تاسیملتیون

کپسول تاسیملتیون آگونیست گیرنده ملاتونین است. کپسول تاسیملتیون برای درمان اختلال خواب و بیداری غیر 24 ساعته (غیر 24 ساعته) در بزرگسالان نشان داده شده است (1)

1.1 کپسول های غیر 24 ساعته خواب و بیداری (غیر 24) تاسیملتیون برای درمان غیر 24 ساعته در بزرگسالان نشان داده شده است.

جمعیت نشان داده شده فرم دوز وزن بدن دوز توصیه شده غیر 24 ( 2.2 ) بزرگسالان کپسول قابل استفاده نیست 20 میلی گرم یک ساعت قبل از خواب کپسول تاسیملتیون و سوسپانسیون خوراکی تاسیملتیون قابل جایگزینی نیستند ( 2.1 ) در همان زمان مصرف شود (2 هر شب بدون غذا).

2.1 غیر قابل تعویض بین کپسول های تاسیملتیون و سوسپانسیون خوراکی تاسیملتیون کپسول های تاسیملتیون و سوسپانسیون خوراکی تاسیملتیون قابل تعویض نیستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای کپسول تاسیملتئون برای بزرگسالان غیر 24 ساله دوز توصیه شده کپسول تاسیملتئون در بزرگسالان 20 میلی گرم یک ساعت قبل از خواب، در همان زمان هر شب است. به دلیل تفاوت های فردی در ریتم های شبانه روزی، اثر دارو ممکن است برای هفته ها یا ماه ها رخ ندهد.

2.4 اطلاعات مدیریت مهم کپسول تاسیملتیون را بدون غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر بیمار نتواند تاسیملتیون را تقریباً در همان زمان در یک شب معین مصرف کند، باید آن دوز را نادیده بگیرد و دوز بعدی را طبق برنامه مصرف کند.

کپسول‌هایی با بدنه آبی مات حک شده با "20 میلی‌گرم" و نوار دایره‌ای با جوهر سفید، درپوش آبی مات حک شده با "MT1" در جوهر سفید پر شده با پودر سفید تا سفید. کپسول: 20 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ممکن است باعث خواب آلودگی شود: پس از مصرف تاسیملتئون، بیماران باید فعالیت خود را به آماده شدن برای رفتن به رختخواب محدود کنند، زیرا تاسیملتیون می تواند عملکرد فعالیت هایی را که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، مختل کند (5.1).

5.1 خواب آلودگی پس از مصرف تاسیملتئون، بیماران باید فعالیت خود را به آمادگی برای رفتن به رختخواب محدود کنند. تاسیملتیون به طور بالقوه می تواند عملکرد فعالیت هایی را که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی دارند، مختل کند.

مهارکننده‌های قوی CYP1A2 (مانند فلووکسامین): از مصرف تاسیملتئون در ترکیب با مهارکننده‌های قوی CYP1A2 خودداری کنید، زیرا قرار گرفتن در معرض افزایش یافته است (7.1، 12.3). القاء کننده ها، به دلیل کاهش مواجهه (7.2، 12.3)

7.1 مهارکننده‌های قوی CYP1A2 (مانند فلووکسامین) از مصرف تاسیملتئون در ترکیب با فلووکسامین یا سایر مهارکننده‌های قوی CYP1A2 به دلیل افزایش بالقوه زیاد در مواجهه با تاسیملتئون و خطر بیشتر عوارض جانبی اجتناب کنید [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.

7.2 القاء کننده های قوی CYP3A4 (مانند ریفامپین) از مصرف تاسیملتیون در ترکیب با ریفامپین یا سایر القاء کننده های CYP3A4 خودداری کنید، زیرا به طور بالقوه کاهش زیادی در مواجهه با تاسیملتئون با کاهش اثربخشی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک (به عنوان مثال، آسبوتولول، متوپرولول) نشان داده شده است که آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک تولید ملاتونین را از طریق مهار خاص گیرنده های بتا-1 آدرنرژیک کاهش می دهند. تجویز شبانه آنتاگونیست های گیرنده بتا آدرنرژیک ممکن است اثر تاسیملتیون را کاهش دهد.

