تازمتوستات

TAZVERIK یک مهارکننده متیل ترانسفراز است که برای درمان این موارد نشان داده شده است: بزرگسالان و کودکان 16 ساله و بالاتر با سارکوم اپیتلیوئید متاستاتیک یا پیشرفته محلی که واجد شرایط برداشتن کامل نیستند. (1.1) بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم فولیکولار عودکننده یا مقاوم که تومورهای آنها برای جهش EZH2 مثبت است، همانطور که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است و حداقل 2 درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند. (1.2) بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم فولیکولی عودکننده یا مقاوم که هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت بخشی ندارند. (1.2) این نشانه‌ها بر اساس نرخ پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ، تحت تأیید تسریع شده تأیید می‌شوند. ادامه تأیید برای این نشانه‌ها ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

1.1 سارکوم اپیتلیوئیدی TAZVERIK برای درمان بزرگسالان و بیماران اطفال 16 سال و بالاتر با سارکوم اپیتلیوئید متاستاتیک یا پیشرفته موضعی که واجد شرایط برداشتن کامل نیستند، اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون تحت تأیید تسریع شده بر اساس میزان پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ تأیید شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

1.2 لنفوم فولیکولار عود کننده یا مقاوم به درمان TAZVERIK برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به لنفوم فولیکولار عودکننده یا مقاوم (R/R) (FL) که تومورهای آنها برای جهش EZH2 مثبت است، همانطور که توسط آزمایش تایید شده FDA تشخیص داده شده و حداقل 2 درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند، نشان داده شده است. TAZVERIK برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به R/R FL که هیچ گزینه درمانی جایگزین رضایت بخشی ندارند، نشان داده شده است. این اندیکاسیون ها بر اساس میزان پاسخ کلی و مدت زمان پاسخ، تحت تأیید تسریع شده تأیید می شوند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه‌ها ممکن است منوط به تأیید و شرح مزایای بالینی در یک کارآزمایی تأییدی باشد.

دوز توصیه شده 800 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به R/R FL را برای درمان با TAZVERIK بر اساس وجود جهش EZH2 کدون های Y646، A682 یا A692 در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش EZH2 در لنفوم فولیکولی عودکننده یا مقاوم در دسترس است: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده تازوریک 800 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول است. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، له نکنید یا نجوید. در صورت فراموشی یک نوبت یا استفراغ بعد از TAZVERIK از مصرف دوز اضافی خودداری کنید، بلکه با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی جدول 1 کاهش دوز توصیه شده را خلاصه می کند و جدول 2 اصلاحات دوز توصیه شده TAZVERIK را برای واکنش های جانبی خلاصه می کند. جدول 1. کاهش دوز توصیه شده TAZVERIK برای عوارض جانبی *در بیمارانی که قادر به تحمل 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز نیستند، مصرف TAZVERIK را برای همیشه قطع کنید. دوز کاهش دوز اول 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دوم 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز* جدول 2. اصلاحات دوز توصیه شده TAZVERIK برای عوارض جانبی شدت واکنش های جانبی اصلاح دوز نوتروپنی [به واکنش های جانبی مراجعه کنید ( 6.1 × × 1 × 1 تا 1 هولد کمتر از 1 نوتروفیل) تعداد نوتروفیل ها بیشتر یا مساوی 1 × 10 9 / L یا پایه است. برای اولین بار، با همان دوز از سر بگیرید. در مورد دوم و سوم، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. پس از وقوع چهارم به طور دائم قطع شود. ترومبوسیتوپنی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] تعداد پلاکت‌ها کمتر از 50 × 10 9 / L تا زمانی که تعداد پلاکت‌ها بیشتر یا مساوی 75 × 109 / L یا سطح پایه شود، متوقف شود. در مورد اول و دوم، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. پس از وقوع سوم به طور دائم قطع شود. کم خونی [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر تا بهبود حداقل به درجه 1 یا پایه متوقف شود، سپس با همان دوز یا کاهش دوز از سرگیری شود. سایر واکنش‌های جانبی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 تا بهبود به حداقل درجه 1 یا پایه خودداری کنید. در مورد اول و دوم، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. پس از وقوع سوم به طور دائم قطع شود. درجه 4 تا بهبود به حداقل درجه 1 یا پایه خودداری کنید. برای اولین بار، با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. پس از وقوع دوم برای همیشه قطع شود.

