تافنوکین سوکسینات

KRINTAFEL برای درمان ریشه ای (پیشگیری از عود) مالاریا پلاسمودیوم ویواکس در بیماران 16 ساله و بالاتر که درمان با کلروکین را برای عفونت حاد P. vivax دریافت می کنند، نشان داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. محدودیت های استفاده

• KRINTAFEL برای درمان مالاریا حاد P. vivax توصیه نمی شود.
• مصرف همزمان KRINTAFEL با داروهای ضد مالاریا به غیر از کلروکین به دلیل خطر عود مالاریا P. vivax توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. KRINTAFEL یک داروی ضد مالاریا است که برای درمان رادیکال (پیشگیری از عود) مالاریا پلاسمودیوم ویواکس در بیماران 16 ساله و بالاتر که درمان با کلروکین را برای عفونت حاد P. vivax دریافت می‌کنند، تجویز می‌شود. ( 1 ) محدودیت های استفاده
• KRINTAFEL برای درمان مالاریا حاد P. vivax توصیه نمی شود. (1)
• مصرف همزمان کرینتافل با داروهای ضد مالاریا غیر از کلروکین به دلیل خطر عود مالاریا P. vivax توصیه نمی شود. ( 1 , 5.6 )

• همه بیماران باید قبل از تجویز کرینتافل از نظر کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) آزمایش شوند. (2.1)
• قبل از شروع درمان با کرینتافل، آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود. (2.1)
• دوز توصیه شده کرینتافل در بیماران 16 ساله و بالاتر یک دوز 300 میلی گرمی است که به صورت دو قرص 150 میلی گرمی کرینتافل با هم مصرف می شود. (2.2)
• KRINTAFEL را در روز اول یا دوم درمان با کلروکین برای مالاریا حاد P. vivax تجویز کنید. (2.2)
• کرینتافل را با غذا مصرف کنید. (2.2)

2.1 آزمایشاتی که باید قبل از درمان با کرینتافل انجام شود همه بیماران باید قبل از تجویز کرینتافل از نظر کمبود گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) آزمایش شوند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با کرینتافل، آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز توصیه شده کرینتافل در بیماران 16 ساله و بالاتر یک دوز واحد 300 میلی گرمی است که به صورت دو قرص 150 میلی گرمی با هم مصرف می شود. KRINTAFEL را در روز اول یا دوم درمان با کلروکین برای مالاریا حاد P. vivax تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای افزایش جذب سیستمیک، کرینتافل را همراه با غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نشکنید، له نکنید یا نجوید. در صورت استفراغ در عرض 1 ساعت پس از مصرف، باید دوز مجدد تجویز شود. دوز مجدد نباید بیش از یک بار انجام شود.

قرص‌های KRINTAFEL قرص‌هایی به رنگ صورتی، روکش‌شده با فیلم و کپسول‌شکل هستند که در یک طرف آن «GS J11» نقش بسته و حاوی 150 میلی‌گرم تافنوکین است. قرص: 150 میلی گرم تافنوکین (3)

کرینتافل در موارد زیر منع مصرف دارد:

• بیماران مبتلا به کمبود G6PD یا وضعیت ناشناخته G6PD به دلیل خطر کم خونی همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• تغذیه با شیر مادر توسط یک زن شیرده زمانی که نوزاد دچار کمبود G6PD است یا وضعیت G6PD نوزاد ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].
• بیماران با حساسیت مفرط شناخته شده به تافنوکین، سایر 8-آمینوکوئینولین ها، یا هر جزء از کرینتافل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• کمبود G6PD یا وضعیت ناشناخته G6PD. (4)
• تغذیه با شیر مادر توسط یک زن شیرده زمانی که نوزاد دچار کمبود G6PD است یا وضعیت G6PD ناشناخته است. ( 4 , 8.2 )
• واکنش های حساسیت مفرط شناخته شده به تافنوکین، سایر 8-آمینوکوئینولین ها یا هر جزء از کرینتافل. (4)

