Talimogene Laherparepvec

IMLYGIC یک درمان ویروسی انکولیتیک اصلاح شده ژنتیکی است که برای درمان موضعی ضایعات پوستی، زیر جلدی و گرهی غیرقابل برداشت در بیماران مبتلا به ملانوما که پس از جراحی اولیه عود می‌کنند، استفاده می‌شود. محدودیت های استفاده: نشان داده نشده است که IMLYGIC بقای کلی را بهبود می بخشد یا بر متاستازهای احشایی تأثیری ندارد. IMLYGIC یک درمان ویروسی انکولیتیک اصلاح شده ژنتیکی است که برای درمان موضعی ضایعات پوستی، زیر جلدی و گرهی غیرقابل برداشت در بیماران مبتلا به ملانوما که پس از جراحی اولیه عود می‌کنند، استفاده می‌شود. محدودیت های استفاده: نشان داده نشده است که IMLYGIC بقای کلی را بهبود می بخشد یا بر متاستازهای احشایی تأثیری ندارد. (1)

فقط دوز اولیه: 10 6 (1 میلیون) PFU در هر میلی لیتر محلول در 1 میلی لیتر ویال تک دوز (درپوش سبز روشن) دوزهای بعدی: 10 8 (100 میلیون) PFU در هر میلی لیتر محلول در ویال تک دوز 1 میلی لیتر (کلاه آبی سلطنتی) تزریق: 10 6 (1 میلیون FU در هر 10 میلیون PFU) میلی لیتر در ویال های تک دوز (3)

بیماران مبتلا به نقص ایمنی ( 4.1 ) بیماران باردار ( 4.2 )

4.1 بیماران دچار نقص ایمنی IMLYGIC یک ویروس هرپس سیمپلکس زنده و ضعیف شده است و ممکن است در بیمارانی که دچار نقص ایمنی هستند باعث عفونت هرپس منتشر شده تهدید کننده زندگی شود. IMLYGIC را به بیماران نقص ایمنی، از جمله کسانی که دارای سابقه بیماری های نقص ایمنی اولیه یا اکتسابی، لوسمی، لنفوم، ایدز یا سایر تظاهرات بالینی عفونت با ویروس های نقص ایمنی انسانی هستند، و افرادی که تحت درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی هستند، تجویز نکنید [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.2)].

4.2 بیماران باردار IMLYGIC را برای بیماران باردار تجویز نکنید.

IMLYGIC به آسیکلوویر حساس است. آسیکلوویر یا سایر عوامل ویروسی ضد تبخال ممکن است در اثربخشی IMLYGIC اختلال ایجاد کند. هیچ مطالعه تداخل دارویی با IMLYGIC انجام نشده است.

شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب دارویی (≥ 25%) در بیماران تحت درمان با IMLYGIC، خستگی، لرز، تب، حالت تهوع، بیماری‌های شبه آنفولانزا و درد محل تزریق بود. عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عفونت هرپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] عوارض محل تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب دارویی گزارش شده (≥ 25٪) در بیماران تحت درمان با IMLYGIC، خستگی، لرز، تب، تب، تب و تهوع بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amgen به شماره 1-855-IMLYGIC (1-855-465-9442) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی IMLYGIC در 419 بیمار که حداقل 1 دوز IMLYGIC (292 = n) یا فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) را به صورت زیر جلدی دریافت کردند (127 = n) در یک بیماران با برچسب باز، با برچسب باز، بالینی و غیر بالینی با مرحله IIIlan، مطالعه IIIB، ارزیابی شد. از طریق جراحی قابل برداشتن باشد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض IMLYGIC 23 هفته (5.3 ماه) بود. بیست و شش بیمار حداقل به مدت یک سال در معرض IMLYGIC قرار گرفتند. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند و عموماً در عرض 72 ساعت برطرف شدند. شایع ترین واکنش جانبی درجه 3 یا بالاتر سلولیت بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تب، لرز، و بیماری شبه آنفولانزا می تواند در هر زمانی در طول درمان IMLYGIC رخ دهد، اما در طول 3 ماه اول درمان بیشتر بود. جدول 4 زیر عوارض جانبی با بروز 5% یا بیشتر را در بازوی IMLYGIC در مقایسه با بازوی GM-CSF در مطالعه بالینی فهرست می کند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. جدول 4. عوارض جانبی گزارش شده با حداقل 5٪ بروز بیشتر در بیماران تحت درمان با IMLYGIC در مقایسه با عوارض جانبی GM-CSF IMLYGIC (n = 292) GM-CSF (n = 127) هر درجه n (%) درجه 3 n (%) (%) هر نوع اختلال در محل تجویز (%) خستگی 147 (50.3) 6 (2.1) 46 (36.2) 1 (< 1) لرز 142 (48.6) 11 (8.7) پیرکسی 125 (42.8) 11 (8.7) شبه آنفلوانزا بیماری 89 (30.5) 2 (< 1) 19 (15.0) درد محل تزریق 81 (27.7) 2 (< 1) 8 (6.3) اختلالات گوارشی تهوع 104 (35.6) 1 (< 1) 25 (19.7) (21.2) (21.2) استفراغ (9.5) اسهال 55 (18.8) 1 (< 1) 14 (11.0) یبوست 34 (11.6) 8 (6.3) 1 (< 1) درد شکم 26 (8.9) 2 (< 1) 3 (2.4) 5 (2.4) بافت عضلانی اسکلتی و 1. 1) 7 (5.5) آرترالژی 50 (17.1) 2 (< 1) 11 (8.7) درد در اندام 48 (16.4) 4 (1.4) 12 (9.5) 1 (< 1) اختلالات سیستم عصبی سردرد 55 (18.8) 2 (< 1) 12 (9.5) t ، سرگیجه 284، تنفسی 284 (3. و اختلالات مدیاستن درد اوروفارنکس 17 (5.8) 1 (< 1) بررسی ها کاهش وزن 17 (5.8) 1 (< 1) 1 (< 1) سایر واکنش های جانبی مرتبط با IMLYGIC در مطالعه تصادفی برچسب باز، شامل راش، درماتیت، گلومرولونفریت، ویتیلیگو، بدتر شدن پسوریازیس، سلولیت، پنومونیت، واسکولیت، کراتیت هرپسیک، اختلال انسدادی راه هوایی، پلاسماسیتوما در محل تزریق، ترومبوز ورید عمقی و تبخال دهان.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید IMLYGIC شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عفونت های تبخال از جمله عفونت های تبخال منتشر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. عفونت های تبخال منتشر شده جدی از جمله کشنده در جمعیت بیماران دچار نقص ایمنی [به موارد منع مصرف (4.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید.

هیچ تجربه بالینی در مورد مصرف بیش از حد با IMLYGIC وجود ندارد. دوزهای تا 4 میلی لیتر با قدرت دوز 108 (100 میلیون) PFU در هر میلی لیتر هر 2 هفته (حداکثر دوز تجمعی 222.5 x 108 PFU) در مطالعات بالینی بدون شواهدی از سمیت محدود کننده دوز تجویز شده است. حداکثر دوز IMLYGIC که می تواند به طور ایمن تجویز شود مشخص نشده است. در صورت مشکوک به مصرف بیش از حد، بیمار باید تحت درمان علامتی قرار گیرد و اقدامات حمایتی در صورت لزوم انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

