تاگراکسوفوسپ

ELZONRIS برای درمان نئوپلاسم سلول دندریتیک پلاسماسیتوئید بلاستیک (BPDCN) در بزرگسالان و در کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است. ELZONRIS یک سیتوتوکسین هدایت شده با CD123 است که برای درمان نئوپلاسم سلول دندریتیک پلاسماسیتوید بلاستیک (BPDCN) در بزرگسالان و در کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است (1).

تزریق: 1000 میکروگرم در 1 میلی لیتر محلول شفاف بی رنگ در یک ویال تک دوز. تزریق: 1000 میکروگرم در 1 میلی لیتر در یک ویال تک دوز (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط: بیماران را از نظر علائم/علائم تحت نظر قرار دهید و به طور مناسب درمان کنید. (5.2) سمیت کبدی: ALT و AST را کنترل کنید. اگر ترانس آمینازها به بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی افزایش یابد، الزونریس را قطع کنید. (5.3)

5.1 سندرم نشت مویرگی سندرم نشت مویرگی (CLS)، از جمله موارد تهدید کننده زندگی و کشنده، در بین بیماران تحت درمان با ELZONRIS گزارش شده است. در بیماران دریافت کننده ELZONRIS در کارآزمایی های بالینی، بروز کلی CLS 53٪ (65/122)، شامل درجه 1 یا 2 در 43٪ (52/122) از بیماران، درجه 3 در 7٪ (8/122) از بیماران، درجه 4 در 1٪ (1/122٪) از بیماران مبتلا به چاقی برگشتی، (6.1) ] . میانگین زمان شروع 4 روز (محدوده - 1 تا 46 روز) بود و همه بیماران به جز 5 مورد، یک رویداد را در چرخه 1 تجربه کردند. قبل از شروع درمان با ELZONRIS، اطمینان حاصل کنید که بیمار عملکرد قلبی کافی دارد و آلبومین سرم بیشتر یا مساوی 3.2 گرم در دسی لیتر است. در طول درمان با ELZONRIS، سطح آلبومین سرم را قبل از شروع هر دوز ELZONRIS و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شده است، کنترل کنید و بیماران را از نظر سایر علائم یا نشانه های CLS، از جمله افزایش وزن، شروع جدید یا بدتر شدن ادم، از جمله ادم ریوی، افت فشار خون یا بی ثباتی همودینامیک ارزیابی کنید.

5.2 واکنش های حساسیت مفرط ELZONRIS می تواند واکنش های حساسیت شدید ایجاد کند. در بیماران دریافت کننده ELZONRIS در کارآزمایی های بالینی، واکنش های حساسیت مفرط در 43٪ (53/122) از بیماران تحت درمان با ELZONRIS گزارش شد و درجه ≥ 3 در 7٪ (9/122) بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تظاهرات حساسیت بیش از حد گزارش شده در ≥ 5 درصد از بیماران شامل بثورات پوستی، خارش و استوماتیت است. در طول درمان با ELZONRIS بیماران را از نظر واکنش های حساسیت بیش از حد تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، انفوزیون ELZONRIS را قطع کنید و مراقبت های حمایتی را در صورت لزوم ارائه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.3 سمیت کبدی درمان با ELZONRIS با افزایش آنزیم های کبدی همراه بود. در بیماران دریافت کننده ELZONRIS در کارآزمایی های بالینی، افزایش ALT در 79٪ (96/122) و افزایش در AST در 76٪ (93/122) رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش درجه 3 ALT در 26٪ (32/122) از بیماران گزارش شد. افزایش درجه 3 AST در 30 درصد (122/36) و افزایش درجه 4 AST در 3 درصد (122/4) از بیماران گزارش شده است. افزایش آنزیم های کبدی در اکثر بیماران در چرخه 1 رخ داد و پس از قطع دوز برگشت پذیر بود. قبل از هر انفوزیون با ELZONRIS، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) را کنترل کنید. در صورتی که ترانس آمینازها به بیش از 5 برابر حد طبیعی افزایش یابد، ELZONRIS را به طور موقت متوقف کنید و پس از نرمال شدن یا پس از برطرف شدن، درمان را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