از مصرف همزمان با داروهایی که سوبستراهای ناقل کاتیون آلی-2 (OCT2) یا چند دارو و اکستروژن سم (MATE) هستند، خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر KRINTAFEL بر کاتیون های آلی انتقال دهنده-2 (OCT2) و بسترهای اکستروژن چند دارو و سم (MATE) اثر تجویز همزمان تافنوکین بر فارماکوکینتیک سوبستراهای OCT2 و MATE در انسان ناشناخته است. با این حال، مشاهدات آزمایشگاهی پتانسیل افزایش غلظت این سوبستراها را نشان می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است خطر سمیت این داروها را افزایش دهد. از مصرف همزمان کرینتافل با سوبستراهای OCT2 و MATE (مانند دوفتیلید، متفورمین) خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، سمیت های مربوط به دارو را کنترل کنید و در صورت نیاز بر اساس برچسب محصول تایید شده داروی مصرف شده، کاهش دوز را در نظر بگیرید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با KRINTAFEL مشاهده شده است و در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است:

• کم خونی همولیتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• متهموگلوبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اثرات روانپزشکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] عوارض جانبی رایج (≥5%) سرگیجه، تهوع، استفراغ، سردرد و کاهش هموگلوبین بود. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گلکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 4129 نفر است که 810 نفر از آنها یک دوز واحد 300 میلی گرمی کرینتافل دریافت کردند. KRINTAFEL در بیماران مبتلا به P. مالاریا vivax (n = 483) در 3 کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور شامل کارآزمایی کنترل شده با دارونما که KRINTAFEL به علاوه کلروکین (n = 260) را با کلروکین به تنهایی (کارآزمایی 1) مقایسه می‌کند، یک کارآزمایی با محدوده دوز کنترل‌شده با دارونما (کارآزمایی 57 روزه) )]، و یک کارآزمایی ایمنی هماتولوژیک (کارآزمایی 3، NCT02216123) (n = 166). در کارآزمایی 1، در بیماران مبتلا به P. مالاریا vivax، شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با KRINTAFEL در جدول 1 فهرست شده است. بیمارانی که در کارآزمایی شرکت کردند میانگین سنی 35 سال (محدوده: 16 تا 79 سال)، 75٪ مرد و از مناطق زیر بودند: 70٪ آمریکای لاتین (برزیل و پرو)، 19٪ آسیای جنوب شرقی (SE) (تایلند، کامبوج، و فیلیپین)، و 11٪ آفریقا (اتیوپی). جدول 1. عوارض جانبی انتخاب شده در ≥5٪ از بیماران مبتلا به مالاریا P. vivax گزارش شده است که کرینتافل را در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با کنترل فعال دریافت می کنند (کارآزمایی 1). واکنش نامطلوب کلروکین KRINTAFEL + کلروکین (n = 133) (n = 260) % % سرگیجه 3 8 تهوع 7 6 استفراغ 5 6 کاهش هموگلوبین 2 5 سردرد 7 5 سایر عوارض جانبی گزارش شده با KRINTAF 000/03 تک دوز در کارآزمایی های بالینی (تعداد = 810) در ≤3٪ از افراد در زیر ذکر شده است: اختلالات روانپزشکی: اضطراب، بی خوابی، رویاهای غیر طبیعی. اختلالات سیستم عصبی: خواب آلودگی. بررسی های آزمایشگاهی: افزایش کراتینین خون، افزایش متهموگلوبین خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز. اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط (مانند آنژیوادم، کهیر) [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. اختلالات چشمی: کراتوپاتی گردابی، فوتوفوبیا.

کاهش هموگلوبین و متهموگلوبینمی ممکن است در مصرف بیش از حد کرینتافل مشاهده شود. درمان مصرف بیش از حد شامل انجام درمان علامتی و/یا حمایتی مناسب است.