بارداری: به زنانی که در سنین باروری هستند باید توصیه شود که از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری در طول درمان با IMLYGIC استفاده کنند. ( 8.1 ) شیردهی: دارو یا شیردهی را قطع کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با IMLYGIC در زنان باردار انجام نشده است. در مطالعه‌ای که روی موش‌های باردار انجام شد، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. طراحی این مطالعه کاربرد داده های حیوانی را برای انسان محدود می کند [به داده ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی اگر بیمار در حین مصرف IMLYGIC باردار شد، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین و نوزاد مطلع شود. به زنانی که در سنین باروری هستند باید توصیه شود که در طول درمان با IMLYGIC از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند. اگر یک زن باردار به ویروس هرپس سیمپلکس نوع وحشی نوع 1 (HSV-1) (اولیه یا فعال شدن مجدد) مبتلا باشد، احتمال عبور ویروس از سد جفت و همچنین خطر انتقال در حین تولد به دلیل ریزش ویروس وجود دارد. عفونت با نوع وحشی HSV-1 با عوارض جانبی جدی، از جمله نارسایی چند عضوی و مرگ، در صورت ابتلای جنین یا نوزاد به عفونت تبخال نوع وحشی همراه است. در حالی که تا به امروز هیچ اطلاعات بالینی در مورد عفونت های IMLYGIC در زنان باردار وجود ندارد، اگر IMLYGIC به همان شیوه عمل کند، ممکن است خطری برای جنین یا نوزاد وجود داشته باشد. داده‌های حیوانی وقتی IMLYGIC به صورت داخل وریدی در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار دارای قابلیت ایمنی در دوزهای حداکثر 4×108 (400 میلیون) PFU در کیلوگرم (60 برابر بیشتر، بر اساس PFU در کیلوگرم در مقایسه با حداکثر دوز بالینی) به صورت داخل وریدی تجویز شد، روی رشد جنین و جنین مشاهده نشد. سطوح DNA IMLYGIC در خون جنین جمع شده در سطح تشخیص سنجش یا کمتر از آن بود. محدودیت‌های طراحی مطالعه شامل: 1) تجویز فاکتور تحریک‌کننده کلنی گرانولوسیت ماکروفاژ انسانی (huGM-CSF)، که از نظر بیولوژیکی در موش‌ها فعال نیست، IMLYGIC را بیان می‌کند. 2) سینتیک ترانس جفتی ناشناخته IMLYGIC به دنبال تزریق داخل وریدی در موش‌های باردار. و 3) اهمیت ناشناخته برون یابی دوز IMLYGIC از حیوان به انسان بر اساس وزن بدن.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود IMLYGIC در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به IMLYGIC و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی نوزاد شیرده از IMLYGIC یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی از آنجایی که محصولات دارویی را می توان در شیر انسان یافت، باید تصمیم گرفت که شیردهی را قطع کرد یا IMLYGIC را در حین شیردهی قطع کرد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری هیچ مطالعه غیر بالینی یا بالینی برای ارزیابی اثر IMLYGIC بر باروری انجام نشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی IMLYGIC در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند (بیش از 65 سال) و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیه هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک IMLYGIC انجام نشده است.

8.7 نارسایی کبدی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک IMLYGIC انجام نشده است.

خلاصه خطر مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده با IMLYGIC در زنان باردار انجام نشده است. در مطالعه‌ای که روی موش‌های باردار انجام شد، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. طراحی این مطالعه کاربرد داده های حیوانی را برای انسان محدود می کند [به داده ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی اگر بیمار در حین مصرف IMLYGIC باردار شد، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین و نوزاد مطلع شود. به زنانی که در سنین باروری هستند باید توصیه شود که در طول درمان با IMLYGIC از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری استفاده کنند. اگر یک زن باردار به ویروس هرپس سیمپلکس نوع وحشی نوع 1 (HSV-1) (اولیه یا فعال شدن مجدد) مبتلا باشد، احتمال عبور ویروس از سد جفت و همچنین خطر انتقال در حین تولد به دلیل ریزش ویروس وجود دارد. عفونت با نوع وحشی HSV-1 با عوارض جانبی جدی، از جمله نارسایی چند عضوی و مرگ، در صورت ابتلای جنین یا نوزاد به عفونت تبخال نوع وحشی همراه است. در حالی که تا به امروز هیچ اطلاعات بالینی در مورد عفونت های IMLYGIC در زنان باردار وجود ندارد، اگر IMLYGIC به همان شیوه عمل کند، ممکن است خطری برای جنین یا نوزاد وجود داشته باشد. داده‌های حیوانی وقتی IMLYGIC به صورت داخل وریدی در طول ارگانوژنز به موش‌های باردار دارای قابلیت ایمنی در دوزهای حداکثر 4×108 (400 میلیون) PFU در کیلوگرم (60 برابر بیشتر، بر اساس PFU در کیلوگرم در مقایسه با حداکثر دوز بالینی) به صورت داخل وریدی تجویز شد، روی رشد جنین و جنین مشاهده نشد. سطوح DNA IMLYGIC در خون جنین جمع شده در سطح تشخیص سنجش یا کمتر از آن بود. محدودیت‌های طراحی مطالعه شامل: 1) تجویز فاکتور تحریک‌کننده کلنی گرانولوسیت ماکروفاژ انسانی (huGM-CSF)، که از نظر بیولوژیکی در موش‌ها فعال نیست، IMLYGIC را بیان می‌کند. 2) سینتیک ترانس جفتی ناشناخته IMLYGIC به دنبال تزریق داخل وریدی در موش‌های باردار. و 3) اهمیت ناشناخته برون یابی دوز IMLYGIC از حیوان به انسان بر اساس وزن بدن.

