تازاروتن

کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% یک رتینوئید است که برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی تجویز می شود. ( 1.1 ) کرم تازاروتن 0.1% برای درمان موضعی آکنه ولگاریس اندیکاسیون دارد. (1.2)

1.1 کرم تازاروتن پسوریازیس پلاکی 0.05% و 0.1% برای درمان موضعی بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاکی اندیکاسیون دارد.

1.2 آکنه ولگاریس کرم تازاروتن 0.1% نیز برای درمان موضعی بیماران مبتلا به آکنه ولگاریس اندیکاسیون دارد.

یک لایه نازک از کرم تازاروتن را فقط یک بار در روز در شب روی ناحیه آسیب دیده بمالید. (2.1، 2.2) برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. (2.2) در صورت تماس با چشم، کاملاً با آب بشویید. (2.2)

2.1 دستورالعمل مهم تجویز کرم تازاروتن فقط برای استفاده موضعی است. کرم تازاروتن برای استفاده چشمی، خوراکی یا داخل واژینال نیست. در صورت تماس با غشاهای مخاطی، به طور کامل با آب بشویید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. پس از استفاده، دست ها را کاملا بشویید.

2.2 پسوریازیس توصیه می شود که درمان با کرم تازاروتن 0.05% شروع شود و در صورت تحمل و تجویز پزشکی، قدرت آن تا 0.1% افزایش یابد. یک لایه نازک (2 میلی‌گرم بر سانتی‌متر مربع) از کرم تازاروتن را یک بار در روز، در شب بمالید تا فقط ضایعات پسوریازیس را بپوشاند. اگر قبل از استفاده از حمام یا دوش گرفته شود، قبل از استفاده از کرم، پوست باید خشک شود. در صورت استفاده از نرم کننده ها باید حداقل یک ساعت قبل از استفاده از کرم تازاروتن استفاده شود. از آنجایی که پوست سالم ممکن است بیشتر مستعد تحریک باشد، از استفاده از کرم تازاروتن در این نواحی باید به دقت اجتناب شود.

2.3 آکنه صورت را به آرامی تمیز کنید. پس از خشک شدن پوست، یک لایه نازک (2 میلی گرم بر سانتی متر مربع) از کرم تازاروتن 0.1٪ یک بار در روز، در شب، به نواحی پوستی که ضایعات آکنه ظاهر می شوند، بمالید. به اندازه ای استفاده کنید که کل ناحیه آسیب دیده را بپوشاند. هنگام استفاده از کرم تازاروتن از ضدآفتاب های موثر استفاده کنید و لباس های محافظ بپوشید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

کرم، 0.05٪ و 0.1٪. هر گرم کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% به ترتیب حاوی 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم تازاروتن در پایه کرم سفید تا مایل به سفید است. کرم، 0.05٪ و 0.1٪. (3)

کرم تازاروتن در موارد زیر منع مصرف دارد. رتینوئیدها ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. افرادی که نسبت به هر یک از اجزای آن حساسیت مفرط دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بارداری ( 4 , 8.1 ) حساسیت مفرط ( 4 )

هیچ مطالعه رسمی تداخل دارو و دارو با کرم تازاروتن انجام نشد. در یک کارآزمایی بر روی 27 فرد زن سالم بین سنین 20 تا 55 سال که قرص ضد بارداری خوراکی ترکیبی حاوی 1 میلی گرم نورتیندرون و 35 میکروگرم اتینیل استرادیول دریافت کردند، مصرف همزمان تازاروتن به صورت خوراکی 1.1 میلی گرم (میانگین ± انحراف معیار Cmax-29 و AUC 2±8 بود 9.4 نانوگرم در میلی لیتر و 120.6 ± 28.5 ng·hr / میلی لیتر) بر فارماکوکینتیک نورتیندرون و اتینیل استرادیول در یک چرخه کامل. تأثیر تازاروتن بر فارماکوکینتیک فقط داروهای ضد بارداری خوراکی پروژسترون (یعنی قرص‌های کوچک) ارزیابی نشده است.