عوارض جانبی جدی دارویی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سندرم نشت مویرگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شیوع، 30% موارد استفاده، سندروم) هستند. خستگی، تب، ادم محیطی و افزایش وزن. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی (بروز ≥ 50%) کاهش آلبومین، پلاکت ها، هموگلوبین، کلسیم و سدیم و افزایش گلوکز، ALT و AST است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Stemline Therapeutics, Inc. به شماره 1-877-332-7961 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی ELZONRIS در یک کارآزمایی بالینی تک بازویی که شامل 122 بزرگسال مبتلا به بدخیمی‌های میلوئیدی تازه تشخیص داده شده یا عودکننده/ مقاوم بودند، از جمله 86 مورد با BPDCN، تحت درمان با ELZONRIS 12 میکروگرم بر کیلوگرم روزانه به مدت 5 روز در یک چرخه 21 روزه مورد ارزیابی قرار گرفت. تعداد متوسط ​​کلی چرخه های شروع شده 2.5 (محدوده، 1-76)، و 4 در بیماران مبتلا به BPDCN (محدوده، 1-76) بود. چهار نفر (3%) (4/122) عوارض جانبی کشنده داشتند که همگی مربوط به سندرم نشت مویرگی بود. به طور کلی، 8٪ (10/122) از بیماران درمان با ELZONRIS را به دلیل یک واکنش نامطلوب قطع کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد، سمیت کبدی، هیپوآلبومینمی و CLS (هر کدام 2 درصد) بود. جدول 3 عوارض جانبی شایع (≥ 10%) با ELZONRIS را در بیماران مبتلا به بدخیمی های میلوئیدی خلاصه می کند. میزان هر واکنش نامطلوب یا ناهنجاری آزمایشگاهی از تمام رویدادهای گزارش شده از آن نوع استخراج شد. جدول 3. عوارض جانبی در ≥ 10٪ از بیماران دریافت کننده 12 میکروگرم بر کیلوگرم سندرم نشت مویرگی ELZONRIS 1 به عنوان هر رویدادی که به عنوان CLS در طول درمان با ELZONRIS یا بروز حداقل 2 مورد از تظاهرات CLS زیر در طی 7 روز از یکدیگر گزارش می شود تعریف می شود: هیپوآلبومینمی (شامل مقدار آلبومین کمتر از 3.0 گرم در دسی لیتر)، ادم (از جمله افزایش وزن 5 کیلوگرم یا بیشتر)، افت فشار خون (از جمله فشار خون سیستولیک کمتر از 90 میلی متر جیوه). N=122 همه درجات % درجه ≥ 3 % اختلالات عروقی سندرم نشت مویرگی 1 53 11 هیپوتانسیون 25 7 فشار خون بالا 14 6 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 45 7 پیرکسی 43 0 ادم محیطی 39 2 1 لرزه یبوست 24 0 اسهال 21 0 استفراغ 19 0 بررسی افزایش وزن 31 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 28 0 سرگیجه 21 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 20 3 اپیستاکسی 12 1 سرفه 12 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب دار 19 16 اختلالات بافتی-اسکلتی عضلانی و کمری 19 10 2 اختلالات قلبی تاکی کاردی 17 0 اختلالات روانی بی خوابی 16 0 اضطراب 15 0 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی خارش 10 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با الزونریس رخ می دهد شامل سندرم لیز تومور می باشد. جدول 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی مهم بالینی را که در ≥ 10٪ بیماران مبتلا به بدخیمی های میلوئید تحت درمان با ELZONRIS رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 4. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب در بیمارانی که mcg/kg 12 ELZONRIS دریافت می‌کنند. درمان اضطراری ناهنجاری‌های آزمایشگاهی همه درجات % درجه ≥ 3% هماتولوژی کاهش پلاکت‌ها 68 49 کاهش هموگلوبین 61 30 نوتروفیل‌ها کاهش می‌یابد 38 G29 GH29 79 26 افزایش AST 76 33 کاهش آلبومین 72 1 کاهش کلسیم 57 2 کاهش سدیم 52 9 کاهش پتاسیم 36 6 کاهش فسفات 32 10 افزایش کراتینین 26 0 کاهش منیزیم 25 0 افزایش قلیایی فسفاتاز 22 1 افزایش پتاسیم 20 3 افزایش منیزیم 13 4 افزایش بیلی روبین 11 0 کاهش گلوکز 10 0

