تاورولیدین و هپارین

جمعیت محدود: DEFENCATH برای کاهش بروز عفونت‌های جریان خون مرتبط با کاتتر (CRBSI) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیه که همودیالیز مزمن (HD) را از طریق کاتتر ورید مرکزی (CVC) دریافت می‌کنند، نشان داده شده است. این دارو برای استفاده در یک جمعیت محدود و خاص از بیماران نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. محدودیت‌های استفاده ایمنی و اثربخشی DEFENCATH برای استفاده در جمعیت‌هایی غیر از بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیه که HD مزمن را از طریق CVC دریافت می‌کنند، ثابت نشده است. جمعیت محدود: DEFENCATH ترکیبی از تاورولیدین، یک ضد میکروبی تیادیازینان، و هپارین، یک ضد انعقاد است که برای کاهش بروز عفونت‌های جریان خون مرتبط با کاتتر (CRBSI) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیه که همودیالیز مزمن (HD) را از طریق کاتتر ورید مرکزی (CVC) دریافت می‌کنند، نشان داده شده است. این دارو برای استفاده در یک جمعیت محدود و خاص از بیماران نشان داده شده است. (1) محدودیت‌های استفاده ایمنی و اثربخشی DEFENCATH برای استفاده در جمعیت‌هایی غیر از بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیه که HD مزمن را از طریق CVC دریافت می‌کنند ثابت نشده است. (1)

DEFENCATH فقط برای القای در CVCها است [به نشانه ها و استفاده (1) مراجعه کنید]. DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است. از DEFENCATH به عنوان محصول شستشوی قفل کاتتر استفاده نکنید. حجم کافی از محلول قفل کاتتر DEFENCATH (CLS) را با استفاده از یک سوزن و سرنگ استریل برای پر کردن لومن کاتتر از ویال خارج کنید. از ویال 3 یا 5 میلی لیتری تک دوز (بسته به حجم لومن کاتتر) برای تزریق DEFENCATH به لومن کاتتر در پایان هر جلسه HD برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که نیاز به HD مزمن دارند، استفاده کنید. قبل از شروع جلسه بعدی HD، DEFENCATH باید از کاتتر آسپیره شده و دور انداخته شود. اگر DEFENCATH قابل آسپیراسیون نیست، با تهیه CVC مراقبت استاندارد ادامه دهید و با نرمال سالین شستشو دهید. در صورت مشکوک بودن به نقص کاتتر، اقدامات استاندارد مراقبتی مناسب باید انجام شود. هر ویال تک دوز DEFENCATH برای استفاده با یک بیمار به عنوان یک تزریق در CVC طراحی شده است. هر قسمت استفاده نشده از DEFENCATH باقی مانده در ویال را دور بریزید. DEFENCATH فقط برای القای در CVCها است. (2) DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است. (2) از DEFENCATH به عنوان محصول شستشوی قفل کاتتر استفاده نکنید. ( 2 ) حجم کافی از محلول قفل کاتتر DEFENCATH (CLS) را با استفاده از یک سوزن و سرنگ استریل برای پر کردن لومن کاتتر از ویال خارج کنید. ( 2 ) از ویال 3 یا 5 میلی لیتری تک دوز (بسته به حجم لومن کاتتر) برای تزریق DEFENCATH در هر لومن کاتتر در پایان هر جلسه HD استفاده کنید. (2) DEFENCATH باید از کاتتر آسپیره شود و قبل از شروع جلسه HD بعدی دور انداخته شود. ( 2 ) هر قسمت استفاده نشده از DEFENCATH را که در ویال باقی مانده است دور بریزید. (2)