عوارض جانبی جدی زیر در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار گرفته‌اند: سمیت جنینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] حساسیت به نور و خطر آفتاب سوختگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]] پسوریازیس پلاکی: شایع‌ترین واکنش‌های جانبی 1 درصد از بیماران در 2 موارد بروز می‌شوند. و سوزاندن (6.1) آکنه ولگاریس: شایع ترین عوارض جانبی که در 10 تا 30 درصد بیماران رخ می دهد، پوسته پوسته شدن، خشکی پوست، اریتم و احساس سوزش است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Cosette Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-922-1038 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در آزمایش‌های ایمنی پوستی انسانی، کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% حساسیت تماسی آلرژیک، سمیت نوری یا آلرژی نوری را القا نکرد. پسوریازیس شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با کرم تازاروتن، 0.05٪ و 0.1٪ در 10 تا 23٪ از افراد، به ترتیب نزولی، شامل خارش، اریتم و سوزش بود. واکنش هایی که در بیش از 1 تا کمتر از 10 درصد افراد به ترتیب نزولی رخ می دهد، شامل تحریک، پوسته پوسته شدن، سوزش، درماتیت تماسی، درماتیت، اگزما، بدتر شدن پسوریازیس، درد پوست، بثورات پوستی، هیپرتری گلیسیریدمی، خشکی پوست، التهاب پوست و ادم محیطی بود. کرم تازاروتن، 0.1٪ با درجه بیشتری از تحریک موضعی نسبت به کرم 0.05٪ همراه بود. میزان واکنش‌های جانبی تحریک‌کننده گزارش‌شده در طول کارآزمایی‌های پسوریازیس با کرم تازاروتن، 0.1٪، 0.1-0.4٪ بیشتر از موارد گزارش شده برای کرم تازاروتن، 0.05٪ بود. آکنه شایع ترین واکنش های جانبی گزارش شده در طول کارآزمایی های بالینی با کرم تازاروتن 0.1 درصد در درمان آکنه، که در 30-10 درصد افراد مشاهده شد، به ترتیب نزولی شامل پوسته پوسته شدن، خشکی پوست، اریتم و احساس سوزش بود. واکنش‌هایی که در 1 تا 5 درصد افراد مشاهده می‌شد شامل خارش، سوزش، درد صورت و سوزش بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید تازاروتن شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: تاول، درماتیت، کهیر، لایه برداری پوست، تغییر رنگ پوست (شامل پرپیگمانتاسیون پوست یا هیپوپیگمانتاسیون پوست)، تورم در محل یا نزدیک محل استفاده و درد.