شیردهی: به زنان توصیه کنید شیر ندهند (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر، ELZONRIS دارای پتانسیل اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین است [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ELZONRIS در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولید مثل حیوانات یا سمیت رشدی با tagraxofusp-erzs انجام نشده است. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ELZONRIS در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از ELZONRIS، شیردهی در طول درمان و تا یک هفته پس از آخرین دوز توصیه نمی شود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر، ELZONRIS ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید] تست بارداری: آزمایش بارداری در زنان با پتانسیل باروری در 7 روز قبل از شروع درمان با ELZ انجام شود. پیشگیری از بارداری: به زنان توصیه کنید که از روش های قابل قبول پیشگیری از بارداری در طول درمان با الزونریس و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز الزونریس استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ELZONRIS برای درمان BPDCN در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است (اطلاعاتی برای بیماران کودکان کمتر از 2 سال وجود ندارد). استفاده از ELZONRIS در این گروه‌های سنی با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده ELZONRIS در بزرگسالان مبتلا به BPDCN و داده‌های ایمنی اضافی از سه بیمار کودک مبتلا به BPDCN، از جمله 1 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال) و 2 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال با سن ELZRI) مورد حمایت قرار می‌گیرد. مشخصات ایمنی ELZONRIS در بیماران اطفال مشابه با بزرگسالان بود. اثربخشی برای بیماران اطفال از نتایج STML-401-0114 برون یابی شده است [به مطالعات بالینی 14.1، 14.2 مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 86 بیمار که ELZONRIS را برای BPDCN در دوز نشاندار شده در STML-401-0114 دریافت کردند، 63٪ 65 سال و بالاتر و 22٪ 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 75 سال یا بالاتر نسبت به بیماران زیر 75 سال بروز بیشتری از تغییر وضعیت روانی (شامل حالت گیجی، هذیان، تغییرات وضعیت روانی، زوال عقل و آنسفالوپاتی) را تجربه کردند.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر، ELZONRIS دارای پتانسیل اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین است [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ELZONRIS در زنان باردار وجود ندارد تا خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو را نشان دهد. مطالعات تولید مثل حیوانات یا سمیت رشدی با tagraxofusp-erzs انجام نشده است. زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

ایمنی و اثربخشی ELZONRIS برای درمان BPDCN در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است (اطلاعاتی برای بیماران کودکان کمتر از 2 سال وجود ندارد). استفاده از ELZONRIS در این گروه‌های سنی با شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده ELZONRIS در بزرگسالان مبتلا به BPDCN و داده‌های ایمنی اضافی از سه بیمار کودک مبتلا به BPDCN، از جمله 1 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال) و 2 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال با سن ELZRI) مورد حمایت قرار می‌گیرد. مشخصات ایمنی ELZONRIS در بیماران اطفال مشابه با بزرگسالان بود. اثربخشی برای بیماران اطفال از نتایج STML-401-0114 برون یابی شده است [به مطالعات بالینی 14.1، 14.2 مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال کمتر از 2 سال ثابت نشده است.

از 86 بیمار که ELZONRIS را برای BPDCN در دوز مشخص شده در STML-401-0114 دریافت کردند، 63٪ 65 سال و بالاتر و 22٪ 75 سال و بالاتر بودند. بیماران 75 سال یا بالاتر نسبت به بیماران زیر 75 سال بروز بیشتری از تغییر وضعیت روانی (شامل حالت گیجی، هذیان، تغییرات وضعیت روانی، زوال عقل و آنسفالوپاتی) را تجربه کردند.

Tagraxofusp-erzs، یک سیتوتوکسین به کارگردانی CD123، یک پروتئین ترکیبی است که از یک اینترلوکین 3 نوترکیب انسانی (IL-3) و سم دیفتری کوتاه شده (DT) تشکیل شده است. Tagraxofusp-erzs دارای وزن مولکولی تقریبی 57695 دالتون است. Tagraxofusp-erzs با فناوری DNA نوترکیب ساخته شده و در سلول های اشریشیا کلی تولید می شود. تزریق ELZONRIS (tagraxofusp-erzs) یک محلول بدون نگهدارنده، استریل، شفاف و بی رنگ است که ممکن است حاوی چند ذره سفید تا نیمه شفاف باشد و قبل از انفوزیون داخل وریدی نیاز به رقیق شدن دارد. ELZONRIS با غلظت 1000 میکروگرم در میلی لیتر در یک ویال تک دوز عرضه می شود. هر میلی لیتر ELZONRIS حاوی 1000 میکروگرم tagraxofusp-erzs، کلرید سدیم (4.38 میلی گرم)، سوربیتول (50 میلی گرم)، ترومتامین (2.42 میلی گرم) و آب برای تزریق، USP و pH 7.5 است.