DEFENCATH CLS به عنوان محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف و مبتنی بر آبی با قدرت های زیر موجود است: 3 میلی لیتر محلول قفل کاتتر در یک ویال تک دوز حاوی تاورولیدین 40.5 میلی گرم در 3 میلی لیتر (13.5 میلی گرم در میلی لیتر) و هپارین 3000 واحد USP / 3 میلی لیتر (1000 واحد USP / میلی لیتر) 5 میلی لیتر محلول قفل کاتتر در یک میلی گرم تاورولیدین 5.5 میلی لیتر. (13.5 mg/mL) و هپارین 5000 USP Units/5 ml (1000 USP Units/mL) DEFENCATH محلول قفل کاتتر استریل است که در ویال های تک دوز موجود در نقاط قوت زیر: 3 میلی‌لیتر حاوی تاورولیدین 40.5 میلی‌گرم/3 میلی‌لیتر (13.5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر)، و هپارین 3000 واحد USP/3 میلی‌لیتر (1000 واحد USP در میلی‌لیتر) (3) 5 میلی‌لیتر حاوی تاورولیدین 67.5 میلی‌گرم/5 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر، و 5/5 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر، 5/5 میلی‌گرم در هر میلی‌لیتر واحد/5 میلی لیتر (1000 واحد USP/ml) ( 3 )

DEFENCATH در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: ترومبوسیتوپنی شناخته شده ناشی از هپارین (HIT) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط شناخته شده به تاورولیدین، هپارین یا ماده جانبی سیترات (اجزای DEFENCATH) یا محصولات گوشت خوک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین شناخته شده. ( 4 ) حساسیت مفرط شناخته شده به تاورولیدین، هپارین یا ماده جانبی سیترات (اجزای DEFENCATH) یا محصولات گوشت خوک. (4)

5 هشدارها و احتیاط ها ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT): HIT در کارآزمایی 1 با نرخ بروز 0.3% در بیمارانی که از هپارین، جزء DEFENCATH به عنوان CLS استفاده می کردند، گزارش شد. در صورت بروز HIT، DEFENCATH را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. ( 5.1 ) واکنشهای حساسیت دارویی : واکنش‌های حساسیت دارویی در کارآزمایی 1 با نرخ بروز 0.5% در بیمارانی که از هپارین، جزء DEFENCATH، به عنوان CLS استفاده می‌کردند، گزارش شد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، DEFENCATH را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید. (5.2)

5.1 ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) با نرخ بروز 0.3% در کارآزمایی 1 در بیمارانی که از هپارین، جزء DEFENCATH، به عنوان CLS استفاده می کردند، گزارش شد. در صورت بروز HIT، DEFENCATH را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 حساسیت به دارو واکنش های حساسیت دارویی با نرخ بروز 0.5 درصد در کارآزمایی 1 در بیمارانی که از هپارین، جزء DEFENCATH، به عنوان CLS استفاده می کردند، گزارش شد. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، DEFENCATH را قطع کرده و اقدامات حمایتی مناسب را انجام دهید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

8.1 خلاصه خطر بارداری DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است. این برای استفاده به عنوان CLS در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که نیاز به HD مزمن دارند در نظر گرفته شده است. بنابراین، انتظار نمی رود که مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با DEFENCATH انجام نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است. این برای استفاده به عنوان CLS در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که نیاز به HD مزمن دارند در نظر گرفته شده است. بنابراین، انتظار نمی رود که شیردهی منجر به قرار گرفتن نوزاد در معرض DEFENCATH شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی DEFENCATH در بیماران اطفال ثابت نشده است. اطلاعاتی در مورد استفاده از DEFENCATH در بیماران اطفال وجود ندارد.

8.5 استفاده در سالمندان 327 بیمار 65 ساله و بالاتر در کارآزمایی 1 وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که در این مطالعه از DEFENCATH استفاده کردند، 162 نفر (41%) 65 سال و بالاتر و 64 نفر (16%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد.

خلاصه خطر DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است. این برای استفاده به عنوان CLS در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که نیاز به HD مزمن دارند در نظر گرفته شده است. بنابراین، انتظار نمی رود که مصرف مادر منجر به قرار گرفتن جنین در معرض دارو شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با DEFENCATH انجام نشد.

ایمنی و اثربخشی DEFENCATH در بیماران اطفال ثابت نشده است. اطلاعاتی در مورد استفاده از DEFENCATH در بیماران اطفال وجود ندارد.

327 بیمار 65 ساله و بالاتر در کارآزمایی 1 وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیمارانی که در این مطالعه از DEFENCATH استفاده کردند، 162 نفر (41%) 65 سال و بالاتر و 64 نفر (16%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد.

