تاپیناروف

کرم VTAMA 1% یک آگونیست گیرنده هیدروکربن آریل است که برای: درمان موضعی پسوریازیس پلاکی در بزرگسالان نشان داده شده است. (1.1) درمان موضعی درماتیت آتوپیک در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر. (1.2)

1.1 کرم پسوریازیس پلاک VTAMA ® برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی در بزرگسالان نشان داده شده است.

1.2 کرم درماتیت آتوپیک VTAMA برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است.

یک لایه نازک از کرم VTAMA را یک بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید. دست ها را بعد از استفاده بشویید، مگر اینکه کرم VTAMA برای درمان دست باشد. کرم VTAMA برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. یک لایه نازک از کرم VTAMA را یک بار در روز به مناطق آسیب دیده بمالید. ( 2 ) کرم VTAMA برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. (2)

کرم، 1% هر گرم کرم VTAMA حاوی 10 میلی گرم تاپیناروف در کرم سفید تا مایل به سفید است. خامه 1% ( 3 ) هر گرم کرم VTAMA حاوی 10 میلی گرم تاپینارف است. (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

خلاصه خطر داده‌های موجود در مورد استفاده از کرم VTAMA در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز زیر جلدی تاپیناروف در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی، عوارض جانبی قابل‌توجهی در دوزهای 264 و 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) نداشت (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌های صحرایی، تاپیناروف با تزریق زیر جلدی به حیوانات باردار در دوزهای 1.2، 6.9 و 34 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز تجویز شد. تاپیناروف با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی همراه نبود. تاپیناروف بروز تغییرات اسکلتی (استگی سازی ناقص استخوان های بینی) را در دوز 34 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (264 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) افزایش داد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش، تاپیناروف به صورت تزریق زیر جلدی به حیوانات باردار دو بار در روز در دوزهای 0.3، 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. سمیت مادری که با کاهش افزایش وزن بدن مادر و افزایش تلفات پس از لانه گزینی (جنین کشندگی) مشهود است در mg/kg 3 در روز مشاهده شد. علاوه بر این، تغییرات اسکلتی جنین در mg/kg/day 3 مشاهده شد. تاپیناروف با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (16 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) یا ناهنجاری های جنینی در دوزهای تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (30 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) همراه نبود. در مطالعه دوم رشد جنینی در خرگوش، تاپیناروف به صورت انفوزیون زیر جلدی مداوم به حیوانات باردار در دوزهای 1، 2 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شد. تاپیناروف در دوزهای تا 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (20 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) با مرگ جنینی یا ناهنجاری های جنینی همراه نبود. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، تاپیناروف با تزریق زیر جلدی به موش‌های باردار در دوزهای 1، 6 و 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد. تاپیناروف باعث کاهش بقا و زنده ماندن جنین شد که منجر به کاهش اندازه بستر و کاهش وزن جنین در دوزهای بیشتر یا مساوی 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد (44 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ اثر مرتبط با تاپینارو بر بقا و زنده ماندن جنین در دوز 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (6 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ اثر مرتبط با تاپینارو بر رشد پس از تولد، عملکرد عصبی رفتاری یا تولید مثلی فرزندان در دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (264 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

پسوریازیس پلاکی ایمنی و اثربخشی کرم VTAMA برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی در بیماران اطفال ثابت نشده است. درماتیت آتوپیک ایمنی و کارایی کرم VTAMA برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از کرم VTAMA برای این نشانه توسط شواهدی از دو کارآزمایی کافی و به خوبی کنترل شده (ADORING 1 و ADORING 2)، که شامل 654 کودک 2 سال و بالاتر (436 نفر از آنها کرم VTAMA دریافت کردند) را با درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید پشتیبانی می کند. عوارض جانبی که در کودکان در مقایسه با بزرگسالان بیشتر رخ می دهد، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت گوش بود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی و کارایی کرم VTAMA برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سمیت حیوانی نوجوان، تاپیناروف با تزریق زیر جلدی به موش‌های صحرایی جوان در دوزهای 1، 10 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 7 تا 21 پس از تولد (PND) و در دوزهای 1.5، 20/1، 20/1، 20/1، 2/1 تا 2/7 و 7 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌های صحرایی جوان تزریق شد. افزایش دوز انجام شده در PND 22 برای حفظ قرار گرفتن در معرض سیستمیک ثابت در طول دوره دوز اجرا شد. اتساع لگن کلیه در دوزهای بیشتر یا مساوی 15 mg/kg/day (165 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ عوارض جانبی در حیوانات جوان در mg/kg/day 1.5 مشاهده نشد (11 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC).

