تالازوپاریب

• تالزنا را با یا بدون غذا مصرف کنید. (2.4) سرطان سینه
• دوز توصیه شده تالزنا 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. (2.2)
• برای عوارض جانبی، قطع دوز یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (2.5) mCRPC ژن جهش یافته HRR
• دوز توصیه شده تالزنا 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با انزالوتامید تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. (2.3)
• بیماران همچنین باید یک آنالوگ هورمون آزاد کننده گنادوتروپیک (GnRH) را به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.3)

2.1 اطلاعات انتخاب بیمار در مورد آزمایش های مورد تایید FDA برای تشخیص جهش های ژنتیکی در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است. g BRCA m HER2 منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، بیماران را برای درمان سرطان پستان پیشرفته با TALZENNA بر اساس وجود جهش‌های BRCA در رده ژرم انتخاب کنید [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)، مطالعات بالینی (14.1)]. سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک جهش یافته با ژن HRR بیماران را برای درمان mCRPC جهش یافته با ژن HRR با TALZENNA بر اساس وجود تغییرات در ژن هایی که به طور مستقیم یا غیرمستقیم در HRR دخیل هستند انتخاب کنید (ATM، ATR، BRCA1، BRCA2، CDK12، CHEK1H1H11، MCRP2، CHEK1H1HALBRE یا RAD51C) [به موارد مصرف و استفاده (1.2)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. آزمایش تایید شده FDA برای تشخیص جهش های ژن HRR برای استفاده با TALZENNA در حال حاضر در دسترس نیست.

2.2 دوز توصیه شده برای گرم BRCA m HER2 منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دوز توصیه شده تالزنا 1 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز مصرف شود، تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا مسمومیت غیر قابل قبول ایجاد شود.

2.3 دوز توصیه شده برای mCRPC جهش یافته ژن HRR دوز توصیه شده تالزنا 0.5 میلی گرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با انزالوتامید تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول مصرف می شود. برای اطلاعات دوز توصیه شده انزالوتامید به اطلاعات تجویز انزالوتامید مراجعه کنید. بیمارانی که TALZENNA و انزالوتامید دریافت می‌کنند باید آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را به طور همزمان دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند.

2.4 تجویز تالزنا را با یا بدون غذا مصرف کنید. کپسول های TALZENNA را به طور کامل قورت دهید. باز یا حل نکنید. اگر بیمار استفراغ کرد یا یک دوز از TALZENNA را فراموش کرد، به او دستور دهید که دوز بعدی تجویز شده را در زمان معمول مصرف کند.

2.5 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، قطع درمان با یا بدون کاهش دوز را بر اساس شدت و تظاهرات بالینی در نظر بگیرید. کاهش دوز توصیه شده در جدول 1 و جدول 2 نشان داده شده است. در صورت نیاز به کاهش بیش از سه دوز، درمان با TALZENNA باید قطع شود. g BRCA m HER2 منفی موضعی سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک جدول 1. سطوح کاهش دوز برای عوارض جانبی - کاهش دوز سرطان پستان سطح دوز دوز شروع توصیه شده 1 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز اول 0.75 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز دوم یک بار در روز T0.2 دوز دوم کاهش 0.5 mg یک بار در روز mCRPC جهش یافته ژن جدول 2. سطوح کاهش دوز برای عوارض جانبی-mCRPC کاهش دوز سطح دوز توصیه شده دوز شروع 0.5 میلی گرم یک بار در روز دوز اول کاهش 0.35 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز دوم 0.25 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز سوم 0.1 میلی گرم یک بار در روز برای اطلاعات مربوط به تجویز داروی انزالوتامید به انزالوتامید مراجعه کنید. g BRCA m HER2-منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک و HRR ژن mCRPC مانیتور شمارش کامل خون ماهانه و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 3. اصلاح دوز و مدیریت عوارض جانبی واکنش‌های نامطلوب تالزنا را تا زمانی که سطوح برطرف شود برای از سرگیری مجدد TALZENNA هموگلوبین <8 گرم در دسی‌لیتر ≥9 گرم در دسی‌لیتر تالزنا را با دوز کاهش‌یافته از سرگیرید. <1000/μL ≥1500/μL غیر هماتولوژیک درجه 3 یا درجه 4 ≤درجه 1 از سرگیری TALZENNA با دوز کاهش یافته در نظر بگیرید یا 2.6 دوز توصیه شده را قطع کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی g BRCA m HER2 منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک دوز توصیه شده TALZENNA برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 - 59 میلی لیتر در دقیقه) 0.75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز مصرف می شود. دوز توصیه شده تالزنا برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 - 29 میلی لیتر در دقیقه) 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. mCRPC جهش یافته با ژن HRR دوز توصیه شده تالزنا برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 - 59 میلی لیتر در دقیقه) 0.35 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با انزالوتامید است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده TALZENNA برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 - 29 میلی لیتر در دقیقه) 0.25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با انزالوتامید است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)].

