توابورول

محلول موضعی توابورول 5% یک ضد قارچ oxaborole است که برای درمان اونیکومیکوز ناخن های پا ناشی از Trichophyton rubrum یا Trichophyton mentagrophytes استفاده می شود. محلول موضعی توابورول یک ضد قارچ oxaborole است که برای درمان موضعی اونیکومیکوز ناخن های پا ناشی از Trichophyton rubrum یا Trichophyton mentagrophytes استفاده می شود.

یک بار در روز به مدت 48 هفته، محلول موضعی توابورول را روی ناخن های آسیب دیده پا استفاده کنید. محلول موضعی توابورول باید روی تمام سطح ناخن پا و زیر نوک هر ناخن در حال درمان اعمال شود. محلول موضعی توابورول فقط برای استفاده موضعی است و نه برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال. یک بار در روز به مدت 48 هفته، محلول موضعی توابورول را روی ناخن های آسیب دیده پا استفاده کنید. ( 2 ) محلول موضعی توابورول باید روی تمام سطح ناخن پا و زیر نوک هر ناخن تحت درمان قرار گیرد. (2) فقط برای استفاده موضعی. ( 2 ) برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. (2)

محلول موضعی توابورول 5% یک محلول شفاف و بی رنگ مبتنی بر الکل است. هر میلی لیتر محلول حاوی 43.5 میلی گرم (5% وزنی بر وزن) توابورول است. راه حل، 5٪.

هیچ کدام. هیچ کدام.

عوارض جانبی شایعی که در افراد تحت درمان با محلول موضعی توابورول در ≥1% رخ می‌دهد شامل لایه‌برداری محل مصرف، ناخن فرورفته، اریتم محل مصرف و درماتیت محل مصرف است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Alembic Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-866-210-9797 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در دو کارآزمایی بالینی، 791 نفر با محلول موضعی توابورول درمان شدند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در زیر فهرست شده است (جدول 1). جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در ≥1% از محلول موضعی توابورول، 5٪ افراد تحت درمان و با فرکانس بیشتر از مشاهده شده با ترم ترجیحی محلول موضعی Tavaborole N=791 (%) Vehicle N=395 (%) N=395 (%) Vehicle N=395 (%). (2.5%) 1 (0.3%) اریتم محل مصرف 13 (1.6%) 0 (0%) درماتیت محل مصرف 10 (1.3%) 0 (0%)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از محلول موضعی توابورول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض فرآورده‌های دارویی ایجاد کرد: حساسیت بیش از حد. آلرژی تماسی

خلاصه خطر هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از محلول موضعی توابورول در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین مطلع شود. در مطالعات تولید مثل خوراکی حیوانات، تجویز توابورول در طول دوره ارگانوژنز منجر به سمیت و ناهنجاری جنینی با 570 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بر اساس مقایسه ناحیه زیر منحنی (AUC) در موش صحرایی و سمیت جنینی در مقایسه با 155 برابر سمیت جنینی بر اساس MHDC در موش‌ها شد. سمیت جنینی پس از تجویز پوستی در خرگوش تا 36 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده در ایالات متحده جمعیت عمومی 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی: در یک مطالعه رشد جنینی خوراکی در موش‌های صحرایی، دوزهای خوراکی 30، 100 و 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توابورول در طول دوره ارگانوژنز (روزهای 6 تا 19 بارداری) به موش‌های ماده باردار تجویز شد. در حضور سمیت مادری، سمیت جنینی (افزایش جذب جنینی و/یا مرگ و میر) و ناهنجاری‌های اسکلتی مرتبط با دارو و تغییرات حاکی از تاخیر در رشد (یعنی تاخیر در استخوان‌سازی) در جنین‌ها با دوز 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز بر اساس MHDR 7 برابر توابورول مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی در موش‌ها در 100 میلی‌گرم/کیلوگرم توابورول (26 برابر MRHD بر اساس مقایسه‌های AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی خوراکی در خرگوش، دوزهای خوراکی 15، 50 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز توابورول در طول دوره اندامزایی (روزهای 7 تا 19 بارداری) به خرگوش های ماده باردار تجویز شد. در حضور سمیت مادری، مرگ و میر بیش از حد جنینی به دلیل از دست دادن پس از لانه گزینی در mg/kg/day 150 توابورول مشاهده شد. هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو در خرگوش ها با دوز mg/kg/day 150 توابورول (155 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ مرگ و میر جنینی در خرگوش با دوز 50 میلی گرم بر کیلوگرم توابورول (16 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل از تولد و پس از تولد در موش‌ها، دوزهای خوراکی 15، 60 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توابورول از آغاز اندام‌زایی (روز 6 بارداری) تا پایان شیردهی (روز 20 شیردهی) تجویز شد. در حضور حداقل سمیت مادری، هیچ سمیت جنینی یا تأثیری بر رشد پس از تولد در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (29 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. مدیریت موضعی: در یک مطالعه رشد جنینی پوستی در خرگوش، دوزهای موضعی 1٪، 5٪ و محلول توابورول 10٪ در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 28 بارداری) به خرگوش های ماده باردار تجویز شد. افزایش وابسته به دوز در تحریک پوستی در محل درمان در محلول توابورول 5% و 10% مشاهده شد. کاهش وزن جنین در محلول توابورول 10 درصد مشاهده شد. هیچ ناهنجاری مرتبط با دارو در خرگوش ها در محلول توابورول 10 درصد (36 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. هیچ سمیت جنینی در خرگوش در محلول توابورول 5% (26 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