استفاده موضعی بیش از حد از کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% ممکن است منجر به قرمزی مشخص، لایه برداری یا ناراحتی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% برای مصرف خوراکی نیست. مصرف خوراکی دارو ممکن است به همان عوارض جانبی مرتبط با مصرف بیش از حد خوراکی ویتامین A (هیپرویتامینوز A) یا سایر رتینوئیدها منجر شود. در صورت مصرف خوراکی، بیمار باید تحت نظر باشد و اقدامات حمایتی مناسب باید در صورت لزوم انجام شود.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، فارماکولوژی رتینوئید، و پتانسیل جذب سیستمیک، کرم تازاروتن ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. ایمنی در زنان باردار ثابت نشده است. خطر بالقوه برای جنین بیشتر از فواید بالقوه کرم تازاروتن برای مادر در دوران بارداری است. بنابراین، کرم تازاروتن باید به محض تشخیص بارداری قطع شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. گزارش‌های موردی محدودی از بارداری در زنان ثبت‌نام شده در کارآزمایی‌های بالینی کرم تازاروتن، ارتباط واضحی با تازاروتن و نقایص مادرزادی عمده یا خطر سقط جنین ثابت نکرده است. از آنجایی که زمان دقیق و میزان تماس در ارتباط با سن حاملگی مشخص نیست، اهمیت این یافته ها ناشناخته است. در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار، تازاروتن به صورت موضعی در طول اندام‌زایی با دو برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد تحت درمان با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) کرم تازاروتن، 0.1 درصد منجر به کاهش وزن بدن جنین و کاهش استخوان‌سازی اسکلتی شد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با خرگوش های باردار که به صورت موضعی با ژل تازاروتن با 26 برابر حداکثر مواجهه سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن، 0.1٪، دوز موضعی داده شده بود، یک مورد ناهنجاری شناخته شده رتینوئید، از جمله اسپینا بیفیدا، هیدروسفالی، و ناهنجاری های قلبی مشاهده شد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با موش‌های باردار و خرگوش‌ها، تازاروتن به‌ترتیب 2 و 52 بار به‌صورت خوراکی در طول اندام‌زایی مصرف شد، حداکثر مواجهه سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن، 0.1 درصد منجر به ناهنجاری‌ها، سمیت جنینی، تأخیر در رشد و/یا اختلالات رفتاری شد. در موش‌های باردار، دوز خوراکی تازاروتن قبل از جفت‌گیری در اوایل بارداری منجر به کاهش اندازه بستر، کاهش تعداد جنین‌های زنده، کاهش وزن بدن جنین و افزایش ناهنجاری‌ها در دوزهای تقریباً 7 برابر بیشتر از حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن شد، 0.1% [به داده‌ها مراجعه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌های صحرایی، ژل تازاروتن، فرمولاسیون 0.05 درصد به صورت موضعی در طی روزهای 6 تا 17 بارداری با دوز 0.25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، که نشان‌دهنده 2 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن، 0.1 درصد (یعنی 2 میلی‌گرم در سانتی‌متر از سطح بدن کاهش یافته است) وزن بدن جنین و کاهش استخوان سازی اسکلتی. خرگوش‌هایی که به صورت موضعی با 25/0 میلی‌گرم/کیلوگرم ژل تازاروتن مصرف می‌شدند، که نشان‌دهنده 26 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد تحت درمان با کرم تازاروتن، 0.1 درصد بود، در طول روزهای 6 تا 18 بارداری، یک حادثه ناهنجاری‌های شناخته شده رتینوئید، از جمله اسپینا بیفیدا، هیدروسفالی قلب، داشتند. هنگامی که تازاروتن به صورت خوراکی به حیوانات داده شد، تأخیر رشدی در موش‌ها مشاهده شد و ناهنجاری‌ها و از دست دادن پس از لانه‌گزینی در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب با دوزهای 2 و 52 برابر مشاهده شد که حداکثر مواجهه سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن، 0.1٪ مشاهده شد. در موش‌های ماده که از 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز 7 حاملگی، 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تازاروتن به صورت خوراکی تجویز شده بود، که نشان‌دهنده 7 برابر حداکثر مواجهه سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن بود، 0.1 درصد، اثرات رشد کلاسیک رتینوئیدها از جمله کاهش تعداد جنین، کاهش تعداد محل‌های کاشت، کاهش تعداد محل‌های کاشت، کاهش تعداد لانه‌گزینی و کاهش تعداد لانه‌گزینی در موش‌های ماده مشاهده شد. کاهش وزن بدن جنین بروز کم ناهنجاری های مرتبط با رتینوئید در آن دوز مشاهده شد. در یک مطالعه مسمومیت رشد قبل و بعد از تولد، تجویز موضعی ژل تازاروتن (0.125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده باردار از روز 16 بارداری تا روز 20 شیردهی باعث کاهش بقای توله سگ شد، اما بر ظرفیت تولید مثل فرزندان تأثیری نداشت. بر اساس داده های یک مطالعه دیگر، حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در موش برابر با حداکثر قرار گرفتن در معرض سیستمیک در افراد تحت درمان با MRHD کرم تازاروتن، 0.1٪ است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود تازاروتن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پس از تک دوزهای موضعی ژل 14 سی تازاروتن به پوست موش های شیرده، رادیواکتیویته در شیر موش مشاهده شد. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر کرم تازاروتن برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کرم تازاروتن و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کرم تازاروتن یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان آزمایش بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری در 2 هفته قبل از شروع درمان با کرم تازاروتن که باید در طول دوره قاعدگی شروع شود، توصیه می شود. زنان باردار ضد بارداری بر اساس مطالعات حیوانی، کرم تازاروتن ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با کرم تازاروتن از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی کرم تازاروتن در بیماران مبتلا به پسوریازیس زیر 18 سال یا در بیماران مبتلا به آکنه زیر 12 سال ثابت نشده است.

کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% برای استفاده موضعی و حاوی ماده موثره تازاروتن است. هر گرم کرم تازاروتن 0.05% و 0.1% به ترتیب حاوی 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم تازاروتن در پایه کرم سفید تا مایل به سفید است. تازاروتن عضوی از کلاس استیلن رتینوئیدها است. از نظر شیمیایی، تازاروتن اتیل 6-[(4،4-دی متیل تیوکرومان-6-ایل) اتینیل] نیکوتینات است. این ترکیب دارای فرمول تجربی C 21 H 21 NO 2 S و وزن مولکولی 351.46 است. فرمول ساختاری زیر نشان داده شده است: کرم تازاروتن حاوی مواد غیر فعال زیر است: بنزیل الکل 1٪. کوپلیمر کربومر نوع A; هموپلیمر کربومر نوع B; دی سدیم ادتات؛ تری گلیسیریدهای زنجیره متوسط؛ روغن معدنی؛ آب تصفیه شده؛ هیدروکسید سدیم؛ تیوسولفات سدیم؛ و سوربیتان مونولئات. فرمول ساختاری

12.1 مکانیسم اثر تازاروتن یک پیش داروی رتینوئیدی است که با استریفیکاسیون به شکل فعال آن یعنی کربوکسیلیک اسید تازاروتن تبدیل می شود. اسید تازاروتنیک به هر سه عضو خانواده گیرنده‌های اسید رتینوئیک (RAR) متصل می‌شود: RARα RARβ، و RARγ، اما انتخاب نسبی را برای RARβ، و RAR γ نشان می‌دهد و ممکن است بیان ژن را تغییر دهد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک پس از مصرف موضعی، تازاروتن تحت هیدرولیز استراز قرار می گیرد تا متابولیت فعال خود، اسید تازاروتنیک را تشکیل دهد. ترکیب اصلی کمی را می توان در پلاسما تشخیص داد. اسید تازاروتنیک بسیار به پروتئین های پلاسما متصل شد (بیش از 99٪). تازاروتن و اسید تازاروتنیک به سولفوکسیدها، سولفون ها و سایر متابولیت های قطبی متابولیزه شدند که از طریق مسیرهای ادراری و مدفوعی از بین می روند. نیمه عمر تازاروتنیک اسید تقریباً 18 ساعت پس از مصرف موضعی تازاروتن در پوست های نرمال، آکنه یا پسوریازیس بود. در یک کارآزمایی با دوز چندگانه با دوز یک بار در روز به مدت 14 روز متوالی در 9 فرد مبتلا به پسوریازیس (مرد = 5؛ زن = 4)، دوزهای اندازه گیری شده از کرم تازاروتن، 0.1٪ توسط کادر پزشکی بر روی پوست درگیر بدون انسداد اعمال شد (5 تا 35٪ از سطح کل بدن: میانگین ± انحراف معیار: 14 ± 14٪). C max تازاروتنیک اسید 2.78 ± 2.31 نانوگرم در میلی لیتر بود که 8 ساعت پس از دوز نهایی رخ داد و AUC 0-24 ساعت 31.2 ± 35.2 ng·hr / ml در روز 15 در پنج نفری که دوزهای بالینی 2 میلی گرم کرم در سانتی متر دریافت کردند. در طول کارآزمایی‌های بالینی با کرم تازاروتن، درمان 0.05٪ یا 0.1٪ برای پسوریازیس پلاکی، سه نفر از 139 نفر که قرار گرفتن در معرض سیستمیک آنها نظارت شده بود، غلظت پلاسمایی تازاروتن قابل تشخیص، با بالاترین مقدار در 0.09 نانوگرم در میلی‌لیتر داشتند. اسید تازاروتنیک در 78 نفر از 139 نفر (LLOQ = 0.05 نانوگرم در میلی لیتر) شناسایی شد. سه آزمودنی که از کرم تازاروتن 0.1 درصد استفاده کردند، غلظت اسید تازاروتنیک پلاسما بیش از 1 نانوگرم در میلی لیتر داشتند. بالاترین مقدار 2.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. با این حال، به دلیل تغییرات در زمان نمونه‌گیری خون، ناحیه درگیری پسوریازیس، و دوز مصرفی تازاروتن، حداکثر سطح واقعی پلاسما ناشناخته است. کرم تازاروتن 0.1% یک بار در روز بر روی صورت (N=8) یا به 15% از سطح بدن (N=10) افراد زن مبتلا به آکنه ولگاریس متوسط ​​تا شدید استفاده شد. میانگین Cmax و AUC اسید تازاروتنیک در روز 15 برای هر دو گروه دوز در طول یک دوره درمان 29 روزه به اوج خود رسید. میانگین Cmax و AUC 0-24h اسید تازاروتنیک از افراد در گروه دوز 15 درصد سطح بدن بیش از 10 برابر بیشتر از افراد گروه دوز فقط صورت بود. تنها بالاترین Cmax در طول دوره آزمایشی 1.91 نانوگرم در میلی لیتر در روز 15 در گروه دوز اغراق آمیز بود. در گروه فقط صورت، میانگین ± انحراف معیار Cmax و AUC 0-24 ساعت اسید تازاروتنیک در روز 15 به ترتیب 0.06 ± 0.10 نانوگرم بر میلی لیتر و 1.54 ± 1.01 ng·hr / میلی لیتر بود، در حالی که در گروه 15 ± انحراف معیار، مقدار سطح بدن 15 درصد و سطح بدن 15 درصد حداکثر مقدار C AUx 0-24 ساعت تازاروتنیک اسید در روز 15 به ترتیب 1.20 ± 0.41 نانوگرم در میلی لیتر و 17.01 ± 6.15 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر بود. فارماکوکینتیک حالت پایدار اسید تازاروتنیک تا روز 8 در گروه‌های دوز فقط صورت و تا روز 15 در گروه‌های دوز 15 درصد سطح بدن به دست آمده بود. در یک کارآزمایی بالینی فاز 3، کرم تازاروتن 0.1٪ یک بار در روز به مدت 12 هفته برای هر یک از 48 فرد (22 زن و 26 مرد) مبتلا به آکنه ولگاریس صورت استفاده شد. میانگین ± SD تازاروتنیک اسید پلاسما در هفته های 4 و 8 به ترتیب 0.078 ± 0.073 نانوگرم در میلی لیتر (N=47) و 0.052 ± 0.037 نانوگرم در میلی لیتر (N=42) بود. بالاترین غلظت اسید تازاروتنیک پلاسمایی فردی مشاهده شده 0.41 نانوگرم در میلی لیتر در هفته 4 از یک آزمودنی زن بود. به نظر می رسد میزان غلظت اسید تازاروتنیک پلاسما مستقل از جنسیت، سن و وزن بدن باشد.