خلاصه خطر استفاده از کرینتافل در دوران بارداری ممکن است باعث کم خونی همولیتیک در جنینی شود که دارای کمبود G6PD است. درمان با کرینتافل در دوران بارداری توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده‌های موجود در مورد استفاده از کرینتافل در زنان باردار برای اثبات خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادری یا جنینی مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات حیوانی، هنگامی که کرینتافل به صورت خوراکی به خرگوش‌های باردار با دوزهای بیشتر معادل حدود 0.4 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه‌های سطح بدن داده شد، سقط جنین‌ها با و بدون سمیت مادری افزایش یافت. هیچ سمیت جنینی در دوزهای معادل مواجهه بالینی (بر اساس مقایسه سطح بدن) در یک مطالعه مشابه در موش مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: مالاریا در دوران بارداری خطر پیامدهای نامطلوب بارداری از جمله کم خونی مادر، نارس بودن، سقط خود به خود و مرده زایی را افزایش می دهد. داده های حیوانی: تافنوکین در صورت مصرف خوراکی به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی (روزهای 6 تا 18 بارداری) در دوزهای 7 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 0.4 برابر مواجهه بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) و بالاتر منجر به سقط‌های وابسته به دوز شد. دوزهای بالاتر از 7 میلی گرم بر کیلوگرم نیز با سمیت مادری (مرگ و میر و کاهش افزایش وزن بدن) همراه بود. در یک مطالعه مشابه در موش‌ها، دوزهای 3، 10 یا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز منجر به سمیت مادر (بزرگ شدن طحال، کاهش وزن بدن و کاهش مصرف غذا) شد اما در دوز بالا (معادل مواجهه بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) سمیت جنینی نداشت. شواهدی از ناهنجاری در هر دو گونه وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تافنوکین تجویز شده در طول بارداری و شیردهی باعث ایجاد سمیت مادر و کاهش برگشت‌پذیر در افزایش وزن بدن فرزندان و کاهش فعالیت حرکتی در 18 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد که بر اساس مقایسه‌های سطح بدن معادل حدود 0.6 برابر دوز بالینی است.

ایمنی و اثربخشی کرینتافل در کودکان 16 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از KRINTAFEL در این بیماران اطفال توسط شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در مورد KRINTAFEL پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی کرینتافل در کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است.

کارآزمایی‌های بالینی KRINTAFEL شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر را شامل نمی‌شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

کرینتافل حاوی تافنوکین سوکسینات است که یک عامل ضد مالاریا برای تجویز خوراکی است. نام شیمیایی تافنوکین سوکسینات (±) 8-[(4-آمینو-1-متیل بوتیل)آمینو]-2،6-دی متوکسی-4-متیل-5-[3-(تری فلورومتیل)فنوکسی]کینولین سوکسینات است. فرمول مولکولی تافنوکین سوکسینات C 24 H 28 F 3 N 3 O 3 است.

• C 4 H 6 O 4، و جرم مولکولی آن 581.6 به عنوان نمک سوکسینات (463.5 به عنوان پایه آزاد). فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است. هر قرص KRINTAFEL حاوی 150 میلی گرم تافنوکین (معادل 188.2 میلی گرم تافنوکین سوکسینات) است. مواد غیرفعال شامل استئارات منیزیم، مانیتول و سلولز میکروکریستالی است. ترکیبات غیرفعال پوشش فیلم قرص شامل هیدروکسی پروپیل متیل سلولز، پلی اتیلن گلیکول، اکسید آهن قرمز و دی اکسید تیتانیوم است. ساختار شیمیایی سوکسینات تافنوکین