ایمنی و اثربخشی IMLYGIC در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران سالمند (بیش از 65 سال) و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

IMLYGIC (talimogene laherparepvec) یک سوسپانسیون استریل برای تزریق داخل ضایعه است. IMLYGIC یک HSV-1 زنده و ضعیف است که از نظر ژنتیکی برای بیان huGM-CSF اصلاح شده است. ویروس والدین برای IMLYGIC یک ایزوله اولیه بود که متعاقباً با استفاده از روش‌های نوترکیب تغییر داده شد تا منجر به حذف و درج ژن شود. هر ویال حاوی 1 میلی لیتر حجم قابل تحویل IMLYGIC با غلظت 1 × 10 6 (1 میلیون) PFU در میلی لیتر یا 1 × 10 8 (100 میلیون) PFU در هر میلی لیتر و مواد کمکی زیر است: دی سدیم هیدروژن فسفات دی هیدرات (15.4 میلی گرم)، سدیم دی هیدروژن دی هدروژن 4 میلی گرم، سدیم دی هیدروژن 44 میلی گرم. (8.5 میلی گرم)، میو اینوزیتول (40 میلی گرم)، سوربیتول (20 میلی گرم)، و آب برای تزریق. ویال 106 (1 میلیون) PFU در هر میلی لیتر IMLYGIC حاوی مایع شفاف تا نیمه شفاف پس از ذوب شدن از حالت یخ زده است. ویال 108 (100 میلیون) PFU در هر میلی لیتر IMLYGIC حاوی یک مایع نیمه شفاف تا مات است که پس از ذوب شدن از حالت یخ زده آن وجود دارد. مایع موجود در هر ویال ممکن است حاوی ذرات سفید، قابل مشاهده، با اشکال مختلف و حاوی ویروس باشد. هر ویال IMLYGIC همچنین ممکن است حاوی اجزای باقیمانده سلول های VERO از جمله DNA و پروتئین و مقادیر کمی از سرم جنین گاوی باشد. محصول فاقد مواد نگهدارنده است.