2.4 تغییرات دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان TAZVERIK با مهار کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A قوی یا متوسط ​​اجتناب کرد، دوز TAZVERIK را همانطور که در جدول 3 زیر نشان داده شده است کاهش دهید. پس از قطع مصرف مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A برای 3 نیمه عمر حذف، دوز TAZVERIK را که قبل از شروع مهارکننده مصرف شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3. کاهش دوز توصیه شده TAZVERIK برای مهار کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​دوز فعلی تنظیم شده 800 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 400 میلی گرم برای دوز اول و 200 میلی گرم برای دوز دوم دو بار در روز 400 میلی گرم دو بار در روز یا 400 میلی گرم دو بار در روز.

قرص‌ها: 200 میلی‌گرم روکش‌شده، قرمز، گرد، دو محدب شکل و با برجسته‌سازی «EZM 200» در یک طرف و ساده در طرف دیگر. قرص: 200 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بدخیمی های ثانویه: TAZVERIK خطر ابتلا به بدخیمی های ثانویه از جمله لنفوم لنفوبلاستیک سلول T، سندرم میلودیسپلاستیک، لوسمی میلوئید حاد و لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B را افزایش می دهد. بیماران را به مدت طولانی از نظر ایجاد بدخیمی های ثانویه تحت نظر بگیرید. (5.1) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر احتمالی برای جنین هستند توصیه کنید و از روش‌های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند. (5.2)

5.1 بدخیمی های ثانویه خطر ابتلا به بدخیمی های ثانویه پس از درمان با TAZVERIK افزایش می یابد. در کارآزمایی‌های بالینی 758 بزرگسال که 800 میلی‌گرم TAZVERIK را دو بار در روز به‌عنوان تک‌تراپی، سندرم میلودیسپلاستیک (MDS)، لوسمی میلوئید حاد (AML) یا لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B (B-ALL) دریافت کردند، در 1.7 درصد از بیماران رخ داد. یک بیمار کودک مبتلا به لنفوم لنفوبلاستیک سلول T (T-LBL) شد. بیماران را به مدت طولانی از نظر ایجاد بدخیمی های ثانویه تحت نظر بگیرید.

5.2 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، TAZVERIK می تواند در صورت تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف TAZVERIK در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز تازمتوستات به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی منجر به افزایش وابسته به دوز در ناهنجاری‌های رشدی اسکلتی در هر دو گونه شد که با قرار گرفتن در معرض مادر شروع می‌شود، تقریباً 1.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ (ناحیه زیر منحنی زمان غلظت پلاسما [AUC 0-45 ساعت]) با دوز 800 میلی‌گرم در روز. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TAZVERIK و به مدت 6 ماه پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با TAZVERIK و به مدت 3 ماه پس از دوز نهایی از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

مهارکننده های سیتوکروم P450 (CYP)3A قوی یا متوسط: از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​با TAZVERIK خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​جلوگیری کرد، دوز TAZVERIK را کاهش دهید. (2.3، 7.1) القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان با TAZVERIK خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A TAZVERIK مصرف همزمان TAZVERIK با یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A غلظت پلاسمایی تازمتوستات را افزایش می‌دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است فراوانی یا شدت واکنش را افزایش دهد. از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​با TAZVERIK خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​اجتناب کرد، دوز TAZVERIK را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. القاء کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A مصرف همزمان TAZVERIK با یک القا کننده قوی CYP3A غلظت پلاسمایی تازمتوستات را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، و مصرف همزمان TAZVERIK با یک القا کننده CYP3A متوسط ​​نیز ممکن است غلظت پلاسمایی را کاهش دهد. کاهش غلظت پلاسمایی تازمتوستات ممکن است اثربخشی TAZVERIK را کاهش دهد. از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی با TAZVERIK خودداری کنید.