پسوریازیس پلاکی از 683 نفری که در کارآزمایی‌های بالینی PSOARING 1 یا PSOARING 2 در معرض کرم VTAMA قرار گرفتند، 99 نفر (14.5%) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 8 نفر (1.2%) که 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی، ایمنی، یا تحمل کرم VTAMA بین افراد 65 ساله و افراد مسن و جوان‌تر مشاهده نشد. درماتیت آتوپیک از 541 نفری که در کارآزمایی‌های بالینی ADORING 1 یا ADORING 2 در معرض کرم VTAMA قرار گرفتند، 20 نفر (7/3%) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 4 نفر (7/0%) که 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی، ایمنی، یا تحمل بین افراد 65 ساله و افراد مسن تر و جوان تر مشاهده نشد.

کرم VTAMA (tapinarof) حاوی تاپیناروف به عنوان ماده موثره است. تاپیناروف یک آگونیست گیرنده هیدروکربنی آریل است. تاپیناروف پودری سفید تا قهوه ای کم رنگ است. از نظر شیمیایی، تاپیناروف 3، 5-دی هیدروکسی-4-ایزوپروپیل-ترانس استیل بن است که با نام (E)-2-ایزوپروپیل-5-استیریل بنزن-1،3-دیول نیز شناخته می شود، با فرمول تجربی C 17 H 18 O 2، وزن مولکولی 254.32 و فرمول ساختاری زیر. هر گرم کرم VTAMA برای استفاده موضعی حاوی 10 میلی گرم تاپیناروف در یک کرم سفید تا مایل به سفید است. کرم VTAMA همچنین حاوی مواد غیرفعال زیر است: بنزوئیک اسید، هیدروکسی تولوئن بوتیله، مونوهیدرات اسید سیتریک، دی اتیلن گلیکول مونو اتیل اتر، ادتات دی سدیم، موم امولسیون کننده، تری گلیسیرید با زنجیره متوسط، پلی اکسیل 2 استئاریل اتر، پلی اکسیل 20 استئاریل اتر، پلی سوربات 80، سی هیدراته آب و پروپیلن دی پوره گلیکیت. شکل 1