ایمنی و کارایی محلول موضعی توابورول در بیماران 6 سال و بالاتر ثابت شد. استفاده از محلول موضعی توابورول در این گروه های سنی با شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل شده محلول موضعی توابورول در بزرگسالان با داده های اضافی از یک مطالعه فارماکوکینتیک برچسب باز توابورول در افراد 12 سال تا کمتر از 17 سال پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

در کارآزمایی‌های بالینی روی 791 نفر که در معرض محلول موضعی توابورول قرار گرفتند، 19 درصد سن 65 سال و بالاتر و 4 درصد بالای 75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

محلول موضعی توابورول، 5% حاوی توابورول، 5% (وزنی/وزنی) در محلول شفاف و بی رنگ مبتنی بر الکل برای استفاده موضعی. ماده فعال، توابورول، یک ضد قارچ oxaborole با نام شیمیایی 5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole است. فرمول شیمیایی C 7 H 6 BFO 2 ، وزن مولکولی 151.93 و فرمول ساختاری آن است: توابورول پودری سفید تا مایل به سفید است. کمی در آب حل می شود و آزادانه در اتانول و پروپیلن گلیکول حل می شود. هر میلی لیتر محلول موضعی توابورول حاوی 43.5 میلی گرم توابورول است. مواد غیرفعال شامل الکل (73.11 درصد حجمی)، ادتات کلسیم دی سدیم و پروپیلن گلیکول است. تصویر

12.1 مکانیسم اثر محلول موضعی توابورول یک ضد قارچ oxaborole است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک در دوزهای درمانی، انتظار نمی رود که محلول موضعی توابورول QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

12.3 فارماکوکینتیک توابورول متابولیسم گسترده ای را متحمل می شود. دفع کلیوی اصلی ترین راه حذف متابولیت ها است. در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی بر روی شش داوطلب مرد بالغ سالم که یک محلول موضعی 5% از محلول C-tavaborole 14 دریافت کردند، نشان داده شد که ترکیبات و متابولیت های توابورول عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند. فارماکوکینتیک (PK) توابورول در 24 فرد بزرگسال مبتلا به اونیکومایکوزیس زیرانگویی دیستال که شامل حداقل 4 ناخن پا (شامل حداقل 1 ناخن بزرگ پا) پس از یک دوز واحد و استفاده موضعی 2 هفته‌ای روزانه 200 میکرولیتر از هر میلی‌لیتر 2 درصد محلول اطراف پوست توابورول بود، مورد بررسی قرار گرفت. حالت پایدار پس از 14 روز مصرف به دست آمد. پس از یک دوز واحد، میانگین (± انحراف استاندارد) اوج غلظت (Cmax) توابورول 3.5 ± 2.3 نانوگرم در میلی لیتر (n=21 با غلظت های قابل اندازه گیری، محدوده 0.618 تا 10.2 نانوگرم در میلی لیتر، LLOQ=0.5 ng/mL ± 0.5) و میانگین 4.4±4.5 SDAUC بود. ng*hr/mL (n=21). پس از 2 هفته مصرف روزانه، میانگین Cmax ± انحراف معیار 5.2 ± 3.5 نانوگرم در میلی لیتر (n=24، محدوده 1.5 تا 12.8 نانوگرم در میلی لیتر) و میانگین AUC τ ± SD 75.8 ± 44.5 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. در مطالعه دیگری، PK توابورول در 22 فرد 12 ساله تا کمتر از 17 سال مبتلا به اونیکومیکوز زیرانگویی دیستال شامل حداقل 4 ناخن پا (شامل حداقل 1 ناخن بزرگ با حداقل 20 درصد درگیری) پس از استفاده روزانه 5 درصد از محلول توابورول برای هر 10 تا 20 میلی‌متر پوست اطراف ناخن و 9 تا 2 روز از آن، بررسی شد. در روز 29، میانگین ± SD C max 5.9 ± 4.9 نانوگرم در میلی لیتر بود (n=21 با غلظت های قابل اندازه گیری، محدوده 1.0 تا 16.4 نانوگرم در میلی لیتر، LLOQ=0.5 نانوگرم بر میلی لیتر)، و میانگین ± SD AUC 0-24 ± ng/m 76. 50.76 بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که توابورول در غلظت‌های درمانی، آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP450) را مهار و القا نمی‌کند.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی مکانیسم اثر توابورول مهار سنتز پروتئین قارچی است. توابورول با مهار سنتتاز اسید ریبونوکلئیک انتقال آمینواسیل (tRNA) سنتز پروتئین (AARS) را مهار می کند. فعالیت in vitro و در عفونت‌های بالینی نشان داده شده است که Tavaborole در برابر بیشتر سویه‌های میکروارگانیسم‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]: Trichophyton rubrum Trichophyton mentagrophytes مکانیسم مقاومت سویه‌های Trichophyton mentagrophytes و Trichophyton rubrum از جدایه‌های جمع‌آوری‌شده در کارآزمایی‌های بالینی، پس از مواجهه مکرر با توابورول، مقاومت نشان نداده‌اند.