7.2 اثر TAZVERIK بر سایر داروها، سوبستراهای CYP3A مصرف همزمان TAZVERIK با سوبستراهای CYP3A، از جمله داروهای ضد بارداری هورمونی، می تواند منجر به کاهش غلظت و کاهش اثربخشی بسترهای CYP3A شود [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3)، (12.3)، داروشناسی بالینی.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TAZVERIK می‌تواند هنگام تجویز به زنان باردار باعث آسیب جنین شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف TAZVERIK در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. تجویز تازمتوستات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش وابسته به دوز در ناهنجاری‌های رشدی اسکلتی در هر دو گونه شد که با قرار گرفتن در معرض مادر شروع می‌شود، تقریباً 1.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ [AUC 0-45 ساعت] در دوز 800 میلی‌گرم دو بار در روز (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده ها داده های حیوانی در موش های باردار، تجویز خوراکی تازمتوستات یک بار در روز در طول دوره اندام زایی از روز حاملگی (GD) 7 تا 17 بدون عوارض جانبی مادر در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر مواجهه انسان بالغ با 800 میلی گرم دو بار در روز) بود. ناهنجاری‌ها و تغییرات اسکلتی در جنین‌ها در دوزهای 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ با دوز 800 میلی‌گرم دو بار در روز) رخ داد. در 200 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 14 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ با دوز 800 میلی گرم دو بار در روز)، یافته های اصلی شامل افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، از دست رفتن انگشتان، مهره های جوش خورده، سرهای گنبدی و استخوان های جوش خورده جمجمه و کاهش وزن بدن جنین بود. در خرگوش‌های باردار، پس از تجویز خوراکی 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تازمتوستات (تقریباً 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ با دوز 800 میلی‌گرمی دو بار در روز) از GD 7 تا 19، هیچ اثر نامطلوبی برای مادر مشاهده نشد. تغییرات اسکلتی در دوزهای ≥100 mg/kg/day (تقریباً 1.5 برابر مواجهه انسان بالغ با دوز 800 میلی‌گرم دو بار در روز)، با ناهنجاری‌های اسکلتی در ≥200 mg/kg/day (تقریباً 5.6 برابر دو برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ در دوز 80) وجود داشت. در 400 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بالغ با دوز 800 میلی گرم دو بار در روز)، یافته های اصلی شامل افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی و شکاف کام و پوزه بود.

ایمنی و اثربخشی TAZVERIK در کودکان 16 ساله و بالاتر (نوجوانان) با سارکوم اپیتلیوئید متاستاتیک یا موضعی پیشرفته ثابت شده است. استفاده از TAZVERIK برای این نشانه توسط شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان (از جمله 3 بیمار نوجوان 16 ساله) پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی TAZVERIK در بیماران کودکان زیر 16 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در یک مطالعه سم‌شناسی 13 هفته‌ای موش‌های صحرایی نوجوان، از روز 7 پس از زایمان تا روز 97 (تقریباً معادل نوزادی تا بزرگسالی) روزانه دوز مصرف می‌شد. Tazemetostat منجر به موارد زیر شد: T-LBL در دوزهای ≥50 mg/kg (تقریباً 2.8 برابر مواجهه انسان بالغ با دوز 800 میلی‌گرم دو بار در روز) افزایش استخوان ترابکولار در دوزهای ≥100 mg/kg (تقریباً 10 برابر مواجهه انسان بزرگسال در 800 میلی‌گرم بر وزن بدن در دوز 800 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز) (تقریبا برابر با قرار گرفتن در معرض انسان بالغ با دوز 800 میلی گرم دو بار در روز) اتساع بیضه در مردان در دوزهای 50 ≥ mg/kg (تقریبا برابر با قرار گرفتن در معرض انسان بالغ در دوز 800 میلی گرم دو بار در روز)

مطالعات بالینی TAZVERIK شامل تعداد کافی از بیماران مبتلا به سارکوم اپیتلیوئیدی یا لنفوم فولیکولی عودکننده یا مقاوم در سن 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می‌دهند یا خیر.