12.1 مکانیسم اثر تافنوکین یک داروی ضد مالاریا 8 آمینوکینولین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر تافنوکین بر فاصله QTc در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، تک سوکور، کنترل شده با دارونما و کنترل مثبت، گروه موازی کامل QTc در 260 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوز تجمعی 1200 میلی گرم (400 میلی گرم در روز به مدت 3 روز). 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، تافنوکین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. روابط مواجهه-پاسخ یک رابطه اشباع بین قرار گرفتن در معرض تافنوکین (AUC) و پاسخ بالینی (میزان عود بدون عود در 6 ماه) شناسایی شد. قرار گرفتن در معرض تافنوکین با دوزهای 300 میلی گرم و بالاتر در سطح منحنی مواجهه-پاسخ قرار دارد. استفاده از کرینتافل در دوزها یا رژیم هایی غیر از یک دوز 300 میلی گرمی توسط FDA تایید نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً 12 تا 15 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده شد. اثر غذا: AUC تافنوکین پلاسما در مقایسه با رژیم ناشتا، AUC تافنوکین تا 41 درصد و Cmax 31 درصد افزایش یافت که به عنوان یک فرمول کپسول تحقیقاتی با یک وعده غذایی پرکالری و پرچرب (تقریباً 1000 کالری با 15 درصد پروتئین، 25 درصد کربوهیدرات و 60 درصد چربی) تجویز شد. توزیع اتصال پروتئینی تافنوکین بیش از 99.5٪ است. حجم ظاهری توزیع خوراکی ~ 1600 لیتر است. پس از تجویز تک دوز خوراکی و چندگانه، غلظت تافنوکین در خون کامل به طور متوسط ​​67٪ بیشتر از مقادیر مربوطه پلاسمایی بود. دفع کلیرانس ظاهری خوراکی تافنوکین تقریباً 3 لیتر در ساعت است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی تقریباً 15 روز است. متابولیسم: تافنوکین متابولیسم کندی را متحمل می شود. تافنوکین بدون تغییر تنها جزء قابل توجه مرتبط با دارو در پلاسمای انسان پس از یک دوز خوراکی تافنوکین بود. دفع: مشخصات کامل دفع تافنوکین در انسان ناشناخته است. طی یک دوره جمع آوری 6 روزه، حذف کلیوی تافنوکین تغییر نیافته کم بود. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک تافنوکین به طور قابل توجهی تحت تأثیر سن، جنس، قومیت و وزن بدن قرار نگرفت. اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک تافنوکین ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک تافنوکین به دنبال مصرف همزمان با کلروکین، دی هیدروآرتمیزینین-پیپراکین، یا آرتمتر-لومفانترین در افراد سالم مشاهده نشد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک دی هیدروآرتمیزینین، پیپراکین، آرتمتر، لومفانترین یا سوبستراهای ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (CYP)1A2 (کافئین)، CYP2D6 (دزیپرامین)، CYP2C8 (کلروپروبیفن یا CYP2C8 (کلروپروبیفن یا CYP2PY4C) نیست. (میدازولام، کلروکین) به دنبال مصرف همزمان تافنوکین در افراد سالم مشاهده شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر مورد ارزیابی قرار نگرفت: تافنوکین انتقال متفورمین را از طریق ناقل‌های انسانی OCT2، MATE-1 و MATE2-K مهار کرد. مطالعات تداخل دارویی بالینی با تافنوکین و سوبستراهای OCT2 و MATE انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اثر تافنوکین بر بسترهای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی 1B1/1B3 (OATP1B1/OATP1B3) ناشناخته است.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی تافنوکین، یک داروی ضد مالاریا 8 آمینوکینولین، در برابر مراحل کبدی از جمله هیپنوزوئیت (مرحله خفته) P. vivax فعال است. تافنوکین علاوه بر تاثیری که بر انگل دارد، باعث کوچک شدن گلبول های قرمز خون در شرایط آزمایشگاهی می شود. هدف مولکولی تافنوکین مشخص نیست. فعالیت ضد میکروبی تافنوکین در برابر اشکال پیش اریتروسیتی (کبدی) و اریتروسیتی (غیر جنسی) و همچنین گامتوسیت های P. vivax فعال است. فعالیت تافنوکین در برابر مراحل کبدی پیش اریتروسیتی انگل از ایجاد اشکال اریتروسیتی انگل جلوگیری می کند که مسئول عود بیماری مالاریا P. vivax است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مقاومت پتانسیل ایجاد مقاومت گونه های پلاسمودیوم به تافنوکین ارزیابی نشد.