DEFENCATH (تائورولیدین و هپارین) CLS حاوی تاورولیدین، یک ضد میکروبی تیادیازینان، و هپارین سدیم، یک ضد انعقاد است. Taurolidine Taurolidine یک عامل ضد میکروبی است که از اسید آمینه تورین طبیعی به دست می آید. نام شیمیایی 4,4'-methylenebis(1,2,4-thiadiazinane)-1,1,1',1'-tetraoxide است. وزن مولکولی 284.36 و فرمول مولکولی C 7 H 16 N 4 O 4 S 2 است. فرمول ساختاری تاورولیدین این است: هپارین سدیم هپارین یک ضد انعقاد است که از گروه ناهمگنی از موکوپلی ساکاریدهای آنیونی زنجیره مستقیم به نام گلیکوزآمینوگلیکان تشکیل شده است. از پلیمرهای مشتقات متناوب α-D-گلوکوزامیدو (سولفاته N، O-سولفاته، یا N-استیله) و اسید اورونیک O-سولفاته (آ-L-ایدورونیک اسید یا اسید β-D-گلوکورونیک) تشکیل شده است. هپارین از مخاط روده خوک به دست می آید. ساختار هپارین سدیم (زیر واحدهای نماینده) این است: DEFENCATH برای استفاده از کاتتر ورید مرکزی استفاده می شود. DEFENCATH CLS به عنوان یک محلول استریل، غیر تب زا، بدون نگهدارنده، شفاف، بر پایه آبی تاورولیدین و هپارین با pH 5.5-6.5 در قدرت های زیر موجود است: 3 میلی لیتر محلول قفل کاتتر در یک ویال تک دوز حاوی تاورولیدین 40.5 میلی گرم در 3 میلی لیتر (13.5 میلی گرم در میلی لیتر) و هپارین 3000 واحد USP / 3 میلی لیتر (1000 واحد USP / میلی لیتر) 5 میلی لیتر محلول قفل کاتتر در یک میلی گرم تاورولیدین 5.5 میلی لیتر. (13.5 میلی گرم در میلی لیتر)، و هپارین 5000 واحد USP/5 میلی لیتر (1000 واحد USP/ml) قدرت هپارین با یک سنجش بیولوژیکی با استفاده از مرجع USP تعیین می شود. استاندارد بر اساس واحد فعالیت هپارین در میلی گرم. مواد غیرفعال 26.1 میلی گرم در میلی لیتر اسید سیتریک، بدون آب (که برای کنترل pH و حفظ حلالیت تائورولیدین اضافه می شود)، و ممکن است شامل اسید هیدروکلریک و/یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. شکل 1 شکل 2

12.1 مکانیسم اثر هپارین هپارین با پروتئین طبیعی پلاسما، آنتی ترومبین III، تعامل می کند تا تغییر ساختاری ایجاد کند، که به طور قابل توجهی فعالیت پروتئاز سرین آنتی ترومبین III را افزایش می دهد، در نتیجه فاکتورهای انعقادی فعال دخیل در توالی لخته شدن، به ویژه Xa و IIa را مهار می کند. مقادیر کم هپارین فاکتور Xa را مهار می کند و مقادیر بیشتر ترومبین (فاکتور IIa) را مهار می کند. هپارین همچنین با مهار فعال شدن فاکتور تثبیت کننده فیبرین از تشکیل لخته فیبرین پایدار جلوگیری می کند. هپارین فعالیت فیبرینولیتیک ندارد. بنابراین، لخته های موجود را لیز نمی کند. Taurolidine Taurolidine یک داروی ضد میکروبی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک DEFENCATH ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی انجام نشده است زیرا DEFENCATH در نظر گرفته شده است که در انتهای هر جلسه HD برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که نیاز به HD مزمن دارند در لومن کاتتر تزریق شود. DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی مکانیسم اثر تاورولیدین و متابولیت های آن غیر اختصاصی است و باعث آسیب به دیواره سلولی میکروبی و مهار چسبیدن میکروارگانیسم ها به سطوح بیولوژیکی می شود. مطالعات کشتن زمان مقاومت نشان داد که تاورولیدین دارای خاصیت ضد باکتریایی است (کاهش CFU> 3 log 10) در حداقل غلظت مهاری 1 تا 4 برابر (MIC). فراوانی جهش‌های مقاوم کمتر از 9-10 در 2x و 4x MIC برای دو سویه اشریشیا کلی، استافیلوکوکوس اورئوس، انتروکوکوس فکالیس، انتروکوکوس فاسیوم و سودوموناس آئروژینوزا بود. 1 فعالیت ضد میکروبی داده های in vitro زیر موجود است اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. نشان داده شده است که تاورولیدین در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم های زیر فعال است: استافیلوکوک اورئوس گرم مثبت (شامل استافیلوکوکوس اورئوس حساس به متی سیلین (MSSA) و استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA)) استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس انتروکوکوس فکالیس گرم منفی اشریشیا کلی سودومونوماسراته کلبسیه مارسسنس قارچ Candida albicans Candida glabrata