تازمتوستات یک مهارکننده متیل ترانسفراز است. تازمتوستات هیدروبرومید دارای نام شیمیایی زیر است: [1,1'-Biphenyl]-3-carboxamide, N-[(1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-3-pyridinyl)methyl]-5-[ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-amino]-mor'yl-4-m هیدروبرومید (1:1). فرمول مولکولی تازمتوستات هیدروبرومید C 34 H 44 N 4 O 4 ∙HBr است. Tazemetostat hydrobromide دارای وزن مولکولی 653.66 g/mol و فرمول ساختاری زیر است: Tazemetostat hydrobromide یک جامد سفید تا مایل به سفید است که کمی در آب محلول است و دارای مقادیر pKa 5.26، 6.88 و 12.62 است. محلول آبی اشباع شده تازمتوستات هیدروبرومید دارای pH تقریباً 5 در شرایط محیطی است. قرص TAZVERIK (tazemetostat) برای مصرف خوراکی حاوی 200 میلی گرم تازمتوستات، معادل 228 میلی گرم تازمتوستات هیدروبرومید است. هر قرص روکش فیلم است و حاوی مواد غیرفعال زیر در هسته قرص است: هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز مونوهیدرات، هیدروکسی پروپیل سلولز کم جایگزین، استئارات منیزیم و نشاسته گلیکولات سدیم. پوشش فیلم حاوی هیپروملوز، پلی اتیلن گلیکول، اکسید آهن قرمز، تالک و دی اکسید تیتانیوم است. فرمول ساختاری

Tazemetostat یک مهارکننده متیل ترانسفراز، EZH2 و برخی جهش های افزایش عملکرد EZH2 از جمله Y646X، A682G و A692V است. Tazemetostat همچنین EZH1 را با نیمه حداکثر غلظت بازدارنده (IC50) 392 نانومولار، تقریباً 36 برابر بیشتر از IC 50 برای مهار EZH2، مهار کرد. مشخص‌ترین عملکرد EZH2 به‌عنوان زیرواحد کاتالیزوری کمپلکس سرکوب‌کننده پلی‌کامب 2 (PRC2)، کاتالیزکننده تک، دی و تری متیلاسیون لیزین 27 هیستون H3 است. تری متیلاسیون هیستون H3 منجر به سرکوب رونویسی می شود. کمپلکس‌های SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) می‌توانند با عملکرد PRC2 در تنظیم بیان ژن‌های خاص بیماران مبتلا به سارکوم اپیتلیوئید مخالفت کنند. مدل‌های بالینی in vitro و in vivo با از دست دادن یا اختلال عملکرد برخی از اعضای کمپلکس SWI/SNF (به عنوان مثال، اینتگراز 1 [INI1/SNF5/SMARCB1/BAF47]، SMARCA4 و SMARCA2) می‌توانند منجر به فعالیت نابجای EZH2 بر فعالیت یا بیان ژن EZ و a2H2 شود. تازمتوستات تکثیر رده های سلولی لنفوم سلول B را در شرایط آزمایشگاهی سرکوب کرد و فعالیت ضد توموری را در مدل پیوند زنوگرافت موش لنفوم سلول B با یا بدون جهش افزایش عملکرد EZH2 نشان داد. Tazemetostat اثرات بیشتری در مهار تکثیر رده های سلولی لنفوم با جهش EZH2 نشان داد.

روابط قرار گرفتن در معرض تازمتوستات و پاسخ و دوره زمانی پاسخ های فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر TAZVERIK خوراکی، در دوزهای 100 میلی گرم تا 1600 میلی گرم دو بار در روز (125/0 تا 2 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) به مدت 15 روز، بر فاصله QT (QTc) تصحیح شده ضربان قلب در یک مطالعه دوز یاب پیشرفته در 8 بیمار مورد بررسی قرار گرفت. تازمتوستات و متابولیت آن EPZ-6930 افزایش متوسط ​​زیادی ایجاد نکردند (یعنی > 20 میلی ثانیه) در فاصله QTc با دوز 800 میلی گرم دو بار در روز. بیشترین میانگین افزایش (کران بالایی فاصله اطمینان 90 درصد) در QTc به ترتیب 1/6 میلی‌ثانیه (5/8 میلی‌ثانیه) و 3/9 میلی‌ثانیه (5/12 میلی‌ثانیه) با دوز 800 میلی‌گرم دو بار در روز و 1600 میلی‌گرم دو بار در روز بود.