12.1 مکانیسم عمل IMLYGIC برای تکثیر درون تومورها و تولید پروتئین محرک ایمنی GM-CSF اصلاح ژنتیکی شده است. IMLYGIC باعث لیز تومورها و به دنبال آن آزاد شدن آنتی ژن های مشتق از تومور می شود که همراه با GM-CSF مشتق شده از ویروس ممکن است پاسخ ایمنی ضد توموری را تقویت کند. با این حال، مکانیسم دقیق اثر ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک توزیع زیستی (در داخل بدن) و ریزش ویروس (دفع/ ترشح) سطوح DNA ویروسی IMLYGIC در بافت ها و ترشحات مختلف با استفاده از روش واکنش زنجیره ای پلیمراز کمی (qPCR) تعیین شد. IMLYGIC عفونی در محل های تزریق و در برخی از ضایعات بالقوه تبخال نیز با استفاده از سنجش عفونت ویروسی اندازه گیری شد. داده‌های غیر بالینی پس از تکرار تزریق داخل توموری در موش، DNA IMLYGIC عمدتاً در تومور، خون، طحال، غدد لنفاوی، کبد، قلب و کلیه شناسایی شد. DNA IMLYGIC در مغز استخوان، چشم، غدد اشکی، مخاط بینی یا مدفوع شناسایی نشد. بالاترین سطح DNA IMLYGIC در تومور تزریق شده یافت شد. DNA IMLYGIC در تومور تزریق شده طی 84 روز و در نمونه های خون تا 14 روز پس از آخرین تجویز IMLYGIC یافت شد. داده های بالینی توزیع زیستی و ریزش IMLYGIC داخل ضایعه در یک مطالعه بالینی که DNA IMLYGIC را در خون، ادرار، محل تزریق، پانسمان های انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنتناسلی و ضایعات مشکوک به تبخال اندازه گیری کرد، مورد بررسی قرار گرفت. نمونه‌های پانسمان انسدادی در طول درمان جمع‌آوری شد. نمونه های خون و ادرار در طول درمان و تا 30 روز پس از پایان درمان جمع آوری شد. در طول درمان و تا 60 روز پس از پایان درمان، نمونه‌های محل تزریق، مخاط دهان و ناحیه آنوژنیتال جمع‌آوری شد. هر زمانی که بیمار ضایعات مشکوک به تبخال را تجربه کرد، نمونه های ضایعه تبخال مشکوک جمع آوری شد. اگر آزمایش qPCR برای DNA IMLYGIC مثبت بود، آنگاه سنجش TCID 50 برای اندازه گیری عفونت ویروسی انجام شد. در 60 بیمار مبتلا به ملانوما که تزریق داخل ضایعه IMLYGIC را با دوز و برنامه مشابه مطالعه بالینی دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، داده ها نشان می دهد که DNA IMLYGIC در تمام نقاط در طول مطالعه وجود داشته است (جدول 5 را ببینید). جدول 5. بیماران با DNA قابل تشخیص در طول درمان مایع بدن/محل بیماران با DNA قابل تشخیص در طول درمان (60 نفر) محل تزریق 60 (100%) خون 59 (98%) ادرار 19 (32%) محل تزریق 60 (100%) پانسمان انسدادی 48 (80%) برای ناحیه مخاطی دهانی 13 (80%) در ناحیه تناسلی، 26 بیمار مورد آزمایش قرار گرفتند. نسبت نمونه ها و افراد دارای DNA IMLYGIC در طول چرخه 2 درمان برای خون، ادرار، محل تزریق و پانسمان های انسدادی بالاترین میزان بود. بالاترین در چرخه 1 درمان برای مخاط دهان. و بیشترین در سیکل 1 و 2 برای ناحیه آنوژنیتال است. در بین بیماران با DNA IMLYGIC قابل تشخیص در خون، ادرار، مخاط دهان و ناحیه تناسلی، هیچ نمونه ای IMLYGIC DNA قابل تشخیص 30 روز پس از پایان درمان نداشت. برای بیماران با DNA قابل تشخیص در ضایعات تزریقی، هیچ نمونه ای DNA IMLYGIC قابل تشخیص 60 روز پس از پایان درمان نداشت. در مجموع 3 نفر از 19 بیمار با ضایعات مشکوک به تبخال دارای DNA IMLYGIC در هر زمانی در طول مطالعه بودند. از سه آزمودنی که دارای ضایعات مشکوک به تبخال بودند که دارای DNA IMLYGIC بودند که در طول مطالعه شناسایی شد، هیچ یک از ضایعات مشکوک با IMLYGIC تزریق نشد. هیچ یک از افراد دارای ضایعات مشکوک به تبخال با DNA IMLYGIC، ضایعات منتشر یا درمان ضد ویروسی دریافت نکردند و این رویدادها غیر جدی بودند و از 16 روز تا 4 ماه طول کشید. داده ها نشان می دهد که IMLYGIC ممکن است باعث ایجاد ضایعات تبخال در بیماران تحت درمان شود. علاوه بر وجود DNA IMLYGIC، فعالیت ویروسی در نمونه هایی که از نظر DNA IMLYGIC از محل تزریق، پانسمان های انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنوژنیتال و ضایعات مشکوک به تبخال مثبت بودند اندازه گیری شد. هیچ فعالیت ویروسی در نمونه‌های پانسمان انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنوژنیتال و ضایعات مشکوک به تبخال مشاهده نشد. ویروس IMLYGIC عفونی در محل تزریق در 7 بیمار (11٪) در چندین زمان در مطالعه شناسایی شد. هیچ نمونه ای برای عفونت ویروسی پس از چرخه 2 یا پس از پایان درمان مثبت نبود.