12.1 مکانیسم اثر تاپیناروف یک آگونیست گیرنده هیدروکربنی آریل (AhR) است. مکانیسم های خاصی که کرم VTAMA توسط آن اثرات درمانی خود را اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک کرم VTAMA ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده تایید شده، کرم VTAMA فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک غلظت پلاسمایی تاپیناروف در کودکان 2 ساله و بالاتر مبتلا به درماتیت آتوپیک در مقایسه با افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی بالاتر بود. جذب بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی با تکرار مصرف موضعی تجمعی مشاهده نشد. غلظت پلاسمایی تاپیناروف در 68 درصد از نمونه‌های PK کمتر از حد قابل اندازه‌گیری (BQL) سنجش بود (حد پایین‌تر کمی‌سازی 50 pg/mL بود). در روز 1، میانگین ± SD مقادیر Cmax و AUC 0-آخر به ترتیب 1.4 ± 0.90 نانوگرم در میلی لیتر و 4.1 ± 6.3 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود، به دنبال میانگین دوز روزانه 5.23 گرم اعمال شده به میانگین سطح بدن (BSA.2) در درگیری 21٪ (7.2٪) از 1 تا ran. افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید. در روز 29، میانگین ± SD C max و AUC 0-آخر به ترتیب 0.12 ± 0.15 نانوگرم در میلی لیتر و 0.61 ± 0.65 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر بود. کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک PK کرم VTAMA در 36 کودک 2 سال و بالاتر با درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید و میانگین ± SD درگیری BSA 43 ± 15 درصد (محدوده 26 تا 90 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، افراد به مدت 27 روز تقریباً 2/3 گرم در روز مصرف کردند. غلظت پلاسمایی BQL در 25 درصد از نمونه‌های PK در روز 1 و 76 درصد از نمونه‌های PK در روز 28 بود. در روز 1، میانگین ± SD C max و AUC 0-آخر به ترتیب 2.4 ± 3.9 نانوگرم بر میلی‌لیتر و 4.7 ± 5.6 ng.h/m در جمعیت در کل جمعیت آتوپیک بود. میانگین ± SD C max و AUC 0 در روز 1 در کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک طبقه بندی شده بر اساس سن در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک تاپیناروف بر اساس گروه سنی در کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک پارامتر PK (میانگین ± انحراف معیار) 2-6 سال 7-11 سال 12-17 سال C ꚍ: غلظت در پایان فاصله دوز 24 ساعته در روز 28. روز 1 C max (ng/mL) 3.8 ± 5.87 2.2 ± 2.5 1.3 ± 1.8 AUC 0-t (ng.h/mL) 5.5 ± 6.2 5.2 ± 5.2 3.3 ± 4.8 روز 28 ± 0.7 درجه سانتیگراد 0.6 ± ng. 0.089 ± 0.130 0.125 ± 0.413 توزیع اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی تاپیناروف تقریباً 99 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. متابولیسم حذف تاپیناروف در کبد از طریق مسیرهای متعددی از جمله اکسیداسیون، گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vitro آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): تاپیناروف مهارکننده CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4/5 نیست. تاپیناروف القاکننده CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 نیست. سیستم های حمل و نقل: تاپیناروف مهار کننده BCRP، MATE1، MATE-2K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، یا P-gp نیست. تاپیناروف بستری برای BCRP، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp نیست.

تاپیناروف یک آگونیست گیرنده آریل هیدروکربن (AhR) است. مکانیسم های خاصی که کرم VTAMA توسط آن اثرات درمانی خود را اعمال می کند ناشناخته است.

فارماکودینامیک کرم VTAMA ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده تایید شده، کرم VTAMA فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