قرار گرفتن در معرض سیستمیک تازمتوستات تقریباً با دوز 200 میلی گرم تا 1600 میلی گرم دو بار در روز TAZVERIK (25/0 تا 2 برابر دوز توصیه شده تایید شده) متناسب با دوز است. پس از 800 میلی گرم TAZVERIK خوراکی دو بار در روز، به حالت پایدار در روز 15 رسید. میانگین (ضریب تغییرات [CV]%) اوج غلظت پلاسمایی حالت پایدار (Cmax) 829 (56٪) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-12 ساعت 3340 (49٪) نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر Tazemetostat فارماکوکینتیک وابسته به زمان (PK) را نشان داد. میانگین نسبت تجمع (اندازه گیری شده با AUC) 0.58 بود. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق خوراکی تازمتوستات تقریباً 33 درصد است. زمان متوسط ​​برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی تازمتوستات 1 تا 2 ساعت است. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (تقریباً 800 تا 1000 کالری) تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تازمتوستات ندارد. توزیع میانگین (CV%) حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (V ss/F) 1230 L (46%) است. تازمتوستات در شرایط آزمایشگاهی 88 درصد به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. نسبت خون به پلاسما 0.73 است. حذف در حالت پایدار، میانگین تخمینی (CV%) نیمه عمر حذف نهایی تازمتوستات 3.1 ساعت (14%) و کلیرانس کلی ظاهری (CL ss/F) 274 L/h (49%) است. متابولیسم در شرایط آزمایشگاهی، تازمتوستات توسط CYP3A متابولیزه می شود و متابولیت های اصلی غیرفعال M5 (EPZ-6930) و M3 (EPZ006931) را تشکیل می دهد. M5 تحت متابولیسم بیشتر توسط CYP3A قرار می گیرد. دفع پس از یک دوز خوراکی تازمتوستات نشاندار شده با رادیواکتیو، 94 درصد از کل رادیواکتیویته طی 12 روز بازیابی شد که 15 درصد آن در ادرار و 79 درصد در مدفوع دفع می‌شود. جمعیت های خاص سن (16 تا 91 سال)، جنس، نژاد (سفید، سیاه، آسیایی)، وزن بدن (37.3 تا 173 کیلوگرم)، نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 برابر ULN یا AST > ULN) و نارسایی کلیوی، از جمله در مرحله پایانی بیماری کلیوی معنی دار دارویی، هیچ اثری ندارند. تازمتوستات تأثیر نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر مهارکننده‌های CYP3A بر تازمتوستات: تجویز همزمان فلوکونازول (یک مهارکننده CYP3A متوسط) با 400 میلی‌گرم TAZVERIK دو بار در روز در بیماران AUC حالت پایدار تازمتوستات را 0-8 ساعت و 3.1 برابر حداکثر 3.1 برابر افزایش داد. تجویز همزمان ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) با TAZVERIK 400 میلی گرم دو بار در روز در بیماران AUC حالت پایدار تازمتوستات را 0-12 ساعت 2.5 برابر و C max را 1.9 برابر افزایش داد. تأثیر القاکننده‌های CYP3A بر تازمتوستات تجویز همزمان ریفامپین (یک القاکننده قوی CYP3A) با 800 میلی‌گرم TAZVERIK دو بار در روز در بیماران باعث کاهش AUC حالت پایدار تازمتوستات 0-12 ساعت به میزان 84 درصد و C max به میزان 84 درصد شد. همچنین پیش‌بینی می‌شود که مصرف همزمان تازمتوستات با یک القاکننده CYP3A متوسط، غلظت پلاسمایی تازمتوستات را کاهش دهد، که ممکن است اثربخشی تازمتوستات را کاهش دهد. اثر عوامل کاهش دهنده اسید معده بر تازمتوستات: مصرف همزمان امپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) با TAZVERIK 800 میلی گرم دو بار در روز در بیماران AUC حالت پایدار تازمتوستات 0-8 ساعت را 26% و C max را تا 25% افزایش داد که انتظار نمی رود تاثیر بالینی مرتبطی داشته باشد. اثر Tazemetostat بر بستر CYP3A: مصرف همزمان TAZVERIK 800 میلی گرم دو بار در روز با میدازولام خوراکی (یک سوبسترای حساس CYP3A) در بیماران باعث کاهش AUC میدازولام 0-12 ساعت به میزان 40 درصد و C max به میزان 21 درصد شد. اثر تازمتوستات بر بسترهای CYP2C8 و CYP2C19: تجویز همزمان TAZVERIK 800 میلی گرم دو بار در روز