IMLYGIC برای تکثیر درون تومورها و تولید پروتئین محرک ایمنی GM-CSF اصلاح ژنتیکی شده است. IMLYGIC باعث لیز تومورها و به دنبال آن آزاد شدن آنتی ژن های مشتق از تومور می شود که همراه با GM-CSF مشتق شده از ویروس ممکن است پاسخ ایمنی ضد توموری را تقویت کند. با این حال، مکانیسم دقیق اثر ناشناخته است.

توزیع زیستی (درون بدن) و ریزش ویروس (دفع / ترشح) سطوح DNA ویروسی IMLYGIC در بافت‌ها و ترشحات مختلف با استفاده از روش واکنش زنجیره‌ای پلیمراز کمی (qPCR) تعیین شد. IMLYGIC عفونی در محل های تزریق و در برخی از ضایعات بالقوه تبخال نیز با استفاده از سنجش عفونت ویروسی اندازه گیری شد. داده‌های غیر بالینی پس از تکرار تزریق داخل توموری در موش، DNA IMLYGIC عمدتاً در تومور، خون، طحال، غدد لنفاوی، کبد، قلب و کلیه شناسایی شد. DNA IMLYGIC در مغز استخوان، چشم، غدد اشکی، مخاط بینی یا مدفوع شناسایی نشد. بالاترین سطح DNA IMLYGIC در تومور تزریق شده یافت شد. DNA IMLYGIC در تومور تزریق شده طی 84 روز و در نمونه های خون تا 14 روز پس از آخرین تجویز IMLYGIC یافت شد. داده های بالینی توزیع زیستی و ریزش IMLYGIC داخل ضایعه در یک مطالعه بالینی که DNA IMLYGIC را در خون، ادرار، محل تزریق، پانسمان های انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنتناسلی و ضایعات مشکوک به تبخال اندازه گیری کرد، مورد بررسی قرار گرفت. نمونه‌های پانسمان انسدادی در طول درمان جمع‌آوری شد. نمونه های خون و ادرار در طول درمان و تا 30 روز پس از پایان درمان جمع آوری شد. در طول درمان و تا 60 روز پس از پایان درمان، نمونه‌های محل تزریق، مخاط دهان و ناحیه آنوژنیتال جمع‌آوری شد. هر زمانی که بیمار ضایعات مشکوک به تبخال را تجربه کرد، نمونه های ضایعه تبخال مشکوک جمع آوری شد. اگر آزمایش qPCR برای DNA IMLYGIC مثبت بود، آنگاه سنجش TCID 50 برای اندازه گیری عفونت ویروسی انجام شد. در 60 بیمار مبتلا به ملانوما که تزریق داخل ضایعه IMLYGIC را با دوز و برنامه مشابه مطالعه بالینی دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، داده ها نشان می دهد که DNA IMLYGIC در تمام نقاط در طول مطالعه وجود داشته است (جدول 5 را ببینید). جدول 5. بیماران با DNA قابل تشخیص در طول درمان مایع بدن/محل بیماران با DNA قابل تشخیص در طول درمان (60 نفر) محل تزریق 60 (100%) خون 59 (98%) ادرار 19 (32%) محل تزریق 60 (100%) پانسمان انسدادی 48 (80%) برای ناحیه مخاطی دهانی 13 (80%) در ناحیه تناسلی، 26 بیمار مورد آزمایش قرار گرفتند. نسبت نمونه ها و افراد دارای DNA IMLYGIC در طول چرخه 2 درمان برای خون، ادرار، محل تزریق و پانسمان های انسدادی بالاترین میزان بود. بالاترین در چرخه 1 درمان برای مخاط دهان. و بیشترین در سیکل 1 و 2 برای ناحیه آنوژنیتال است. در بین بیماران با DNA IMLYGIC قابل تشخیص در خون، ادرار، مخاط دهان و ناحیه تناسلی، هیچ نمونه ای IMLYGIC DNA قابل تشخیص 30 روز پس از پایان درمان نداشت. برای بیماران با DNA قابل تشخیص در ضایعات تزریقی، هیچ نمونه ای DNA IMLYGIC قابل تشخیص 60 روز پس از پایان درمان نداشت. در مجموع 3 نفر از 19 بیمار با ضایعات مشکوک به تبخال دارای DNA IMLYGIC