Tafenoquine یک داروی ضد مالاریا 8-آمینوکینولین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

الکتروفیزیولوژی قلب اثر تافنوکین بر فاصله QTc در یک مطالعه فاز 1 تصادفی، تک سوکور، کنترل شده با پلاسبو و مثبت، گروه موازی کامل QTc در 260 فرد بالغ سالم مورد ارزیابی قرار گرفت. در دوز تجمعی 1200 میلی گرم (400 میلی گرم در روز به مدت 3 روز؛ 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، تافنوکین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد. روابط مواجهه-پاسخ یک رابطه اشباع بین قرار گرفتن در معرض تافنوکین (AUC) و پاسخ بالینی (میزان عود بدون عود در 6 ماه) شناسایی شد. قرار گرفتن در معرض تافنوکین با دوزهای 300 میلی گرم و بالاتر در سطح منحنی مواجهه-پاسخ قرار دارد. استفاده از کرینتافل در دوزها یا رژیم هایی غیر از یک دوز 300 میلی گرمی توسط FDA تایید نشده است.

جذب حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً 12 تا 15 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده شد. اثر غذا: AUC تافنوکین پلاسما زمانی که به عنوان یک فرمول کپسول تحقیقاتی با یک وعده غذایی پرکالری و پرچرب (تقریباً 1000 کالری با 15 درصد پروتئین، 25 درصد کربوهیدرات و 60 درصد چربی در مقایسه با حالت ناشتا) تجویز شد، 41 درصد افزایش یافت و C max 31 درصد افزایش یافت. توزیع اتصال پروتئینی تافنوکین بیش از 99.5٪ است. حجم ظاهری توزیع خوراکی ~ 1600 لیتر است. پس از تجویز تک دوز خوراکی و چندگانه، غلظت تافنوکین در خون کامل به طور متوسط ​​67 درصد بیشتر از مقادیر پلاسمایی مربوطه بود. دفع کلیرانس ظاهری خوراکی تافنوکین تقریباً 3 لیتر در ساعت است. متوسط ​​نیمه عمر نهایی تقریباً 15 روز است. متابولیسم: تافنوکین متابولیسم کندی را متحمل می شود. تافنوکین بدون تغییر تنها جزء قابل توجه مرتبط با دارو در پلاسمای انسان پس از یک دوز خوراکی تافنوکین بود. دفع: مشخصات کامل دفع تافنوکین در انسان ناشناخته است. طی یک دوره جمع آوری 6 روزه، حذف کلیوی تافنوکین تغییر نیافته کم بود. جمعیت های خاص فارماکوکینتیک تافنوکین به طور قابل توجهی تحت تأثیر سن، جنس، قومیت و وزن بدن قرار نگرفت. اثر نارسایی کلیوی یا کبدی بر فارماکوکینتیک تافنوکین ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی: هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک تافنوکین به دنبال مصرف همزمان با کلروکین، دی هیدروآرتمیزینین-پیپراکین، یا آرتمتر-لومفانترین در افراد سالم مشاهده نشد. هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک دی هیدروآرتمیزینین، پیپراکین، آرتمتر، لومفانترین یا سوبستراهای ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 (CYP)1A2 (کافئین)، CYP2D6 (دزیپرامین)، CYP2C8 (کلروپروبیفن یا CYP2C8 (کلروپروبیفن یا CYP2PY4C) نیست. (میدازولام، کلروکین) به دنبال مصرف همزمان تافنوکین در افراد سالم مشاهده شد. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر مورد ارزیابی قرار نگرفت: تافنوکین انتقال متفورمین را از طریق ناقل‌های انسانی OCT2، MATE-1 و MATE2-K مهار کرد. مطالعات تداخل دارویی بالینی با تافنوکین و سوبستراهای OCT2 و MATE انجام نشده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اثر تافنوکین بر بسترهای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) و پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی 1B1/1B3 (OATP1B1/OATP1B3) ناشناخته است.