با رپاگلینید (یک سوبسترای حساس CYP2C8) و امپرازول (یک سوبسترای حساس CYP2C19) در بیماران باعث افزایش AUC رپاگلینید 0-8 ساعت تا 80٪ و C max تا 51٪ شد. و تاثیری بر قرار گرفتن در معرض امپرازول نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های متابولیک: تازمتوستات CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9 و CYP2D6 را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار نمی‌کند. ناقلان دارو: تازمتوستات سوبسترای p-گلیکوپروتئین (P-gp) است. تازمتوستات سوبسترای پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) نیست. ناقل کلیه ناقل کاتیون آلی 2 (OCT2)، ناقل آنیون آلی 3 (OAT3) و چند دارو و ناقل اکستروژن سموم 1 (MATE1). یا ناقل کبدی پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 (OATP1B1) و پلی پپتید انتقال دهنده آنیون آلی 1B3 (OATP1B3). تازمتوستات یک مهارکننده MATE1 و چند دارو و انتقال دهنده اکستروژن توکسین 2-K (MATE2-K) است. تازمتوستات P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، ناقل کاتیون آلی 1 (OCT1)، OCT2، ناقل آنیون آلی 1 (OAT1)، OAT3، یا پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) را در غلظت های مرتبط بالینی مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی اختصاصی با تازمتوستات انجام نشد، اما T-LBL، MDS، AML و B-ALL از نظر بالینی گزارش شده است و T-LBL در موش های صحرایی نوجوان و بالغ پس از 9 هفته یا بیشتر از تجویز تازمتوستات در طول مطالعات سمیت 13 هفته ای رخ داده است. بر اساس مطالعات غیر بالینی در موش‌ها، به نظر می‌رسد خطر T-LBL با دوز طولانی‌تر بیشتر باشد. Tazemetostat در یک سری مطالعات استاندارد از جمله غربالگری و سنجش جهش معکوس باکتریایی محوری (Ames)، ارزیابی میکرونوکلئوس آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان و ارزیابی میکرونوکلئوس in vivo در موش‌ها پس از تجویز خوراکی، آسیب ژنتیکی ایجاد نکرد. باروری و مطالعات اولیه رشد جنینی با tazemetostat انجام نشده است. با این حال، ارزیابی اندام‌های تناسلی نر و ماده در مطالعات مسمومیت با دوز تکراری 4 و 13 هفته‌ای در موش‌ها و میمون‌های سینومولگوس گنجانده شد. تجویز خوراکی روزانه تازمتوستات هیچ اثر قابل توجهی در اندام های تناسلی زن و مرد بالغ نداشت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Secondary Malignancies Advise patients of the increased risk of secondary hematologic malignancies. Advise patients to inform their healthcare provider if they experience fatigue, easy bruising, fever, bone pain, or paleness [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to a fetus. Advise females to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise females of reproductive potential to use effective non-hormonal contraception during treatment with TAZVERIK and for 6 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 )] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with TAZVERIK and for 3 months after the final dose [see Use in Specific Populations ( 8.3 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )]. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with TAZVERIK and for 1 week after the final dose [see Use in Special Populations ( 8.2 )]. Drug Interactions Advise patients and caregivers to inform their healthcare provider of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, vitamins, and herbal products. Inform patients to avoid St. John's wort, grapefruit, and grapefruit juice while taking TAZVERIK [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Manufactured for: Epizyme, Inc. An Ipsen Company One Main St. Cambridge, MA 02142 ©2023, 2024 Epizyme, Inc.