شایع‌ترین عوارض جانبی (شیوع بیش از 5 درصد و حداقل دو برابر بیشتر در مصرف تاسیملتئون نسبت به دارونما) سردرد، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کابوس‌های شبانه یا رویاهای غیرعادی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی یا مجاری ادراری بود (6.1). 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بیش از 2080 نفر با حداقل یک دوز تاسیملتئون تحت درمان قرار گرفته اند که از این تعداد بیش از 380 نفر به مدت بیش از 26 هفته و بیش از 170 نفر بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفته اند. اختلال خواب و بیداری غیر 24 ساعته (غیر 24) یک مطالعه 26 هفته ای کنترل شده با بازوی موازی با دارونما (مطالعه 1) تاسیملتئون (42=n) را در مقایسه با دارونما (42=n) در بیماران غیر 24 ساله ارزیابی کرد. یک مطالعه با ترک تصادفی، کنترل شده با دارونما به مدت 8 هفته (مطالعه 2) همچنین تاسیملتئون (10=n) را در مقایسه با دارونما (10=n) در بیماران غیر 24 ساله ارزیابی کرد. در مطالعات کنترل شده با دارونما، 6 درصد از بیمارانی که در معرض تاسیملتیون قرار گرفتند، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند، در مقایسه با 4 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند. جدول 2 بروز واکنش های نامطلوب از مطالعه 1 را نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی در مطالعه 1 تاسیملتیون N=42 دارونما N=42 سردرد 17 % 7 % آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 10 % 5 % کابوس / رویاهای غیر طبیعی 10 % 0 % عفونت دستگاه تنفس فوقانی 7 % 0 % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 % 0 % عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7 % 0 % 7 عفونت دستگاه ادراری 5% و حداقل دو برابر بیشتر از تاسیملتیون نسبت به دارونما نشان داده می شود.

تجربه بالینی محدودی در مورد اثرات مصرف بیش از حد تاسیملتئون قبل از بازاریابی وجود دارد. مانند مدیریت هر دوز بیش از حد، باید از اقدامات کلی علامتی و حمایتی همراه با شستشوی فوری معده در صورت لزوم استفاده شود. در صورت نیاز باید مایعات داخل وریدی تجویز شود. تنفس، نبض، فشار خون و سایر علائم حیاتی مناسب باید کنترل شوند و اقدامات حمایتی عمومی انجام شود. در حالی که همودیالیز در پاکسازی تاسیملتئون و اکثر متابولیت های اصلی آن در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی موثر بود، مشخص نیست که آیا همودیالیز به طور موثری در صورت مصرف بیش از حد مصرف آن را کاهش می دهد یا خیر. مانند مدیریت هر دوز بیش از حد، احتمال مصرف چندگانه دارو باید در نظر گرفته شود. برای اطلاعات فعلی در مورد مدیریت مصرف بیش از حد با یک مرکز کنترل مسمومیت تماس بگیرید.

9.1 ماده کنترل شده Tasimelteon یک ماده کنترل شده تحت قانون مواد کنترل شده نیست.

9.2 سوء استفاده Tasimelteon هیچ سیگنال مرتبط با سوء استفاده را در مطالعات رفتاری حیوانات ایجاد نکرد. موش‌ها تاسیملتئون را خود تجویز نکردند، که نشان می‌دهد این دارو خواص مفیدی ندارد. همچنین در مطالعات بالینی با تاسیملتئون هیچ نشانه یا نشانه ای وجود نداشت که نشان دهنده احتمال سوء مصرف باشد.

9.3 وابستگی قطع تاسیملتئون در انسان به دنبال تجویز مزمن علائم ترک ایجاد نکرد. تاسیملتیون. به نظر نمی رسد که وابستگی فیزیکی ایجاد کند.

نارسایی کبدی: تاسیملتیون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است و در این بیماران توصیه نمی شود (8.6).