تازاروتن یک پیش داروی رتینوئیدی است که با استریفیکاسیون به شکل فعال آن یعنی کربوکسیلیک اسید تازاروتن تبدیل می شود. اسید تازاروتنیک به هر سه عضو خانواده گیرنده‌های اسید رتینوئیک (RAR) متصل می‌شود: RARα RARβ، و RARγ، اما انتخاب نسبی را برای RARβ، و RAR γ نشان می‌دهد و ممکن است بیان ژن را تغییر دهد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

پس از مصرف موضعی، تازاروتن تحت هیدرولیز استراز قرار می گیرد تا متابولیت فعال خود، اسید تازاروتنیک را تشکیل دهد. ترکیب اصلی کمی را می توان در پلاسما تشخیص داد. اسید تازاروتنیک بسیار به پروتئین های پلاسما متصل شد (بیش از 99٪). تازاروتن و اسید تازاروتنیک به سولفوکسیدها، سولفون ها و سایر متابولیت های قطبی متابولیزه شدند که از طریق مسیرهای ادراری و مدفوعی از بین می روند. نیمه عمر تازاروتنیک اسید تقریباً 18 ساعت پس از مصرف موضعی تازاروتن در پوست های نرمال، آکنه یا پسوریازیس بود. در یک کارآزمایی با دوز چندگانه با دوز یک بار در روز به مدت 14 روز متوالی در 9 فرد مبتلا به پسوریازیس (مرد = 5؛ زن = 4)، دوزهای اندازه گیری شده از کرم تازاروتن، 0.1٪ توسط کادر پزشکی بر روی پوست درگیر بدون انسداد اعمال شد (5 تا 35٪ از سطح کل بدن: میانگین ± انحراف معیار: 14 ± 14٪). C max تازاروتنیک اسید 2.78 ± 2.31 نانوگرم در میلی لیتر بود که 8 ساعت پس از دوز نهایی رخ داد و AUC 0-24 ساعت 31.2 ± 35.2 ng·hr / ml در روز 15 در پنج نفری که دوزهای بالینی 2 میلی گرم کرم در سانتی متر دریافت کردند. در طول کارآزمایی‌های بالینی با کرم تازاروتن، درمان 0.05٪ یا 0.1٪ برای پسوریازیس پلاکی، سه نفر از 139 نفر که قرار گرفتن در معرض سیستمیک آنها نظارت شده بود، غلظت پلاسمایی تازاروتن قابل تشخیص، با بالاترین مقدار در 0.09 نانوگرم در میلی‌لیتر داشتند. اسید تازاروتنیک در 78 نفر از 139 نفر (LLOQ = 0.05 نانوگرم در میلی لیتر) شناسایی شد. سه آزمودنی که از کرم تازاروتن 0.1 درصد استفاده کردند، غلظت اسید تازاروتنیک پلاسما بیش از 1 نانوگرم در میلی لیتر داشتند. بالاترین مقدار 2.4 نانوگرم در میلی لیتر بود. با این حال، به دلیل تغییرات در زمان نمونه‌گیری خون، ناحیه درگیری پسوریازیس، و دوز مصرفی تازاروتن، حداکثر سطح واقعی پلاسما ناشناخته است. کرم تازاروتن 0.1% یک بار در روز بر روی صورت (N=8) یا به 15% از سطح بدن (N=10) افراد زن مبتلا به آکنه ولگاریس متوسط ​​تا شدید استفاده شد. میانگین Cmax و AUC اسید تازاروتنیک در روز 15 برای هر دو گروه دوز در طول یک دوره درمان 29 روزه به اوج خود رسید. میانگین Cmax و AUC 0-24h اسید تازاروتنیک از افراد در گروه دوز 15 درصد سطح بدن بیش از 10 برابر بیشتر از افراد گروه دوز فقط صورت بود. تنها بالاترین Cmax در طول دوره آزمایشی 1.91 نانوگرم در میلی لیتر در روز 15 در گروه دوز اغراق آمیز بود. در گروه فقط صورت، میانگین ± انحراف معیار Cmax و AUC 0-24 ساعت اسید تازاروتنیک در روز 15 به ترتیب 0.06 ± 0.10 نانوگرم بر میلی لیتر و 1.54 ± 1.01 ng·hr / میلی لیتر بود، در حالی که در گروه 15 ± انحراف معیار، مقدار سطح بدن 15 درصد و سطح بدن 15 درصد حداکثر مقدار C AUx 0-24 ساعت تازاروتنیک اسید در روز 15 به ترتیب 1.20 ± 0.41 نانوگرم در میلی لیتر و 17.01 ± 6.15 نانوگرم در ساعت / میلی لیتر بود. فارماکوکینتیک حالت پایدار اسید تازاروتنیک تا روز 8 در گروه‌های دوز فقط صورت و تا روز 15 در گروه‌های دوز 15 درصد سطح بدن به دست آمده بود. در یک کارآزمایی بالینی فاز 3، کرم تازاروتن 0.1٪ یک بار در روز به مدت 12 هفته برای هر یک از 48 فرد (22 زن و 26 مرد) مبتلا به آکنه ولگاریس صورت استفاده شد. میانگین ± SD تازاروتنیک اسید پلاسما در هفته های 4 و 8 به ترتیب 0.078 ± 0.073 نانوگرم در میلی لیتر (N=47) و 0.052 ± 0.037 نانوگرم در میلی لیتر (N=42) بود. بالاترین غلظت اسید تازاروتنیک پلاسمایی فردی مشاهده شده 0.41 نانوگرم در میلی لیتر در هفته 4 از یک آزمودنی زن بود. به نظر می رسد میزان غلظت اسید تازاروتنیک پلاسما مستقل از جنسیت، سن و وزن بدن باشد.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis A long-term study of tazarotene following oral administration of 0.025, 0.050, and 0.125 mg/kg/day to rats showed no indications of increased carcinogenic risks. Based on pharmacokinetic data from a shorter term study in rats, the highest dose of 0.125 mg/kg/day was anticipated to give systemic exposure in the rat equivalent to 0.6 times that seen in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/kg/cm 2 over a 35% body surface area in a controlled pharmacokinetic study. This estimated systemic exposure in rats was 2 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% cream at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area. A long-term topical application study of up to 0.1% of tazarotene in a gel formulation in mice terminated at 88 weeks showed that dose levels of 0.05, 0.125, 0.25, and 1 mg/kg/day (reduced to 0.5 mg/kg/day for males after 41 weeks due to severe dermal irritation) revealed no apparent carcinogenic effects when compared to vehicle control animals. Systemic exposures at the highest dose was 3.9 times that seen in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/cm 