جهش‌زایی، اختلال در باروری سرطان‌زایی مطالعات دو ساله سرطان‌زایی دهان در موش‌ها و موش‌ها انجام شد. آدنوم و کارسینوم سلول های کلیوی در موش های صحرایی نر در دوزهای mg/kg/day 1 و بالاتر افزایش یافت (3 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی بر اساس مقایسه AUC). تافنوکین در موش ها سرطان زا نبود. با توجه به تجویز تک دوز KRINTAFEL، این یافته ها ممکن است خطر سرطان زایی را برای انسان نشان ندهند. جهش زایی تافنوکین در 2 آزمایش قطعی در شرایط آزمایشگاهی (آزمایش جهش باکتریایی و آزمایش سلولی L5178Y لنفوم موش) یا در آزمایش میکرونوکلئوس موش خوراکی in vivo باعث جهش یا آسیب کروموزومی نشد. اختلال در باروری در یک مطالعه باروری موش، تافنوکین به صورت خوراکی با دوزهای 1.5، 5 و 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا حدود 0.5 برابر دوز انسان بر اساس مقایسه سطح بدن) به نرها برای حداقل 67 روز، شامل 29 روز قبل از جفت گیری، و به ماده ها از 15 روز اولیه تا جفت گیری داده شد. تافنوکین منجر به کاهش تعداد جنین‌های زنده، مکان‌های لانه گزینی و اجسام زرد به میزان 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در حضور سمیت مادری (مرگ و میر، پیلوارکشن، پوشش زبر و کاهش وزن بدن) شد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. آزمایش G6PD و کم خونی همولیتیک قبل از شروع کرینتافل، بیماران را از نیاز به آزمایش کمبود G6PD آگاه کنید. بیماران را در مورد علائم کم خونی همولیتیک راهنمایی کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند. در صورت تیره شدن لب ها یا ادرار بیماران باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند زیرا ممکن است علائم همولیز یا متهموگلوبینمی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دستورالعمل های مهم تجویز به بیماران توصیه کنید که کرینتافل را همراه با غذا مصرف کنند تا جذب آن افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. به بیماران توصیه کنید که قرص را کامل ببلعند و آن را نشکنند، له نکنند یا نجوند. آسیب های احتمالی برای جنین به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه کرینتافل برای جنین توصیه کنید و به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص 8.1 مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که از بارداری خودداری کنند یا از روش های پیشگیری موثر از بارداری به مدت 3 ماه پس از دوز کرینتافل استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنانی که نوزادی با کمبود G6PD دارند، یا اگر وضعیت G6PD نوزاد خود را نمی دانند، توصیه کنید تا 3 ماه پس از دوز کرینتافل، شیر ندهند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.2)]. متهموگلوبینمی به بیماران اطلاع دهید که با کرینتافل متهموگلوبینمی رخ داده است. بیماران را در مورد علائم متهموگلوبینمی راهنمایی کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. علائم روانپزشکی به بیماران با سابقه بیماری روانپزشکی در مورد احتمال بروز علائم جدید یا بدتر شدن علائم روانپزشکی با کرینتافل توصیه کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط به بیماران اطلاع دهید که واکنش های حساسیت مفرط با کرینتافل رخ داده است. بیماران را در مورد علائم واکنش های حساسیت مفرط راهنمایی کنید و به آنها آموزش دهید که در صورت بروز چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. علائم تجاری متعلق به گروه شرکت های GSK یا دارای مجوز هستند. GlaxoSmithKline Durham, NC 27701 ©2023 گروه شرکت‌های GSK یا مجوز دهنده آن. KFL: 4PI