2.7 تغییرات دوز برای مهارکننده‌های P-گلیکوپروتئین g BRCA m HER2 منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک از مصرف همزمان TALZENNA با مهارکننده‌های P-glycoprotein (P-gp) زیر اجتناب کنید: ایتراکونازول، آمیودارون، ایتراپرامیل‌آمیل، و کاروآمیل‌آمیل. اگر نمی توان از مصرف همزمان تالزنا با این مهارکننده های P-gp اجتناب کرد، دوز تالزنا را به 0.75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز کاهش دهید. هنگامی که مهارکننده P-gp قطع شد، دوز تالزنا (پس از 3 تا 5 نیمه عمر مهارکننده P-gp) را به دوز TALZENNA که قبل از شروع مهارکننده P-gp استفاده می‌شد، افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. در صورت مصرف همزمان تالزنا با سایر مهارکننده‌های P-gp، عوارض جانبی افزایش یافته را کنترل کنید و دوز را همانطور که برای واکنش‌های جانبی توصیه می‌شود اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• سندرم میلودیسپلاستیک/لوسمی میلوئید حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سرکوب عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥20٪) به عنوان یک عامل منفرد، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، عبارتند از:
• کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل ها، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها، خستگی، افزایش گلوکز، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، آلکالین فسفاتاز افزایش، آلانین آمینوترانسفراز افزایش، کلسیم کاهش، تهوع، سردرد، استفراغ، آلوپسی، کاهش اشتها. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪) در ترکیب با انزالوتامید، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، عبارتند از:
• کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل، کاهش لنفوسیت، خستگی، کاهش پلاکت، کاهش کلسیم، حالت تهوع، کاهش اشتها، کاهش سدیم، کاهش فسفات، کاهش شکستگی، کاهش منیزیم، سرگیجه، افزایش بیلی روبین، کاهش پتاسیم، و. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض تک عامل TALZENNA در مطالعات بالینی تومور جامد، از جمله 286 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی EMBRACA و TALZENNA 0.5 میلی گرم در روز در ترکیب با انزالوتامید در 511 بیمار ثبت نام شده در کارآزمایی TALAPRO-19 MCR با ژن TALAPRO-2 با HCRP-mutated TALAPRO-2 است. g BRCA m HER2-منفی سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک EMBRACA ایمنی TALZENNA به عنوان یک داروی منفرد در بیماران g BRCA m مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک HER2 منفی که قبلاً بیش از 3 خط شیمی درمانی برای درمان بیماری‌های محلی پیشرفته دریافت نکرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. ] . EMBRACA یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی بود که در آن 412 بیمار یا TALZENNA 1 میلی گرم یک بار در روز (N = 286) یا یک عامل شیمی درمانی (کاپسیتابین، اریبولین، جمسیتابین، یا وینورلبین) به انتخاب ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی (N = 126) دریافت کردند. میانگین مدت درمان مطالعه در بیمارانی که TALZENNA دریافت کردند 6.1 ماه و در بیمارانی که شیمی درمانی دریافت کردند 3.9 ماه بود. عوارض جانبی جدی تالزنا در 32 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل کم خونی (6%) و تب (2%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1٪ از بیماران رخ داد، از جمله خونریزی مغزی، اختلال کبد، بیماری انسداد وریدی کبد، و بدتر شدن علائم عصبی (هر یک از بیماران). قطع دائمی به دلیل عوارض جانبی در 5 درصد از بیماران TALZENNA رخ داد. وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب از هر درجه در 65٪ از بیماران دریافت کننده TALZENNA رخ داده است. کاهش دوز به هر علتی در 53 درصد از بیماران