هپارین هپارین با پروتئین طبیعی پلاسما، آنتی ترومبین III، تعامل می کند تا تغییر ساختاری ایجاد کند، که به طور قابل توجهی فعالیت پروتئاز سرین آنتی ترومبین III را افزایش می دهد، در نتیجه فاکتورهای انعقادی فعال درگیر در توالی لخته شدن، به ویژه Xa و IIa را مهار می کند. مقادیر کم هپارین فاکتور Xa را مهار می کند و مقادیر بیشتر ترومبین (فاکتور IIa) را مهار می کند. هپارین همچنین با مهار فعال شدن فاکتور تثبیت کننده فیبرین از تشکیل لخته فیبرین پایدار جلوگیری می کند. هپارین فعالیت فیبرینولیتیک ندارد. بنابراین، لخته های موجود را لیز نمی کند. Taurolidine Taurolidine یک داروی ضد میکروبی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

فارماکودینامیک DEFENCATH ناشناخته است.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی مکانیسم اثر تاورولیدین و متابولیت های آن غیر اختصاصی است و باعث آسیب به دیواره سلولی میکروبی و مهار چسبیدن میکروارگانیسم ها به سطوح بیولوژیکی می شود. مطالعات کشتن زمان مقاومت نشان داد که تاورولیدین دارای خاصیت ضد باکتریایی است (کاهش CFU> 3 log 10) در حداقل غلظت مهاری 1 تا 4 برابر (MIC). فراوانی جهش‌های مقاوم کمتر از 9-10 در 2x و 4x MIC برای دو سویه اشریشیا کلی، استافیلوکوکوس اورئوس، انتروکوکوس فکالیس، انتروکوکوس فاسیوم و سودوموناس آئروژینوزا بود. 1 فعالیت ضد میکروبی داده های in vitro زیر موجود است اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. نشان داده شده است که تاورولیدین در برابر اکثر جدایه های میکروارگانیسم های زیر فعال است: استافیلوکوک اورئوس گرم مثبت (شامل استافیلوکوکوس اورئوس حساس به متی سیلین (MSSA) و استافیلوکوک اورئوس مقاوم به متی سیلین (MRSA)) استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس انتروکوکوس فکالیس گرم منفی اشریشیا کلی سودومونوماسراته کلبسیه مارسسنس قارچ Candida albicans Candida glabrata

هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی انجام نشد زیرا DEFENCATH قرار است در انتهای هر جلسه HD برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیه که به HD مزمن نیاز دارند در لومن کاتتر تزریق شود. DEFENCATH برای تجویز سیستمیک در نظر گرفته نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی مطالعات سرطان زایی در حیوانات با تاورولیدین یا هپارین انجام نشده است. جهش زایی Taurolidine در شرایط آزمایشگاهی در سنجش جهش معکوس Ames مثبت بود و فرکانس جهش را در سلول های لنفوم موش L5178Y افزایش داد. با این حال، تاورولیدین در تست میکرونوکلئوس ترکیبی در داخل بدن و سنجش دنباله‌دار در موش‌ها در بالاترین دوز آزمایش شده، 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی منفی بود. هیچ مطالعه ای با هپارین برای تعیین پتانسیل جهش زایی آن انجام نشده است. اختلال در باروری مطالعات باروری با DEFENCATH به دلیل مواجهه بالینی ناچیز آن انجام نشده است.