12.1 مکانیسم عمل Tagraxofusp-erzs یک سیتوتوکسین هدایت شده با CD123 است که از پروتئین ترکیبی اینترلوکین 3 نوترکیب انسانی (IL-3) و سم دیفتری کوتاه شده (DT) تشکیل شده است که سنتز پروتئین را مهار می کند و باعث مرگ سلولی در سلول های بیان کننده CD123 می شود.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ELZONRIS به طور کامل مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز tagraxofusp-erzs 12 میکروگرم بر کیلوگرم از طریق انفوزیون 15 دقیقه ای در بیماران مبتلا به BPDCN، میانگین (SD) سطح زیر منحنی غلظت دارو در پلاسما در طول زمان (AUC) 231 (123) hr·mcg/L (1C12) حداکثر غلظت پلاسما (12x5) بود. mcg/L. توزیع میانگین (SD) حجم توزیع tagraxofusp-erzs 5.1 (1.9) L در بیماران مبتلا به BPDCN است. میانگین کلیرانس حذفی (SD) 7.1 (7.2) L/hr در بیماران مبتلا به BPDCN است. میانگین نیمه عمر نهایی (SD) tagraxofusp-erzs 0.7 (0.3) ساعت است. جمعیت خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک tagraxofusp-erzs بر اساس سن (22 تا 84 سال)، جنس، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (eGFR 30 تا 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، تخمین زده شده توسط MDRDli، bi UL، مجموع یا ≥ UL) خفیف مشاهده نشد. بیلی روبین 1 تا 1.5 برابر ULN و هر AST) یا متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 برابر ULN و هر AST) نارسایی کبدی یا وزن بدن پس از تنظیم دوز بر اساس وزن بدن. تأثیر نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا 29 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، یا نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل بیش از 3 برابر ULN و هر AST) بر فارماکوکینتیک tagraxofusp-erzs ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه تداخل دارویی با ELZONRIS انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به ELZONRIS با بروز آنتی بادی به سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. پاسخ ایمنی به ELZONRIS با ارزیابی واکنش اتصال سرم در برابر ELZONRIS (آنتی بادی های ضد دارو؛ ADA) و آنتی بادی های خنثی کننده با مهار فعالیت عملکردی ارزیابی شد. پاسخ ایمنی به ELZONRIS با استفاده از دو روش ایمونواسی ارزیابی شد. روش اول واکنش‌پذیری را علیه ELZONRIS (ADA) شناسایی کرد، و روش دوم واکنش‌پذیری را در برابر بخش اینترلوکین-3 (IL-3) ELZONRIS شناسایی کرد. دو روش مبتنی بر سلول برای بررسی حضور آنتی بادی های خنثی کننده با مهار یک فعالیت عملکردی مبتنی بر سلول استفاده شد. در 130 بیمار تحت درمان با ELZONRIS در 4 کارآزمایی بالینی: 96٪ (115/120) از بیماران قابل ارزیابی برای وجود ADA از قبل موجود در ابتدا قبل از درمان مثبت بودند و 21٪ از نظر وجود آنتی بادی های خنثی کننده مثبت بودند. شیوع بالای ADA در ابتدا به دلیل ایمن سازی دیفتری پیش بینی می شد. 99% (108/107) از بیماران قابل ارزیابی برای ADA اورژانسی در درمان مثبت بودند و اکثر بیماران افزایش تیتر ADA را تا پایان چرخه 2 ELZONRIS نشان دادند. 85٪ (86/101) از بیماران ADA مثبت قابل ارزیابی برای حضور آنتی بادی های خنثی کننده، آنتی بادی مثبت خنثی کننده بودند. 68% (73/108) از بیماران قابل ارزیابی برای آنتی‌بادی‌های ضد IL-3 اورژانسی در درمان، مثبت بودند و اکثر بیماران در چرخه 3 ELZONRIS تست مثبت داشتند. اثرات آنتی بادی ضد محصول بر فارماکوکینتیک حضور ADA اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک tagraxofusp-erzs داشت. داده های فارماکوکینتیک به دست آمده به دنبال دوزهای داده شده در چرخه 3 نشان دهنده افزایش تیتر آنتی بادی های ضد دارو و کاهش غلظت ELZONRIS آزاد در اکثر نمونه های پلاسما بود. پس از تجویز tagraxofusp-erzs 12 mcg/kg از طریق انفوزیون 15 دقیقه ای در بیمارانی که آنتی بادی های ضد دارویی از قبل موجود داشتند، میانگین (SD) حجم توزیع tagraxofusp-erzs 21.2 (25.4) L، کلیرانس 13.9 (L9.8/19.4) است (19.4 L/19.4) hr·mcg/L و Cmax 80.0 (82.2) mcg/L است.

Tagraxofusp-erzs یک سیتوتوکسین هدایت شده با CD123 است که از اینترلوکین-3 نوترکیب انسانی (IL-3) و توکسین دیفتری کوتاه شده (DT) تشکیل شده است که سنتز پروتئین را مهار می کند و باعث مرگ سلولی در سلول های بیان کننده CD123 می شود.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ELZONRIS به طور کامل مشخص نشده است.