TALZENNA رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (≥20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل ها، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها، خستگی، افزایش گلوکز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش آلانین آمینوترانسفراز، کاهش سر و صدا، تهوع، تهوع بود. آلوپسی، اسهال و کاهش اشتها. جدول 5 و جدول 6 به ترتیب شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در بیماران تحت درمان با TALZENNA یا شیمی درمانی در مطالعه EMBRACA خلاصه می کنند. جدول 5. واکنش های نامطلوب بر اساس NCI CTCAE 4.03 درجه بندی شده است. (≥20%) در بیمارانی که TALZENNA در EMBRACA دریافت می کنند مخفف: N = تعداد بیماران. عوارض جانبی TALZENNA N=286 (%) شیمی درمانی N=126 (%) درجات 1-4 درجه 3 درجه 4 درجه 1-4 درجه 3 درجه 4 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل خستگی و آستنی است. 62 3 0 50 5 0 اختلالات گوارشی تهوع 49 0.3 0 47 2 0 استفراغ 25 2 0 23 2 0 اسهال 22 1 0 26 6 0 اختلالات سیستم عصبی سردرد 33 2 1002 اختلال بافت پوستی زیر پوستی 25 0 0 28 0 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 21 0.3 0 22 1 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 20 درصد بیمارانی که TALZENNA دریافت کردند شامل درد شکمی بود. (19%)، سرگیجه (17%)، دیسگوزی (10%)، سوء هاضمه (10%)، استوماتیت (8%) و نوتروپنی تب دار (0.3%). جدول 6. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥25%) از بیماران در EMBRACA مخفف: N = تعداد بیماران. TALZENNA N این عدد نشان دهنده جمعیت ایمنی است. مقادیر مشتق شده در جدول بر اساس تعداد کل بیماران قابل ارزیابی برای هر پارامتر آزمایشگاهی است. =286 (%) شیمی درمانی N = 126 (%) پارامتر نمرات 1-4 درجه 3 درجه 4 درجه 1-4 درجه 3 درجه 4 هموگلوبین کاهش 90 39 0 77 6 0 نوتروفیل ها کاهش یافت 68 17 3 70 21 17 لنفوسیت ها 86071 . پلاکت ها کاهش یافت 55 11 4 29 2 0 گلوکز افزایش یافت این عدد نشان دهنده گلوکز غیر ناشتا است. 54 2 0 51 2 0 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 37 2 0 48 3 0 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 36 2 0 34 2 0 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 33 1 0 37 2 0 کلسیم کاهش یافت 28 1 0 01 ژن RRCe ژن RRCe TALZENNA در ترکیب با انزالوتامید در بیماران مبتلا به mCRPC جهش یافته با ژن HRR که در TALAPRO-2 ثبت نام کرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران برای دریافت TALZENNA 0.5 میلی گرم در ترکیب با انزالوتامید 160 میلی گرم یک بار در روز (N = 197)، یا دارونما در انزالوتامید 160 میلی گرم یک بار در روز (N = 199) تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول به صورت تصادفی انتخاب شدند. در بین بیمارانی که TALZENNA دریافت کردند، 86 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر، 60 درصد بیش از یک سال و 18 درصد بیش از دو سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی تالزنا در ترکیب با انزالوتامید در 30 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی جدی گزارش شده در بیش از 2% بیماران شامل کم خونی (9%) و شکستگی (3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.5 درصد از بیماران، از جمله ذات الریه، عفونت کووید و سپسیس (هر کدام 1 بیمار) رخ داد. قطع دائم TALZENNA به دلیل عوارض جانبی در 10٪ از بیماران تحت درمان در TALZENNA با بازوی انزالوتامید رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی تالزنا شد، کم خونی (4%)، خستگی، شکستگی استخوان، بیماری ایسکمیک قلب و فشردگی نخاع (هر کدام 1%) بود. قطع دوز TALZENNA به دلیل عوارض جانبی در 58٪ از بیماران تحت درمان با TALZENNA با انزالوتامید رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز تالزنا شد، کم خونی (42%)، نوتروپنی (15%)، کاهش تعداد پلاکت ها (9%) و خستگی (5%) بود. کاهش دوز TALZENNA به دلیل عوارض جانبی در 52٪ از بیماران تحت درمان با TALZENNA با انزالوتامید رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز تالزنا شد، کم خونی (43%)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (15%)، کاهش تعداد پلاکت ها (6%) و خستگی (4%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، در بیمارانی که تالزنا را همراه با انزالوتامید دریافت کردند، کاهش هموگلوبین، کاهش نوتروفیل ها، کاهش لنفوسیت ها، خستگی، کاهش پلاکت ها، کاهش کلسیم، حالت تهوع، کاهش اشتها، کاهش میزان سدیم، کاهش اشتها، کاهش میزان سدیم سرگیجه، افزایش بیلی روبین، پتاسیم کاهش یافته و دیسژئوزی. جدول 7 و جدول 8 به ترتیب شایع ترین عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در مطالعه TALAPRO-2 خلاصه می کنند. جدول 7. واکنش های نامطلوب بر اساس NCI CTCAE 4.03 درجه بندی شده است. (≥10%) در بیمارانی که TALZENNA دریافت می کنند [با تفاوت بین بازوها ≥2٪] در TALAPRO-2 مخفف: N= تعداد بیماران. TALZENNA با انزالوتامید N=197 دارونما با انزالوتامید N=199 درجه 1-4% درجه 3% درجه 4% درجه 1-4% درجه 3% درجه 4% خستگی شامل خستگی و آستنی است. 49 4 0 40 1 0 تهوع 21 2 0 17 1 0.5 کاهش اشتها 20 1 0 14 1 1 شکستگی شکستگی ها شامل چندین اصطلاح مشابه هستند. 14 3 0 10 1.5 0 سرگیجه شامل سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، سرگیجه است. 13 1.5 0 9 1.5 0 Dysgeusia شامل پیری، آنوسمی، دیسگوزی است. 10 0 0 4.5 0 0 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که تالزنا را با انزالوتامید دریافت کردند، شامل درد شکمی (9٪)، استفراغ (9٪)، آلوپسی (7٪)، سوء هاضمه (4٪)، ترومبوآمبولی وریدی (3٪) و استوماتیت (2٪) بود. جدول 8. ناهنجاری های آزمایشگاهی را انتخاب کنید (≥10%) که از ابتدای شروع در بیمارانی که TALZENNA را در TALAPRO-2 دریافت کردند بدتر شد. مخفف: N = تعداد بیماران. ناهنجاری آزمایشگاهی TALZENNA با انزالوتامید N=197 مخرج مورد استفاده برای محاسبه میزان از 198 تا 199 در دارونما با بازوی انزالوتامید بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت بود. دارونما با انزالوتامید N=199 درجه 1 تا 4 % درجه 3 % درجه 4 % نمرات 1 تا 4 % درجه 3 % درجه 4 % هموگلوبین کاهش یافت 79 41 0 34 6 0 نوتروفیل ها کاهش یافت 60 18 1 18 38 17 18 0 پلاکت کاهش یافت 45 6 3 8 0.5 0 کلسیم کاهش یافت 25 0 1 11 0 1 سدیم کاهش یافت 22 3 0 20 1.5 0 فسفات کاهش یافت 17 3 1 13 2 0 منیزیم کاهش یافت 14 0 1 0 12 RUB افزایش یافت 11 0.5 0 7 0 0 پتاسیم کاهش یافت 11 0 1 7 1 0.5

12.1 مکانیسم اثر تالازوپاریب یک مهارکننده آنزیم های PARP از جمله PARP1 و PARP2 است که در ترمیم DNA نقش دارند. مطالعات آزمایشگاهی با رده‌های سلولی سرطانی که دارای نقص در ژن‌های ترمیم DNA، از جمله BRCA1 و BRCA2 هستند، نشان داده‌اند که سمیت سلولی ناشی از تالازوپاریب ممکن است شامل مهار فعالیت آنزیمی PARP و افزایش تشکیل کمپلکس‌های PARP-DNA باشد که منجر به آسیب DNA، کاهش تکثیر سلولی و آپوپتوز می‌شود. فعالیت ضد توموری تالازوپاریب در مدل‌های سرطان سینه زنوگرافت مشتق شده از بیمار که دارای جهش یافته BRCA1 یا BRCA2 جهش یافته یا نوع وحشی BRCA1 و BRCA2 بودند، مشاهده شد.