8.1 خلاصه خطر بارداری گزارش‌های موردی موجود پس از بازاریابی با مصرف تاسیملتئون در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در موش های باردار، هیچ گونه سمیت رشد جنینی در مواجهه 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا تا 24 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که تاسیملتیون را در دوزهای خوراکی 5، 50 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز تجویز کردند، هیچ تأثیری بر رشد جنینی وجود نداشت. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 240 برابر MRHD 20 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. در خرگوش‌های باردار که تاسیملتیون در دوزهای خوراکی 5، 30، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شده‌اند، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، کشندگی و سمیت جنینی جنین (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) مشاهده شد. بالاترین دوز تقریباً 200 برابر MRHD است. تجویز خوراکی تاسیملتئون با دوزهای 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی و رشد فیزیکی و اختلال عصبی رفتاری در فرزندان در بالاترین دوز آزمایش‌شده که تقریباً 220 برابر MR2 سطح بدن است، شد. کاهش وزن بدن در فرزندان نیز در اواسط دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر (NOEL)، (50 mg/kg/day) تقریباً 25 برابر MRHD بر اساس mg/m2 سطح بدن است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تاسیملتئون یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تاسیملتئون و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از تاسیملتئون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی تاسیملتیون برای درمان Non-24 در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی جوان دوز خوراکی تاسیملتئون را به میزان 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم از شیر گرفتن (روز 21) تا بزرگسالی (روز 90) دریافت کردند. این دوزها تقریباً 12 تا 108 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم بر اساس سطح بدن میلی گرم در متر مربع است. سمیت عمدتاً در بالاترین دوز مشاهده شد و شامل مرگ و میر (فقط زنان)، لرزش، راه رفتن ناپایدار، کاهش رشد و تکامل در مقایسه با گروه شاهد بود. اولی به صورت کاهش در رشد استخوان، محتوای مواد معدنی استخوان، استخوان سازی استخوان، و تاخیر در رسیدن به بلوغ جنسی منعکس می شود. تاسیملتیون هیچ تاثیری بر باروری، تولید مثل، یا یادگیری و حافظه نداشت. سطح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) mg/kg/day 150 است که تقریباً 178 برابر MRHD بر اساس AUC است.

8.5 مصرف در سالمندان خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مسن (بیش از 65 سال) بیشتر از بیماران جوانتر باشد زیرا قرار گرفتن در معرض تاسیملتئون تقریباً 2 برابر در مقایسه با بیماران جوانتر افزایش می یابد.

8.6 نارسایی کبدی تنظیم دوز در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​ضروری نیست. تاسیملتیون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. بنابراین، تاسیملتیون برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.7 سیگاری ها سیگار کشیدن باعث القای سطح CYP1A2 می شود. قرار گرفتن در معرض تاسیملتیون در افراد سیگاری کمتر از افراد غیر سیگاری بود و بنابراین ممکن است اثر تاسیملتئون در افراد سیگاری کاهش یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر گزارش های موردی موجود پس از بازاریابی با استفاده از تاسیملتئون در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین ناشی از دارو کافی نیست. در موش های باردار، هیچ گونه سمیت رشد جنینی در مواجهه 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا تا 24 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در موش‌های باردار که تاسیملتیون را در دوزهای خوراکی 5، 50 یا 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز تجویز کردند، هیچ تأثیری بر رشد جنینی وجود نداشت. بالاترین دوز آزمایش شده تقریباً 240 برابر MRHD 20 میلی گرم در روز، بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. در خرگوش‌های باردار که تاسیملتیون در دوزهای خوراکی 5، 30، یا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شده‌اند، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، کشندگی و سمیت جنینی جنین (کاهش وزن بدن جنین و استخوان‌سازی تاخیری) مشاهده شد. بالاترین دوز تقریباً 200 برابر MRHD است. تجویز خوراکی تاسیملتئون با دوزهای 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به موش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به کاهش مداوم وزن بدن، تاخیر در بلوغ جنسی و رشد فیزیکی و اختلال عصبی رفتاری در فرزندان در بالاترین دوز آزمایش‌شده که تقریباً 220 برابر MR2 سطح بدن است، شد. کاهش وزن بدن در فرزندان نیز در اواسط دوز مشاهده شد. دوز بدون اثر (NOEL)، (50 mg/kg/day) تقریباً 25 برابر MRHD بر اساس mg/m2 سطح بدن است.

ایمنی و اثربخشی تاسیملتیون برای درمان Non-24 در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی جوان دوز خوراکی تاسیملتئون را به میزان 50، 150 یا 450 میلی‌گرم بر کیلوگرم از شیر گرفتن (روز 21) تا بزرگسالی (روز 90) دریافت کردند. این دوزها تقریباً 12 تا 108 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 20 میلی گرم بر اساس سطح بدن میلی گرم در متر مربع است. سمیت عمدتاً در بالاترین دوز مشاهده شد و شامل مرگ و میر (فقط زنان)، لرزش، راه رفتن ناپایدار، کاهش رشد و تکامل در مقایسه با گروه شاهد بود. اولی به صورت کاهش در رشد استخوان، محتوای مواد معدنی استخوان، استخوان سازی استخوان، و تاخیر در رسیدن به بلوغ جنسی منعکس می شود. تاسیملتیون هیچ تاثیری بر باروری، تولید مثل، یا یادگیری و حافظه نداشت. سطح بدون مشاهده عوارض جانبی (NOAEL) mg/kg/day 150 است که تقریباً 178 برابر MRHD بر اساس AUC است.

خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مسن (بیش از 65 سال) بیشتر از بیماران جوانتر باشد زیرا قرار گرفتن در معرض تاسیملتئون تقریباً 2 برابر در مقایسه با بیماران جوانتر افزایش می یابد.

کپسول تاسیملتئون حاوی تاسیملتئون، یک آگونیست گیرنده ملاتونین است که از نظر شیمیایی به عنوان (1R, 2R)-N-[2 (2,3-dihydrobenzofuran-4-yl) سیکلوپروپیل متیل]پروپانامید نامگذاری شده و حاوی دو مرکز کایرال است. فرمول مولکولی C 15 H 19 NO 2 و وزن مولکولی 245.32 است. فرمول ساختاری این است: تاسیملتیون یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است. آزادانه در متانول و در اتانول 95% حل می شود. کپسول تاسیملتیون برای تجویز خوراکی در نظر گرفته شده است. هر کپسول حاوی 20 میلی گرم تاسیملتیون و مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، سدیم کراسکارملوز، لاکتوز مونوهیدرات و استئارات منیزیم. هر کپسول ژلاتین سخت شامل ژلاتین، دی اکسید تیتانیوم، FD&C Blue #1 و FD&C Red #40 است. 1

مکانیسمی که توسط آن تاسیملتیون اثر درمانی خود را در بیماران مبتلا به Non-24 اعمال می کند نامشخص است. با این حال، تاسیملتئون آگونیست گیرنده های ملاتونین MT 1 و MT 2 است که تصور می شود در کنترل ریتم های شبانه روزی نقش دارند.

تاسیملتئون آگونیست گیرنده های MT 1 و MT 2 با میل ترکیبی بیشتری برای MT 2 در مقایسه با گیرنده MT 1 است (به ترتیب Ki = 0.304 nM و 0.07 nM). متابولیت های اصلی تاسیملتئون کمتر از یک دهم میل پیوندی مولکول اصلی برای هر دو گیرنده MT 1 و MT 2 دارند.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis Tasimelteon was administered orally for up to two years to mice (30, 100, and 300 mg/kg/day) and rats (20, 100, and 250 mg/kg/day). No evidence of carcinogenic potential was observed in mice; the highest dose tested is approximately 75 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 20 mg/day, based on a mg/m 2 body surface area. In rats, the incidence of liver tumors was increased in males (adenoma and carcinoma) and females (adenoma) at 100 and 250 mg/kg/day; the incidence of tumors of the uterus (endometrial adenocarcinoma) and uterus and cervix (squamous cell carcinoma) were increased at 250 mg/kg/day. There was no increase in tumors at the lowest dose tested in rats, which is approximately 10 times the MRHD based on a mg/m 2 body surface area. Mutagenesis Tasimelteon was negative in an in vitro bacterial reverse mutation (Ames) assay, an in vitro cytogenetics assay in primary human lymphocytes, and an in vivo micronucleus assay in rats. Impairment of Fertility When male and female rats were given tasimelteon at oral doses of 5, 50, or 500 mg/kg/day prior to and throughout mating and continuing in females to gestation day 7, estrus cycle disruption and decreased fertility were observed at all but the lowest dose tested. The no-effect dose for effects on female reproduction (5 mg/kg/day) is approximately 2 times the MRHD based on a mg/m 2 body surface area.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to limit their activities to preparing for going to bed after taking tasimelteon capsules because tasimelteon can potentially impair the performance of activities requiring complete mental alertness [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Administration Information for tasimelteon capsules [see Dosage and Administration (2.1 , 2.2 , 2.4 )]. Advise patients to take tasimelteon without food. Advise patients to take tasimelteon before bedtime at the same time every night. Advise patients to skip the dose that night if they cannot take tasimelteon at approximately the same time on a given night. Advise patients to swallow tasimelteon capsules whole. Non-24 (tasimelteon capsules) Advise patients that because of individual differences in circadian rhythms, daily use for several weeks or months may be necessary before benefit from tasimelteon is observed [see Dosage and Administration (2.2) ]. Manufactured by: MSN Laboratories Private Limited Telangana – 509 228, INDIA Distributed by: Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater, NJ 08807 Rev. 01-2023-00