محلول موضعی توابورول یک ضد قارچ oxaborole است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید.

در دوزهای درمانی، انتظار نمی رود که محلول موضعی توابورول QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی کند.

توابورول متابولیسم گسترده ای را متحمل می شود. دفع کلیوی اصلی ترین راه حذف متابولیت ها است. در یک کارآزمایی بالینی فارماکولوژی بر روی شش داوطلب مرد بالغ سالم که یک محلول موضعی 5% از محلول C-tavaborole 14 دریافت کردند، نشان داده شد که ترکیبات و متابولیت های توابورول عمدتاً از طریق ادرار دفع می شوند. فارماکوکینتیک (PK) توابورول در 24 فرد بزرگسال مبتلا به اونیکومایکوزیس زیرانگویی دیستال که شامل حداقل 4 ناخن پا (شامل حداقل 1 ناخن بزرگ پا) پس از یک دوز واحد و استفاده موضعی 2 هفته‌ای روزانه 200 میکرولیتر از هر میلی‌لیتر 2 درصد محلول اطراف پوست توابورول بود، مورد بررسی قرار گرفت. حالت پایدار پس از 14 روز مصرف به دست آمد. پس از یک دوز واحد، میانگین (± انحراف استاندارد) اوج غلظت (Cmax) توابورول 3.5 ± 2.3 نانوگرم در میلی لیتر (n=21 با غلظت های قابل اندازه گیری، محدوده 0.618 تا 10.2 نانوگرم در میلی لیتر، LLOQ=0.5 ng/mL ± 0.5) و میانگین 4.4±4.5 SDAUC بود. ng*hr/mL (n=21). پس از 2 هفته مصرف روزانه، میانگین Cmax ± انحراف معیار 5.2 ± 3.5 نانوگرم در میلی لیتر (n=24، محدوده 1.5 تا 12.8 نانوگرم در میلی لیتر) و میانگین AUC τ ± SD 75.8 ± 44.5 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر بود. در مطالعه دیگری، PK توابورول در 22 فرد 12 ساله تا کمتر از 17 سال مبتلا به اونیکومیکوز زیرانگویی دیستال شامل حداقل 4 ناخن پا (شامل حداقل 1 ناخن بزرگ با حداقل 20 درصد درگیری) پس از استفاده روزانه 5 درصد از محلول توابورول برای هر 10 تا 20 میلی‌متر پوست اطراف ناخن و 9 تا 2 روز از آن، بررسی شد. در روز 29، میانگین ± SD C max 5.9 ± 4.9 نانوگرم در میلی لیتر بود (n=21 با غلظت های قابل اندازه گیری، محدوده 1.0 تا 16.4 نانوگرم در میلی لیتر، LLOQ=0.5 نانوگرم بر میلی لیتر)، و میانگین ± SD AUC 0-24 ± ng/m 76. 50.76 بود. مطالعات تداخل دارویی مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان داده‌اند که توابورول در غلظت‌های درمانی، آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP450) را مهار و القا نمی‌کند.

جهش‌زایی، اختلال باروری در یک مطالعه سرطان‌زایی خوراکی در موش‌های صحرایی Sprague-Dawley، دوزهای خوراکی 12.5، 25 و 50 mg/kg/day tavaborole یک بار در روز به مدت 104 هفته به موش‌ها داده شد. هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با دارو در دوزهای خوراکی تا 50 mg/kg/day توابورول (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. در یک مطالعه سرطان‌زایی پوست در موش‌های CD-1، دوزهای موضعی 5، 10 و 15 درصد محلول توابورول یک بار در روز به مدت 104 هفته به موش‌ها تزریق شد. هیچ یافته نئوپلاستیک مرتبط با دارو در دوزهای موضعی تا 15 درصد محلول توابورول (89 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد. توابورول هیچ شواهدی از پتانسیل جهش زایی یا کلاستوژنیک را بر اساس نتایج دو آزمایش سمیت ژنتیکی آزمایشگاهی (آزمون ایمز و سنجش انحراف کروموزومی لنفوسیت انسانی) و یک آزمایش سمیت ژنی in vivo (آزمون میکرونوکلئوس موش) نشان نداد. هیچ اثری بر باروری در موش‌های نر و ماده که دوزهای خوراکی تا 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز توابورول (107 برابر MRHD بر اساس مقایسه‌های AUC) قبل و در اوایل بارداری دریافت کرده‌اند، مشاهده نشد.

در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار در دمای 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. احتیاط: قابل اشتعال دور از حرارت و شعله نگهداری شود. محصول را ظرف 3 ماه پس از قرار دادن قطره چکان دور بریزید. بطری را محکم بسته نگه دارید. دور از دسترس کودکان نگهداری شود. بسته بندی این محصول حاوی لاستیک طبیعی خشک است.