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی TALZENNA به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 1 میلی گرم (دوز توصیه شده برای درمان سرطان پستان)، تالزنا طولانی شدن QTc زیاد (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی TALZENNA 1 میلی گرم یک بار در روز به عنوان یک دارو (دوز توصیه شده برای سرطان پستان)، میانگین [% ضریب تغییرات (CV%)] AUC و حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده (C max) تالازوپاریب در حالت پایدار 173.19ng (32%) و 173.19 (32%) L بود. ng/ml به ترتیب. میانگین (CV٪) C از طریق حالت پایدار 3.5 (61٪) نانوگرم در میلی لیتر بود. پس از تجویز TALZENNA 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (دوز توصیه شده برای سرطان پروستات) در ترکیب با انزالوتامید، میانگین (CV%) وضعیت پایدار C از 3.3 تا 3.7 نانوگرم در میلی لیتر (45٪ تا 48٪) بود. فارماکوکینتیک (PK) تالازوپاریب از 0.025 میلی گرم تا 2 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده برای سرطان سینه) خطی است. نسبت تجمع متوسط ​​تالازوپاریب پس از 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 2.3 تا 5.2 است. غلظت پلاسمایی تالازوپاریب در طی 2 تا 3 هفته زمانی که به عنوان یک دارو تجویز می شود و در عرض 9 هفته با تجویز همزمان با انزالوتامید به حالت پایدار می رسد. جذب میانگین زمان تا C max (T max) تقریباً 1 ساعت (محدوده: 0.4 تا 4 ساعت) پس از دوز بود. اثر غذایی پس از تجویز کپسول ژلاتین نرم دوز 1 میلی گرم TALZENNA به همراه غذای پرچرب و پرکالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150، 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی)، مقدار C به ترتیب کاهش یافت. 42 درصد، میانگین T max بین 1 تا 4 ساعت به تعویق افتاد و AUC در مقایسه با افراد ناشتا تحت تأثیر قرار نگرفت. شرایط توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع تالازوپاریب 420 لیتر است. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال پروتئینی تالازوپاریب 74 درصد است و مستقل از غلظت تالازوپاریب است. دفع میانگین نیمه عمر نهایی پلاسما (±انحراف استاندارد) 90 (58±) ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری خوراکی (تغییرپذیری بین افراد) 6.5 L/h (31%) است. متابولیسم تالازوپاریب حداقل متابولیسم کبدی را متحمل می شود. مسیرهای متابولیک شناسایی شده شامل مونو اکسیداسیون، هیدروژن زدایی، کونژوگاسیون سیستئین مونو-دسفلورو-تالازوپاریب و کونژوگاسیون گلوکورونید است. دفع دفع تالازوپاریب در ادرار راه اصلی دفع بود. تقریباً 69٪ (55٪ بدون تغییر) از کل دوز نشاندار شده رادیویی تجویز شده تالازوپاریب در ادرار و 20٪ (14٪ بدون تغییر) در مدفوع بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (18 تا 88 سال)، جنس، نژاد (361 سفید، 41 آسیایی، 16 سیاه پوست، 9 نفر دیگر، و 63 نفر گزارش نشده)، وزن بدن (36 تا 162 کیلوگرم)، و نارسایی کبدی خفیف تا شدید هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر PK تالازوپاریب نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 - 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک تالازوپاریب نداشت. قرار گرفتن در معرض کل تالازوپاریب با حالت پایدار (AUC) 43 درصد در افراد با اختلال کلیوی متوسط (eGFR 30 - 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و 163 درصد در بیماران مبتلا به اختلال شدید (eGFR 15 - 29 میلی لیتر در دقیقه / 29 میلی لیتر / 29 میلی لیتر / 29 / 1.73) عملکرد کلیوی با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. (eGFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2). حداکثر غلظت تالازوپاریب در حالت پایدار (Cmax) در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​32 درصد و در افراد با نارسایی شدید کلیوی 89 درصد نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. افزایش مشابهی در AUC با تالازوپاریب هنگام تجویز همراه با انزالوتامید برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید مشاهده شد. PK تالازوپاریب در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است. هیچ مدرکی دال بر ارتباط بین اتصال پروتئین تالازوپاریب و عملکرد کلیه وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های P-gp: تجویز همزمان یک مهارکننده