2 over a 35% body surface area in a controlled pharmacokinetic study, and 13 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area. In evaluation of photo co-carcinogenicity, median time to onset of tumors was decreased, and the number of tumors increased in hairless mice following chronic topical dosing with intercurrent exposure to ultraviolet radiation at tazarotene concentrations of 0.001%, 0.005%, and 0.01% in a gel formulation for up to 40 weeks. Mutagenesis Tazarotene was found to be non-mutagenic in the Ames assay and did not produce structural chromosomal aberrations in a human lymphocyte assay. Tazarotene was non-mutagenic in the CHO/HGPRT mammalian cell forward gene mutation assay and was non-clastogenic in the in vivo mouse micronucleus test. Impairment of Fertility No impairment of fertility occurred in rats when male animals were treated for 70 days prior to mating and female animals were treated for 14 days prior to mating and continuing through gestation and lactation with topical doses of tazarotene gel up to 0.125 mg/kg/day. Based on data from another study, the systemic drug exposure in the rat would be equivalent to 0.6 times that observed in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/cm 2 over a 35% body surface area in a controlled pharmacokinetic study, and 2 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area. No impairment of mating performance or fertility was observed in male rats treated for 70 days prior to mating with oral doses of up to 1 mg/kg/day tazarotene. That dose produced a systemic exposure that was 1.9 times that observed in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/cm 2 over a 35% body surface area, and 6.3 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area. No impairment of mating performance or fertility was observed in female rats treated for 15 days prior to mating and continuing through gestation day 7 with oral doses up to 2 mg/kg/day of tazarotene. However, there was a significant decrease in the number of estrous stages and an increase in developmental effects at that dose [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . That dose produced a systemic exposure that was 3.4 times that observed in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/cm 2 over a 35% body surface area and 11 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area. Reproductive capabilities of F1 animals, including F2 survival and development, were not affected by topical administration of tazarotene gel to female F0 parental rats from gestation day 16 through lactation day 20 at the maximum tolerated dose of 0.125 mg/kg/day. Based on data from another study, the systemic drug exposure in the rat would be equivalent to 0.6 times that observed in a psoriatic patient treated with 0.1% tazarotene cream at 2 mg/cm 2 over a 35% body surface area, and 2 times the maximum systemic exposure in acne patients treated with tazarotene cream, 0.1% at 2 mg/cm 2 over a 15% body surface area.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ). Embryofetal Toxicity Inform females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise these patients to use effective contraception during treatment with tazarotene cream. Advise patients to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 , 8.3 )] . Photosensitivity and Risk of Sunburn Advise patients to avoid excessive sun exposure and to use of sunscreens and protective measures (hat, visor). Advise patients to avoid using tazarotene if also taking other medicines may increase sensitivity to sunlight. Important Administration Instructions Advise the patient of the following: For the patient with psoriasis, apply tazarotene cream only to psoriasis skin lesions, avoiding uninvolved skin. If undue irritation (redness, peeling, or discomfort) occurs, reduce frequency of application or temporarily interrupt treatment. Treatment may be resumed once irritation subsides [see Dosage and Administration ( 2.1 )]. Moisturizers may be used as frequently as desired. Patients with psoriasis may use a cream or lotion to soften or moisten skin at least 1 hour before applying tazarotene cream. Avoid contact with the eyes. If tazarotene cream gets in or near eyes, rinse thoroughly with water. Seek medical attention if eye irritation continues. Tazarotene cream is for topical use only. Do not apply to eyes, mouth, or other mucous membrane. Not for ophthalmic, oral, or intravaginal use. Wash hands thoroughly after applying tazarotene cream. Distributed by: Cosette Pharmaceuticals, Inc. South Plainfield, NJ 07080 Revised: 12/2023 8-TAZCPLNC1 VC7727