزادی دچار کمبود G6PD باشد، قرار گرفتن در معرض آراکودا در طول شیردهی ممکن است منجر به کم خونی همولیتیک در نوزاد شود. بنابراین، به خانم شیرخواری که کمبود G6PD دارد یا وضعیت G6PD او ناشناخته است، توصیه کنید در طول درمان با آراکودا و تا 3 ماه پس از دوز نهایی آراکودا، شیر ندهد.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع درمان با آراکودا وضعیت بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری را بررسی کنید. [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.2)، و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) را ببینید]. پیشگیری از بارداری ARAKODA ممکن است باعث کم خونی همولیتیک در جنین دارای کمبود G6PD شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به خانم‌های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که درمان با آراکودا در دوران بارداری توصیه نمی‌شود و تا 3 ماه پس از دوز نهایی آراکودا از بارداری خودداری کنند یا از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی آراکودا در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی ARAKODA تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک آراکودا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. اگر ARAKODA در چنین بیمارانی تجویز می شود، نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با ARAKODA لازم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی فارماکوکینتیک آراکودا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. اگر ARAKODA در چنین بیمارانی تجویز می شود، نظارت بر عوارض جانبی مرتبط با ARAKODA لازم است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر تافنوکین یک داروی ضد مالاریا 8 آمینوکینولین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر تافنوکین بر فاصله QT در مطالعه ای روی افراد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در این مطالعه، افراد یک بار در روز 400 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده) تافنوکین به مدت 3 روز دریافت کردند. نتایج نشان می دهد که میانگین افزایش فاصله QTcF برای تافنوکین کمتر از 20 میلی ثانیه است.

12.3 Pharmacokinetics Absorption A food effect study was not conducted with the 100 mg ARAKODA tablet. In majority of the clinical trials, tafenoquine was administered under fed conditions. Table 5 provides the pharmacokinetics of tafenoquine following single dose administration of 200 mg ARAKODA (two 100-mg ARAKODA tablets) in 65 healthy adult subjects under fed conditions. In this study, ARAKODA was administered with a high-calorie, high-fat meal (approximately 1000 calories with 19% protein, 31% carbohydrate, and 50% fat). Table 5. Mean (%CV) Pharmacokinetic Parameters of Tafenoquine Following Single Oral Administration of Two 100-mg ARAKODA Tablets Under Fed Conditions in Healthy Adult Subjects (N=65) Parameter Value a Coefficient of Variance (CV) b Median and (Range) c Plasma tafenoquine AUC inf increased by 41% when tafenoquine was administered as an investigational capsule formulation with a high-calorie, high-fat meal compared with the fasted state. C max 147 ng/mL (20.7%) a T max 14 hr (6 – 72 hr) b AUC inf 70 hr*mcg/mL (24.6%) a, c Following administration of a single dose of tafenoquine orally under fasted conditions in healthy adult subjects, AUC and C max increased dose proportionally over the dose range from 100 mg to 400 mg. When healthy adult subjects received once-weekly administrations of 200 mg tafenoquine orally for ten weeks without a loading dose under fasting conditions, the mean plasma accumulation ratio of tafenoquine was approximately 4.4. Distribution Tafenoquine is greater than 99.5% bound to protein in humans. The apparent volume of distribution of tafenoquine in healthy adult subjects is 2470 L [Inter-Individual Variability (IIV): 24.1 %]. Elimination The apparent oral clearance of tafenoquine is approximately 4.2 L/hr (IIV: 23.6 %) in healthy adult subjects. The mean terminal half-life following administration of ARAKODA is approximately 16.5 days (range: 10.8 days to 27.3 days) in healthy adult subjects. Metabolism Negligible metabolism of tafenoquine was observed in vitro in human liver microsomes and hepatocytes. Following administration of tafenoquine orally, once daily for three days to healthy adult subjects, unchanged tafenoquine represented the only notable drug-related component in plasma at approximately 3 days following the first dose of tafenoquine. Excretion The full excretion profile of tafenoquine in humans is unknown. Specific Populations The pharmacokinetics of tafenoquine were not significantly impacted by age, sex, ethnicity, and body weight. The effect of renal or hepatic impairment on tafenoquine pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies No clinically significant effects on the pharmacokinetics of substrates of cytochrome P450 isoenzymes (CYP)1A2 (caffeine), CYP2D6 (desipramine), CYP2C9 (flurbiprofen), or CYP3A4 (midazolam) were observed following coadministration with tafenoquine in healthy adult subjects. In Vitro Studies Where Drug Interaction Potential Was Not Further Evaluated Clinically Tafenoquine inhibited metformin transport via human OCT2, MATE1 and MATE2-K transporters [see Drug Interactions ( 7 )] . Tafenoquine is not an inhibitor of human breast cancer resistance protein (BCRP), P-glycoprotein (P-gp), Organic anion transporter 1/3 (OAT1 or OAT3), Organic anion transporting polypeptide 1B1/1B3 (OATP1B1 or OATP1B3) mediated transport at clinically relevant concentrations. Tafenoquine is also not a substrate of human OATP1B1 or OATP1B3 at clinically relevant concentrations. It is inconclusive as to whether tafenoquine is a substrate of P-gp and/or BCRP mediated transport.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Tafenoquine, an 8-aminoquinoline antimalarial, is active against all the stages of Plasmodium species that include the hypnozoite (dormant stage) in the liver. Studies in vitro with the erythrocytic forms of Plasmodium falciparum suggest that tafenoquine may exert its effect by inhibiting hematin polymerization and inducing apoptotic like death of the parasite. In addition to its effect on the parasite, tafenoquine causes red blood cell shrinkage in vitro. The molecular target of tafenoquine is not known. Antimicrobial activity Tafenoquine is active against pre-erythrocytic (liver) and erythrocytic (asexual) forms as well as gametocytes of Plasmodium species that include P. falciparum and P. vivax. The activity of tafenoquine against the pre-erythrocytic liver stages of the parasite, prevents the development of the erythrocytic forms of the parasite [see Clinical Studies ( 14 )] . Resistance A potential for development of resistance of Plasmodium species to tafenoquine was not evaluated. Studies with the erythrocytic forms of P. falciparum strains/isolates suggest a potential for cross-resistance with primaquine, an 8-aminoquinoline. Clinical relevance of such findings is not known.