غلظت پلاسمایی تاپیناروف در کودکان 2 ساله و بالاتر مبتلا به درماتیت آتوپیک در مقایسه با افراد بالغ مبتلا به پسوریازیس پلاکی بالاتر بود. جذب بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی با تکرار مصرف موضعی تجمعی مشاهده نشد. غلظت پلاسمایی تاپیناروف در 68 درصد از نمونه‌های PK کمتر از حد قابل اندازه‌گیری (BQL) سنجش بود (حد پایین‌تر کمی‌سازی 50 pg/mL بود). در روز 1، میانگین ± SD مقادیر Cmax و AUC 0-آخر به ترتیب 1.4 ± 0.90 نانوگرم در میلی لیتر و 4.1 ± 6.3 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود، به دنبال میانگین دوز روزانه 5.23 گرم اعمال شده به میانگین سطح بدن (BSA.2) در درگیری 21٪ (7.2٪) از 1 تا ran. افراد مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید. در روز 29، میانگین ± SD C max و AUC 0-آخر به ترتیب 0.12 ± 0.15 نانوگرم در میلی لیتر و 0.61 ± 0.65 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر بود. کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک PK کرم VTAMA در 36 کودک 2 سال و بالاتر با درماتیت آتوپیک متوسط ​​تا شدید و میانگین ± SD درگیری BSA 43 ± 15 درصد (محدوده 26 تا 90 درصد) مورد بررسی قرار گرفت. در این مطالعه، افراد به مدت 27 روز تقریباً 2/3 گرم در روز مصرف کردند. غلظت پلاسمایی BQL در 25 درصد از نمونه‌های PK در روز 1 و 76 درصد از نمونه‌های PK در روز 28 بود. در روز 1، میانگین ± SD C max و AUC 0-آخر به ترتیب 2.4 ± 3.9 نانوگرم بر میلی‌لیتر و 4.7 ± 5.6 ng.h/m در جمعیت در کل جمعیت آتوپیک بود. میانگین ± SD C max و AUC 0 در روز 1 در کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک طبقه بندی شده بر اساس سن در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک تاپیناروف بر اساس گروه سنی در کودکان مبتلا به درماتیت آتوپیک پارامتر PK (میانگین ± انحراف معیار) 2-6 سال 7-11 سال 12-17 سال C ꚍ: غلظت در پایان فاصله دوز 24 ساعته در روز 28. روز 1 C max (ng/mL) 3.8 ± 5.87 2.2 ± 2.5 1.3 ± 1.8 AUC 0-t (ng.h/mL) 5.5 ± 6.2 5.2 ± 5.2 3.3 ± 4.8 روز 28 ± 0.7 درجه سانتیگراد 0.6 ± ng. 0.089 ± 0.130 0.125 ± 0.413 توزیع اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی تاپیناروف تقریباً 99 درصد در شرایط آزمایشگاهی است. متابولیسم حذف تاپیناروف در کبد از طریق مسیرهای متعددی از جمله اکسیداسیون، گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن در شرایط آزمایشگاهی متابولیزه می شود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات In vitro آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP): تاپیناروف مهارکننده CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 یا CYP3A4/5 نیست. تاپیناروف القاکننده CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 نیست. سیستم های حمل و نقل: تاپیناروف مهار کننده BCRP، MATE1، MATE-2K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، یا P-gp نیست. تاپیناروف بستری برای BCRP، OATP1B1، OATP1B3، یا P-gp نیست.

جهش‌زایی، اختلال باروری مطالعات سرطان‌زایی طولانی‌مدت در موش‌ها (تجویز موضعی روزانه در دوزهای 0.5، 1.5 و 3 درصد کرم تاپیناروف) و در موش‌های صحرایی (تجویز زیر جلدی در دوزهای 0.1، 0.3 و 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم تاپینار در روز) انجام شد. هیچ نئوپلاسم مرتبط با دارو در موش پس از 98 (ماده) تا 102 (نر) هفته مصرف موضعی روزانه در دوزهای تا 3٪ کرم تاپیناروف (44 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ نئوپلاسم مرتبط با دارو در موش‌های ماده پس از 83 هفته تجویز زیر جلدی روزانه در دوزهای تا 1 میلی‌گرم/کیلوگرم تاپیناروف (9 برابر MRHD بر اساس مقایسه‌های AUC) مشاهده نشد. تاپیناروف هیچ شواهدی مبنی بر جهش زایی یا clastogenicity را در یک سنجش ایمز، یک سنجش انحراف کروموزومی پستانداران در شرایط آزمایشگاهی، یک روش آزمایشگاهی لنفوم موش و دو سنجش میکرونوکلئوس in vivo در موش و موش نشان نداد. تاپیناروف در دوزهای زیر جلدی تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (264 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) به باروری زنان آسیبی وارد نکرد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. دستورالعمل‌های مصرف [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید] به بیماران دستور دهید کرم VTAMA را یک بار در روز فقط روی ضایعات پوستی آسیب‌دیده استفاده کنند و از نواحی آسیب‌دیده پوست خودداری کنند. به بیماران توصیه کنید بعد از استفاده دست ها را بشویید مگر اینکه کرم VTAMA برای درمان دست ها باشد. به بیماران توصیه کنید که کرم VTAMA فقط برای استفاده خارجی است. منطقه توسط: Organon LLC، یکی از شرکت های تابعه ORGANON & Co.، Jersey City، NJ 07302، ایالات متحده برای اطلاعات ثبت اختراع: www.organon.com/our-solutions/patent/ vIGA-AD علامت تجاری Eli Lilly and Co. © 2025 گروه شرکت های Organon است. تمامی حقوق محفوظ است. uspi-og0505-cr-2505r000