P-gp (ایتراکونازول) با یک دوز 0.5 میلی گرمی از TALZENNA AUC و C max تالازوپاریب را به ترتیب تقریباً 56 و 40 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با سایر مهارکننده‌های P-gp زیر: آمیودارون، کارودیلول، کلاریترومایسین، ایتراکونازول و وراپامیل، قرار گرفتن در معرض تالازوپاریب را تا 45 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با سایر مهارکننده‌های P-gp (از جمله آزیترومایسین، آتورواستاتین، دیلتیازم، فلودیپین، فلووکسامین و کوئرستین) از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک تالازوپاریب نداشت. اثر القاء کننده های P-gp: تجویز همزمان یک القاء کننده P-gp (ریفامپین) با یک دوز 1 میلی گرمی تالزنا Cmax تالازوپاریب را تا 37 درصد افزایش داد و هیچ تأثیری بر AUC تالازوپاریب نداشت. اثر عوامل کاهنده اسید: مصرف همزمان عوامل کاهنده اسید از جمله مهارکننده های پمپ پروتون (PPI)، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین 2 (H 2 RA) یا سایر عوامل کاهنده اسید تاثیری بر جذب تالازوپاریب ندارد. انزالوتامید: مصرف همزمان انزالوتامید با TALZENNA قرار گرفتن در معرض تالازوپاریب را تقریباً 2 برابر افزایش داد. انتقال دهنده های مطالعات آزمایشگاهی: تالازوپاریب سوبسترای انتقال دهنده های P-gp و BCRP است، اما سوبسترای OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، BSEP، MATE1 یا MATE2-K نیست. تالازوپاریب مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، BSEP، MATE1، یا MATE2-K نیست. آنزیم های CYP: تالازوپاریب مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 نیست. تالازوپاریب القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیست. UGT: تالازوپاریب مهارکننده ایزوفرم های UGT (1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، و 2B15) نیست.

پس از تجویز خوراکی TALZENNA 1 میلی گرم یک بار در روز به عنوان یک دارو (دوز توصیه شده برای سرطان سینه)، میانگین [% ضریب تغییرات (CV%)] AUC و حداکثر غلظت پلاسمایی مشاهده شده (C max) تالازوپاریب در حالت پایدار به ترتیب 173 (32%) ng.hr/mL و 19% بود. میانگین (CV٪) C از طریق حالت پایدار 3.5 (61٪) نانوگرم در میلی لیتر بود. پس از تجویز TALZENNA 0.5 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (دوز توصیه شده برای سرطان پروستات) در ترکیب با انزالوتامید، میانگین (CV%) وضعیت پایدار C از 3.3 تا 3.7 نانوگرم در میلی لیتر (45٪ تا 48٪) بود. فارماکوکینتیک (PK) تالازوپاریب از 0.025 میلی گرم تا 2 میلی گرم (2 برابر دوز توصیه شده برای سرطان سینه) خطی است. نسبت تجمع متوسط ​​تالازوپاریب پس از 1 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 2.3 تا 5.2 است. غلظت پلاسمایی تالازوپاریب در طی 2 تا 3 هفته زمانی که به عنوان یک دارو تجویز می شود و در عرض 9 هفته با تجویز همزمان با انزالوتامید به حالت پایدار می رسد. جذب میانگین زمان تا C max (T max) تقریباً 1 ساعت (محدوده: 0.4 تا 4 ساعت) پس از دوز بود. اثر غذایی پس از تجویز کپسول ژلاتین نرم دوز 1 میلی گرم TALZENNA به همراه غذای پرچرب و پرکالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری با 150، 250 و 500 تا 600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی)، مقدار C به ترتیب کاهش یافت. 42 درصد، میانگین T max بین 1 تا 4 ساعت به تعویق افتاد و AUC در مقایسه با افراد ناشتا تحت تأثیر قرار نگرفت. شرایط توزیع متوسط ​​حجم ظاهری توزیع تالازوپاریب 420 لیتر است. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال پروتئینی تالازوپاریب 74 درصد است و مستقل از غلظت تالازوپاریب است. دفع میانگین نیمه عمر نهایی پلاسما (±انحراف استاندارد) 90 (58±) ساعت و میانگین کلیرانس ظاهری خوراکی (تغییرپذیری بین افراد) 6.5 L/h (31%) است. متابولیسم تالازوپاریب حداقل متابولیسم کبدی را متحمل می شود. مسیرهای متابولیک شناسایی شده شامل مونو اکسیداسیون، هیدروژن زدایی، کونژوگاسیون سیستئین مونو-دسفلورو-تالازوپاریب و کونژوگاسیون گلوکورونید است. دفع دفع تالازوپاریب در ادرار راه اصلی دفع بود. تقریباً 69٪ (55٪ بدون تغییر) از کل دوز نشاندار شده رادیویی تجویز شده تالازوپاریب در ادرار و 20٪ (14٪ بدون تغییر) در مدفوع بازیابی شد. جمعیت های خاص سن (18 تا 88 سال)، جنس، نژاد (361 سفید، 41 آسیایی، 16 سیاه پوست، 9 نفر دیگر، و 63 نفر گزارش نشده)، وزن بدن (36 تا 162 کیلوگرم)، و نارسایی کبدی خفیف تا شدید هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر PK تالازوپاریب نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 - 89 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نارسایی کلیوی از نظر بالینی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک تالازوپاریب نداشت. قرار گرفتن در معرض کل تالازوپاریب با حالت پایدار (AUC) 43 درصد در افراد با اختلال کلیوی متوسط (eGFR 30 - 59 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و 163 درصد در بیماران مبتلا به اختلال شدید (eGFR 15 - 29 میلی لیتر در دقیقه / 29 میلی لیتر / 29 میلی لیتر / 29 / 1.73) عملکرد کلیوی با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. (eGFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2). حداکثر غلظت تالازوپاریب در حالت پایدار (Cmax) در افراد با نارسایی کلیوی متوسط ​​32 درصد و در افراد با نارسایی شدید کلیوی 89 درصد نسبت به افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. افزایش مشابهی در AUC با تالازوپاریب هنگام تجویز همراه با انزالوتامید برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید مشاهده شد. PK تالازوپاریب در بیمارانی که نیاز به همودیالیز دارند مطالعه نشده است. هیچ مدرکی دال بر ارتباط بین اتصال پروتئین تالازوپاریب و عملکرد کلیه وجود نداشت. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های P-gp: تجویز همزمان یک مهارکننده P-gp (ایتراکونازول) با یک دوز 0.5 میلی گرمی از TALZENNA AUC و C max تالازوپاریب را به ترتیب تقریباً 56 و 40 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با سایر مهارکننده‌های P-gp زیر: آمیودارون، کارودیلول، کلاریترومایسین، ایتراکونازول و وراپامیل، قرار گرفتن در معرض تالازوپاریب را تا 45 درصد افزایش داد. مصرف همزمان با سایر مهارکننده‌های P-gp (از جمله آزیترومایسین، آتورواستاتین، دیلتیازم، فلودیپین، فلووکسامین و کوئرستین) از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک تالازوپاریب نداشت. اثر القاء کننده های P-gp: تجویز همزمان یک القاء کننده P-gp (ریفامپین) با یک دوز 1 میلی گرمی تالزنا Cmax تالازوپاریب را تا 37 درصد افزایش داد و هیچ تأثیری بر AUC تالازوپاریب نداشت. اثر عوامل کاهنده اسید: مصرف همزمان عوامل کاهنده اسید از جمله مهارکننده های پمپ پروتون (PPI)، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین 2 (H 2 RA) یا سایر عوامل کاهنده اسید تاثیری بر جذب تالازوپاریب ندارد. انزالوتامید: مصرف همزمان انزالوتامید با TALZENNA قرار گرفتن در معرض تالازوپاریب را تقریباً 2 برابر افزایش داد. انتقال دهنده های مطالعات آزمایشگاهی: تالازوپاریب سوبسترای انتقال دهنده های P-gp و BCRP است، اما سوبسترای OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، BSEP، MATE1 یا MATE2-K نیست. تالازوپاریب مهارکننده P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، OAT1، OAT3، BSEP، MATE1، یا MATE2-K نیست. آنزیم های CYP: تالازوپاریب مهارکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4/5 نیست. تالازوپاریب القاکننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیست. UGT: تالازوپاریب مهارکننده ایزوفرم های UGT (1A1، 1A4، 1A6، 1A9، 2B7، و 2B15) نیست.