در هر زمانی در طول مطالعه بودند. از سه آزمودنی که دارای ضایعات مشکوک به تبخال بودند که دارای DNA IMLYGIC بودند که در طول مطالعه شناسایی شد، هیچ یک از ضایعات مشکوک با IMLYGIC تزریق نشد. هیچ یک از افراد دارای ضایعات مشکوک به تبخال با DNA IMLYGIC، ضایعات منتشر یا درمان ضد ویروسی دریافت نکردند و این رویدادها غیر جدی بودند و از 16 روز تا 4 ماه طول کشید. داده ها نشان می دهد که IMLYGIC ممکن است باعث ایجاد ضایعات تبخال در بیماران تحت درمان شود. علاوه بر وجود DNA IMLYGIC، فعالیت ویروسی در نمونه هایی که از نظر DNA IMLYGIC از محل تزریق، پانسمان های انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنوژنیتال و ضایعات مشکوک به تبخال مثبت بودند اندازه گیری شد. هیچ فعالیت ویروسی در نمونه‌های پانسمان انسدادی، مخاط دهان، ناحیه آنوژنیتال و ضایعات مشکوک به تبخال مشاهده نشد. ویروس IMLYGIC عفونی در محل تزریق در 7 بیمار (11٪) در چندین زمان در مطالعه شناسایی شد. هیچ نمونه ای برای عفونت ویروسی پس از چرخه 2 یا پس از پایان درمان مثبت نبود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران و/یا مخاطبین نزدیک توصیه کنید: برچسب گذاری بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را بخوانید. دستورالعمل های زیر را برای جلوگیری از انتقال ویروس دنبال کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]: ○ از تماس مستقیم با محل های تزریق، پانسمان ها یا مایعات بدن بیماران خودداری کنید. ○ هنگام تعویض پانسمان از دستکش استفاده کنید. ○ از دست زدن یا خراشیدن محل های تزریق خودداری کنید. ○ محل های تزریق را حداقل برای هفته اول پس از هر بار ویزیت درمانی یا اگر محل تزریق گریه می کند یا تراوش می کند، پوشیده نگه دارید. اگر پانسمان افتاد آن را تعویض کنید. ○ پانسمان ها و مواد تمیز کننده استفاده شده را در زباله های خانگی در یک کیسه پلاستیکی مهر و موم شده دور بیندازید. بیماران زن در سنین باروری باید از یک روش موثر پیشگیری از بارداری برای جلوگیری از بارداری در طول درمان با IMLYGIC استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. افراد نزدیک باردار یا دارای نقص ایمنی نباید پانسمان یا محل تزریق را تمیز کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در صورت مواجهه تصادفی با IMLYGIC، ناحیه در معرض را با آب و صابون و/یا یک ماده ضد عفونی کننده تمیز کنید. بیماران یا افراد نزدیک به عفونت های مشکوک به تبخال باید با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای ارزیابی ضایعات تماس بگیرند. ضایعات مشکوک به تبخال باید به Amgen در 1-855-IMLYGIC (1-855-465-9442) گزارش شود. بیماران یا افرادی که در تماس نزدیک هستند، این امکان را دارند که آزمایشات بعدی را برای شناسایی بیشتر عفونت انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و (5.2) مراجعه کنید]. IMLYGIC ® (talimogene laherparepvec) تولید شده توسط: BioVex LLC، یکی از شرکت های تابعه Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks، کالیفرنیا 91320-1799 ثبت اختراع: http://pat.amgen.com/Imlygic/ © 2015-2024 همه حقوق محفوظ است. v9