12.6 Immunogenicity The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Additionally, the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology, sample handling, timing of sample collection, concomitant medications, and underlying disease. For these reasons, comparison of the incidence of antibodies to ELZONRIS with the incidences of antibodies to other products may be misleading. Immune response to ELZONRIS was evaluated by assessment of serum binding reactivity against ELZONRIS (anti-drug antibodies; ADA) and neutralizing antibodies by inhibition of functional activity. Immune response to ELZONRIS was assessed using two immunoassays. The first assay detected reactivity directed against ELZONRIS (ADA), and the second assay detected reactivity against the interleukin-3 (IL-3) portion of ELZONRIS. Two cell-based assays were used to investigate the presence of neutralizing antibodies by inhibition of a cell-based functional activity. In 130 patients treated with ELZONRIS in 4 clinical trials: 96% (115/120) of patients evaluable for the presence of pre-existing ADA at baseline before treatment were confirmed positive with 21% being positive for the presence of neutralizing antibodies. The high prevalence of ADA at baseline was anticipated due to diphtheria immunization. 99% (107/108) of patients evaluable for treatment-emergent ADA tested positive with most patients showing an increase in ADA titer by the end of Cycle 2 of ELZONRIS. 85% (86/101) of ADA-positive patients evaluable for the presence of neutralizing antibodies were neutralizing antibody-positive. 68% (73/108) of patients evaluable for treatment-emergent anti-IL-3 antibodies tested positive with most patients testing positive by Cycle 3 of ELZONRIS. Anti-Product Antibody Effects on Pharmacokinetics The presence of ADA had a clinically significant effect on the pharmacokinetics of tagraxofusp-erzs. Pharmacokinetic data obtained following doses given in Cycle 3 showed increased titers of anti-drug antibodies and reduced free ELZONRIS concentration in most plasma samples. Following administration of tagraxofusp-erzs 12 mcg/kg via 15-minute infusion in patients with pre-existing anti-drug antibodies, the mean (SD) volume of distribution of tagraxofusp-erzs is 21.2 (25.4) L, clearance is 13.9 (19.4) L/hr, AUC is 151 (89.2) hr·mcg/L and Cmax is 80.0 (82.2) mcg/L.

12.3 Pharmacokinetics Following administration of tagraxofusp-erzs 12 mcg/kg via 15-minute infusion in patients with BPDCN, the mean (SD) area under the plasma drug concentration over time curve (AUC) was 231 (123) hr·mcg/L and maximum plasma concentration (Cmax) was 162 (58.1) mcg/L. Distribution Mean (SD) volume of distribution of tagraxofusp-erzs is 5.1 (1.9) L in patients with BPDCN. Elimination Mean (SD) clearance is 7.1 (7.2) L/hr in patients with BPDCN. Mean (SD) terminal half-life of tagraxofusp-erzs is 0.7 (0.3) hours. Specific Population No clinically significant differences in the pharmacokinetics of tagraxofusp-erzs were observed based on age (22 to 84 years), sex, mild to moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m 2 , estimated by MDRD), mild (total bilirubin ≤ ULN and AST >ULN, or total bilirubin 1 to 1.5 times ULN and any AST) or moderate (total bilirubin >1.5 to 3 times ULN and any AST) hepatic impairment or body weight after adjusting dose by body weight. The effect of severe renal impairment (eGFR 15 to 29 mL/min/1.73 m 2 ), or severe hepatic impairment (total bilirubin >3 times ULN and any AST) on tagraxofusp-erzs pharmacokinetics is unknown. Drug Interaction Studies No drug-drug interaction studies have been conducted with ELZONRIS.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility No studies have been conducted to assess the carcinogenic or genotoxic potential of tagraxofusp. Animal fertility studies have not been conducted with tagraxofusp-erzs.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Capillary Leak Syndrome Advise patients of the risk of capillary leak syndrome (CLS), and to contact their health care professional for signs and symptoms associated with CLS including new or worsening edema, weight gain, shortness of breath, and/or hypotension after infusion. Advise patients to weigh themselves daily [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Hypersensitivity Advise patients of the risk of hypersensitivity reactions, and to contact their healthcare professional for signs and symptoms associated with hypersensitivity reactions including rash, flushing, wheezing and swelling of the face [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Hepatotoxicity Advise patients to report symptoms that may indicate elevated liver enzymes including fatigue, anorexia and/or right upper abdominal discomfort [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Contraception Advise females to avoid pregnancy and to use acceptable contraceptive methods during ELZONRIS treatment and for 1 week after the last dose of ELZONRIS [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Lactation Advise women not to breastfeed [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Manufactured by: Stemline Therapeutics, Inc. New York, NY 10022 US License No. 2088 Stemline ® A Menarini Group Company